JPH05208943A - Ｎ−（トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル）−ｄ−フェニルアラニンの結晶及びその製造法 - Google Patents
Ｎ−（トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル）−ｄ−フェニルアラニンの結晶及びその製造法Info
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- JPH05208943A JPH05208943A JP4202686A JP20268692A JPH05208943A JP H05208943 A JPH05208943 A JP H05208943A JP 4202686 A JP4202686 A JP 4202686A JP 20268692 A JP20268692 A JP 20268692A JP H05208943 A JPH05208943 A JP H05208943A
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/22—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C233/63—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 Ｎ−（トランス−４−イソプロピルシクロヘ
キシルカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニンの安定な結
晶及びその製造法を提供する。 【構成】 （ａ）融点：１３６〜１４２℃、（ｂ）粉末
Ｘ線回折ピーク：８．１°、１３．１°、１９．６°、
１９．９°（２θ）、（ｃ）赤外線吸収スペクトルの波
数：１７１４、１６４９、１５４２、１２１４（ｃ
ｍ-1）のうち少なくとも一つの物性を有するＮ−（トラ
ンス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル）−
Ｄ−フェニルアラニンのＨ型結晶及び該化合物を溶媒
中、１０℃以上で処理することを特徴とするＨ型結晶の
製造法。
キシルカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニンの安定な結
晶及びその製造法を提供する。 【構成】 （ａ）融点：１３６〜１４２℃、（ｂ）粉末
Ｘ線回折ピーク：８．１°、１３．１°、１９．６°、
１９．９°（２θ）、（ｃ）赤外線吸収スペクトルの波
数：１７１４、１６４９、１５４２、１２１４（ｃ
ｍ-1）のうち少なくとも一つの物性を有するＮ−（トラ
ンス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル）−
Ｄ−フェニルアラニンのＨ型結晶及び該化合物を溶媒
中、１０℃以上で処理することを特徴とするＨ型結晶の
製造法。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、Ｎ−（トランス−４−
イソプロピルシクロヘキシルカルボニル）−Ｄ−フェニ
ルアラニンのＨ型結晶及びその製造法に関するものであ
る。
イソプロピルシクロヘキシルカルボニル）−Ｄ−フェニ
ルアラニンのＨ型結晶及びその製造法に関するものであ
る。
【０００２】
【従来の技術】下記、化１で示されるＮ−（トランス−
４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル）−Ｄ−フ
ェニルアラニンは特開昭６３−５４３２１号に記載され
た、血糖降下作用を有し、糖尿病薬として有用な化合物
である。この公報によると該化合物はメタノール−水よ
り結晶化され、その融点は１２９−１３０℃と確認され
ている（以下、本結晶をＢ型結晶と称する。）。
４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル）−Ｄ−フ
ェニルアラニンは特開昭６３−５４３２１号に記載され
た、血糖降下作用を有し、糖尿病薬として有用な化合物
である。この公報によると該化合物はメタノール−水よ
り結晶化され、その融点は１２９−１３０℃と確認され
ている（以下、本結晶をＢ型結晶と称する。）。
【０００３】
【化１】
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らが公知のＮ
−（トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボ
ニル）−Ｄ−フェニルアラニンのＢ型結晶について各種
検討を行なったところ、機械的な粉砕により結晶の転移
が起こり、このＢ型結晶は結晶としては不安定であるこ
とがわかった。一般に結晶性の化合物においては、その
結晶の純度も重要な品質のひとつであり、特に医薬品の
場合、他の結晶形の混入は不純物のひとつとして扱われ
ることもあり、不安定な結晶を医薬品として用いること
は好ましくない。したがって、Ｎ−（トランス−４−イ
ソプロピルシクロヘキシルカルボニル）−Ｄ−フェニル
アラニンについても安定な結晶が求められていた。
−（トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボ
ニル）−Ｄ−フェニルアラニンのＢ型結晶について各種
検討を行なったところ、機械的な粉砕により結晶の転移
が起こり、このＢ型結晶は結晶としては不安定であるこ
とがわかった。一般に結晶性の化合物においては、その
結晶の純度も重要な品質のひとつであり、特に医薬品の
場合、他の結晶形の混入は不純物のひとつとして扱われ
ることもあり、不安定な結晶を医薬品として用いること
は好ましくない。したがって、Ｎ−（トランス−４−イ
ソプロピルシクロヘキシルカルボニル）−Ｄ−フェニル
アラニンについても安定な結晶が求められていた。
【０００５】本発明の目的は、Ｎ−（トランス−４−イ
ソプロピルシクロヘキシルカルボニル）−Ｄ−フェニル
アラニンの安定な結晶及びその製造法を提供することで
ある。
ソプロピルシクロヘキシルカルボニル）−Ｄ−フェニル
アラニンの安定な結晶及びその製造法を提供することで
ある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、Ｎ−（ト
ランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル）
−Ｄ−フェニルアラニンの結晶について鋭意研究を重ね
た結果、公知の結晶とは異なる、新規で安定な結晶（以
下、本結晶をＨ型結晶と称する。）を見いだし、この知
見に基づいて本発明を完成するに至った。
ランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル）
−Ｄ−フェニルアラニンの結晶について鋭意研究を重ね
た結果、公知の結晶とは異なる、新規で安定な結晶（以
下、本結晶をＨ型結晶と称する。）を見いだし、この知
見に基づいて本発明を完成するに至った。
【０００７】即ち、本発明は、Ｎ−（トランス−４−イ
ソプロピルシクロヘキシルカルボニル）−Ｄ−フェニル
アラニンのＨ型結晶及びＮ−（トランス−４−イソプロ
ピルシクロヘキシルカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニ
ンを溶媒中、１０℃以上で処理することを特徴とするＨ
型結晶の製造法に関する。
ソプロピルシクロヘキシルカルボニル）−Ｄ−フェニル
アラニンのＨ型結晶及びＮ−（トランス−４−イソプロ
ピルシクロヘキシルカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニ
ンを溶媒中、１０℃以上で処理することを特徴とするＨ
型結晶の製造法に関する。
【０００８】本発明のＮ−（トランス−４−イソプロピ
ルシクロヘキシルカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニン
のＨ型結晶の物性は次の通りである。 （ａ）融点：１３６〜１４２℃。 （ｂ）粉末Ｘ線回折ピーク：８．１°、１３．１°、１
９．６°、１９．９°（２θ）。 （ｃ）赤外線吸収スペクトルの波数（ＫＢｒ法）：１７
１４、１６４９、１５４２、１２１４（ｃｍ-1）。
ルシクロヘキシルカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニン
のＨ型結晶の物性は次の通りである。 （ａ）融点：１３６〜１４２℃。 （ｂ）粉末Ｘ線回折ピーク：８．１°、１３．１°、１
９．６°、１９．９°（２θ）。 （ｃ）赤外線吸収スペクトルの波数（ＫＢｒ法）：１７
１４、１６４９、１５４２、１２１４（ｃｍ-1）。
【０００９】粉末Ｘ線回折パターンを図１に、赤外線吸
収スペクトル（ＫＢｒ法）を図２に示す。また、粉末Ｘ
線回折の主なピークを表１に示す。
収スペクトル（ＫＢｒ法）を図２に示す。また、粉末Ｘ
線回折の主なピークを表１に示す。
【００１０】
【表１】
【００１１】公知のＮ−（トランス−４−イソプロピル
シクロヘキシルカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニンの
Ｂ型結晶の物性は次の通りである。 （ａ）融点：１２８〜１３１℃。 （ｂ）粉末Ｘ線回折パターン：図３に示す。 （ｃ）赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ法）：図４に示
す。
シクロヘキシルカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニンの
Ｂ型結晶の物性は次の通りである。 （ａ）融点：１２８〜１３１℃。 （ｂ）粉末Ｘ線回折パターン：図３に示す。 （ｃ）赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ法）：図４に示
す。
【００１２】本発明のＮ−（トランス−４−イソプロピ
ルシクロヘキシルカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニン
のＨ型結晶は、Ｎ−（トランス−４−イソプロピルシク
ロヘキシルカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニンを溶媒
中で１０℃以上で処理することにより製造することがで
きる。
ルシクロヘキシルカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニン
のＨ型結晶は、Ｎ−（トランス−４−イソプロピルシク
ロヘキシルカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニンを溶媒
中で１０℃以上で処理することにより製造することがで
きる。
【００１３】原料のＮ−（トランス−４−イソプロピル
シクロヘキシルカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニンと
しては、その反応混合物、Ｂ型結晶、溶媒和物、不定形
粉末などが挙げられるが、特に限定されるものではな
い。
シクロヘキシルカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニンと
しては、その反応混合物、Ｂ型結晶、溶媒和物、不定形
粉末などが挙げられるが、特に限定されるものではな
い。
【００１４】溶媒和物としては水和物、メタノール和
物、エタノール和物などが挙げられ、不定形粉末として
は、例えば前記の溶媒和物が乾燥などにより結晶形を消
失したようなものが挙げられる。
物、エタノール和物などが挙げられ、不定形粉末として
は、例えば前記の溶媒和物が乾燥などにより結晶形を消
失したようなものが挙げられる。
【００１５】Ｎ−（トランス−４−イソプロピルシクロ
ヘキシルカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニンのＨ型結
晶は、溶液よりの結晶化または懸濁による結晶転移によ
り得ることができる。
ヘキシルカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニンのＨ型結
晶は、溶液よりの結晶化または懸濁による結晶転移によ
り得ることができる。
【００１６】Ｎ−（トランス−４−イソプロピルシクロ
ヘキシルカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニンの溶解及
び結晶化は通常の方法で行えばよく、例えば、原料を溶
媒または混合溶媒に溶解し、溶媒に対する溶解度の差を
利用することができる。
ヘキシルカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニンの溶解及
び結晶化は通常の方法で行えばよく、例えば、原料を溶
媒または混合溶媒に溶解し、溶媒に対する溶解度の差を
利用することができる。
【００１７】このような方法の例としては、Ｎ−（トラ
ンス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル）−
Ｄ−フェニルアラニンに対して高い溶解性を示す溶媒に
溶解後、難溶性を示す溶媒と混合する方法が挙げられ
る。高い溶解性を示す溶媒の例としては、メタノール、
エタノール、イソプロパノール等のアルコール類、アセ
トン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等があげられ、
難溶性を示す溶媒の例としては、水、ヘキサン、ジエチ
ルエーテル等があげられる。この場合の混合順序や混合
速度には、特に制限はない。
ンス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル）−
Ｄ−フェニルアラニンに対して高い溶解性を示す溶媒に
溶解後、難溶性を示す溶媒と混合する方法が挙げられ
る。高い溶解性を示す溶媒の例としては、メタノール、
エタノール、イソプロパノール等のアルコール類、アセ
トン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等があげられ、
難溶性を示す溶媒の例としては、水、ヘキサン、ジエチ
ルエーテル等があげられる。この場合の混合順序や混合
速度には、特に制限はない。
【００１８】また、適当な溶媒に加熱溶解後冷却する方
法も用いることもできる。この場合、用いられる溶媒と
しては、酢酸メチルや酢酸エチル等のエステル類、トル
エン、アセトニトリルなどに加え、上記のＮ−（トラン
ス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル）−Ｄ
−フェニルアラニンに対して高い溶解性を示す溶媒と難
溶性を示す溶媒との混合溶媒を用いてもよい。結晶の析
出を促進するため、必要に応じＮ−（トランス−４−イ
ソプロピルシクロヘキシルカルボニル）−Ｄ−フェニル
アラニンのＨ型結晶を種晶として加えることもできる。
法も用いることもできる。この場合、用いられる溶媒と
しては、酢酸メチルや酢酸エチル等のエステル類、トル
エン、アセトニトリルなどに加え、上記のＮ−（トラン
ス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル）−Ｄ
−フェニルアラニンに対して高い溶解性を示す溶媒と難
溶性を示す溶媒との混合溶媒を用いてもよい。結晶の析
出を促進するため、必要に応じＮ−（トランス−４−イ
ソプロピルシクロヘキシルカルボニル）−Ｄ−フェニル
アラニンのＨ型結晶を種晶として加えることもできる。
【００１９】Ｎ−（トランス−４−イソプロピルシクロ
ヘキシルカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニンを溶解す
る濃度は０．１〜２０重量％、好ましくは１〜１０重量
％である。
ヘキシルカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニンを溶解す
る濃度は０．１〜２０重量％、好ましくは１〜１０重量
％である。
【００２０】結晶化は、１０℃以上から用いられた溶媒
の沸点以下で行なわれる。温度を１０℃未満にするとＨ
型結晶が溶媒和物等に転移し、所望のＨ型結晶が得られ
ない。通常、晶析は２０℃から６０℃で行なわれる。
の沸点以下で行なわれる。温度を１０℃未満にするとＨ
型結晶が溶媒和物等に転移し、所望のＨ型結晶が得られ
ない。通常、晶析は２０℃から６０℃で行なわれる。
【００２１】析出した結晶は、溶液中から濾過、遠心分
離などによって溶媒と分離した後乾燥する。乾燥温度
は、通常２０℃から１２０℃である。
離などによって溶媒と分離した後乾燥する。乾燥温度
は、通常２０℃から１２０℃である。
【００２２】Ｎ−（トランス−４−イソプロピルシクロ
ヘキシルカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニンのＨ型結
晶は上記方法に加え、溶媒に完全には溶解することな
く、懸濁し結晶転移することにより得ることも可能であ
る。
ヘキシルカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニンのＨ型結
晶は上記方法に加え、溶媒に完全には溶解することな
く、懸濁し結晶転移することにより得ることも可能であ
る。
【００２３】この場合使用される溶媒としては、前記の
溶媒または混合溶媒から選ぶことができるが、懸濁する
温度でのＮ−（トランス−４−イソプロピルシクロヘキ
シルカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニンの溶解度が２
％以下、好ましくは１％以下になるように選択、調製す
ることが好ましい。溶解度が２％を超える溶媒を用いた
場合、Ｈ型結晶の収率が低下し実用的ではない。
溶媒または混合溶媒から選ぶことができるが、懸濁する
温度でのＮ−（トランス−４−イソプロピルシクロヘキ
シルカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニンの溶解度が２
％以下、好ましくは１％以下になるように選択、調製す
ることが好ましい。溶解度が２％を超える溶媒を用いた
場合、Ｈ型結晶の収率が低下し実用的ではない。
【００２４】Ｎ−（トランス−４−イソプロピルシクロ
ヘキシルカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニンを懸濁す
る濃度は懸濁液に対し０．５〜３０重量％、好ましくは
１〜１５重量％である。３０％を超えると懸濁液のスラ
リー性が悪くなり懸濁が困難になり、０．５％未満では
容積効率が著しく悪い。
ヘキシルカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニンを懸濁す
る濃度は懸濁液に対し０．５〜３０重量％、好ましくは
１〜１５重量％である。３０％を超えると懸濁液のスラ
リー性が悪くなり懸濁が困難になり、０．５％未満では
容積効率が著しく悪い。
【００２５】懸濁は、１０℃以上から用いられた溶媒の
沸点以下で行なわれる。温度を１０℃未満にするとＨ型
結晶が溶媒和物等に転移し、所望のＨ型結晶が得られな
い。通常、懸濁は２０℃から７０℃で行なわれる。
沸点以下で行なわれる。温度を１０℃未満にするとＨ型
結晶が溶媒和物等に転移し、所望のＨ型結晶が得られな
い。通常、懸濁は２０℃から７０℃で行なわれる。
【００２６】懸濁する時間は、溶媒の種類、温度、その
他の条件により必ずしも一定しないが、通常１０分から
４８時間の間を選択する。懸濁液中にＨ型結晶を種晶と
して加えることにより時間を短縮することも可能であ
る。転移の終点は懸濁液より一部結晶を濾取し、この結
晶の粉末Ｘ線回折パターンまたは赤外線吸収スペクトル
などを測定することにより確認することができる。
他の条件により必ずしも一定しないが、通常１０分から
４８時間の間を選択する。懸濁液中にＨ型結晶を種晶と
して加えることにより時間を短縮することも可能であ
る。転移の終点は懸濁液より一部結晶を濾取し、この結
晶の粉末Ｘ線回折パターンまたは赤外線吸収スペクトル
などを測定することにより確認することができる。
【００２７】以上のようにして得られたＨ型結晶は、分
散液中から濾過、遠心分離などによって溶媒と分離す
る。分離を行う際は必要に応じて冷却してもよいが、そ
の冷却温度は１０℃以上でなければならない。分離した
結晶は乾燥に付し、乾燥温度は通常２０℃から１２０℃
である。
散液中から濾過、遠心分離などによって溶媒と分離す
る。分離を行う際は必要に応じて冷却してもよいが、そ
の冷却温度は１０℃以上でなければならない。分離した
結晶は乾燥に付し、乾燥温度は通常２０℃から１２０℃
である。
【００２８】
【発明の効果】本発明のＮ−（トランス−４−イソプロ
ピルシクロヘキシルカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニ
ンのＨ型結晶は安定な結晶であるため、取り扱い性の良
い、極めて有用な医薬品を提供することができる。
ピルシクロヘキシルカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニ
ンのＨ型結晶は安定な結晶であるため、取り扱い性の良
い、極めて有用な医薬品を提供することができる。
【００２９】
【実施例】次に、実施例によって本発明をさらに詳細に
説明する。
説明する。
【００３０】製造例１ Ｎ−（トランス−４−イソプロ
ピルシクロヘキシルカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニ
ンの合成 Ｎ−（トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカル
ボニル）−Ｄ−フェニルアラニンは、特開昭６３−５４
３２１号の実施例３１に記載されている方法を用いて１
００ｇ得た。本品はＢ型結晶であった。
ピルシクロヘキシルカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニ
ンの合成 Ｎ−（トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカル
ボニル）−Ｄ−フェニルアラニンは、特開昭６３−５４
３２１号の実施例３１に記載されている方法を用いて１
００ｇ得た。本品はＢ型結晶であった。
【００３１】製造例２ Ｎ−（トランス−４−イソプロ
ピルシクロヘキシルカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニ
ンの水和物の調製 Ｎ−（トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカル
ボニル）−Ｄ−フェニルアラニンのＢ型結晶２０ｇをエ
タノール３００ｍｌ及び水２００ｍｌを加え、３０℃に
て溶解した後、攪拌しながら５℃まで徐々に冷却した。
析出した結晶を濾取し、得られた結晶を減圧下に４０℃
で２時間乾燥し、結晶１３．９ｇを得た。
ピルシクロヘキシルカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニ
ンの水和物の調製 Ｎ−（トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカル
ボニル）−Ｄ−フェニルアラニンのＢ型結晶２０ｇをエ
タノール３００ｍｌ及び水２００ｍｌを加え、３０℃に
て溶解した後、攪拌しながら５℃まで徐々に冷却した。
析出した結晶を濾取し、得られた結晶を減圧下に４０℃
で２時間乾燥し、結晶１３．９ｇを得た。
【００３２】実施例１ Ｎ−（トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカル
ボニル）−Ｄ−フェニルアラニン５ｇにアセトン２０ｍ
ｌを加え溶解し、予め２５℃に保温しておいたアセトン
４０ｍｌと水６０ｍｌの混合液中に撹拌しながら滴下し
た。１０℃まで冷却し析出した結晶を濾取した。得られ
た結晶を減圧下に９０℃で一夜乾燥し、結晶４．５ｇを
得た。融点１３８−１４１℃。この結晶の粉末Ｘ線回折
パターンおよび赤外線吸収スペクトルを測定したとこ
ろ、Ｈ型結晶であった。
ボニル）−Ｄ−フェニルアラニン５ｇにアセトン２０ｍ
ｌを加え溶解し、予め２５℃に保温しておいたアセトン
４０ｍｌと水６０ｍｌの混合液中に撹拌しながら滴下し
た。１０℃まで冷却し析出した結晶を濾取した。得られ
た結晶を減圧下に９０℃で一夜乾燥し、結晶４．５ｇを
得た。融点１３８−１４１℃。この結晶の粉末Ｘ線回折
パターンおよび赤外線吸収スペクトルを測定したとこ
ろ、Ｈ型結晶であった。
【００３３】実施例２ Ｎ−（トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカル
ボニル）−Ｄ−フェニルアラニン４ｇにエタノール５０
ｍｌ及び水５０ｍｌを加え、４５℃にて溶解した後、撹
拌しながら徐々に冷却した。液温が３７℃に達したとこ
ろで実施例１の方法で製造したＮ−（トランス−４−イ
ソプロピルシクロヘキシルカルボニル）−Ｄ−フェニル
アラニンのＨ型結晶０．１ｇを種晶として加え、さらに
２５℃に達するまで冷却を続けた。析出した結晶を濾取
し、得られた結晶を減圧下に６０℃で一夜乾燥し、結晶
２．５ｇを得た。融点１３８−１４１℃。この結晶の粉
末Ｘ線回折パターンおよび赤外線吸収スペクトルを測定
したところ、Ｈ型結晶であった。
ボニル）−Ｄ−フェニルアラニン４ｇにエタノール５０
ｍｌ及び水５０ｍｌを加え、４５℃にて溶解した後、撹
拌しながら徐々に冷却した。液温が３７℃に達したとこ
ろで実施例１の方法で製造したＮ−（トランス−４−イ
ソプロピルシクロヘキシルカルボニル）−Ｄ−フェニル
アラニンのＨ型結晶０．１ｇを種晶として加え、さらに
２５℃に達するまで冷却を続けた。析出した結晶を濾取
し、得られた結晶を減圧下に６０℃で一夜乾燥し、結晶
２．５ｇを得た。融点１３８−１４１℃。この結晶の粉
末Ｘ線回折パターンおよび赤外線吸収スペクトルを測定
したところ、Ｈ型結晶であった。
【００３４】実施例３ Ｎ−（トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカル
ボニル）−Ｄ−フェニルアラニン０．５ｇにアセトニト
リル２ｍｌを加え、６８℃にて撹拌溶解した後、２５℃
まで冷却し析出した結晶を濾取した。得られた結晶を減
圧下に９０℃で一夜乾燥し、結晶０．４８ｇを得た。融
点１３８−１４１℃。この結晶の粉末Ｘ線回折パターン
および赤外線吸収スペクトルを測定したところ、Ｈ型結
晶であった。
ボニル）−Ｄ−フェニルアラニン０．５ｇにアセトニト
リル２ｍｌを加え、６８℃にて撹拌溶解した後、２５℃
まで冷却し析出した結晶を濾取した。得られた結晶を減
圧下に９０℃で一夜乾燥し、結晶０．４８ｇを得た。融
点１３８−１４１℃。この結晶の粉末Ｘ線回折パターン
および赤外線吸収スペクトルを測定したところ、Ｈ型結
晶であった。
【００３５】比較例１ Ｎ−（トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカル
ボニル）−Ｄ−フェニルアラニン５ｇにアセトン２０ｍ
ｌを加え溶解し、予め２５℃に保温しておいたアセトン
４０ｍｌと水６０ｍｌの混合液中に撹拌しながら滴下し
た。５℃まで冷却し析出した結晶を濾取した。得られた
結晶を減圧下に９０℃で一夜乾燥し、結晶４．６ｇを得
た。融点１２８−１３１℃。この結晶の粉末Ｘ線回折パ
ターンおよび赤外線吸収スペクトルを測定したところ、
Ｂ型結晶であった。
ボニル）−Ｄ−フェニルアラニン５ｇにアセトン２０ｍ
ｌを加え溶解し、予め２５℃に保温しておいたアセトン
４０ｍｌと水６０ｍｌの混合液中に撹拌しながら滴下し
た。５℃まで冷却し析出した結晶を濾取した。得られた
結晶を減圧下に９０℃で一夜乾燥し、結晶４．６ｇを得
た。融点１２８−１３１℃。この結晶の粉末Ｘ線回折パ
ターンおよび赤外線吸収スペクトルを測定したところ、
Ｂ型結晶であった。
【００３６】比較例２ Ｎ−（トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカル
ボニル）−Ｄ−フェニルアラニン５ｇにエタノール６０
ｍｌ及び水４０ｍｌを加え、３０℃にて溶解した後、攪
拌しながら５℃まで徐々に冷却した。析出した結晶を濾
取し、得られた結晶を減圧下に９０℃で一夜乾燥し、結
晶３．３ｇを得た。融点１２８℃−１３１℃。この結晶
の粉末Ｘ線回折パターンおよび赤外線吸収スペクトルを
測定したところ、Ｂ型結晶であった。
ボニル）−Ｄ−フェニルアラニン５ｇにエタノール６０
ｍｌ及び水４０ｍｌを加え、３０℃にて溶解した後、攪
拌しながら５℃まで徐々に冷却した。析出した結晶を濾
取し、得られた結晶を減圧下に９０℃で一夜乾燥し、結
晶３．３ｇを得た。融点１２８℃−１３１℃。この結晶
の粉末Ｘ線回折パターンおよび赤外線吸収スペクトルを
測定したところ、Ｂ型結晶であった。
【００３７】比較例３ Ｎ−（トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカル
ボニル）−Ｄ−フェニルアラニン５ｇにメタノール７０
ｍｌ及び水３０ｍｌを加え、４０℃にて溶解した後、撹
拌しながら５℃まで徐々に冷却した。析出した結晶を濾
取し、得られた結晶を減圧下９０℃で一夜乾燥し、結晶
３．５ｇを得た。融点１２８−１３１℃。この結晶の粉
末Ｘ線回折パターンおよび赤外線吸収スペクトルを測定
したところ、Ｂ型結晶であった。
ボニル）−Ｄ−フェニルアラニン５ｇにメタノール７０
ｍｌ及び水３０ｍｌを加え、４０℃にて溶解した後、撹
拌しながら５℃まで徐々に冷却した。析出した結晶を濾
取し、得られた結晶を減圧下９０℃で一夜乾燥し、結晶
３．５ｇを得た。融点１２８−１３１℃。この結晶の粉
末Ｘ線回折パターンおよび赤外線吸収スペクトルを測定
したところ、Ｂ型結晶であった。
【００３８】実施例４ Ｎ−（トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカル
ボニル）−Ｄ−フェニルアラニンのＢ型結晶３ｇを水３
００ｍｌに分散させ後、３０℃にて１日攪拌懸濁した。
結晶を濾取し、減圧下に９０℃で一夜乾燥し、結晶２．
９ｇを得た。この結晶の粉末Ｘ線回折パターンおよび赤
外線吸収スペクトルを測定したところＨ型結晶であっ
た。
ボニル）−Ｄ−フェニルアラニンのＢ型結晶３ｇを水３
００ｍｌに分散させ後、３０℃にて１日攪拌懸濁した。
結晶を濾取し、減圧下に９０℃で一夜乾燥し、結晶２．
９ｇを得た。この結晶の粉末Ｘ線回折パターンおよび赤
外線吸収スペクトルを測定したところＨ型結晶であっ
た。
【００３９】実施例５ Ｎ−（トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカル
ボニル）−Ｄ−フェニルアラニンのＢ型結晶４ｇをアセ
トン４０ｍｌと水６０ｍｌの混合溶媒中に分散させた
後、２０℃で一夜攪拌懸濁した。結晶を濾取し、減圧下
に９０℃で一夜乾燥し、結晶３．６ｇを得た。この結晶
の粉末Ｘ線回折パターンおよび赤外線吸収スペクトルを
測定したところＨ型結晶であった。
ボニル）−Ｄ−フェニルアラニンのＢ型結晶４ｇをアセ
トン４０ｍｌと水６０ｍｌの混合溶媒中に分散させた
後、２０℃で一夜攪拌懸濁した。結晶を濾取し、減圧下
に９０℃で一夜乾燥し、結晶３．６ｇを得た。この結晶
の粉末Ｘ線回折パターンおよび赤外線吸収スペクトルを
測定したところＨ型結晶であった。
【００４０】実施例６ Ｎ−（トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカル
ボニル）−Ｄ−フェニルアラニンの水和物４．２ｇをエ
タノール３０ｍｌと水７０ｍｌの混合溶媒中に分散させ
た後、４５℃で一夜攪拌懸濁した。結晶を濾取し、減圧
下に９０℃で一夜乾燥し、結晶３．８ｇを得た。この結
晶の粉末Ｘ線回折パターンおよび赤外線吸収スペクトル
を測定したところＨ型結晶であった。
ボニル）−Ｄ−フェニルアラニンの水和物４．２ｇをエ
タノール３０ｍｌと水７０ｍｌの混合溶媒中に分散させ
た後、４５℃で一夜攪拌懸濁した。結晶を濾取し、減圧
下に９０℃で一夜乾燥し、結晶３．８ｇを得た。この結
晶の粉末Ｘ線回折パターンおよび赤外線吸収スペクトル
を測定したところＨ型結晶であった。
【００４１】実施例７ Ｎ−（トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカル
ボニル）−Ｄ−フェニルアラニンの水和物４．２ｇをエ
タノール３０ｍｌと水７０ｍｌの混合溶媒中に分散させ
た後、実施例３で得たＨ型結晶４０ｍｇを添加し４５℃
で１時間攪拌懸濁した。結晶を濾取し、減圧下に９０℃
で一夜乾燥し、結晶３．９ｇを得た。この結晶の粉末Ｘ
線回折パターンおよび赤外線吸収スペクトルを測定した
ところＨ型結晶であった。
ボニル）−Ｄ−フェニルアラニンの水和物４．２ｇをエ
タノール３０ｍｌと水７０ｍｌの混合溶媒中に分散させ
た後、実施例３で得たＨ型結晶４０ｍｇを添加し４５℃
で１時間攪拌懸濁した。結晶を濾取し、減圧下に９０℃
で一夜乾燥し、結晶３．９ｇを得た。この結晶の粉末Ｘ
線回折パターンおよび赤外線吸収スペクトルを測定した
ところＨ型結晶であった。
【００４２】実施例８ Ｎ−（トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカル
ボニル）−Ｄ−フェニルアラニンのＢ型結晶５ｇをイソ
プロパノール２５ｍｌと水７５ｍｌの混合溶媒中に分散
させた後、５０℃で１０時間攪拌懸濁した。結晶を濾取
し、減圧下に９０℃で一夜乾燥し、結晶４．４ｇを得
た。この結晶の粉末Ｘ線回折パターンおよび赤外線吸収
スペクトルを測定したところＨ型結晶であった。
ボニル）−Ｄ−フェニルアラニンのＢ型結晶５ｇをイソ
プロパノール２５ｍｌと水７５ｍｌの混合溶媒中に分散
させた後、５０℃で１０時間攪拌懸濁した。結晶を濾取
し、減圧下に９０℃で一夜乾燥し、結晶４．４ｇを得
た。この結晶の粉末Ｘ線回折パターンおよび赤外線吸収
スペクトルを測定したところＨ型結晶であった。
【００４３】比較例４ Ｎ−（トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカル
ボニル）−Ｄ−フェニルアラニンのＢ型結晶４ｇをアセ
トン４０ｍｌと水６０ｍｌの混合溶媒中に分散させた
後、５℃で一夜攪拌懸濁した。結晶を濾取し、減圧下に
９０℃で一夜乾燥し、結晶３．８ｇを得た。この結晶の
粉末Ｘ線回折パターンおよび赤外線吸収スペクトルを測
定したところＢ型結晶であった。
ボニル）−Ｄ−フェニルアラニンのＢ型結晶４ｇをアセ
トン４０ｍｌと水６０ｍｌの混合溶媒中に分散させた
後、５℃で一夜攪拌懸濁した。結晶を濾取し、減圧下に
９０℃で一夜乾燥し、結晶３．８ｇを得た。この結晶の
粉末Ｘ線回折パターンおよび赤外線吸収スペクトルを測
定したところＢ型結晶であった。
【００４４】試験例 結晶の機械的粉砕に対する安定性を調べるため、Ｂ型結
晶、Ｈ型結晶をそれぞれスピードミルにより粉砕を行
い、粉砕の前後で示差走査熱量分析（ＤＳＣ）を測定し
た。結果を図５、図６に示す。図５−ａ、図５−ｂはそ
れぞれ粉砕前のＨ型結晶、Ｂ型結晶のＤＳＣを、図６−
ａ、図６−ｂはそれぞれ粉砕後のＨ型結晶、Ｂ型結晶の
ＤＳＣである。Ｂ型結晶は粉砕によりＤＳＣに変化が見
られたが、Ｈ型結晶には変化なかった。
晶、Ｈ型結晶をそれぞれスピードミルにより粉砕を行
い、粉砕の前後で示差走査熱量分析（ＤＳＣ）を測定し
た。結果を図５、図６に示す。図５−ａ、図５−ｂはそ
れぞれ粉砕前のＨ型結晶、Ｂ型結晶のＤＳＣを、図６−
ａ、図６−ｂはそれぞれ粉砕後のＨ型結晶、Ｂ型結晶の
ＤＳＣである。Ｂ型結晶は粉砕によりＤＳＣに変化が見
られたが、Ｈ型結晶には変化なかった。
【図１】Ｈ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図２】Ｈ型結晶の赤外線吸収スペクトルを示す。
【図３】Ｂ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図４】Ｂ型結晶の赤外線吸収スペクトルを示す。
【図５】ａはＨ型結晶の、ｂはＢ型結晶のＤＳＣチャー
トを示す。
トを示す。
【図６】ａはＨ型結晶の、ｂはＢ型結晶の粉砕品のＤＳ
Ｃチャートを示す。
Ｃチャートを示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 入江 康夫 神奈川県川崎市川崎区鈴木町１−１ 味の 素株式会社中央研究所内 (72)発明者 高橋 里次 三重県四日市市大字日永1730番地 味の素 株式会社東海工場内
Claims (5)
- 【請求項１】 下記の物性を少なくとも一つ有するＮ−
（トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニ
ル）−Ｄ−フェニルアラニンのＨ型結晶。 （ａ）融点：１３６〜１４２℃。 （ｂ）粉末Ｘ線回折ピーク：８．１°、１３．１°、１
９．６°、１９．９°（２θ）。 （ｃ）赤外線吸収スペクトルの波数：１７１４、１６４
９、１５４２、１２１４（ｃｍ-1）。 - 【請求項２】 Ｎ−（トランス−４−イソプロピルシク
ロヘキシルカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニンを溶媒
中、１０℃以上で処理することを特徴とする請求項１記
載のＨ型結晶の製造法。 - 【請求項３】 Ｎ−（トランス−４−イソプロピルシク
ロヘキシルカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニンを溶媒
に溶解した後、１０℃以上で結晶化させることを特徴と
する請求項２記載のＨ型結晶の製造法。 - 【請求項４】 Ｎ−（トランス−４−イソプロピルシク
ロヘキシルカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニンを溶媒
に懸濁し１０℃以上で結晶転移させることを特徴とする
請求項２記載のＨ型結晶の製造法。 - 【請求項５】 溶媒がメタノール、エタノール、イソプ
ロパノール、アセトン、アセトニトリルから選ばれる少
なくとも１種と水の混合溶媒であることを特徴とする請
求項２乃至４記載のＨ型結晶の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4202686A JP2508949B2 (ja) | 1991-07-30 | 1992-07-29 | Ｎ−（トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル）−ｄ−フェニルアラニンの結晶及びその製造法 |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18969691 | 1991-07-30 | ||
| JP19945391 | 1991-08-08 | ||
| JP3-189696 | 1991-08-08 | ||
| JP3-199453 | 1991-08-08 | ||
| JP4202686A JP2508949B2 (ja) | 1991-07-30 | 1992-07-29 | Ｎ−（トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル）−ｄ−フェニルアラニンの結晶及びその製造法 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05208943A true JPH05208943A (ja) | 1993-08-20 |
| JP2508949B2 JP2508949B2 (ja) | 1996-06-19 |
Family
ID=27169694
Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
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| EP (1) | EP0526171B1 (ja) |
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| ES (1) | ES2100291T3 (ja) |
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Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003087039A1 (fr) * | 2002-04-15 | 2003-10-23 | Ajinomoto Co., Inc. | Nouveau cristal de nateglinide |
| JPWO2002040010A1 (ja) * | 2000-10-24 | 2004-06-03 | 味の素株式会社 | ナテグリニド含有親水性医薬製剤 |
| JPWO2002034254A1 (ja) * | 2000-10-24 | 2004-08-26 | 味の素株式会社 | ナテグリニド含有製剤 |
| JP2005522503A (ja) * | 2002-04-15 | 2005-07-28 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | Ｎ−（トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル）−ｄ−フェニルアラニンの結晶形 |
| JP2007526890A (ja) * | 2003-07-10 | 2007-09-20 | リヒター ゲデオン ベジェセティ ジャール アール．テー． | キラル純ｎ−（トランス−４−イソプロピル−シクロヘキシルカルボニル）−ｄ−フェニルアラニン及びそれらの結晶構造変性体の生成方法 |
| US7411089B2 (en) | 2002-04-15 | 2008-08-12 | Ajinomoto Co., Inc. | Nateglinide crystals |
| US7459582B2 (en) | 2000-10-18 | 2008-12-02 | Ajinomoto Co., Inc. | Methods for producing nateglinide crystals |
| JP2010511689A (ja) * | 2006-12-06 | 2010-04-15 | ファイザー・インク | （３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）オキサミル）アラニニル］アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−オキソペンタン酸の結晶形態 |
| EP2277517A1 (en) | 1996-11-15 | 2011-01-26 | Ajinomoto Co., Inc. | Nateglinide tablet composition |
Families Citing this family (43)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9713730D0 (en) | 1997-06-30 | 1997-09-03 | Ciba Geigy Ag | Organic compounds |
| US6878749B2 (en) * | 1999-09-17 | 2005-04-12 | Novartis Ag | Method of treating metabolic disorders, especially diabetes, or a disease or condition associated with diabetes |
| US6559188B1 (en) | 1999-09-17 | 2003-05-06 | Novartis Ag | Method of treating metabolic disorders especially diabetes, or a disease or condition associated with diabetes |
| CO5200844A1 (es) | 1999-09-17 | 2002-09-27 | Novartis Ag | Una combinacion que comprende nateglinida y cuando por menos otro compuesto antidiabetico usada para el tratamiento de desordenes metabolicos, especialmente diabetes, o de una enfermedad o condicion asociada con dibetes |
| JP2003520226A (ja) | 2000-01-21 | 2003-07-02 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | ジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤および抗糖尿病薬剤を含む組合せ物 |
| AR033390A1 (es) | 2000-08-22 | 2003-12-17 | Novartis Ag | Una composicion farmaceutica que comprende un antagonista del receptor at1 y un potenciador de la secrecion de insulina, el uso de dicha composicion para la fabricacion de un medicamento y un kit de partes |
| ATE373635T1 (de) * | 2000-10-18 | 2007-10-15 | Ajinomoto Kk | Verfahren zur herstellung von acylphenylalaninen |
| EP1334964B1 (en) * | 2000-10-24 | 2007-08-15 | Ajinomoto Co., Inc. | Process for producing b-form nateglinide crystal |
| AR035425A1 (es) * | 2001-01-30 | 2004-05-26 | Teijin Ltd | Cristal de diclorhidrato del acido 3-(3-amidinofenil)-5-[({[1-(iminoetil)-4-piperidil]metil}amino)metil]benzoico y proceso para prepararlo |
| EP1435912A4 (en) * | 2001-09-12 | 2005-03-30 | Alembic Ltd | NOVEL STABLE CRYSTAL FORM OF N- (TRANS-4-ISOPROPYLCYCLOHEXYL CARBONYL) -D-PHENYLALANINE AND PREPARATION METHOD THEREOF |
| AU2003214112A1 (en) * | 2002-03-11 | 2003-09-22 | Novartis Ag | Salts of nateglinide |
| CZ2004997A3 (cs) * | 2002-04-29 | 2005-01-12 | Biocon Limited | Nová forma N-(trans-4-isopropylcyklohexylkarbonyl)-D-fenylalaninu |
| US6861553B2 (en) * | 2002-07-03 | 2005-03-01 | Teva Pharmaceuticals Industries Ltd. | Process for preparing nateglinide and intermediates thereof |
| EP1487782A1 (en) * | 2002-07-03 | 2004-12-22 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for preparing nateglinide and intermediates thereof |
| US20050075400A1 (en) * | 2002-07-18 | 2005-04-07 | Ronit Yahalomi | Polymorphic forms of nateglinide |
| US7420084B2 (en) * | 2002-07-18 | 2008-09-02 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic forms of nateglinide |
| US7358390B2 (en) * | 2002-07-18 | 2008-04-15 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic forms of nateglinide |
| US7534913B2 (en) * | 2002-07-18 | 2009-05-19 | Teva Pharmaceutica Industries Ltd. | Crystalline form of nateglinide |
| US7148376B2 (en) * | 2002-07-18 | 2006-12-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic forms of nateglinide |
| US20040077725A1 (en) * | 2002-08-28 | 2004-04-22 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Crystalline form of N-(trans-4-isopropylcyclohexane carbonyl)-D-phenylalanine and process for preparation thereof |
| JPWO2004074330A1 (ja) * | 2003-02-18 | 2006-06-01 | コニシ株式会社 | 硬化性樹脂、その製造方法及び硬化性樹脂組成物 |
| US20060004102A1 (en) * | 2004-05-07 | 2006-01-05 | Shlomit Wizel | Polymorphic forms of nateglinide |
| US7425648B2 (en) | 2005-01-03 | 2008-09-16 | A.M.S.A. Anonima Materie Sintetiche E. Affini S.P.A. | Process for the preparation of nateglinide, preferably in B-form |
| GT200600381A (es) | 2005-08-25 | 2007-03-28 | Compuestos organicos | |
| US20070060528A1 (en) | 2005-09-14 | 2007-03-15 | Christopher Ronald J | Administration of dipeptidyl peptidase inhibitors |
| JP5152699B2 (ja) * | 2006-03-31 | 2013-02-27 | 味の素株式会社 | カルボン酸クロリド化合物の製造方法 |
| MA33358B1 (fr) | 2009-05-15 | 2012-06-01 | Novartis Ag | Arylpyridine en tant qu'inhibiteurs de l'aldostérone synthase |
| ES2602826T3 (es) | 2009-05-28 | 2017-02-22 | Novartis Ag | Derivados aminobutíricos sustituidos como inhibidores de neprilisina |
| MA33364B1 (fr) | 2009-05-28 | 2012-06-01 | Novartis Ag | Dérivés aminobutyriques substitués en tant qu'inhibiteurs de néprilysine |
| WO2011041293A1 (en) | 2009-09-30 | 2011-04-07 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Pyrazolo [1, 5-a] pyrimidine derivatives as apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors |
| US8519134B2 (en) | 2009-11-17 | 2013-08-27 | Novartis Ag | Aryl-pyridine derivatives as aldosterone synthase inhibitors |
| JO2967B1 (en) | 2009-11-20 | 2016-03-15 | نوفارتس ايه جي | Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors |
| EP2507234B1 (en) | 2009-11-30 | 2014-03-12 | Novartis AG | Imidazole derivatives as aldosterone synthase inhibitors |
| PT2531501E (pt) | 2010-02-03 | 2014-02-17 | Takeda Pharmaceutical | Inibidores da cinase de regulação do sinal de apoptose 1 |
| US8877815B2 (en) | 2010-11-16 | 2014-11-04 | Novartis Ag | Substituted carbamoylcycloalkyl acetic acid derivatives as NEP |
| US8673974B2 (en) | 2010-11-16 | 2014-03-18 | Novartis Ag | Substituted amino bisphenyl pentanoic acid derivatives as NEP inhibitors |
| UY35144A (es) | 2012-11-20 | 2014-06-30 | Novartis Ag | Miméticos lineales sintéticos de apelina para el tratamiento de insuficiencia cardiaca |
| AP2015008621A0 (en) | 2013-02-14 | 2015-07-31 | Novartis Ag | Substituted bisphenyl butanoic nep 'neutral endopeptidase' inhibitors |
| JP2016527249A (ja) | 2013-07-25 | 2016-09-08 | ノバルティス アーゲー | 合成アペリンポリペプチドのバイオコンジュゲート |
| UY35670A (es) | 2013-07-25 | 2015-02-27 | Novartis Ag | Polipéptidos cíclicos para el tratamiento de insuficiencia cardíaca |
| KR20170103970A (ko) | 2015-01-23 | 2017-09-13 | 노파르티스 아게 | 개선된 반감기를 갖는 합성 아펠린 지방산 접합체 |
| UY38072A (es) | 2018-02-07 | 2019-10-01 | Novartis Ag | Compuestos derivados de éster butanoico sustituido con bisfenilo como inhibidores de nep, composiciones y combinaciones de los mismos |
| CN109369443A (zh) * | 2018-11-05 | 2019-02-22 | 扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司 | 一种新的那格列奈h晶型的制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US196222A (en) * | 1877-10-16 | Improvement in belt-tighteners | ||
| JPS6354321A (ja) * | 1985-03-27 | 1988-03-08 | Ajinomoto Co Inc | 血糖降下剤 |
-
1992
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-
1993
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-
1994
- 1994-02-01 CA CA002114678A patent/CA2114678C/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-05-12 BR BR1100807-5A patent/BR1100807A/pt active IP Right Grant
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2001
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Cited By (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2277517A1 (en) | 1996-11-15 | 2011-01-26 | Ajinomoto Co., Inc. | Nateglinide tablet composition |
| US7459582B2 (en) | 2000-10-18 | 2008-12-02 | Ajinomoto Co., Inc. | Methods for producing nateglinide crystals |
| US7605180B2 (en) | 2000-10-24 | 2009-10-20 | Ajinomoto Co., Inc. | Nateglinide-containing preparation |
| JPWO2002040010A1 (ja) * | 2000-10-24 | 2004-06-03 | 味の素株式会社 | ナテグリニド含有親水性医薬製剤 |
| JPWO2002034254A1 (ja) * | 2000-10-24 | 2004-08-26 | 味の素株式会社 | ナテグリニド含有製剤 |
| JP4501054B2 (ja) * | 2000-10-24 | 2010-07-14 | 味の素株式会社 | ナテグリニド含有製剤 |
| JP2010100654A (ja) * | 2000-10-24 | 2010-05-06 | Ajinomoto Co Inc | ナテグリニド含有製剤 |
| JP2010095551A (ja) * | 2000-10-24 | 2010-04-30 | Ajinomoto Co Inc | ナテグリニド含有親水性医薬製剤 |
| JP2013064018A (ja) * | 2000-10-24 | 2013-04-11 | Ajinomoto Co Inc | ナテグリニド含有親水性医薬製剤 |
| JPWO2003087039A1 (ja) * | 2002-04-15 | 2005-08-18 | 味の素株式会社 | 新規ナテグリニド結晶 |
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| WO2003087039A1 (fr) * | 2002-04-15 | 2003-10-23 | Ajinomoto Co., Inc. | Nouveau cristal de nateglinide |
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| JP4538842B2 (ja) * | 2002-04-15 | 2010-09-08 | 味の素株式会社 | 新規ナテグリニド結晶 |
| JP2005522503A (ja) * | 2002-04-15 | 2005-07-28 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | Ｎ−（トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル）−ｄ−フェニルアラニンの結晶形 |
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