JPH05194563A - 置換アミノエタン−１，１−ビスホスホン酸およびアミノエタン−１，１−アルキルホスフィノホスホン酸 - Google Patents

置換アミノエタン−１，１−ビスホスホン酸およびアミノエタン−１，１−アルキルホスフィノホスホン酸

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JPH05194563A
JPH05194563A JP4183284A JP18328492A JPH05194563A JP H05194563 A JPH05194563 A JP H05194563A JP 4183284 A JP4183284 A JP 4183284A JP 18328492 A JP18328492 A JP 18328492A JP H05194563 A JPH05194563 A JP H05194563A
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ハンス・ラング
Christoph Naumann
クリストフ・ナウマン
Ruth Raiss
ルート・ライス
Osamu Komiyama
靖 小宮山
Yoshiko Terui
佳子 照井
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Hoechst AG
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 式Ｉ 【化１】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ４およびＲ５は水素原子ま
たは（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキルであり、ｎは３〜１０の整
数、ｍは０または１の整数であり、Ｘは（Ｃ1〜Ｃ10）
−アルキル、窒素原子１個および場合によりさらに別の
窒素または酸素原子を有するモノ−またはポリ置換され
ている５−または６−員環、置換されることができる６
個または１０個の炭素原子を有するアリール、またはシ
クロアルキルである）で表される化合物。 【効果】 これらの化合物は骨粗鬆症および／または変
形性関節疾患の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】骨粗鬆症はよく起こる骨疾患であ
る。種々の形態の骨粗鬆では、終局的に骨の機械的安定
性が損なわれるように骨質組織の重度消耗が起こる。健
康な人では、破骨細胞および骨芽細胞の形成される割合
は骨の形成および骨の吸収が平衡にあるような割合であ
る。骨粗鬆症ではこの平衡が妨害されて、骨の退歩（bo
ne degradation）が起こる。
【０００２】
【従来の技術】関節症は炎症発現および進行性の軟骨破
壊を伴う変形性関節疾患であり、それは機能障害さらに
は完全硬直にまで進行し得る。今日までのところ、該疾
患の炎症および疼痛は実際に治療可能であるが、しかし
今日までのところ、進行する軟骨退歩を停止または治療
できることが分かっている医薬は存在していない。関節
症用に知られている治療剤には例えば硫酸化グルコサミ
ノグリカン類の混合物（Current Therapeutic Researc
h, 40, 6 (1986), 1034）または非ステロイド性抗炎症
剤類があるが、しかしそれらは軟骨の消耗を停止させる
ことはできない。
【０００３】関節症の病因論はまだ詳細には解明されて
いないが、今日では増大するマトリックス損失中に軟骨
細胞（cartilage cells）が明白に包含されそして該マ
トリックスの主成分のうち特にプロテオグリカン（Ｐ
Ｇ）がまず第一に酵素分解されると想定するのが確かで
あると考えられている。
【０００４】ヨーロッパ特許出願ＥＰ−Ａ−０,３２５,
４８２号には（シクロアルキルアミノ）メタンビスホス
ホン酸並びに骨の吸収を減少させる医薬および抗関節症
剤としてのそれの使用が記載されている。ヨーロッパ特
許出願ＥＰ−Ａ−０,４０７,３４４号にはメタンジホス
ホン酸誘導体を含有する局所投与用製剤が記載されてい
る。
【０００５】
【発明の目的】変形性関節疾患および骨粗鬆症を弱い副
作用で、同時に治療および予防することのできる活性化
合物を得る努力において、今や意外なことに本発明によ
って置換アミノエタン−１,１−ビスホスホン酸または
アミノエタン−１,１−アルキルホスフィノホスホン酸
が軟骨マトリックスプロテオグリカンのインビトロ合成
を増大させ、軟骨退歩を阻止し、軟骨でのプロテオグリ
カン合成を増大させそして骨の吸収を減少させるという
ことが見出された。
【０００６】
【発明の構成】すなわち、本発明は式Ｉ
【化７】 で表される化合物および／またはその生理学的に許容し
得る塩に関する。
【０００７】上記式中、 ａ) Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ４およびＲ５は同一または相異
なっていて、 1) 水素原子または 2) 直鎖状または分枝鎖状の（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキルで
あり、Ｘは、下記式Ｖ
【化８】 で表される基であり、ｎは３〜１０の整数であり、そし
てｍは０または１であるか、または ｂ) ｍは整数０であり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ４およびＲ５は同
一または相異なっていて、 1) 水素原子または 2) 直鎖状または分枝鎖状の（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキルで
あり、Ｘは 1) 直鎖状または分枝鎖状の（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキ
ル、 2) 下記置換基 2.1．ハロゲン例えば塩素、臭素、ヨウ素またはフッ素
原子、 2.2．−ＮＨ2、 2.3．−ＮＨＣＯＲ６(ここでＲ６は（Ｃ1〜Ｃ6）−アル
キルである）、 2.4．−Ｎ−(Ｒ7)２(ここで各Ｒ７は互いに独立してい
て、 2.4.1．水素原子または 2.4.2．（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルである）、 2.5．ヒドロキシル、 2.6．−ＯＣＯＲ６(ここでＲ６は（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキ
ルである）、 によりモノ−またはポリ置換されている直鎖状または分
枝鎖状の（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル、 3) 環上の炭素原子の１つが、場合により窒素、硫黄、
または酸素原子の１つによって置換されかつ下記置換基 3.1．水素原子または 3.2．前記の2.1.〜2.6.に定義した基 によりモノまたはポリ置換されている、窒素原子１つを
有する単環式５−〜６−員の飽和または不飽和複素環式
基、 4) ６個または１０個の炭素原子を有するアリール、 5) 前記2.1.〜2.6.に定義したようにモノ−またはポリ
置換されている、６個または１０個の炭素原子を有する
アリールである。
【０００８】式Ｖの基は１〜５個の炭素原子を有するア
ルキル基１個以上で場合により置換されうるシクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルま
たはシクロデシルのような基を意味すると解される。ｍ
が整数０である場合には対応して置換されたアミノエタ
ン−１,１−ホスフィノホスホン酸が得られる。
【０００９】窒素原子１個を有する単環式５−〜６−員
の飽和または不飽和複素環式基はピロール、ピロリン、
ピロリジン、ピリジン、テトラヒドロピリジンまたはピ
ペリジンから誘導される化合物を意味するものと解され
る。
【００１０】前記５−〜６−員基が炭素原子の代わりに
さらに別の窒素原子を含有する場合には、ピラゾール、
イミダゾール、ピラゾリン、イミダゾリン、ピラゾリジ
ン、イミダゾリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジ
ンまたはピペラジンから誘導される化合物が得られる。
【００１１】前記５−〜６−員基が炭素原子の代わりに
酸素原子を含有する場合には、オキサゾール、イソキサ
ゾール、イソキサゾリン、イソキサゾリジンまたはモル
ホリンから誘導される化合物が得られる。
【００１２】前記５−〜６−員基が炭素原子の代わりに
さらに別の硫黄原子を含有する場合には、チアゾール、
イソチアゾール、チアゾリン、イソチアゾリンまたはチ
アジンから誘導される化合物が得られる。
【００１３】式Ｉの好ましい化合物は式中 ａ) ｍが整数１であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ４およびＲ
５が同一または相異なっていて、 1) 水素原子または 2) 直鎖状または分枝鎖状（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキルであ
り、Ｘが、式Ｖ
【化９】 で表される基であり、そこでｎが整数８、９または１０
であり、 ｂ) ｍが０であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ４およびＲ５が
同一または相異なっていて、 1) 水素原子または 2) 直鎖状または分枝鎖状の（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキルで
あり、Ｘが式Ｖで表される基であり、そこでｎが３〜１
０の整数を示すか、または ｃ) ｍが０を示し、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ４およびＲ５が同一ま
たは相異なっていて、 1) 水素原子または 2) 直鎖状または分枝鎖状の（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキルで
あり、Ｘが 1) 直鎖状または分枝鎖状の（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキ
ル、 2) 下記置換基 2.1．ハロゲン例えば塩素、臭素、ヨウ素またはフッ素
原子、 2.2．−ＮＨ2、 2.3．−ＮＨＣＯＲ６(ここでＲ６は（Ｃ1〜Ｃ6）−アル
キルである）、 2.4．−Ｎ−(Ｒ7)２(ここで各Ｒ７は互いに独立してい
て、 2.4.1．水素原子または 2.4.2．（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルである）、 2.5．ヒドロキシル、 2.6．−ＯＣＯＲ６(ここでＲ６は（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキ
ルである）、 によりモノ−またはポリ置換されている直鎖状または分
枝鎖状の（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル、 3) 環上の炭素原子の１つが、場合により窒素、硫黄、
または酸素原子の１つによって置換されかつ下記置換基 3.1．水素原子または 3.2．前記の2.1.〜2.6.に定義した基 によりモノまたはポリ置換されている、窒素原子１つを
有する単環式５−〜６−員の飽和または不飽和複素環式
基、 4) ６個または１０個の炭素原子を有するアリール、 5) 前記2.1.〜2.6.に定義したようにモノ−またはポリ
置換されている、６個または１０個の炭素原子を有する
アリールである化合物である。
【００１４】式Ｉの特に好ましい化合物は式中、 ａ) ｍが整数１であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ４およびＲ
５が水素原子であり、そしてｎが整数８、９または１０
であり、 ｂ) ｍが０を示し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ４およびＲ５が
水素原子であり、そしてｎが５〜７の整数であり、また
は ｃ) ｍが０を示し、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ４およびＲ５が水素原
子であり、そしてＸが 1) 直鎖状または分枝鎖状の（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキル、 2) 下記の基 2.1．ピペリジニル、 2.2．ピロリジニル、 2.3．ピペラジニル、 2.4．ピリジニルまたは 2.5．モルホリニル から選択される基、 3) フェニルまたはナフチルである化合物である。
【００１５】特に好ましい化合物は下記の群：テトラエ
チル２−（シクロヘキシルアミノ）エタン−１,１−ビ
スホスホネート、テトラエチル２−（シクロヘプチルア
ミノ）エタン−１,１−ビスホスホネート、テトラエチ
ル２−（シクロオクチルアミノ）エタン−１,１−ビス
ホスホネート、または２−（シクロオクチルアミノ）エ
タン−１,１−ビスホスホン酸から選択される化合物で
ある。
【００１６】式Ｉの化合物の生理学的に許容しうる適当
な塩としては例えばアルカリ金属塩、アルカリ土類金属
塩またはアンモニウム塩並びにまた生理学的に許容し得
る有機アンモニウムもしくはトリエチルアミン塩基の塩
である。
【００１７】〔製造方法〕本発明化合物を製造するには
下記の操作を用いる。
【００１８】ａ) 式II
【化１０】 （式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ４およびＲ５は水素原子であるか
または１〜５個の炭素原子を有するアルキルである）の
エチレンビスホスホン酸誘導体を式III
【化１１】 （式中、ｎは３〜１０の整数であり、そしてＲ１は水素
原子であるかまたは１〜５個の炭素原子を有するアルキ
ルである）のシクロアルキルアミンと反応させて式Ｉの
化合物を得るか、または ｂ) 式IV
【化１２】 （式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ４およびＲ５は前記ａ）に記載の
意味を有する）のエチレンホスフィノホスホン酸誘導体
を式IIIのシクロアルキルアミンまたは式 Ｘ−ＮＨ
２（ここでＸは前記の意味を有する）の化合物と反応さ
せて式Ｉの化合物を得るか、または ｃ) 前記ａ）またはｂ）の方法で得られた化合物を加水
分解して式Ｉの化合物を得るか、または ｄ) 式Ｉの化合物を塩基を用いて対応する塩に変換す
る。
【００１９】方法ａ）で使用される最良の操作は、適切
な場合には不活性溶媒例えばジメチルスルホキシド（Ｄ
ＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、トルエ
ン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサンまたは
ジエチルエーテル中で式IIIの化合物を等モル量または
３倍までの過剰量において、式IIの化合物と反応が完了
するまで反応させることからなる。ここでの反応温度は
２５℃〜１００℃であるが、溶媒を使用する場合には２
５℃〜溶媒の沸点特に７０℃が好ましい。反応時間は６
〜２４時間好ましくは１２〜２０時間である。反応の完
了は例えば薄層クロマトグラフィー（溶離剤 メタノー
ル／クロロホルム １：４０）によって決定されうる。
該反応はまた H.O. House（Modern Synthetic Reaction
s 2nd Ed. W.A. Benjamin Inc. pp. 595-623）に記載の
ようにして実施されうる。
【００２０】方法ａ）での出発化合物である式IIおよび
IIIの各化合物は、商業的に入手され得ない場合には文
献（ＥＰ−Ａ−０,２９８,５５３号）で知られている方
法による簡単な手法で製造することができる。
【００２１】方法ｂ）では、ａ）に記載の方法が使用さ
れる。
【００２２】方法ｃ）で使用される最良の方法は、前記
方法ａ）またはｂ）により得られた化合物を濃塩酸中で
還流下において加水分解するかまたはトリメチルシリル
ハライドを用いて部分加水分解を行う（ＥＰ−Ａ−０,
２９８,５５３号）。塩酸を用いる場合には反応温度は
８０℃〜１２０℃、特に好ましくは９０℃〜１００℃で
ある。反応時間は１〜６時間好ましくは２〜４時間であ
る。トリメチルシリルハライドを使用する場合には、反
応温度は０℃〜７０℃、好ましくは２０℃〜４０℃であ
る。反応時間は１〜４時間である。
【００２３】方法ｄ）で使用される最良の方法は、前記
方法ａ)、ｂ)またはｃ)により得られた式Ｉの化合物
を、塩基例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ア
ンモニアまたは有機アミンを用いて対応する塩に変換す
ることからなる。
【００２４】〔医薬〕本発明はまた、式Ｉの化合物の少
なくとも１種および／またはその生理学的に許容し得る
塩の少なくとも１種を製薬的に適当なおよび生理学的に
許容し得る補助剤および賦形剤、希釈剤および／または
その他の活性物質を含有する医薬に関する。
【００２５】本発明はさらに変形性関節疾患の予防およ
び治療における、本発明の式Ｉの化合物および／または
その生理学的に許容し得る塩の使用に関する。この疾患
には例えば関節症、炎症発現および進行性軟骨退歩を伴
い、関節の機能障害から完全硬直まで進行し得る関節
症、軟骨退歩、慢性多発関節炎、関節傷害例えば半月も
しくは膝頭の傷害または靭帯の痛みの後に起こる軟骨分
解を伴うリウマチ型の疾患または比較的長期にわたる関
節固定後の軟骨分解に見られる疾患がある。
【００２６】本発明はさらに骨粗鬆症の予防および治療
における式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許
容し得る塩の使用に関する。
【００２７】本発明による医薬は静脈内、筋肉内、腹腔
内、皮下、関節内、関節周辺、直腸または経口投与され
得る。
【００２８】変形性関節疾患治療用の本発明医薬は、式
Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩
の少なくとも１種を、適切な場合にはその他の補助剤お
よび／または賦形剤で、適当な投与形態にすることによ
って製造される。補助剤および賦形剤はビヒクル、保存
剤およびその他の慣用補助剤からなる群より得られる。
【００２９】例えば、経口投与形態の場合には補助剤は
例えばデンプン例えば馬鈴薯デンプン、コーンスターチ
もしくはコムギデンプン、セルロースもしくはその誘導
体、特に微結晶性セルロース、シリカ、種々の糖例えば
ラクトース、炭酸マグネシウムおよび／またはリン酸カ
ルシウムである。さらに経口投与形態には医薬の許容性
を改善する補助剤例えば粘液形成剤および樹脂を加える
のが有利である。より優れた許容性のために、これら医
薬はまた腸溶カプセル剤の形態で投与されうる。さらに
該投与形態にまたは組み合わせ製剤の成分に、適切な場
合には透過性膜例えばセルロースまたはポリスチレンま
たはイオン交換体に基づく該膜の形態で持続徐放剤を加
えることが有利な場合もある。
【００３０】本発明製剤の使用すべき用量は、種々の要
素例えば医薬の投与形態並びに患者の健康状態、重量お
よび疾患の重度による。しかし本発明医薬の１日当たり
の用量は短時間なら約５０００mg以上である場合もあ
る。好ましくは体重が約７０kgのヒトでは１日当たりの
用量として約１０〜２５００mgが好ましい。本発明医薬
の１日当たりの用量は１つの個別投与の形態でまたはい
くつかの小さな用量にして投与されうる。１日当たり３
〜８回に分けた用量で投与するのが好ましい。
【００３１】〔薬理学的考察〕本発明による式Ｉの化合
物の活性は、インビトロで下記実験により証明される。 １．軟骨細胞培養中で試験する、軟骨マトリックス合成
の刺激における活性 細胞：新たに屠殺した畜牛の足関節からヒアリン軟骨を
取り除き、自然マトリックスをプロナーゼ（Boehringer
社製、Mannheim）およびコラゲナーゼ（Sigma社製）で
酵素分解し、軟骨細胞をウェル当たり４×１０６個の細
胞密度で２４−ウェル マルチウェルプレートに入れて
１％“低融解アガロース”中で完全に培養する。
【００３２】培地：完全培地はＨＡＭのＦ１２（Biochr
om KG 社製、Berlin）および１０％胎児牛血清（Boehri
nger 社製、Mannheim）を含有する。供試物質を培地中
に溶解し、１０-5Ｍ濃度で加えかつ培地変更毎に新たに
加える。
【００３３】実験操作：処置は１次培養の第３日目から
第１０日目まで遂行し、第９日目にＮａ2 35ＳＯ4 ２０
μC／ml（７.４×１０５Bq）を培地に２４時間加える。
アガロース層からのプロテオグリカンの解離抽出を８Ｍ
グアニジニウム塩酸塩で遂行し、４℃で２４時間振盪し
ながらプロテイナーゼ阻害剤（Sigma 社製）を加える。
遠心分離後に上澄みを PD 10 RSephadex G 25 カラムで
分離して遊離状態および混入状態のサルフェートを得、
等分した後にその活性をβ−シンチレーションカウンタ
ーで測定する。
【００３４】評価：軟骨細胞のマトリックス産生に対す
るパラメータは合成されたプロテオグリカンの量であ
り、サルフェート混入としてcpmで測定される。平均値
は１グループ当たり４個のウェルより計算され、未処置
対照グループ＝１００％に対する％として与えられる。
【００３５】結果：結果は下記表１に示すとおりであ
る。
【００３６】〔表１〕 アガロース細胞培養中におけるプロテオグリカン合成の
刺激製造例 未処置対照＝100％に対する35SO4混入％ Ｃ １０７ Ｄ １１０
【００３７】２．軟骨エクスプラント培養中で試験す
る、軟骨細胞の軟骨分解における活性 手法の記載： 軟骨性組織：ヒアリン軟骨の標準化した円板を、新たに
屠殺した畜牛の足関節から完全に粉砕し、ウェル当たり
約２００mgを用いて２４−ウェル マルチウェルプレー
ト中で培養する。
【００３８】培地：供試物質に似ているヒト rec.イン
ターロイキン−１α １０Ｕ／mlを培地変更毎に新たに
加え、さらに処置の開始から試験１の場合の完全培地に
加える。供試物質は１０-5Ｍの濃度で用いられる。
【００３９】実験操作：処置はエクスプラント培養の第
３日目から第１０日目まで遂行し、第９日目にＮａ2 35
ＳＯ4 ２０μC／mlを培地に２４時間加える。軟骨エク
スプラントからのプロテオグリカンの解離次に結合抽出
を８Ｍグアニジニウム塩酸塩で遂行し、急速冷凍および
解凍を繰り返しながらプロテイナーゼ阻害剤を加える。
遠心分離後に上澄みを PD 10 Sephadex G 25 カラムで
分離して遊離状態および混入状態のサルフェートを得、
等分した後にその活性をβ−シンチレーションカウンタ
ーで測定する。平均値は１グループ当たり６個のウェル
より計算され、未処置対照グループ＝１００％に対する
％として与えられる。
【００４０】評価：ＩＬ−１はプロテオグリカンの合成
阻止およびプロテオグリカンの分解増進をもたらし、そ
れは軟骨エクスプラント中の標識されたマトリックス分
子の比較的少ない含量で反映される。百分率は試験１の
ようにして計算される。
【００４１】結果：結果は表２に示される。
【００４２】 〔表２〕 軟骨エクスプラント培養中でのＩＬ−１−生起による軟骨分解への影響 製造実施例 未処置対照＝100％に対する35SO4の混入％ ＩＬ−１対照 ７６ ＩＬ−１＋実施例化合物 Ｃ ９１ Ｄ ８５
【００４３】製造実施例Ａ ＴＨＦ ５０ml中のテトラエチルエチレンビス（ホスホ
ネート）７.５ｇおよびシクロヘキシルアミン２.５ｇを
１７時間加熱煮沸（約７０℃）する。反応溶液を減圧下
で濃縮後に、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
（メタノール／クロロホルム＝１：４０）で精製する。 収量：黄色の油状物質としてのテトラエチル２−（シク
ロヘキシルアミノ）エタン−１,１−ビス（ホスホネー
ト）７.５ｇ 元素分析： 計算値 Ｃ ４８.１ Ｈ ８.８ Ｎ ３.５ 実測値 Ｃ ４８.０ Ｈ ８.７ Ｎ ３.４ 質量スペクトル(ｍ／ｅ)：３９９1 Ｈ−ＮＭＲ 分光学：（CDCl3，TMS） 1.12(t, 12H, OC
H2CH3); 1.51-2.53(10H,脂肪族); 2.55-3.18(1H, CH);
3.35-4.12(3H); 4.16-4.54(8H, OCH2CH3)。
【００４４】実施例Ｂ テトラエチル２−（シクロヘプチルアミノ）エタン−
１,１−ビス（ホスホネート）はシクロヘプチルアミン
およびテトラエチルエチレンビスホスホネートから実施
例Ａのようにして製造される。 元素分析： 計算値 Ｃ ４９.４ Ｈ ８.５ Ｎ ３.４ 実測値 Ｃ ４９.５ Ｈ ８.７ Ｎ ３.４ 黄色の油状物質 質量スペクトル(ｍ／ｅ)：４１３1 Ｈ−ＮＭＲ 分光学：（CDCl3，TMS） 1.33(t, 12H, OC
H2CH3); 1.20-2.03(13H,脂肪族); 2.30-2.88(1H, CH);
2.95-3.33(2H, -CH2-); 4.03-4.33(8H, OCH2CH3)。
【００４５】実施例Ｃ 実施例Ａから得たテトラエチル２−（シクロヘキシルア
ミノ）エタン−１,１−ビス（ホスホネート）６ｇを濃
塩酸４０ml中に溶解し、４時間加熱煮沸する（１００
℃）。冷却後、反応溶液を減圧下で濃縮し、塩酸を除去
する。こうして得られた樹脂状生成物をアセトン／水＝
１０：１の混合物３０mlでスラリー状にし、２−（シク
ロヘキシルアミノ）エタン−１,１−ビスホスホン酸が
無色粉末として得られる。 収量：３.８ｇ 元素分析： 計算値 Ｃ ３３.４ Ｈ ６.６ Ｎ ４.９ 実測値 Ｃ ３３.３ Ｈ ６.６ Ｎ ４.９ 融点：２２６〜２３１℃（分解）1 Ｈ−ＮＭＲ 分光学：（D2O／Na2CO3） 1.0-2.0(m, 11
H, 脂肪族); 2.4(mc, 1H,CH); 2.9(mc, 2H, -CH2-)31 Ｐ−ＮＭＲ 分光学：（NaOD） 20.24 ppm。
【００４６】実施例Ｄ ２−（シクロヘプチルアミノ）エタン−１,１−ビスホ
スホン酸は実施例Ｂで得られた化合物から、実施例Ｃの
ようにして製造される。 収量：３.６ｇ 元素分析： 計算値 Ｃ ３５.８ Ｈ ６.７ Ｎ ４.７ 実測値 Ｃ ３５.６ Ｈ ６.９ Ｎ ４.８ 融点：２２５℃（分解）1 Ｈ−ＮＭＲ 分光学：（D2O／Na2CO3） 1.3-1.9(m, 13
H, 脂肪族); 2.7(mc, 1H,CH); 2.8(mc, 2H, -CH2-)31 Ｐ−ＮＭＲ 分光学：（NaOD） 19.84 ppm。
【００４７】実施例Ｅ テトラエチルエチレンビス（ホスホネート）９.４５ｇ
（３１.５mmol）をエタノール４０ml中に溶解し、５℃
に冷却する。エタノール１０ml中に溶解したシクロオク
チルアミン４ｇ（３１.５mmol）を５℃でこれに滴加す
る。添加後、混合物を室温で２４時間撹拌する。溶媒を
真空中で除去する。このようにして生成物は既に純粋形
態で得られる。 収量：黄色油状物質としてのテトラエチル２−（シクロ
オクチルアミノ）エタン−１,１−ビス（ホスホネー
ト）１３.１ｇ 元素分析： 計算値 Ｃ ５０.６ Ｈ ９.２ Ｎ ３.３ 実測値 Ｃ ５０.３ Ｈ ８.７ Ｎ ３.７ 質量スペクトル(ｍ／ｅ)：４２７1 Ｈ−ＮＭＲ 分光学：（CDCl3，TMS） 1.35(t, 12H, OC
H2CH3); 1.43-1.85(14H,脂肪族); 2.60-2.69(1H, シク
ロ−CH); 2.51-2.70(1H, -CH-); 3.07-3.21(2H,-CH2);
4.13-4.25(8H, OCH2CH3)31 Ｐ−ＮＭＲ 分光学：（CDCl3） 23.24 ppm。
【００４８】実施例Ｆ ２−（シクロオクチルアミノ）エタン−１,１−ビスホ
スホン酸は実施例Ｅで得た化合物から実施例Ｃのように
して製造される。 収量：３.３ｇ 元素分析： 計算値 Ｃ ３８.１ Ｈ ７.４ Ｎ ４.４ 実測値 Ｃ ３８.２ Ｈ ７.３ Ｎ ４.４ 融点：２４１℃1 Ｈ−ＮＭＲ 分光学：（D2O／Na2CO3） 1.43-1.85(14H,
脂肪族); 1.74-1.93(1H, -CH-); 2.76-2.87(1H, シク
ロ−CH); 2.88-3.07(1H, -CH-)31 Ｐ−ＮＭＲ 分光学：（NaOD） 19.60 ppm。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ルート・ライス ドイツ連邦共和国デー−6000フランクフル ト・アム・マイン．フユルステンベルガー シユトラーセ１ (72)発明者 小宮山 靖 東京都中野区中野３丁目３番12号 (72)発明者 照井 佳子 東京都国分寺市本多１丁目13番２号

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 で表される化合物および／またはその生理学的に許容し
    得る塩。上記式中、 ａ) Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ４およびＲ５は同一または相異
    なっていて、 1) 水素原子または 2) 直鎖状または分枝鎖状の（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキルで
    あり、 Ｘは、下記式Ｖ 【化２】 で表される基であり、 ｎは３〜１０の整数であり、そしてｍは０または１であ
    るか、または ｂ) ｍは整数０であり、 Ｒ2、Ｒ3、Ｒ４およびＲ５は同一または相異なってい
    て、 1) 水素原子または 2) 直鎖状または分枝鎖状の（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキルで
    あり、 Ｘは 1) 直鎖状または分枝鎖状の（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキ
    ル、 2) 下記置換基 2.1．ハロゲン例えば塩素、臭素、ヨウ素またはフッ素
    原子、 2.2．−ＮＨ2、 2.3．−ＮＨＣＯＲ６(ここでＲ６は（Ｃ1〜Ｃ6）−アル
    キルである）、 2.4．−Ｎ−(Ｒ7)２(ここで各Ｒ７は互いに独立してい
    て、 2.4.1．水素原子または 2.4.2．（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルである）、 2.5．ヒドロキシル、 2.6．−ＯＣＯＲ６(ここでＲ６は（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキ
    ルである）、 によりモノ−またはポリ置換されている直鎖状または分
    枝鎖状の（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル、 3) 環上の炭素原子の１つが、場合により窒素、硫黄、
    または酸素原子の１つによって置換されかつ下記置換基 3.1．水素原子または 3.2．前記の2.1.〜2.6.に定義した基 によりモノまたはポリ置換されている、窒素原子１つを
    有する単環式５−〜６−員の飽和または不飽和複素環式
    基、 4) ６個または１０個の炭素原子を有するアリール、 5) 前記2.1.〜2.6.に定義したようにモノ−またはポリ
    置換されている、６個または１０個の炭素原子を有する
    アリールである。
  2. 【請求項２】 式Ｉにおいて ａ) ｍが整数１であり、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ４およびＲ５が同一または相異なっ
    ていて、 1) 水素原子または 2) 直鎖状または分枝鎖状（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキルであ
    り、 Ｘが、式Ｖ 【化３】 で表される基であり、そこでｎが整数８、９または１０
    であり、 ｂ) ｍが０であり、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ４およびＲ５が同一または相異なっ
    ていて、 1) 水素原子または 2) 直鎖状または分枝鎖状の（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキルで
    あり、 Ｘが式Ｖで表される基であり、そこでｎが３〜１０の整
    数を示すか、または ｃ) ｍが０を示し、 Ｒ2、Ｒ3、Ｒ４およびＲ５が同一または相異なってい
    て、 1) 水素原子または 2) 直鎖状または分枝鎖状の（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキルで
    あり、 Ｘが 1) 直鎖状または分枝鎖状の（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキ
    ル、 2) 下記置換基 2.1．ハロゲン例えば塩素、臭素、ヨウ素またはフッ素
    原子、 2.2．−ＮＨ2、 2.3．−ＮＨＣＯＲ６(ここでＲ６は（Ｃ1〜Ｃ6）−アル
    キルである）、 2.4．−Ｎ−(Ｒ7)２(ここで各Ｒ７は互いに独立してい
    て、 2.4.1．水素原子または 2.4.2．（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルである）、 2.5．ヒドロキシル、 2.6．−ＯＣＯＲ６(ここでＲ６は（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキ
    ルである）、 によりモノ−またはポリ置換されている直鎖状または分
    枝鎖状の（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル、 3) 環上の炭素原子の１つが、場合により窒素、硫黄、
    または酸素原子の１つによって置換されかつ下記置換基 3.1．水素原子または 3.2．前記の2.1.〜2.6.に定義した基 によりモノまたはポリ置換されている、窒素原子１つを
    有する単環式５−〜６−員の飽和または不飽和複素環式
    基、 4) ６個または１０個の炭素原子を有するアリール、 5) 前記2.1.〜2.6.に定義したようにモノ−またはポリ
    置換されている、６個または１０個の炭素原子を有する
    アリールである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
  3. 【請求項３】 式Ｉにおいて ａ) ｍが整数１であり、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ４およびＲ５が水素原子であり、そ
    してｎが整数８、９または１０であり、 ｂ) ｍが０を示し、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ４およびＲ５が水素原子であり、そ
    してｎが５〜７の整数であり、または ｃ) ｍが０を示し、 Ｒ2、Ｒ3、Ｒ４およびＲ５が水素原子であり、そしてＸ
    が 1) 直鎖状または分枝鎖状の（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキル、 2) 下記の基 2.1．ピペリジニル、 2.2．ピロリジニル、 2.3．ピペラジニル、 2.4．ピリジニルまたは 2.5．モルホリニル から選択される基、 3) フェニルまたはナフチルである、請求項１または２
    に記載の式Ｉの化合物。
  4. 【請求項４】 テトラエチル２−（シクロヘキシルアミ
    ノ）エタン−１,１−ビスホスホネート、 テトラエチル２−（シクロヘプチルアミノ）エタン−
    １,１−ビスホスホネート、 テトラエチル２−（シクロオクチルアミノ）エタン−
    １,１−ビスホスホネート、または２−（シクロオクチ
    ルアミノ）エタン−１,１−ビスホスホン酸。
  5. 【請求項５】 ａ) 式II 【化４】 （式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ４およびＲ５は水素原子であるか
    または１〜５個の炭素原子を有するアルキルである）の
    エチレンビスホスホン酸誘導体を式III 【化５】 （式中、ｎは３〜１０の整数であり、そしてＲ１は水素
    原子であるかまたは１〜５個の炭素原子を有するアルキ
    ルである）のシクロアルキルアミンと反応させて式Ｉの
    化合物を得るか、または ｂ) 式IV 【化６】 （式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ４およびＲ５は前記ａ）に記載の
    意味を有する）のエチレンホスフィノホスホン酸誘導体
    を式IIIのシクロアルキルアミンまたは式 Ｘ−ＮＨ
    ２（ここでＸは請求項１に記載の意味を有する）の化合
    物と反応させて式Ｉの化合物を得るか、または ｃ) 前記ａ）またはｂ）の方法で得られた化合物を加水
    分解して式Ｉの化合物を得るか、または ｄ) 式Ｉの化合物を塩基を用いて対応する塩に変換する ことからなる、請求項１記載の式Ｉの化合物および／ま
    たはその生理学的に許容し得る塩の製造方法。
  6. 【請求項６】 請求項１〜４のいずれか１項に記載のま
    たは請求項５に記載のようにして得られた式Ｉの化合物
    の少なくとも１種またはこのような化合物の生理学的に
    許容し得る塩の少なくとも１種の有効量を生理学的に許
    容し得る補助剤および賦形剤、さらに適切な場合には添
    加剤および／またはその他の活性物質とともに含有する
    医薬。
  7. 【請求項７】 式Ｉの化合物の少なくとも１種および／
    または式Ｉの化合物の生理学的に許容し得る塩の少なく
    とも１種および／または請求項５記載の方法で得られた
    化合物を生理学的に許容し得る補助剤および賦形剤なら
    びに適切な場合にはさらに別の添加剤および／またはそ
    の他の活性物質を用いて適当な投与形態にすることから
    なる、請求項６記載の医薬の製造方法。
  8. 【請求項８】 変形性関節症の予防および治療用医薬を
    製造するための、請求項１〜４のいずれか１項に記載
    の、および／または請求項５記載の方法で得られた式Ｉ
    の化合物の使用。
  9. 【請求項９】 プロテオグリカン合成の刺激および／ま
    たは軟骨退歩の減少をもたらす医薬の製造における請求
    項８記載の使用。
  10. 【請求項１０】 骨粗鬆症の予防および治療用医薬を製
    造するための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の、
    および／または請求項５記載の方法で得られた式Ｉの化
    合物の使用。
JP4183284A 1991-07-12 1992-07-10 置換アミノエタン−１，１−ビスホスホン酸およびアミノエタン−１，１−アルキルホスフィノホスホン酸 Pending JPH05194563A (ja)

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