JPH07507317A - 異常なカルシウムおよびホスフェート代謝を治療するためのチオ置換窒素含有複素環式ホスホネート化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 異常なカルシウムおよびホスフェート代謝を治療するためのチオ置換窒素含有複 素環式ホスホネート化合物技　術　分　野 本発明は、ビスホスホネート、ホスホノアルキルホスフィネート、ホスホノカル ボキシレート、およびホスホノスルホネートを含めた新規の窒素含有チオ置換複 素環式ホスホネート化合物に関する。更に、本発明は、これらの新規化合物を含 有する医薬組成物、並びに本発明の化合物または医薬組成物を利用して、異常な カルシウムおよびホスフェート代謝によって特徴づけられる成る代謝前障害を治 療または予防する方法に関する。詳細には、本発明は、本発明の化合物または医 薬組成物を利用することによって、骨粗髭症および関節炎、特に慢性関節リウマ チおよび変形性関節症を治療または予防する方法に関する。

背　景　技　術 温血動物を悩ませることがある多数の病的状態は、異常なカルシウムおよびホス フェート代謝が関係している。

このような状態は、２つのカテゴリーに大別できる。

（１）一般的または特定の骨損失をもたらすカルシウムおよびホスフェートの変 則的可動化によって特徴づけられる状態１、例えば、骨粗髭症およびパリエツト 病、または体液中の過度に多いカルシウムによって特徴づけられる状態、例えば 、腫瘍起源の高カルシウム血症。このような状態は、時々ここで病的硬組織無機 質脱落（ｄｅｍ［ｎｅｒａｌｌｚａｔｌｏｎｓ　）と称する。

（２）体内で変則的にカルシウムおよびホスフェートの沈着を引き起こすか沈着 から生ずる状態、例えば、慢性関節リウマチおよび変形性関節症。これらの状態 は、時々ここで病的カルシウム沈着と称する。

第一カテゴリーとしては、最も普通の代謝前障害、骨粗髭症が挙げられる。骨粗 髭症は、肯硬組織が新しい硬組織の発生と不釣合に失われる状態である。骨粗髭 症は、一般に、骨の量の減少、または骨格組織の萎縮と定義できる。骨髄および 骨スペースはより大きくなり、繊維状結合は減少し、コンパクトな骨が脆くなる 。骨粗髭症は、閉経期のもの、老人性のもの、薬物誘発性のもの（例えば、ステ ロイド療法で生ずることができるように、副腎皮質物）、疾患誘発性のもの（関 節炎および腫瘍）などと下位分類できる。しかしながら、症状発現は、同じであ る。一般に、２種類の骨粗髭症があるニー次および二次。「二次骨粗縮度」は、 別個の同定可能な疾患プロセスまたは薬剤の結果である。しかしながら、すべて の骨ｔｎに症症例の約９０％は、「−次骨粗兇症」である。このような−次骨粗 踵症としては、閉経後骨粗同庁、不使用骨粗髭症、年齢関連骨粗髭症（７０〜８ ０歳以上の人の大部分に影響を及ぼす）、および中年および若年の男女に影響を 及ぼす特発性骨粗粘度が挙げられている。

若干の骨粗髭症のものの場合には、骨組織の損失は、骨構造の機械的破損を生ず るのに十分な程大きい。骨破断は、しばしば、例えば閉経後骨粗髭症に悩む女性 のヒップおよびを椎で生ずる。同前（胸郭を椎の異常に増大された湾曲）も、生 ずることがある。

骨粗髭症における骨損失の機構は、「骨再モデル化」のプロセスの不釣合に関係 すると考えられる。骨再モデル化は、寿命全体にわたって生じ、骨格を更新し、 骨の強度を維持する。、この再モデル化は、「基本多細胞単位」またはｒＢＭＵ Ｊと呼ばれる組織化群の細胞によって、骨の表面上の個別の部位のびらんおよび 充填を包含する。

Ｂ　Ｍ　Ｕは、主として、「破骨細胞」、「骨芽細胞」、およびそれらの細胞前 駆体からなる。再モデル化サイクルにおいては、骨は、破骨細胞によって「活性 化Ｊ　ＢＭＵの部位で吸収され（ｒｅｓｏｒｂ）　、吸収キャビティーを形成す る。次いで、このキャビティーに、骨芽細胞ニよって骨を充填する。

通常、成人においては、再モデル化サイクルは、吸収キャビティーの不完全な充 填のため、骨の小さい欠損が生ずる。このように、健康な成人においてさえ、年 齢と関連する骨損失が生ずる。しかしながら、骨粗髭症においては、活性化され るＢＭＵの数の増大があることがある。この増大された活性化は、前回モデル化 を促進して、異常に高い骨損失を生じさせる。

病因は完全には理解されてはいないが、骨粗髭症と関連付けられると考えられる 多くのリスク因子がある。これらとしては、低い体重、低いカルシウム摂取、肉 体的無活動、およびニステロゲン欠乏が挙げられている。

現在の骨粗髭症治療法は、主として、カルシウムおよびエストロゲン投与からな る。

変則的なカルシウムおよびホスフェート沈着によって明示される状態を包含する 第二カテゴリーとしては、進行性骨化性筋炎、・、汎発性石灰沈着症、および関 節炎などの苦痛（例えば、慢性関節リウマチおよび変形性関節症を含めて）、神 経炎、滑液包炎、膣炎、および包含される組織をカルシウムの沈着しやすくする 他の状態が挙げられる。

骨粗髭症に加えて、骨損失は、慢性関節リウマチおよび変形性関節症から生ずる ことがある。慢性関節リウマチは、関節包および靭帯を弱くした後に軟骨、靭帯 、鍵および骨を破壊し且つ粘度の減少および滑液中の他の変化を生ずることによ って特徴づけられる慢性の全身的な関節性炎症障害である。慢性関節リウマチ症 状としては、全身弱化、疲労、局所化疼痛、硬直および弱化および腫脹および体 の関節の変形が挙げられている。慢性関節リウマチは、４０代〜６０代の女性で 最も普通である。

関節の破壊をもたらす慢性関節リウマチの病因は、２つの段階によって特徴づけ られる＝　（１）血漿タンパク質および細胞エレメントを関節に流入させる微小 循環および滑液細胞を包含する滲出段階および（２）関節および肋軟骨下の骨、 スペース、骨びらん、および軟骨破壊におけるバンヌス（顆粒化組織）形成によ って特徴づけられる溝膜下の骨で生ずる慢性炎症段階。バンヌスは、慢性関節リ ウマチに特性的な関節変形を生じさせる接着および廠痕組織を形成することがあ る。

慢性関節リウマチの病因は、原因不明のままである。

細菌、ウィルスなどの感染物は、関係している。現在の仮説は、エプスタイン− パール（ＥＢＶ）ウィルスが慢性関節リウマチの原因となるものであるというこ とである。

現在の慢性関節リウマチ治療法は、主として、非ステロイド抗炎症剤の投与によ る症状軽減からなる。非ステロイド抗炎症剤治療法は、初期段階の慢性関節リウ マチに主として有効であり：疾患が１年より長い間存在するならば関節炎症の抑 制を生じそうもないであろう。金、メトトレキセート、免疫抑制薬およびコルチ コステロイドは、試みられており、限定された成功例がある。

一方、変形性関節症は、関節軟骨の劣化および摩耗により、並びに関節表面にお ける新しい刊の形成により特徴づけられる可動関節の固有に非炎症性の障害であ る。

変形性関節症が進行すると、関節軟骨の表面は、崩壊し且つ摩耗粒子は、マクロ ファージ細胞によって食菌作用を刺激する滑液へのアクセスを得る。このように して、炎症応答は、結局、変形性関節症で誘発される。変形性関節症の普通の臨 床症状としては、指関節の軟骨膨大および骨膨大および目ざめ時の硬直および運 動からの疼痛が挙げられている。

変形性関節症用の普通の症状治療法としては、鎮痛薬、抗炎症剤、ステロイド、 および物理療法が挙げられて０る。

異常なカルシウムおよびホスフェート代謝を包含する疾患の治療および予防で使 用する各種のホスホン酸誘導体が、提案されてきた。例えば、多数の文献（すべ てをここに参考文献として編入）は、ポリホスホネート、特にエタン−１−ヒド ロキシ−１，１−ジホスホン酸（ｒＥＨＤＰＪ　）などのビスホスホネートを含 有する組成物、および動物組織中のカルシウムおよびホスフェートの変則的な付 着および可動化を抑制する際の用途を開示している＋１９７２年８月８日発行の 米国特許第３．６８３．０８０号明細書および１９８０年１０月２８日発行の米 国特許第４．２３０，７００号明細＠（両方ともフランシスに）、およびエベチ ノに１９８９年９月１９日発行の米国特許第４．８６８．１６４号明細書。多数 の他の文献は、骨粗髭症および／または関節炎の治療に有用な複素環式置換ジホ スホン酸を記載しており且つここに参考文献として編入する：エベチノ等に１９ ８９年９月１９日発行の米国特許第４，８６８，１６４号明細書、ベネディクト 等に１９９２年４月１４日発行の米国特許第５，１０４，８６３号明細書、プラ ム等に１９８１年５月２１日発行の米国特許第４，２６７．１０８号明細書、１ ９８６年２月５日公告のベーリンガー・マンハイム　ＧｍｂＨの欧州特許出願公 告第１７０゜２２８号明細書、１９８６年７月２日公告のベネディクトおよびバ ーキンスの欧州特許出願公告第１８６，４０５号明細書、１９．８８年１１月１ ５日発行のボジーズ等の米国特許第４，７５４，９９３号明細書、１９９０年７ 月３日発行のジェッギ等の米国特許第４，９３９，１３０号明細書、１９９０年 １１月２０日発行のボジーズ等の米国特許第４，９７１，９５８号明細書、１９ ９０年１０月１８日公告のＫ　、ジエツギのＤＥ第４０１１７７７号明細書、１ ９９０年１０月１８日公告のダン等のＷＯ第９０／１２０１７号明細書、１９９ １年７月２５日公告のＲ，ニーセフイー等のＷＯ第９１／１０６４６号明細書、 １９８９年６月１５日公告のジエツギのＡＵ−Ａ第２６７３８／８８号明細書、 １９９０年５月３１日公告のＡＵ−Ａ第４５４６７／８９号明細書（チバガイギ ーに譲渡）、およびバウマンに１９８０年６月１７日発行の米国特許第４，２０ ８，４０１号明細書。

加えて、数種の文献は、炎症症状の治療で有用であると言われている硫黄含有ホ スホン酸を記載している。例えば、ブレリール等に（サノフィに譲渡＞１９８８ 年５月２４日発行の米国特許第４．７４６，６５４号明細書、バービール等に１ ９８９年１０月２４日発行の米国特許第４．８７６．２４７号明細書、およびブ レリール等に（サノフィに譲渡）１９８４年２月１５日公告のＥＰＯ第１００， ７１８号明細書参照。また、エベチノ等に１９９１年１２月１０日発行の米国特 許第５．０７１゜８４０号明細書は、ジホスホネート置換炭素部分が窒素含有６ 員環複素環中の炭素原子に結合された硫黄含有複素環置換ジホスホネートを開示 している。そこに記載の化合物は、異常なカルシウムおよびホスホネート代謝を 包含する状態、詳細には骨粗鬆症および関節炎の治療で有用である。

更に、エベチノに１９８９年１月１１日公告の欧州特許第０．２９８．５５３号 明細書は、メチレンホスホノアルキルホスフｒン酸上の置換基として好適な無数 の他の置換基のうちでチオール置換基を記載している。しかしながら、チオール 置換基が開示の多数の他の置換基以上の抗吸収活性および抗関節炎活性を増大す るという教示は、そこにはない。

しかしながら、これらの文献のいずれも、骨粗鬆症および慢性関節リウマチおよ び変形性関節症を予防し且つ治療する際のチオ置換窒素含有複素環式ビスホスホ ネート、ホスホノカルボキシレートおよびホスホノスルホネートの実用性を開示 するものではない。ここで定義するチオール置換基としては、チオール、アルキ ルチオール、チオエステル、アルキルチオエステル、ジチオエステルおよびアル キルジチオエステル、チオカルバメート、アルキルチオカルバメート、ジチオカ ルバメート、アルキルジチオカルバメート、チオカーボネート、アルキルチオカ ーボネート、ジチオカーボネート、およびアルキルジチオカーボネートが挙げら れる。更に、本発明の化合物は、関節炎状態における関節破壊の骨保護活性を有 し且つ炎症の症状を単に軽減することのなおその上に関節炎の治療で追加の利益 としてその活性を有する。ここで使用する「骨保護活性」なる用語は、部位にお ける骨および周囲軟組織上の疾患修正活性を意味する。

驚異的なことに、本発明の化合物は、チオ置換基を有していない複素環式ビスホ スホネート化合物より、高い効力のある管杭吸収活性および骨粗鬆症および関節 炎を治療する際の大きい治療実用性も有することが発見された。

それゆえ、本発明の目的は、骨粗踊症療法で有用な効力のある骨吸収抑制剤およ び変形性関節症および慢性関節リウマチの治療で有用な抗関節炎剤である新しい より効力のある化合物を１１供することにある。本発明の更に他の目的は、異常 なカルシウムおよびホスフェート代謝の治療および予防および関節炎、特に慢性 関節リウマチおよび変形性関節症の治療および予防に有用な医薬組成物を提供す ることにある。加えて、本発明の目的は、骨粗鬆症および関節炎、特に慢性関節 リウマチおよび変形性関節症を含めてヒトまたは他の哺乳動物における異常なカ ルシウムおよびホスフェート代謝によって特徴づけられる疾患を治療または予防 するための方法を提供することにある。

本発明のこれらの目的および他の目的は、以下に与える本発明の詳細な開示から 明らかになるであろう。

発　明　の　開　示 本発明は、ビスホスホネート、ホスホノアルキルホスフィネート、ホスホノカル ボキシレート、およびホスホノスルホネートを含めたチオ置換単窒素含有複素環 式ホスホネート化合物、およびそれらの製薬上許容可能な塩およびエステルに関 する。更に、本発明は、本発明の安全で有効な量の化合物および製薬上許容可能 な賦形剤を含有する医薬組成物に関する。最後に、本発明は、骨粗鬆症および関 節炎、特に慢性関節リウマチおよび変形性関節症を治療または予防することを包 含するヒトまたは他の哺乳動物における異常なカルシウムおよびホスフェート代 謝によって特徴づけられる病的状態を治療または予防するための方法に関する。

本誌は、このような治療の必要なヒトまたは他の哺乳動物に本発明の安全で有効 な量の化合物または組成物を投与することからなる。こ（ａ）Ｚは０％Ｓ１また はＮから選ばれる１個以上のへテロ原子（それらの少なくとも１個はＮである） （ｂ）Ｑは共有結合；０、Ｓ、Ｎ、またはＮＲ１であり；（ｃ）ＲはＣ０ＯＨ， Ｓｏ　Ｈ，ＰＯＨまたは３　３　２ゝ Ｐ　（０）（ｏＨ）ＲＣ式中、Ｒ４は置換または非置換Ｃ””　Ｃｓアルキルで ある）であり；１　８　６　。

（ｄ）各Ｒは独立に一３Ｒ６，−ＲＳＲ、無；水素；非置換または置換０１〜Ｃ ８アルキル；非置換または置換アリール；ヒドロキシ； −Ｎ　（Ｒ）　Ｃ（０）　Ｒ３、置換または非置換ベンジル；ニトロｔおよびそ れらの組み合わせから選ばれ： （ｅ）Ｒ２は２部分中の原子上の１個以上の置換基であり、独立に−ＳＲ６およ び−Ｒ８ＳＲ６（式中、−Ｎ　（Ｒ）　３Ｃ（０）Ｒ３，および無；水素；非置 換または置換Ｃ−０８アルキル；非置換または置換アリール；ヒドロキシ；置換 または非置換ベンジル；ニトロ；またはそれらの組み合わせから選ばれ； （ｆ）各Ｒ３は独立に水素；置換または非置換０１〜Ｃアルキル；またはＲ８５ Ｒ６から選ばれ；（ｇ）　Ｒは−Ｓ、Ｒ、ＲＳＲ、水素；ヒドロキシ、アミノ； ハロゲン；非置換または置換０１〜Ｃ８アルキルから選ばれ： （ｈ）Ｒ６は独立にＨ；−Ｃ（０）Ｒ７；７．７ Ｃ（Ｓ）　Ｒ、Ｃ（０）　Ｎ　ＣＲ”）　２；７　７゜ Ｃ（Ｓ）　Ｎ　（Ｒ）　；　Ｃ（０）　ＯＲ、およびＣ（Ｓ）ＯＲ７（式中、Ｒ ７は水素、または非置換または置換Ｃ−０８アルキルである）から選ばれ； （ｉ）Ｒ８は置換または非置換０１〜Ｃ８アルキルであり、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ５の少なくとも１個はＳＲ６またはＲＳＲ”でなけれ ばならない〕。

この−膜構造においては、Ｚは、窒素含有単環式または多環式飽和または不飽和 複素環式環部分である。加えて、ｍおよびｎおよびｍ＋ｎは約０〜約１０の整数 であり（好ましくはｍ＋ｎは０．１または２である）ＩＱは共有結合または酸素 、窒素、硫黄またはＮＲ１からなる群から選ばれる部分であり；ＲはＣｏＯＨ％ ５ｏ３Ｈ。

ＰＯＨまたはＰ　（０）（ＯＨ）Ｒ４である。更に、３　２ゝ この−膜構造においては、各Ｒ、ＲＳＲおよびＲ５は、独立に各種の置換基から 選ばれ、最も好ましいＲ、ＲＳＲおよびＲはＳＲ、ＲＳＲ、水素、ヒドロキシお よびアミノである。ＲＳＲ、ＲまたはＲ５の少なくとも１個は、ＳＲ６またはＲ ＳＲでなければならない。最も好ましいＲ４は、Ｃ−Ｃアルキルであり、最も好 ましいＲ５は、水素、ハロゲン、アミノまたはヒドロキシである。Ｒ６は、最も 好ましくはＨ，Ｃ（０）Ｒ、Ｃ（Ｓ）Ｒ７、Ｃ（０）　ＮＲ（式中、Ｒ７は無、 水素、またはＣ〜Ｃ８アルキルである）である。最後に、この−膜構造において は、ＱがＳ、Ｎ、、ＮＲ、または０である時には、Ｑ含有鎖は、複素環式環の窒 素原子においては複素環式環に結合されていない。

前記のように、Ｒ、Ｒ、ＲおよびＲ５の少なくとも１個は、ＳＲまたはＲ８５Ｒ ６であることが必須であり、Ｒ、Ｒ、Ｒ、またはＲ５のいずれかが、１　２　３ ＳＲ６またはＲ８５Ｒ６である時には、後素環式ホスホネートは、チオ置換であ る。本発明の化合物中の好適なチオ置換基は、チオール、アルキルチオール、チ オエステル、アルキルチオエステル、ジチオエステル、アルキルジチオエステル 、チオカルバメート、アルキルチオカルバメート、ジチオカルバメート、アルキ ルジチオカルバメート、チオカーボネート、アルキルチオカーボネート、ジチオ カーボネート、およびアルキルジチオカーボネートである。

更に、本発明は、本発明の安全で有効な量の化合物および製薬上許容可能な賦形 剤を含有する医薬組成物に関する。最後に、本発明は、ヒトまたは他の哺乳動物 における異常なカルシウムおよびホスフェート代謝によって特徴づけられる病的 状態を治療または予防するための方法に関する。本性は、このような治療の必要 なヒトまたは他の哺乳動物に本発明の安全で有効な量の化合物または組成物を投 与することからなる。

用語の定義および使用法 下記のものは、ここで使用する用語の定義のリストである。

「ヘテロ原子」は、窒素、硫黄、または酸素原子である。１個以上のへテロ原子 を含有する基は、異なるヘテロ原子を含有してもよい。

「アルキル」は、非置換または置換直鎖または分枝飽和または不飽和炭化水素鎖 （該炭化水素鎖は飽和であうでもよく、１〜８個、好ましくは特に断らなければ １〜４個の炭素原子を有し、該炭化水素鎖は不飽和であってもよく、２〜８個、 好ましくは特に断らなければ２〜４個の炭素原子を有する）である。従って、こ こで使用する「アルキル」なる用語は、少なくとも１個のオレフィン性二重結合 を有するアルケニル炭化水素不飽和鎖および少なくとも１個の三重結合を有する アルキニル炭化水素不飽和鎖を包含する。好ましいアルキル基としては、限定す るものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、およびブチルが 挙げられる。

「ヘテロアルキル」は、３〜８員を有し且つ複数の炭素原子および１または２個 のへテロ原子を含む非置換または置換飽和鎖である。

ここで使用する「炭素環式環」または「炭素環」は、一般に３〜８個の原子、好 ましくは５〜７個の原子を有する非置換または置換飽和、不飽和または芳香族炭 化水素環である。炭素環式環は、炭素数３〜８、好ましくは５〜７の単環式であ ってもよく、または多環式であってもよい。２個の環からなる多環式炭素環は、 一般に、６〜１６個、好ましくは１０〜１２個の原子を有する。３個の環からな る多環式炭素環は、一般に、１３〜１７個、好ましくは１４〜１５個の原子を有 する。

ここで使用する「複素環式環」または「複素環」は、環中の３〜８個、好ましく は５〜７個の炭素原子および１個以上の追加のへテロ原子からなる非置換または 置換飽和、不飽和または芳香族環である。ここで使用する「複素環式環部分」な る用語は、縮合または非縮合不飽和、飽和または非置換単環式または多環式環シ ステムを包含する。単環式複素環式環部分は、一般に、３〜８個の原子、好まし くは５〜７個の原子を有する。２個の環からなる多環式複素環式環部分は、一般 に、６〜１６個、好ましくは１０〜１２個の原子を有する。３個の環からなる多 環式複素環式環部分は、一般に、１３〜１７個の原子、好ましくは１４〜１５個 の原子を有する。加えて、多環式複素環式環部分は、単独に複素環（それらの１ つは窒素原子を含有しなければならない）、または複素環（それらの１つは窒素 原子を含有しなければならない）と炭素環との両方からなっていてもよい。各複 素環式環部分は、少なくとも１個の窒素原子を有していなければならない。特に 断らない限り、複素環式環部分中の追加のへテロ原子は、独立に窒素、硫黄、お よび酸素から選んでもよい。

「アリール」は、芳香族炭素環式環である。好ましいアリール基としては、限定 せずに、フェニル、トリル、キンリル、クメニル、およびナフチルが挙げられる 。

「ヘテロアリール」は、芳香族複素環式環である。好ましいヘテロアリール基と しては、限定せずに、チェニル、フリル、ピロリル、ピリジニル、ピラジニル、 オキサシリル、チアゾリル、キノリニル、ピリミジニル、およびテトラゾリルが 挙げられる。

「アルコキシ」は、炭化水素鎖置換基（炭化水素鎖はアルキルまたはアルケニル である）を有する酸素原子（例えば、−〇−アルキルまたは一〇−アルケニル） である。好ましいアルコキシ基としては、限定するものではないが、メトキシ、 エトキシ、プロポキシ、およびアルキルオキシが挙げられる。

「ヒドロキシアルキル」は、ヒドロキシ置換基（例えば、−〇Ｈ）を有し且つ他 の置換基を有していてもよい置換炭化水素鎖である。好ましいヒドロキシアルキ ル基としては、限定するものではないが、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピ ル、およびヒドロキシアルキルが挙げられる。

「カルボキシアルキル」は、カルボキシ置換基（例えば、−ＣＯＯＨ）を有し且 つ他の置換基を有していてもよい置換炭化水素鎖である。好ましいカルボキシア ルキル基としては、カルボキシメチル、カルボキシエチル、およびそれらの酸お よびエステルが挙げられる。

「アミノアルキル」は、メチルアミンなどのアミン部分て置換された炭化水素鎖 （例えば、アルキル）（例えば、アルキル−ＮＨ−）である。

「アルキルアミノ」は、ジメチルアミンなどの１個または２個のアルキル置換基 を有するアミノ部分（例えば、−Ｎ−アルキル）である。

「アルケニルアミノ」は、１個または２個のアルケニル置換基を有するアミノ部 分（例えば、−Ｎ−アルケニル）である。

「アルキナールアミノ」は、１個または２個のアルキニル置換基を有するアミノ 部分（例えば、−Ｎ−アルキニル）である。

「アルキルイミノ」は、１個または２個のアルキル置換基を有するイミノ部分（ 例えば、−Ｎ−アルキル−）である。

「アリールアルキル」は、アリール基で置換されたアルキル部分である。好まし いアリールアルキル基としては、ベンジルおよびフェニルエチルが挙げられる。

「アリールアミノ」は、アリール基で置換されたアミン部分（例えば、−ＮＨ− アリール）である。

「アリールオキシ」は、アリール置換基を有する酸素原子（例えば、−〇−アリ ール）である。

「アシル」または「カルボニル」は、炭素対酸素二重結合（例えば、Ｒ−Ｃ（− 〇）−）である。好ましいアルキルアミノ基としては、限定せずに、アセチル、 プロピオニル、ブタノイル、およびベンゾイルが挙げられる。

「アシルオキシ」は、アシル置換基を有する酸素原子（例えば、−〇−アシル） 、例えば、 −０−Ｃ（−０）−アルキルである。

「アシルアミノ」は、アシル置換基を有するアミノ部分（例えば、−Ｎ−アシル ）、例えば、−ＮＨ−Ｃ（−０）−アルキルである。

「ハロ」、「ハロゲン」または「ハライド」は、クロロ、ブロモ、フルオロ、ま たはヨード原子基である。クロロ、ブロモ、およびフルオロが、好ましいハライ ドである。

また、ここに前記のように、「低級」炭化水素部分（例えば、「低級」アルキル ）は、特に断らない限り、１〜６個、好ましくは１〜４個の炭素原子からなる炭 化水素鎖である。・・ ここで使用する「チオ置換基」なる用語は、ＳＲ６またはＲ２Ｈ（式中、ＲはＣ −０８アルキルであす る）によって表わされる。特定のチオ置換基としては、チオール（Ｒ６がＨであ るーＳＨ）、チオエステル６　７　”　７ （ＲがＣＯＲである　５−ＣＲ）、チオカルバメート（ＲがＣ０ＮＲ７である （ＲがＣ（０）ＯＲ７である （ＲがＣ（Ｓ）ＯＲ７である である。前記ＳＲ基にＲ８＜即ち、Ｃ〜Ｃアルキル）を先行できることを理解す べきであり；これはアルキルチオール、アルキルチオエステル、アルキルジチオ エステル、アルキルチオカルバメート、アルキルジチオカルバメート、アルキル チオカーボネートおよびアルキルジチオカーボネートを生成するであろう。

ここで使用する「ビスホスホネート」または「ビスホスホン酸」なる用語は、同 じ炭素に結合された２個のホスホネート基を有し且つジホスホネートおよびジホ スホン酸なる用語と交換可能に使用されるホスホネートまたはホスホン酸に関す る。ここに記載の構造を使用して、これらの化合物においては、部分Ｒは、ＰＯ ３Ｈ２である。

「製薬上許容可能な」塩は、酸性（例えば、カルボキシル）基において生成され た陽イオン塩、または塩基性（例えば、アミノ）基において生成された陰イオン 塩である。多くのこのような塩は、１９８７年９月１１日公告のジョンストン等 の国際特許公告第８７１０５２９７号明細書（ここに参考文献として編入）に記 載のように技術上既知である。好ましい陽イオン塩としては、アルカリ金属塩（ ナトリウム塩、カリウム塩など）、およびアルカリ土類金属塩（マグネシウム塩 、カルシウム塩など）が挙げられる。好ましい陰イオン塩としては、ハロゲン化 物（塩化物など）、酢酸塩およびリン酸塩が挙げられる。

「生角水分解性エステル」は、化合物の活性を妨害しないかヒトまたは他の哺乳 動物によって容易に代謝されて活性化合物を生成するチオ置換ホスフェート化合 物のエステルである。多くのこのようなエステルは、１９８７年９月１１日公告 のジョンストン等の国際特許公告第８７１０５２９７号明細書（ここに参考文献 として編入）に記載のように技術上既知である。このようなエステルとしては、 低級アルキルエステル、低級アシルオキシアルキルエステル（アセトキシルメチ ルエステル、アセトキシエチルエステル、アミノカルボニルオキシメチルエステ ル、ピバロイルオキシメチルエステル、ピバロイルオキシエチルエステルなど） 、ラクトニルエステル（フタリジルエステル、チオフタリジルエステルなど）、 低級アルコキシアシルオキシアルキルエステル（メトキシカルボニルオキシメチ ルエステル、エトキシカルボニルオキシエチルエステル、イソプロポキシカルボ ニルオキシエチルエステル）、アルコキシアルキルエステル、コリンエステル、 およびアシルアミノアルキルエステル（アセトアミドメチルエステル）が挙げら れる。

上に定義する時およびここで使用する時に、置換基は、それら自体置換してもよ い。このような置換は、１個以上の置換基で行ってもよい。このような置換基と しては、限定せずに、Ｃ，ハンシュおよびＡ、レオの化学および生物学における 相関分析の置換基定数（１９７９）（ここに参考文献として編入）に表示のもの が挙げられる。

好ましい置換基としては、限定せずに、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ヒ ドロキシ、オキソ、アミノ、アミノアルキル（例えば、アミノメチルなど）、シ アノ、ハロ、カルボキシ、アルコキシアセチル（例えば、カルボエトキシなど） 、チオ、チオール、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロ アルキル（例えば、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル など）、アミノ、チオキソ、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、アリールア ルキル、およびそれらの組み合わせが挙げられる。

発明を実施するための最良の形態 チオ置換窒素含有複素環式ホスホネート化合物本発明の化合物は、ホスホン酸含 有炭素原子が窒素含有複素環式環部分、好ましくはピリジン環中の炭素原子に結 合されたチオ置換複素環式ホスホン酸、およびそれらの製薬上許容可能な塩およ びエステルである。ホスホン酸含有炭素原子から複素環式環部分への結合は、共 有結合（好ましくは単結合）を通して直接であってもよく、または約１〜約１０ 個の原子の長さの鎖によってもよい。

結合が結合鎖を介するものであるならば、この鎖は、すべて炭素原子、窒素原子 または窒素含有鎖、酸素原子または酸素含有鎖、硫黄原子または硫黄含有鎖であ ってもよい。結合鎖中の炭素および窒素原子は、独立に非置換またはチオール置 換基（チオール、アルキルチオール、チオエステル、アルキルチオエステル、ジ チオエステル、アルキルジチオエステル、チオカルバメート、アルキルチオカル バメート、ジチオカルバメート、アルキルジチオカルバメート、・、チオカーボ ネート、アルキルチオカーボネート、ジチオカーボネートおよびアルキルジチオ カーボネートを含めて）、水素、ヒドロキシ、メチル、エチル、またはプロピル から選ばれる１個以上の置換基で置換していてもよい。鎖中の炭素および窒素原 子は、非置換であってもよい。また、長さが１個の原子の鎖、即ち、−ＣＨ２− １−ＮＨ−、および−〇−が好ましい。

結合鎖中の窒素、硫黄または酸素原子が複素環式環部分に結合された化合物の場 合には、この窒素、硫黄または酸素原子は、炭素原子において環に結合され、環 の窒素原子に直接結合しない。本発明は、結合鎖中の窒素原子が複素環式環に結 合された化合物も包含する。この窒素原子か複素環中の窒素原子に直接結合され た炭素原子に結合される時には、これらの化合物は、イリデン構造（以下により 十分に記載のような）を有する。ＱがＮ１Ｓ、０、ＮＲ１であり且つｍが０であ る時には、Ｑは、好ましくは、炭素原子において環に結合される。Ｑが共有結合 である時には、結合鎖は、環中の炭素原子または窒素原子のいずれかに結合して もよい。

ホスホネート基が結合される炭素原子は、非置換（即ち、水素原子）または置換 であってもよい。炭素原子は、２個のホスホネート基（ビスホスホネート化合物 にさせる）；１個のホスホネート基および１個のホスフィネート基（ホスホノア ルキルホスフィネート化合物を生成）；１個のホスホネート基および１個のスル ホネート基（ホスホノスルホネート化合物を生成）；または１個のホスホネート 基および１個のカルボキシレート基（ホスホノカルボキシレート化合物を生成） で置換してもよい。

更に、複素環式環中の炭素原子は、非置換であってもよく、または１個以上の置 換基で独立に置換してもよい。

複素環式環中の窒素原子は、非置換または置換であってもよい。

本発明の化合物は、少なくとも１個のチオ置換基、即ち、ＳＲ６またはＲ８５Ｒ ６部分を有していなければならないことが必須である。従って、Ｒ、Ｒ、Ｒ。

Ｒ、またはＲ５の少なくとも１個は、ＳＲ”またはＲ８５Ｒ６てなければならな い。

このように、本発明のチオ置換窒素含有複素環式ホスホン酸、およびそれらの製 薬上許容可能な塩およびエステルは、下記の一般構造を有する： 〔式中、ｍおよびｎは０〜１ｏの整数であり、ｍ＋ｆｉは０〜１０に等しく、 （ａ）ＺはＯ，Ｓ、またはＮがら選ばれる１個以上のへテロ原子（それらの少な くとも１個はＮである）を含有する単環式または多環式複素環式環部分であり； （ｂ）Ｑは共有結合、０、ＮＳＳ、＊たはＮＲ１であり；アルキルである）であ り； （ｄ）各Ｒは独立１ニーＳＲ６，−ＲＳＲ”；ｊＭ；水素；非置換または置換Ｃ −ｃ　アルキル、非直換または置換アリール；ヒドロキシ； Ｃ（０）　Ｎ　（Ｒ３）　２　；置換または非置換ベンジル；ニトロ；およびそ れらの組み合わせがら選ばれ； （ｅ）　Ｒは２部分中の原子上の置換基であり、独立に−Ｎ（Ｒ）　Ｃ（０）Ｒ ３，ＯＲ３゜ −Ｃ（０）　Ｎ　（Ｒ）　；無；水素；非置換または置換ｃ　−ｃ　アルキル； 非置換または置換アリール；ヒドロキシ；置換または非置換ベンジル・ニトロ； またはそれらの組み合わせがら選ばれ；５　６、８ （ｇ）　Ｒは−５Ｒ、ＲＳＲ６，水素；ヒドロキシ；非置換または置換Ｃ−Ｃ８ アルキル；アミノ；ハロゲンから選ばれ； （ｈ）Ｒｉ；！Ｈ；−Ｃ（０）Ｒ７；−Ｃ（Ｓ）Ｒ７；Ｒは水素、または非置換 または置換０１〜ｃ８アルキルである）であり； （ｉ）ＲはＣ”ＣＢｔＷ換または非置換アルキルであつ、 Ｒ、Ｒ、ＲまたはＲ５の少なくとも１個はＳＲ６またはＲＳＲ６である〕。

この−膜構造においては、Ｚは、窒素含有複素環式環部分である。前記複素環式 環部分は、単環式環システム（即ち、１個の複素環式環）であってもよく、また は多環式環システム（即ち、１個の複素環式環および１個以上の複素環または炭 素環式環）であってもよい。各２部分は、少なくとも１個の窒素へテロ原子を含 有しなければならず且つ酸素、硫黄または窒素から選ばれる１個以上の追加のへ テロ原子を含有していてもよい。

これらの−膜構造においては、Ｑは、共有結合（好ましくは単結合）または酸素 、硫黄、窒素、または−ＮＲ１−から選ばれる部分である。更に、ｍおよびｎお よびｍ＋ｎは、約０〜約１０の整数であり、ｍ＋ｎｍ場合には、ｍ−０およびｎ −０または１がより好ましく、Ｑが共有結合である場合には、ｍ＋ｎ−Ｏｘ　１ または２が好ましい。

ココに記載（７）Ｒ部分は、Ｃ００ＨＳＳｏ３Ｈ。

ＰＯ３Ｈ２：ｉ−たはＰ　（０）（ＯＨ）Ｒ４（式中、Ｒ４はＣ−Ｃアルキルで ある）であってもよい。ＲがＰ　Ｏ３Ｈ２である時には、チオ置換ホスボネート 化合物はビスホスホネートであり；ＲがＰ　（０）（ＯＨ）Ｒ４である時には、 チオ置換ホスホネート化合物はホスホノアルキルホスフィネートであり、Ｒが５ ｏ３Ｈである時には、チオ置換ホスホネート化合物はホスホノスルホネートであ り；ＲがＣ０ＯＨである時には、チオ置換ホスホネート化合物はホスホノカルボ キシレートである。

前記のように、Ｒ、Ｒ、ＲまたはＲ５の少なくとも１個は、ＳＲ６またはＲ８５ Ｒ６であることが必須であり；Ｒ１、Ｒ、Ｒ、およびＲ５のいずれかがＳＲまた はＲ８５Ｒ６である時には、複素環式ホスホネートは、チオ置換である。本発明 の化合物に好適なチオ置換基としては、チオール、アルキルチオール、チオエス テル、アルキルチオエステル、ジチオエステル、アルキルジチオエステル、チオ カルバメート、アルキルチオカルバメート１．ジチオカルバメート、アルキルジ チオカルバメート、チオカーボネート、アルキルチオカーボネート、ジチオカー ボネート、およびアルキルジチオカーボネートが挙げられる。

Ｒ１部分は、置換基であり、独立にチオール、アルキルチオール、チオエステル 、アルキルチオエステル、ジチオエステル、アルキルジチオエステル、チオカル バメート、アルキルチオカルバメート、ジチオカルバメート、アルキルジチオカ ルバメート、チオカーボネート、アルキルチオカーボネート、ジチオカーボネー ト、アルキルジチオカーボネート、水素、ハロゲン、Ｃ−Ｃ８アルキル、非置換 または置換アリール、非置換または置換ベンジル；ヒドロキシ；−ｃ　（０）Ｎ 　（Ｒ３）　２；み合わせから選ばれ；Ｒは独立にＲＳＲ６、水素、または置換 または非置換Ｃ−０８アルキルから選ばれ、好ましくはチオ置換アルキルである 。Ｑが共有結合であり且ついかなるＲ　も無である時には、隣接のＲ１は、無で なければならず；このことは不飽和鎖を示し、ＱがＮＲである時にはＲ１は無で あってもよくて炭素対置素二重結合を示す。

しかしながら、ｎが０であり且つＱが酸素、硫黄または窒素である時には、Ｒ５ は、水素、炭素数約１〜約８のアルキル、Ｒ，、ＳＲ，製薬上許容可能な塩およ びエステル、およびそれらの組み合わせから選ばれる。

好ましいＲ１は、チオ置換基、水素、クロロ、メチル、エチル、ヒドロキシ、非 置換アミノ、（Ｎ−メチル）アミノ、（Ｎ、Ｎ−ジメチル）アミノ、−Ｃｏ２Ｈ およびその製薬上許容可能な塩、−ＣＯ２ＣＨ３および−ＣＯＮＨから選ばれる 。より好ましいＲ１は、チオ一ル（またはチオ含有置換基）、水素、メチル、ク ロロ、アミノ、およびヒドロキシから選ばれる。最も好ましいＲ１は、チオール 、水素、ヒドロキシ、またはアミノである。加えて、前記のように、本発明の化 合物においては、Ｒ、Ｒ、ＲおよびＲ５の少なくとも１個は、チオ含有置換基、 即ち、ＳＲまたはＲ８５Ｒ６であるに とが必須である。

本発明の化合物中の複素環式環部分は、非置換であっても、環の原子上で１個以 上の置換基（Ｒ２）で独立に原子上または異なる原子上にあってもよい。

このように、Ｒ２は、複素環の１個以上の原子上の置換基であり、独立に無、− ５Ｒ６，−ＲＳＲ、水素；８　６　。

ハロゲン；Ｃ−Ｃアルキル；非置換または置換アリ一ル；非置換または置換ベン ジル； ニトロ：およびそれらの組み合わせから選ばれ、Ｒ３はルから選ばれ、好ましく はチオ置換アルキルである。

好ましいＲ２置換基は、独立にチオ置換基（ＳＲ６、Ｒ８５Ｒ６）　、水素、メ チル、エチル、ヒドロキシ、非置換アミノ、（Ｎ−メチル）アミノ、（Ｎ、Ｎ− ジメチル）アミノ、クロロ、メトキシ、エトキシ、ニトロ、−Ｃｏ２Ｈおよびそ の製薬上許容可能な塩、−ＣＯＣＨＣ０ＮＨおよびそれらの組み合わ２　３ゝ　 ２ゝ せから選ばれる。より好ましいＲ２置換基は、独立にチオ含有置換基、水素、メ チル、アミノ、クロロ、メトキシ、ヒドロキシおよびそれらの組み合わせから選 ばれる。

最も好ましいＲ２置換基は、独立にチオ含有置換基、水素およびメチルから選ば れる。加えて、前記のように、本発明の化合物においては、ＲＳＲＳＲおよびＲ ５の少なくとも１個は、チオ含有置換基、即ち、ＳＲまたはＲ８５Ｒ６であるこ とが必須である。

前記−膜構造中のＲは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、チオ置換基、即 ち、ＳＲ６またはわす。好ましいＲ５は、ヒドロキシ、アミノ、水素、ハロゲン 、チオであり；最も好ましいＲ５はヒドロキシ、アミノ、および水素である。

Ｒは、硫黄含有置換基−５Ｒ”上の置換基を表わす。

Ｒは、水素；　−、Ｃ（０）Ｒ７，−Ｃ（Ｓ）Ｒ７゜る）である。好ましいＲ６ は、Ｈ，Ｃ（０）Ｒ７、−Ｃ（０）　ＮＲであり；最も好ましいＲ６は、水素で ある。好ましいＲ７は、水素またはＣ−Ｃアルキルである。

本発明の２部分は、窒素含有複素環式環部分である。

前記複素環式環部分は、ＯＳＳ、またはＮから選ばれる１個以上のへテロ原子（ それらの少なくとも１個は窒素である）を有する。２部分は、３〜８個の原子を 有する単環式複素環式環部分であってもよく、または６〜１７個の原子を有する 多環式複素環式環部分であってもよい。

前記多環式複素環式環部分は、２個以上の複素環、または１個の複素環および１ 個以上の炭素環式環を含有してもよい。しかしながら、複素環式環部分中の少な くとも１個の環は、少なくとも１個の窒素原子を有していなければならず；従っ て、複素環式環部分に少なくとも１個の窒素含有複素環がなければならない。

好ましい単環式２部分は、ピリミジン、ピラジン、ピペリジン、およびピリジン である。

好ましい多環式２部分は、キノリン、ピロロピリジン、キノキサリンおよびイミ ダゾ（Ｎ）ピリジンである。

更に、前記−膜構造においては、ｍが０であり且つＱが酸素または窒素である時 には、Ｑ部分の複素環式環への結合は、好ましくは、次の通り限定される。Ｑが 窒素である時にＱがイリデン構造によって複素環式環にも結合してもよい以外は 、Ｑ部分は、炭素原子において複素環式環に結合するが、複素環式環中の窒素原 子（例えば、窒素原子を環の１位と計数する時にはピペリジン環の、３．４また は５位で）直接結合しない。イリデン構造を有する本発明の化合物は、複素環式 環の一部分としてＮ−Ｃ−Ｎ化学結合を含む。

本発明の好ましいチオ置換ピリジン含有ビスホスホン酸化合物は、下記の一般構 造を有していてもよい：また、結合鎖かへテロ原子、即ちＱ−５，Ｎまたはが好 ましい。

加えて、本発明のチオ置換ピペリジンビスホン酸、およびそれらの製薬上許容可 能な塩およびエステルは、或いは、下記の一般構造を有していてもよい：他のチ オ置換ビスホスホン酸化合物としては、２部分が２個の環からなる多環式複素環 式環部分である化合物が挙げられる。

他の好ましいチオ含有複素環置換ビスホスホン酸は、２部分がピリミジンである 化合物である。これらの化合物、およびそれらの製薬上許容可能な塩およびエス テルは、下記の一般構造を有する： 他の好適なチオ置換複素環式ビスホスホン酸としては、下記の一般構造を有する 化合物（Ｚは７員窒素含有複素環である）が挙げられる： ２部分が５員復素環であるチオ置換複素環式ビスホスホン酸も、好ましく且つ下 記の一般構造を有していてもよい： （式中、Ｒ２は水素またはメチルから選ばれ、好ましいＲ２は水素であり；Ｒ３ およびＲ４は、独立に水素、メチル、アミノ、クロロ、メトキシ、ヒドロキシ、 およびそれらの組み合わせからなる群から選ばれる置換基であり、最も好ましい Ｒ３およびＲ４は水素またはメチルである）。

本発明の化合物の特定例としては、（（５−（メルカプトメチル〕−２−ピペリ ジニル）メチレンツビス〔ホスホン酸）；（（５−メルカプトメチル−３−ピペ リジニル〕メチレン〕ビス〔ホスホン酸）；（（５−メルカプト−２−ピペリジ ニル）メチレンツビス〔ホスホン酸〕；（（５−［４−メルカプトブチルツー２ −ピペリジニル）メチレンツビス〔ホスホン酸］；（（５−メルカプト−３−ピ ペリジニル）メチレン〕　ビス〔ホスホン酸〕　；［（５−［５−メルカプトペ ンチルゴー３−ピペリジニル）メチレンツビス〔ホスホン酸）；　（（５−（２ −メルカプトエチル〕−４−ピペリジニル）メチレンツビス〔ホスホン酸）；（ （５−メルカプト−４−ピペリジニル）メチレンツビス〔ホスホン酸）；　（２ −（５−メルカプト−２−ピペリジニル）エチリデン〕ビス〔ホスホン酸）；　 （２−（５−（３−メルカプトプロピル〕−２−ピペリジニル）エチリデン〕　 ビス〔ホスホン酸〕　：（２−（５−メルカプト−３−ピペリジニル）エチリデ ン〕　ビス〔ホスホン酸）；　（２−（５−（メルカプト−４−ピペリジニル） エチリデン〕　ビス〔ホスホン酸〕　；（２−（５−［４−メルカプトブチルツ ー２−ピペリジニル）エチリデン〕ビス〔ホスホン酸）；　（２−（５−メルカ プトメチル−３−ピペリジニル）エチリデン〕ビス〔ホスホン酸）　；　［（２ −［５−メルカプト−２−ピペリジニルゴー１−ヒドロキシ）エチリデン〕　ビ ス〔ホスホン酸）　；　［（２−（５−（３−メルカプトプロピル）−２−ピペ リジニルゴー１−ヒドロキシ）エチリデン〕ビス〔ホスホン酸］　；　（（２− （５−メルカプト−３−ビペリジニル〕−１−ヒドロキシ）エチリデン〕　ビス 〔ホスホン酸）；　（（２−（５−（２−メルカプトエチル）−３−ピペリジニ ルゴー１−ヒドロキシ）エチリデン〕−ビス〔ホスホン酸）；　（（２−（５− メルカプト−４−ピペリジニルゴー１−ヒドロキシ）エチリデン〕−ビス〔ホス ホン酸）；　（（２−（５−メルカプトメチル−４−ピペリジニルゴー１−ヒド ロキシ）エチリデン〕ビス〔ホスホン酸）；　（（２−（５−メルカプトメチル −３メチルー２−ピペリジニル〕−１−ヒドロキシ）エチリデン〕　ビス〔ホス ホン酸）；　（（２−（５−メルカプト−３−メチル−２−ピペリジニルゴー１ −ヒドロキシ）エチリデン〕　ビス（ホスホン酸）；　（（２−（３−メルカプ トメチル−５−メチル−２−ピペリジニルゴー１−ヒドロキシ）エチリデン〕− ビス〔ホスホン酸〕　；（２−（５−メルカプトメチル−３−メチル−２−ピペ リジニル）エチリデン〕　ビス〔ホスホン酸〕　；　［２−（３−メルカプトメ チル−５−メチル−２−ピペリジニル）エチリデン〕　ビス〔ホスホン酸）　； 　（３−（５−（メルカプトメチル）−２−ピペリジニル〕プロピリデン〕　ビ ス〔ホスホン酸）；　（３−（５−（メルカプトメチル）−３−ピペリジニル〕 プロピリデン〕ビス〔ホスホン酸）；　（３−Ｃ５−（メルカプトメチル）−４ −ピペリジニル〕プロピリデン〕　ビス〔ホスホン酸〕；〔３−［５−（メルカ プトメチル）−２−ピペリジニルツー１−ヒドロキシプロピリデン〕　ビス〔ホ スホン酸〕　；Ｃ３−（５−メルカプト−３−ピペリジニルツー１−ヒドロキシ プロピリデン〕　ビス〔ホスホン酸）；　（３−（５−（４−メルカプトブチル ）−４−ピペリジニル〕−１−ヒドロキシプロピリデン〕ビス〔ホスホン酸〕　 ：［２−（３−メルカプトメチル−５−メチル−２−ピペリジニル〕エチリデン 〕ビス〔ホスホン酸）；　（２−（５−（３−メルカプトプロピル〕−２−メチ ル−２＝ピペリジニル〕エチリデン〕ビス〔ホスホン酸〕　；（（２−（５−（ ２−メルカプトプロピル）−２−ピペリジニル〕−１−アミノ）エチリデン〕ビ ス〔ホスホン酸）；　Ｃ（２−［５−（３−メルカプトプロピル）−３−ピペリ ジニル〕−１−アミノ）エチリデン〕　ビス〔ホスホン酸）；　（２−（５−（ ３−メルカプトプロピル〕−４−ピペリジニル）−１−アミノエチリデン〕ビス ［ホスホン酸］；　（（２−［３−メチル−５−（３−メルカプトプロピル）− ２−ピペリジニルゴー１−ヒドロキシ）エチリデン〕　ビス〔ホスホン酸）　； 　（（２−（３−アミノ−５−（３−メルカプトプロピル）−２−ピペリジニル ゴー１−ヒドロキシ）エチリデン〕　ビス〔ホスホン酸）；　（２−（５−メル カプト−２−（１，４−ジアジニル）〕エエチリデン上ビスホスホン酸）；　［ ２−［５−（３−メルカプトプロピル）−２−（１，４−ジアジニル）〕エエチ リデン上ビスホスホン酸）；　（２−（５，−（３−メルカプトプロピル）　− ２−（１，４−ジアジニル）〕−〕１−ヒドロキシエチリデン〕ビス〔ホスホン 酸）；　（２−（５−メルカプト−２−（１，４−ジアジニル）〕　−〕１−ヒ ドロキシエチリデン〕ビス〔ホスホン酸）；　（２−（５−メルカプト−２−（ １，３−ジアジニル）〕エチリデン〕ビス〔ホスホン酸］　；　（２＝（５−（ ３−メルカプトプロピル）−２−（１，３−ジアジニル）〕エチリデン〕ビス〔 ホスホン酸）；　（２−［５−（３−メルカプトプロピル）−２−（１，３−ジ アジニル）〕−〕１−ヒドロキシエチリデン〕ビス〔ホスホン酸）；　（２−（ ５−メルカプト−２−（１，３−ジアジニル）〕−〕１−ヒドロキシエチリデン 〕ビス〔ポスホン酸）ｉ　［（５−（３−メルカプトプロピル〕−２−ピペリジ ニル）アミノメチレン〕ビス〔ホスホン酸〕　；〔（５−メルカプト−２−ピペ リジニル）アミノメチレン〕　ビス〔ホスホン酸）；　（（５−（３−メルカプ トプロピルツー３−ピペリジニル）アミノメチレン〕ビス〔ホスホン酸）；（（ ５−メルカプト−３−ピペリジニル）アミノメチレン〕ビス〔ホスホン酸）；［ （５−メルカプト−４−ピペリジニル）アミノメチレン〕ビス〔ホスホン酸）； 　［（５−Ｃ３−メルカプトプロピル〕−４−ピペリジニル）アミノメチレン〕 ビス〔ホスホン酸）；（（５−メルカプト−３−メチル−２−ピペリジニリデン ）アミノメチレン〕ビス〔ホスホン酸〕；〔（５，−（３−メルカプトプロピル ゴー３−メチル−２−ピペリジニリデン）アミノメチレン〕ビス〔ホスホン酸〕 ；　（２−（５−メルカプト−３−メチル−２−ピペリジニリデン）アミノエチ レン〕ビス〔ホスホン酸〕；〔２−（５−［３−メルカプトプロピルゴー３−メ チル−２−ビペリジニリデン）アミノメチレン〕ビス〔ホスホン酸］；［（５− メルカプト−２−ピペリジニリデン）アミノメチレン〕　ビス〔ホスホン酸）； 　［（５−（３−メルカプトプロピル〕−２−ピペリジニリデン）アミノメチレ ン〕　ビス〔ホスホン酸）；　（２−（５−メルカプト−２−ビペリジニリデン ）アミノエチレン〕ビス〔ホスホン酸］　；　［（５−Ｃ３−メルカプトプロピ ル］−２−ビペリジニリデン）アミノメチレン〕ビス〔ホスホン酸〕；　（（５ −（３−メルカプトプロピル）　−２−（１，４−ジアジニリデン）アミノメチ レン〕ビス〔ホスホン酸〕；［（５−（３−メルカプトプロピル）−２−（１， ３−ジアジニリデン）アミノメチレン〕ビス〔ホスホン酸〕；［（４−（３−メ ルカプトプロピル）−２−［１，３゜５−トリアジニリデン）アミノメチレン〕 　ビス〔ホスホン酸）；Ｎ−（２’　−（１’　、３’−ジアジニリデン））ア ミノメタンジホスホン酸；およびそれらの製薬上許容可能な塩およびエステル が挙げられる。

を有することが好ましい。

薬理学的活性を測定し且つ評価するために、動物でのジホスホネート化合物の試 験は、当業者に既知の各種の検定法を使用して実施する。このように、生体内骨 吸収防止活性は、好都合には骨の吸収（骨吸収は異常なカルシウムおよびホスフ ェート代謝の特徴である）を抑制するこれらの化合物の能力を試験しようとする 検定を使用して実証することができる。このような既知試験の例としては、ジエ ンクモデルラットモデルおよびアジュバント関節炎試験が挙げられる。生体外ヒ ドロキシアパタイト結晶成長抑制試験も、有用である。薬理学的活性用のこれら の試験および他の適当な試験は、ジッダ等のＣａ１ｃｉｒｉｃｄ　Ｔｉ５ｓｕｅ 　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、３５　、ｐ　ｐ　８７−９９　（１９８３）； ンエンク等のＣａ１ｃｉｆｉｅｄ　Ｔｉ５ｓｕｅ１８３−１９６　（１９７０） ；ムールバウエルおよびフライシュの旧ｎｅｒａｌ　［Ｅｌｅｃｔｒｏｌｙｔｅ 　１．ＩｅＬａｂ、、　５．　ｐ　ｐ２９６−３０３　（１９８１）；ナンコラ ス等の０ｒａｌＢｉｏ１．．１５．７３１　（１９７０）；フランシスに１９７ ２年８月８日発行の米国特許第３，６８３，０８０号明細書：ンユミットーデン カーに１９７９年１月１６０発行の米国特許第４，１３４，９６９号明細書；お よび１９８６年８月６日公告のＥＰＯ特許出願公告第１８９．６６２号明細書に 開示および／または言及されている（すべてのこれらの論文および特許明細書の 開示を全部ここに参考文献として編入）。薬理学的活性用のこれらの試験の成る ものは、後述の例にも詳述されている。

異常なカルシウムまたはホスフェート代謝によって特徴づけられる病的状態を治 療または予防するのに有用であることに加えて、本発明の化合物は、他の用途を 有することができる。例えば、本発明の化合物は、９９ｍ−テクネチウムで標識 した後、前走査剤として有用であると考えられる。加えて、本発明の化合物は、 多価金属イオン、特に２価金属イオン（例えば、カルシウムおよびマグネシウム ）および３価金属イオン（例えば、インジウム）用金属イオン封鎖剤として有用 である。このように、本発明の化合物は、洗剤およびクレンザ−中のビルダーと して有用であり、または水を処理するのに有用である。それらは、化合物用安定 剤としても有用である。

加えて、それらは、歯上の石（即ち、歯石）および／または歯垢の形成を防止す る際に有用であることがある。

最後に、本発明の化合物は、動物に無毒である除草剤として有用であることがあ る。

本発明のチオ置換窒素含有複素環式ホスホネート化合物は、ここの例Ａ−Ｈに記 載の方法を利用して製造する含有する組成物 本発明の新規のチオ置換ホスホネート化合物は、各種のルート、例えば、限定す るものではないが、経口剤形および注射剤（静脈内、筋肉内、腹腔内および皮下 ）によってヒトまたは他の哺乳動物に投与してもよい。本発明の新規のチオ置換 ホスホネート化合物を含有する多数の他の剤形は、後述のような好適な医薬賦形 剤を利用して当業者によって容品に処方できる。患者のコンプライアンスの考慮 のために、経口剤形態が、一般に最も好ましい。

ここで使用する「医薬組成物」なる用語は、安全で有効な量のチオ置換ホスホネ ート化合物有効成分またはそれらの混合物、および製薬上許容可能な賦形剤から なる組み合わせを意味する。

ここで使用する「安全で有効な量」なる句は、健全な医学判定の範囲内で、治療 すべき症状および／または状態を有意に正に修正するのに十分な程多いが重大な 副作用（合理的な利益／リスク比で）を回避するのに十分な程少ない量の化合物 または組成物を意味する。本発明の方法で使用すべき医薬組成物で使用するのに 安全で有効な量の有効成分は、治療すべき特定の状態、治療すべき患者の年齢お よび肉体的状態、状態の重篤度、治療期間、同時療法の特性、使用すべき特定の 有効成分、利用する特定の製薬上許容可能な賦形剤、および主治医の知識および 専門的技術の範囲内の同様の因子に応じて変化するであろう。

ここで使用する［製薬上許容可能な賦形剤」なる用語歯、使用するために選ばれ る特定のホスホネート化合物有効成分の物理的特性および化学的特性と相容性で ある当業者に既知の生理学上不活性薬理学上不活性な物質を包含する。製薬上許 容可能な賦形剤としては、限定されるものではないが、重合体、樹脂、可塑剤、 充填剤、バインダー、潤滑剤（１ｕｂｒｉｃａｎｔ）、滑剤（ｇｌｌｄａｎｔ） 、崩壊剤、溶媒、補助溶媒、緩衝剤系、界面活性剤、防腐剤、甘味料、風味剤、 医薬等級染料または顔料、および粘度剤が挙げられる。

ここで使用する「経口剤形」なる用語は、組成物を個体の口を介して個体の胃腸 管に配送することによって個体に全身的に投与しようとする医薬組成物を意味す る。

本発明の目的で、配送形は、錠剤（被覆または非被覆）、溶液、懸濁液、または カプセル剤（被覆または非被覆）の形であることができる。

ここで使用する「注射剤」なる用語は、静脈内注射、筋肉的注射、腹腔内注射お よび皮下注射のいずれかにより溶液または乳濁液を個体の循環系に配送するため に、個体の皮膚を穿刺することによって、有効成分を含有する溶液または乳濁液 の配送を介してヒトまたは他の哺乳動物に全身的に投与しようとする医薬組成物 を意味する。

全身配送速度は、下記のものの１以上を操作することによって当業者によって満 足に制御できる：（ａ）真正の有効成分； （ｂ）製薬上許容可能な賦形剤（変形が選ばれる特定の有効成分の活性を妨害し ない限り）；（ｃ）賦形剤の種類および前記賦形剤の付随の望ましい厚さおよび 浸透性（膨潤性）； （・ｄ）賦形剤自体および／または賦形剤内の時間依存性条件； （ｅ）顆粒化有効成分の粒径；および （ｆ）賦形剤のｐＨ依存性条件。

特に、酸付加塩、カルボキシル基で生成された塩、例えば、アルカリ金属塩、ア ルカリ土類金属塩など、およびエステル、例えば、アルキルエステル、アルケニ ルエステル、アリールエステル、アラルキルエステルなどの異なるチオ置換ホス ホネート有効成分の溶解度、酸性度および加水分解感受性は、適当な選択のガイ ドラインとして使用してもよい。加えて、好適なｐＨ条件は、好適な緩衝剤を所 望の放出パターンに従って有効成分に加えることによって経口剤形内で確立され ることがある。

前記のように、製薬上許容可能な賦形剤としては、限定するものではないが、樹 脂、充填剤、バインダー、潤滑剤、溶媒、滑剤、崩壊剤、補助溶媒、界面活性剤 、防腐剤、甘味料、風味剤、緩衝剤系、医薬等級染料または顔料、および粘度剤 が挙げられる。

好ましい溶媒は、水である。

ここで有用なもののうちの風味剤としては、レミントンのＰｈａｒａ＋ａｃｅｕ ｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ　、第１８版、マーク・パブリッシング・カンパ ニー、１９９０年、第１２８８頁〜第１３００頁（ここに参考文献として編入） に記載のものが挙げられる。ここで使用するのに好適な医薬組成物は、一般に、 風味剤０〜２％を含有する。

ここで有用なもののうちの染料または顔料としては、アメリカン・ファルマセウ ティヵル・アソシエーションおよび英国のファルマセウティヵル・ソサエティー にょる１ｌａｎｄｂｏｏｋ　ｏｒ　ＰｈａｒｍａｃｅｕＬＩｃａｌ　Ｅｘｃｌｐ ｌｅｎｔｓ、　ｐｐ、８１−９０．１９８６　（ここに参考文献として編入）に 記載のものが挙げられる。本発明の医薬組成物は、一般に、染料または顔料０〜 ２％を含有する。

好ましい補助溶媒としては、限定せずに、エタノール、グリセリン、プロピレン グリコール、ポリエチレングリコールが挙げられる。本発明の医薬組成物は、補 助溶媒０〜５０％を包含する。

好ましい緩衝剤系としては、限定するものではないが、酢酸、ホウ酸、炭酸、リ ン酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、酢酸、安息香酸、乳酸、グリ セリン酸、グルコン酸、グルタル酸およびグルタミン酸およびそれらのナトリウ ム塩、カリウム塩およびアンモニウム塩が挙げられる。リン酸、酒石酸、クエン 酸、および酢酸および塩が、特に好ましい。本発明の医薬組成物は、一般に、緩 衝剤系０〜５％を含有する。

好ましい界面活性剤としては、限定するものではないが、ポリオキシエチレンソ ルビタン脂肪酸エステル、ポリオキンエチレンモノアルキルエーテル、スクロー スモノエステルおよびラノリンエステルおよびエーテル、アルキル硫酸塩、脂肪 酸のナトリウム塩、カリウム塩、およびアンモニウム塩が挙げられる。本発明の 医薬組成物は、界面活性剤０〜２％を包含する。

好ましい防腐剤としては、限定するものではないが、フェノール、ｐ−ヒドロキ シ安息香酸のアルキルエステル、０−フェニルフェノール安息香酸およびその塩 、ホウ酸およびその塩、ソルビン酸およびその塩、クロロブタノール、ベンジル アルコール、チメロサール、酢酸フェニル水銀および硝酸フェニル水銀、ニトロ メルゾール、塩化ベンズアルコニウム、塩化セチルピリジニウム、メチルパラベ ン、およびプロピルパラベンが挙げられる。

安息香酸の塩、塩化セチルピリジニウム、メチルパラベンおよびプロピルパラベ ンが、特に好ましい。本発明の組成物は、一般に、防腐剤０〜２％を包含する。

好ましい甘味料としては、限定するものではないが、スクロース、グルコース、 サッカリン、ソルビトール、マンニトール、およびアスパルテームが挙げられる 。スクロースおよびサッカリンが、特に好ましい。本発明の医薬組成物は、甘味 料０〜５９６を包含する。

好ましい粘度剤としては、限定するものではないが、メチルセルロース、カルボ キシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒド ロキシプロピルセルロース、アルギン酸ナトリウム、カルボマー、ポビドン、ア ラビアゴム、グアーゴム、キサンタンゴムおよびトラガヵントが挙げられる。メ チルセルロース、カルボマー、キサンタンゴム、グアーゴム、ポビドン、カルボ キシメチルセルロースナトリウム、およびケイ酸アルミニウムマグネシウムが、 特に好ましい。本発明の組成物は、粘度剤０〜５％を包含する。

好ましい充填剤としては、限定するものではないが、ラクトース、マンニトール 、ソルビトール、三塩基性リン酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、圧縮 糖、デンプン、硫酸カルシウム、デキストロおよびミクロクリスタリンセルロー スが挙げられる。本発明の組成物は、充填剤０〜７５９６を含有する。

好ましい潤滑剤としては、限定するものではないが、ステアリン酸マグネシウム 、ステアリン酸、およびタルクが挙げられる。本発明の医薬組成物は、潤滑剤０ ．５〜２％を包含する。

好ましい滑剤としては、限定するものではないが、タルクおよびコロイド二酸化 ケイ素が挙げられる。本発明の組成物は、滑剤１〜５％を包含する。

好ましい崩壊剤としては、限定するものではないが、デンプン、デンプングリコ ール酸ナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、およびミ クロクリスタリンセルロースが挙げられる。本発明の医薬組成物は、崩壊剤４〜 １５％を包含する。

好ましいバインダーとしては、限定するものではないが、アラビアゴム、トラガ カント、ヒドロキシプロピルセルロース、予備ノリ化デンプン、ゼラチン、ポビ ドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 メチルセルロース、糖溶液、例えば、スクロースおよびソルビトール、およびエ チルセルロースが挙げられる。本発明の組成物は、バインダー１〜１０％を包含 する。

本発明の化合物は、本発明の医薬組成物の約０．１〜約９９．９重量％を占めて もよい。好ましくは、本発明の化合物は、本発明の医薬組成物の約１５〜約９５ 重量％を占める。

従って、本発明の医薬組成物は、チオ置換ホスホネート化合物有効成分またはそ の混合物１５〜９５％、風味剤０〜２％、補助溶媒Ｏ〜５０％、緩衝剤系０〜５ ％、界面活性剤０〜２％、防腐剤０〜２％、甘味料０〜５％、粘度剤Ｏ〜５％、 充填剤０〜７５％、潤滑剤０．５〜２％、滑剤１〜５％、崩壊剤４〜１５％およ びバインダー１〜ｌＯ％を包含する。

本発明のチオ置換ホスホネート化合物と併用すべき医薬賦形剤の選択は、基本的 には、ホスホネート化合物を投与すべき方法によって決定される。化合物を注射 すべきならば、好ましい医薬担体は、滅菌生理食塩水であり、そのｐＨは約７． ４に調整されている。しかしながら、本発明のホスホネートの好ましい投与法は 、経口投与であり、それゆえ、好ましい単位剤形は、ここに記載のジホスホン酸 化合物的１　ｍｇ　Ｐ〜約６００ｍｇＰを含む錠剤、カプセル剤などである。経 口投与用単位剤形の調製に好適な医薬担体は、技術上周知である。それらの選択 は、本発明の目的で臨界的ではない味、コスト、貯蔵安定性などの二次的考慮に 依存するであろうし、当業者によって困難なしで行うことができる。

ここで使用するｒｏ＋ｇＰＪなる用語は、本発明のジホスホン酸化合物の量に存 在するリン原子の重量を意味する。

この単位は、本発明の医薬組成物および方法で使用すべき本発明のジホスホン酸 化合物の量を標準化するのに使用される。例えば、（［５−（（２−メルカプト −１−オキソプロピルアミノ−２−ピリジニルコアミノメチレン〕　ビス〔ホス ホン酸〕は、分子量３７１　ｇ１モルを有し、その１６．７％（６２ｇ１モル） はこの分子中に存在する２個のリン原子のためである。それゆえ、この化合物１ 　ｍｇは、０．１７＋ｎｇＰを有すると計算される（１■ｇｖ１５．７％）。こ のように、この化合物１ｓｇＰを含有する医薬組成物を調製するためには、組成 物番よ、化合物６　ｍｇを含有すべきであり；この化合物１■ｇＰ／）ｔｇを５ ０ｋｇの患者に投薬するためには、患者（ここの化合物３０〇−ｇを投薬するで あろう。

本発明のホスホネートと併用する製薬上ｒ「容可能な担体は、実際のサイズ対投 与量関係を与えるの：二十分な濃度で使用される。好ましくは、製薬上許容可能 な担体１よ、合計で、全組成物の約０．１〜約９９．９重量％、より好ましくは 約２０〜約８０重量％を占めること力（できる。

好適を工区薬組成物は、ここに例Ｊ−Ｌｌこｔ８載されて（する。広範囲の医薬 組成物を達成するｔこめ（こここ１こ１己載の非限定例を変更することは、当業 者の能力のよく範囲内である。

本発明の別のアスペクトは、異常なカルシウムおよびホスフェート代謝によって 特徴づ：すられる疾患の治療または予防法である。このような方法Ｃよ、このよ うな治療の必要なヒトまたは下等動物１こ本発明の安全で有効な量のジホスホネ ート化合物を投与すること力）らなる。

好ましい投与法は、経口投与である力（、他の既知の（貸与法、例えば、皮膚粘 膜投与法（ｔｉＩｌえｉｆ、皮膚投与法、射、筋肉内注射、関節内注射、静脈内 注射など）も、意図される。吸入も、包含される。このように、特定の投与法と しては、限定せずに、経口投与、経皮投与、粘膜投与、舌下投与、筋肉内投与、 静脈内投与、腹腔内投与、および皮下投与、並びに局所適用が挙げられる。

ここで使用する「異常なカルシウムおよびホスフェート代謝」なる用語は、（１ ）一般的または特定の骨損失または体液中で過度に高いカルシウムおよびホスフ ェート量をもたらすカルシウムおよびホスフェートの変則的可動化によって特徴 づけられる状態；および（２）体内で変則的にカルシウムおよびホスフェートの 沈着を引き起こすか沈着から生ずる状態を意味する。第一カテゴリーとしては、 限定するものではないが、骨粗絃症、ノくジェット病、上皮小体亢進症、悪性の 高カルシウム血症、異所性骨化、および骨溶解性骨転移が挙げられる。第二カテ ゴリーとしては、限定するものではないが、進行性骨化性筋炎、汎発性石灰沈着 症、および関節炎、慢性関節リウマチ、変形性関節症、神経炎、滑液包炎、臓炎 、包含される組織がカルシウムおよびホスフェートの沈着を罹患しやすくさせる 他の炎症状態などの苦痛が挙げられる。

ここで使用する「慢性関節リウマチ」なる用語は、未知の病因の慢性全身的関節 性炎症障害を意味する。それは、関節軟骨、靭帯、翼および骨の破壊によって特 徴づけられる。

ここで使用する「変形性関節症」なる用語は、可動関節の非炎症障害を意味する 。それは、関節軟骨の劣化および摩耗および関節表面における新しい骨形成によ って特徴づけられる。

ここで使用する「リスクのあるもの」および「このような治療の必要なもの」な る用語は、治療しないままにしておくならば異常なカルシウムおよびホスフェー ト代謝の有意なリスクをこうむるヒトまたは他の哺乳動物、および異常なカルシ ウムおよびホスフェート代謝に罹患していると診断されるヒトまたは他の哺乳動 物を意味する。例えば、閉経後の女性；成るステロイド療法を受けているもの； 成る鎮痙薬を投与しているもの；バジエ・ント病、上皮小体亢進症、悪性の高カ ルシウム血症、または骨溶解性骨転移を有していると診断されるもの；各種の形 態の骨粗粒症の１以上に罹患していると診断されるもの；骨粗髪症を発病する平 均機会よりも有意に高い機会を有することが既知の母集団に属するもの、例えば 、閉経後の女性、６５歳以上の男性、および副作用として骨粗髭症を引き起こす ことが既知の薬物で治療しているもの；進行性骨化性筋炎または汎発性石灰沈着 症に罹患していると診断されるもの；および関節炎、変形性関節症、神経炎、滑 液包炎、脚炎、包含される組織がカルシウムおよびボスフェートの沈着を罹患し やすくさせる他の炎症状態に罹患しているもの。

ここで使用する「安全で有効な量」なる句は、治療すべき状態を有意に正に変え るのに十分な程多いが健全な医学判定内で重大な副作用を避けるのに十分な程少 ない（合理的利益／リスク比で）量の本発明の化合物または組成物を意味する。

本発明のジホスホネート化合物の安全で有効な量は、治療すべき特定の状態、治 療すべき患者の年齢および肉体的状態、状態の重篤度、治療期間、同時療法の特 性、使用する特定のホスホネート、利用する特定の製薬上許容可能な賦形剤、お よび主治医の知識および専門的技術内の同様の因子に応じて変化するであろう。

しかしながら、単一投与量は、約０．０１ｍｇＰ〜約３５００ｍｇＰ、または約 ０．０００２〜約７０儀ｇＰ／体重ｋｇ　（体重５０　ｋｇに基づいて）である ことができる。

好ましい単一投与量は、約１ｍｇＰ〜約６００ｍｇＰ、または約０．０２〜約１ ２ｇＰ／体重ｋｇ　（体重５０ｋｇに基づいて）である。１日約４回までの単一 投与量は、投与できる。約５００　ｒａｇ　Ｐ　／　ｋｇよりも多い日用量は、 所望の効果を生ずるのに必要ではなく、望ましくない副作用を生ずることがある 。勿論、この範囲内の多い用量は、限定された吸収のため、経口投与の場合には 必要である。

下記の例は、本発明の範囲内の好ましい態様を更に説明し実証する。例は、単に 例示の目的で与えるものであって、その精神および範囲を逸脱せずに多くの変形 が可能であるので、本発明を限定するものとは解釈されるべきではない。

前記化合物は、後述のように製造し合成する。

２−アミノ−５−ブロモピリジン（１２，５ｇ、７２ミリモル）、トリエチルオ ルトホルメート（７９，２ミリモル）およびジエチルホスファイト（１５８，４ ミリモル）を蒸留ヘッドを備えた丸底フラスコ中で１４０℃で加熱して、反応の コース全体にわたってエタノールを捕集する。８時間加熱後、反応混合物を冷却 し、次いで、減圧下で濃縮する。目的生成物は、シリカゲル上の塩化メチレン中 の５％イソプロパツールでのフラッシュクロマトグラフィーによって得られる。

ｎ、　〔（５−（３−ヒドロキシプロピル−２−ピリジニル）アミノメチレンツ ビス〔ポスポン酸〕テトラエチルエステルの合成 一７８°に冷却されたＴＨＥ（１０ｍｌ）中（’）（（５−ブロモ−２−ピリジ ニル）アミノメチレンツビス〔ホスホン酸〕テトラエチルエステル（１０ミリモ ル）の溶液にヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（２，１当量）の溶液を３０分か けて加える。反応混合物を追加の３０分間−７８℃に保つ。この溶液に３−ヨー ドプロパツールトリメチルシリル（ＴＭＳ）エーテル（２，５当量）を加え、反 応混合物を３０分かけて室温に加温する。標準水性処理後に、（（５−（３−ヒ ドロキシプロピル７ＭＳエーテル）−２−ピリジニル）アミノメチレンツビス〔 ホスホン酸〕テトラエチルエステルを単離し、精製なしで次の反応で使用する。

生成物からの７ＭＳエーテルの開裂は、ＴＨＦ中で攪拌し、テトラブチルアンモ ニウムフルオリド（ＴＨＦ中ＬＭ）の溶液を３０分がけて滴下することによって 達成する。標準水性処理後、得られた第一級アルコールを油として単離し、次の 反応で直接使用する。

ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の（（５−（３−ヒドロキシプロピル）−２− ピリジニル）アミノメチレンツビス〔ホスホン酸〕テトラエチルエステル（１０ ミリモル）と四臭化炭素（１１ミリモル）とトリフェニルホスフィン（１１ミリ モル）との混合物を室温で５時間攪拌する。水を加え、生成物をジクロロメタン で抽出する。

合わされた有機抽出物を乾燥し、濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグ ラフィーによって精製して、（（５−（３−ブロモプロピル）−２−ピリジニル ）アミノメチレンツビス〔ホスホン酸〕テトラエステルを与（（５−（３−ブロ モプロピル）−２−ピリジニル）アミノメチレンツビス〔ホスホン酸〕テトラエ チルエステル　（５，０ミリモル）の溶液を乾燥アセトン（３５ｍｌ）中で攪拌 し、チオ酢酸ナトリウム（５，２ミリモル）を加える。混合物を５０℃で１２時 間攪拌する。室温に冷却後、溶媒を減圧下で除去する。粗残渣を塩化メチレンに 溶解し、水洗する。次いで、有機層を乾燥し、減圧下で濃縮する。シリカゲル上 の塩化メチレン勾配中の５〜１０％イソプロパツールを使用して目的生成物をフ ラッシュクロマトグラフィーによって精製する。

Ｖ、　（（５−（３−メルカプトプロピル）−２−ビリチオアセテート（４，２ ミリモル）をＩＮ　ＨＣＩ（１５ｍｌ）中で還流下に５時間加熱する。反応混合 物を冷却し、木炭で処理し、濾過し、減圧下で濃縮する。目的生成物が、アセト ンでこすり、真空下で一晩中更に乾燥した後に好適な純度で得られる。

例日 ［（５−（３−アセチルチオプロピル）−２−ピリジニル）アミノメチレンツビ ス〔ホスホン酸〕の合成［（５−（３−アセチルチオプロピル）−２−ピリジニ ル）アミノメチレンツビス〔ホスホン酸〕は、〔（５−（３−アセチルチオプロ ピル）−２−ピリジニル）アミノメチレンツビス〔ホスホン酸〕テトラエチルエ ステル〔前記例Ａ（パートＩＩＩ）に記載のように製造〕を蒸留水中で還流下に アルゴンの雰囲気下で１８時間加熱することによって製造する。反応混合物を減 圧下で濃縮し、生成物が水およびイソプロパツールからの再結晶ニよって得られ る。

例Ｃ 〔〔５−メルカプト−２−ピリジニル）アミノメチレンツビス〔ホスホン酸〕の 合成前記化合物は、後述のように製造し合成する。

１、　（（５−ニトロ−２−ピリジニル）アミノメチレンツビス〔ホスホン酸〕 テトラエチルエステルの合成２−アミノ−５−ニトロピリジン（１０ｇ、７１． ９ミリモル）、トリエチルオルトホルメート（１１，７ｇ。

７９．１ミリモル）およびジエチルホスファイト（２１，８６ｇ、１５８．２ミ リモル）を蒸留ヘッドを備えた丸底フラスコ中で１４０℃に加熱して、反応のコ ース全体にわたってエタノールを捕集する。１０時間加熱後、反応混合物を冷却 し、次いで、減圧下で濃縮する。

目的生成物は、シリカゲル上の塩化メチレン中の５％イソプロパツールでのフラ ッシュクロマトグラフィーによって得られる。

ｎ、　［（５−アミノ−２−ピリジニル）アミノメチレンツビス〔ホスホン酸〕 テトラエチルエステルの合成〔（５−ニトロ−２−ピリジニル）アミノメチレン ツビス〔ホスホン酸〕テトラエチルエステル（５，２９ｇ。

１２．４ミリモル）、無水エタノール（１００ｍｌ　）　オヨび木炭（１，３ｇ ）上の１０９６パラジウムを５００ｍ１のパール水素添加フラスコに入れ、４０ ｐｓｉで４時間水素添加する。反応混合物をセライトを通して濾過し、次いで、 減圧下で濃縮する。得られた固体を更なる精製なしに続けて行く。

Ｉ［［、［（５−メルカプト−２−ピリジニル）アミノメチレン〕ビス〔ホスホ ン酸〕テトラエステルの合成室温の塩化メチレン（６ｍｌ）中のテトラフルオロ ホウ酸ニトロソニウム（Ｎ　ＯＢ　Ｆ　４）　（２２！ｓ＋ｇＳＯ，１９ミリモ ル）に〔（５−アミノ−２−ピリジニル）アミノメチレンツビス〔ホスホン酸〕 テトラエチルエステル（７５ｍｇ、０．１９ミリモル）を加える。反応混合物を ３時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮する。粗残渣をアセトニトリル（６ｍｌ　 ）に溶解し、硫化ナトリウム（４６ａ＋ｇ、０．１９ミリモル）を加える。室温 で１２時間攪拌後、反応混合物を水の添加によって急冷し、混合物を塩化メチレ ンで抽出する。有機抽出物を合わせ、１０％水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３で洗浄する。次 いで、有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。

所望のチオールは、塩化メチレン中の２９６イソブロパノールでのフラッシュク ロマトグラフィー精製によって得られる、 ＴＶ、　（（５−メルカプト−２−ピリジニル）アミツメビスホスホン酸は、テ トラエチルエステル（０，５ミリモル）を蒸留水（２５ｍｌ）中で窒素の雰囲気 下で１２時間還流することによって得られる。反応混合物を木炭で処理し、濾過 し、減圧下で濃縮する。粗残渣を水およびエタノールから再結晶して、〔〔５− メルカプト−２−ピリジニル）アミノメチレンツビス〔ホスホン酸〕を（［４− （４−メルカプトブチル）−２−ピリジニル）アミノメチレンツビス〔ホスホン 酸〕の合成前記化合物は、後述のように製造し合成する。

前記例Ａ（バートＩ）に記載の方法と本質上同じ方法を使用して、２−アミノ− ４−ブロモピリジン、トリエチルオルトホルメートおよびジエチルホスファイト を反応させて、〔（４−ブロモ−２−ピリジニル）アミノメチレンツビス〔ホス ホン酸〕テトラエチルエステルを与ル）アミノメチレンツビス〔ホスホン酸〕テ トラエチルエステルの合成 一７８’に冷却されたＴＨＦ（１０ｍｌ）中の〔（４−ブロモ−２−ピリジニル ）アミノメチレンツビス〔ホスホン酸〕テトラエチルエステル（１０ミリモル） の溶液にヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（２，１当量）の溶液を３０分かけて 加える。反応混合物を追加の３０分間−７８℃に保つ。この溶液に４−ヨードブ タノールトリメチルシリル（ＴＭＳ）エーテル（２，５当量）を加え、反応混合 物を３０分かけて室温に加温する。標準水性処理後に、（（４−（４−ブタノー ル７ＭＳエーテル）−２−ピリジニル）アミノメチレンツビス〔ホスホン酸〕テ トラエチルエステルを単離し、精製なしで次の反応で使用する。

生成物からの７ＭＳエーテルの開裂は、ＴＨＦ中で攪拌し、テトラブチルアンモ ニウムフルオリド（ＴＨＦ中ＩＭ）の溶液を３０分かけて滴下することによって 達成する。標準水性処理後、得られた第一級アルコールを油として単離し、次の 反応で直接使用する。

ＩＩ［、（（４−（４−アセチルチオブチル）−２−ピリジニル）アミノメチレ ンツビス〔ホスホン酸〕テトラエチルエステルの合成 前記例Ａ（バート■および■）に記載の反応順序と本質上同じ反応順序を使用し て、［（４−（４−ヒドロキシブチル）−２−ピリジニル）アミノメチレン］ビ ス〔ホスホン酸〕テトラエチルエステルを［（４−（４−アセチルチオブチル） −２−ピリジニル）アミノメチレンツビス〔ホスホン酸〕テトラエチルエステル に転化する。

チオアセテート（５，０ミリモル）をＩＮ　ＨＣＩ（２０ｍｌ）中で還流下に８ 時間加熱する。反応混合物を冷却し、木炭で処理し、濾過し、減圧下で濃縮する 。目的生成物が、アセトンでこすり、更に真空下で一晩中更に乾燥した後に好適 な純度で得られる。

［（４−（４−アセチルチオブチル）−２−ピリジニル）アミノメチレンツビス 〔ホスホン酸〕は、［（４−（４−アセチルチオブチル）−２−ピリジニル）ア ミノメチレンツビス〔ホスホン酸〕テトラエチルエステル〔前記例りに記載のよ うに製造〕を蒸留水中でアルゴンの雰囲気下で還流下に１８時間加熱することに よって製造する。反応混合物を減圧下で濃縮し、生成物は水およびイソプロパツ ールから再結晶によって得られる。

例Ｆ ［（５−Ｃ（２−メルカプト−１−オキソプロピル）アミノ〕−２−ピリジニル 〕アミノメチレン〕　ビス〔ボス前記化合物は、後述のように製造し合成する。

１、　［（５−［（２−メルカプト−１−オキソプロピル）アミノコ−２−ピリ ジニル〕アミノメチレン〕ビス〔ホスホン酸〕テトラエチルエステルの合成チオ 乳酸（１，９５ｇ、１８．３８ミリモル）をＯ”Ｃの塩化メチレン（１５ｍｌ） 中のカップリング剤塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカル ボジイミド（３，５２ｇ、１８．３８ミリモル）にゆっくりと加える。次いで、 これに塩化メチレン（１０，ｍｌ）中の〔（５−アミノ−２−ピリジニル）アミ ノメチレンツビス〔ホスホン酸〕テトラエチルエステル〔前記例Ｃ（パート■） に記載のように製造）（４，８４ｇ。

１２．２５ミリモル）を加える。反応混合物を室温で窒素の雰囲気下で２４時間 攪拌する。反応混合物を塩化メチレン（１５０ｍｌ）で希釈し、次いで、水（２ Ｘ１５０ｍｌ）、次いで、飽和水性ＮａＣ１（ＩＸ１２５ｍｌ）で洗浄する。有 機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。アミドを塩化メ チレン中の５％イソプロパツールでのシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラ フィーによって精製し、黄色の油（３，０５ｇ）として収率５２％で得る。

ビスホスホン酸テトラエチル（３，０５ｇ、６．３１ミリモル）を室温で窒素の 雰囲気下でクロロホルム（２５ｍｌ）中のブロモトリメチルシラン（５，８０ｇ 。

３７．８９ミリモル）で２２時間処理する。反応混合物をメタノールの添加によ って急冷し、次いで、反応混合物を減圧下で濃縮する。粗残渣を酢酸エチルでこ すり、高真空下で更に乾燥して淡黄色の固体としてビスホスホン酸（２，３４ｇ ）を収率１００％で与える。

例Ｇ 前記化合物は、後述のように製造し合成する。

３−ピリジンカルボキシアルデヒド（３，９７ｇ。

３７．０９ミリモル）、三酸化ホウ素（４，３１ｇ。

６１．９４ミリモル）およびモルホリン（７，７６ｇ。

８９．０２ミリモル）を含有するベンゼン（１０ｍｌ）の懸濁液を室温で２時間 攪拌する。反応混合物をセライトを通して濾過して水和ホウ素複合体を除去し、 濾液を減圧下で濃縮して良好な収率でビスアミナール（７，１７ｇ）の収率７３ ％を与える。

トルエン（６ｍｌ　）中のビスアミナール（１，００ｇ１３．８０ミリモル）に トリフルオロ酢酸（０，８９ｇ。

７．７９ミリモル）を加える。混合物を６０℃で１５分間加熱し、メチレンジス ルホン酸テトラエチル（１，１０ｇ、３．８０ミリモル）を加え、反応混合物を ６０℃で合計２２時間攪拌する。反応混合物を冷却し、水を加える。層を分離し 、水層を塩化メチレン（３×１５ｍ１）で抽出する。有機層を合わせ、硫酸ナト リウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。ビスホスホネートをシリカゲル 上のフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン／イソプロピルアルコール９ ７：３）によって未反応メチレンジホスホネートおよびピリジンカルボキシアル デヒドから分離して、淡黄色の油としてビニル付加物（２９６ｓ＋ｇ）を収率２ ０％で与える。

ビスホスホネート（１，６６ｇ、４．３９ミリモル）を５０℃で窒素の雰囲気下 でクロロホルム中のブロモトリメチルシラン（５，３８ｇ、３５．１２ミリモル ）で１２時間処理する。次いで、反応混合物を水（２０ｍｌ　）および酢酸エチ ル（２０ｍｌ）と共に３０分間攪拌する。

層を分離し、水層を木炭で処理し、セライトを通して濾過し、濃縮して淡黄色の 固体としてビスホスホン酸（０，６６ｇ）を収率５７％で与える。

水（５ｍｌ　）中の（３−（２−ピリジニル）エテニリデン〕ビス〔ホスホン酸 ）（０，５６ｇ、２．１１ミリモル）にチオール酢酸（０，８０ｇ、１０．５５ ミリモル）を加える。室温で５時間攪拌後、反応混合物を減圧下で濃縮し、アセ トンでこすり、次いで、高真空下で乾燥して、淡黄色の油（３７５ｍｇ）として ビスホスホン酸を収率５２９６で与える。

エチリデン〕ビス〔ホスホン酸〕の合成前記化合物は、後述のように製造し合成 する。

［３−（２−ピリジニル）エテニリデン〕　ビス〔ホスホン酸〕テトラエチルエ ステル（１，０ｇ、２．６５ミリモル）〔前記例Ｇ（バー１−１１）に記載のよ うに製造〕およびチオール酢酸（０，３０ｇ、３．９８ミリモル）を室温で無水 クロロホルム（１５ｍｌ）中で４８時間Ｊｔ拌する。次いで、反応混合物を減圧 下で濃縮する。残渣をアセトンに溶解し、２回目に真空下で濃縮してチオアセテ ート（１，Ｏｌｇ）を収率８３％で与える。

■、〔２−メルカプト−２−（３−ピリジニル）エチビスホスホン酸は、〔２− アセチルチオ−２−（３−ピリジニル）エチリデン〕ビス〔ホスホン酸〕テトラ エステル（１，Ｏｌｇ、２．２１ミリモル）を還流下に濃塩酸中で３時間加熱す ることによって製造する。次いで、溶液を減圧下で蒸発乾固する。粗残渣を温水 に溶解し、木炭で処理し、次いで、セライトを通して濾過する。水性濾液を塩化 メチレンで２回抽出する。生成物をエタノールの添加によって水性濾液から沈殿 する。沈殿を濾過によって捕集し、ジエチルエーテルで洗浄し、デシケータ−中 で真空乾燥する。

前記化合物は、後述のように製造し合成する。

アルゴンの雰囲気下で一７８℃の無水ＴＨＦ　（１２５ｍｌ）中の３−ピリジル 酢酸エチル（０，７６ｇ。

４．６０ミリモル）の溶液にＴＨＦ（２５ｍｌ）中のリチウムジイソプロピルア ミド（４，６０ミリモル）を加える。溶液を一７８℃で３０分間攪拌させ、次い で、この溶液にＴＨＦ（２０ｍｌ）中の３−ヨードプロパツールのｔ−ブチルジ メチルシリルエーテル（５，００ミリモル）を加える。反応混合物を一７８℃で 追加の２時間攪拌し、次いで、室温で８時間攪拌する。反応混合物を飽和水性塩 化アンモニウムの添加によって急冷する。層を分離し、水層をジエチルエーテル で抽出する。有機層を合わせ、乾燥し、減圧下で濃縮する。生成物をシリカゲル 上でのヘキサン中の２０％塩化メチレンでのフラッシュクロマトグラフィーによ って精製する。

カルボキシレート（２，２５ミリモル）を窒素の雰囲気下で還流ＴＨＦ（１００ ｍｌ）中の水素化アルミニウムリチウム（５，５０ミリモル）での処理によって 対応アルコールに還元する。反応混合物を水の注意深い添加によって急冷した後 、アルミニウム塩を希薄水性ＮａＯＨで処理する。反応混合物をセライトを通し て濾過し、次いで、層を分離し、水層をジエチルエーテルで抽出する。

有機層を合わせ、乾燥し、減圧下で濃縮する。得られた油を更なる精製なしに使 用する。

ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の２−（３−ピリジニル）ペンタン−１，５− ジオールの５−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（１０ミリモル）と四臭化炭 素（１１ミリモル）とトリフェニルホスフィン（１１ミリモル）との混合物を室 温で５時間攪拌する。水を加え、生成物をジクロロメタンで抽出する。合わされ た有機抽出物を乾燥し、濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー によって精製して、５−ブロモ−４−（３−ピリジニル）ペンタノールのｔ−ブ チルジメチルシリルエーテルを与える。

反応混合物を通しての窒素流を維持しながら、５−ブロモー４−（３−ピリジニ ル）ペンタノールのｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（０，７５モル）とトリ エチルホスファイト（１，１２ミリモル）との溶液を９０℃で７２時間加熱する 。過剰のトリメチルホスファイトを蒸留によって除去し、粗残渣をシリカゲル上 の塩化メチレン中の２９６イソプロバノールでのクロマトグラフィーにかける。

生成物は、更なる精製なしに次の反応で使用できる。

チリデン〕　ビス〔ホスボン酸〕ジエチルエステルのｔブチルジメチルシリルエ ーテルの合成 無水ＴＨＦ（２００ｍｌ）中の５−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）ペンチ ルホスボン酸ジエチルエステルのｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（１５，０ ミリモル）の溶液に０℃の５ｅｃ−ブチルリチウム（３３，０ミリモル、シクロ ヘキサン中１．３Ｍ）　を加える。添加後、攪拌を追加の３０分間続ける。次い で、この溶液を室温の無水Ｔ　ＨＦ　（１００ｍｌ　）中のクロロリン酸ジエチ ル（２゜５０ｇ、１４．４７ミリモル）の溶液にゆっくりと加える。反応混合物 を一晩中攪拌した後、混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液の添加によって急 冷し、次いで、塩化メチレンで抽出する。合わされた有機抽出物を無水硫酸ナト リウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。粗生成物をシリカゲル上のへキ サン中の３０％アセトンでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。

シリルエーテルは、室温のＴＨＦ中のエーテル（０，５０ミリモル）をテトラブ チルアンモニムフルオリド（０，７５ミリモル）で３０分間処理することにょっ て開裂する。脱プロトン化が完了した後、反応混合物をＮａＣｌの飽和溶液で洗 浄する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、次いで、減圧下で濃縮す る。

得られた残渣を更なる精製なしに使用する。

前記パートｍに記載の条件と本質上同じ条件を使用して、〔５−ヒドロキシ−２ −（３−ピリジニル）ペンチリデン〕　ビス〔ホスホン酸〕ジエチルエステルを 〔５−ブロモ−２−（３−ピリジニル）ペンチリデン〕ビス〔ホスホン酸〕ジエ チルエステルに転化する。

〔５−ブロモ−２−（３−ピリジニル）ペンチリデン〕ビス〔ホスホン酸〕ジエ チルエステル（５，０ミリモル）の溶液を乾燥アセトン（３５ｍｌ）中で攪拌し 、チオ酢酸ナトリウム（５，２ミリモル）を加える。混合物を５０℃で１２時間 攪拌する。室温に冷却後、溶媒を減圧下で除去する。粗残渣を塩化メチレンに溶 解し、水洗する。

次いで、有機層を乾燥し、減圧下で濃縮する。シリカゲル上の塩化メチレン勾配 中の５〜１０％イソプロパツールを使用して、目的生成物をフラッシュクロマト グラフィーによって精製する。

叱　〔５−メルカプト−２−（３−ピリジニル）ペン〔５−アセチルチオ−２− （３−ピリジニル）ペンチリデン〕ビス〔ホスホン酸〕ジエチルエステル（４， ２ミリモル）を２．５Ｍ　ＨＣｌ　（６５ｍｌ）に溶解し、７時間加熱して還流 する。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮する。固体残渣をアセトンでこすり、 次いで、水およびエタノールから再結晶して、〔５−メルカプト−２−（３−ピ リジニル）ペンチリデン〕ビス〔ポスホン酸〕を生成する。

化合物は、ジエンクモデルとして骨代謝の分野で既知の動物モデル系における生 体内骨吸収抑制および無機質化抑制について評価する。このモデル系の一般原理 は、ジッダ等のＣａ１ｃｉ（Ｔｉ５ｓｕｅ　Ｉｎｔ、、３５　、　８７−９９（ １９８３）；およびシェンク等のＣａ１ｃｌｒ、　Ｔｉ５ｓｕｅＲｅｓ、１ユ、 １９６−２１４　（１９７３）に開示されている（その開示をここに参考文献と しテ編入）。

予離乳された１７日令（３０ｇ）の雄のスブラーグ・ドーレイ・ラット（チャー ルズ・リバー・ブリーディング・ラボラトリーズ）を母親とともに輸送し、到着 時に母親とともにプラスチック製ケージに入れる。エージ１９日に、ラットチョ ーおよび水（任意）を受け取る子ラットを７匹の動物／群からなる治療群または コントロール群にランダムに配分する。１日目に、そして再度７日目に、すべて の動物にカルセイン（０，９％食塩水溶液中の１％溶液；０．２ｍｌ／体重１０ ０ｇで投薬）の腹腔内（ｒｌＰＪ）注射を施す。４日目に、すべての動物に塩酸 テトラサイクリン（０，９％食塩水溶液中の１％溶液；０．２ｍｌ／体重１００ ｇを投薬）のＩＰ注射を施す。これらの化合物は、無機質骨および軟骨を活性的 に標識する。

投薬溶液および投薬法 ０．９％標準食塩水中の皮下注射用のすべての溶液を調製し、ＮＡＯＨおよび／ またはＨＣＩを使用してｐＨ７，４に調整する。投薬溶液の計算は、有効物質の 粉末の質量（分子量、水和に基づ＜）（ｍｇＰ／ｋｇに対応するｍｇ／ｋｇ（体 重）〕を考慮することによって行う。濃度は、体重１００ｇ当たりの投与量０． ２ｍｌに基づく。典型的には、すべての化合物を７日間０．０１．０．１．１． ０および１０．ＯＬＩ＋ｇＰ／ｋｇ／日で投与する。０．１ｍｇ　Ｐ　／　ｋｇ 　／日で活性を示す化合物を次いで０．００１＋ｎｇＰ　／　ｋｇ　／日まで対 数減分で試験する。体重の変化に基づく投与量の調節は、日基準で行う。

検死、組織処理および組織形態測定 投薬開始後８日目に、すべての動物をペンタバルビトールのＩ濾過投薬によって 犠牲にする。脛骨を自由に解剖し、７０％エチルアルコールに入れる。１つの脛 骨をシェンクのメソッズ・オブ・カルシファイド・ティシュ−・プレバレージョ ン（）ｌｅｔｈｏｄｓ　ｏｆ’　Ｃａ１ｃｉｌ’ｌｅｄ　Ｔｌ５ｓｕｅＰｒｅｐ ａｒａｔｉｏｎ　）　（Ｇ、　Ｒ，ディクソン編；オランタノエルセビア・サイ エンス・バブル、１９８４）（その開示をここに参考文献として編入）に記載の ように等級化エタノール溶液中で脱水し、メタクリル酸メチルに埋設する。脛骨 を骨幹端断面を通して縦方向に切開する。試験片の一面を硝酸銀で染色し、顕微 鏡のスライド上に置いて、白熱イルミネーションと紫外線イルミネーションとの 両方を使用するクオンチメット（Ｑｕａｎｔｌｓｅｔ）イメージアナライザー（ ケンブリッジ・インストルーメンツ・インコーホレーテッド）で評価する。骨幹 端小柱骨含量をケイ光ラベルと成長板との間の領域で測定する。全面積（骨＋骨 髄）の％と表わす。前端成長板幅は、断面を横切っての等間隔の１０個の測定値 の平均値として得られる。

データの統計的評価は、コントロール動物に比較しての統計的に有意な効果を測 定するために分散の母数分析および母数によらない分析およびウィルコキソンズ 総ランク検定を使用して行う。

ジエンクモデルは、化合物による生体内骨吸収抑制のデータを与える。ジエンク モデルによって１ｌＦＩ定されたような試験された代表的化合物の最小有効（抗 吸収）量（ｒＬＥＤＪ）を表２に与える。

関節炎の多数の動物モデルがあり、これらのうちにはＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕ ｍ　ｂｕｔｙｒｌｃｕｉを使用するアジュバント誘発関節炎がある。多数の方法 におけるこのモデルは、ヒトにおける慢性関節リウマチをまねる（関節スペース の細胞侵入およびバンヌス侵入、骨吸収、および化学走性因子およびリソソーム 成分の関節スペースへの放出と関連づけられる関節腫脹）（１，２）。多数の予 防および治療研究は、抗炎症剤（３，４）およびジホスホネートを関節炎（５， ６）で潜在的に使用することを指摘している。

文献 １、Ｃ，ピアソン、Ｆ、ウッド（１９５９）のミコバクテリアアジュバントの注 射によって誘発される多発性関節炎および他の病変の研究。１．一般的な臨床お よび病理学的特性および若干の修正因子、Ａｒｔｈ、　Ｒ１＋ｅｕｉ、、　２　 ：　４４０−４５９゜２、Ａ、プラクマン、Ｊ、Ｗ、バーンズ、Ｊ、Ｂ、　フレ ーマー、Ｈ，ラドンウォニク、Ｊ、ウェストウィック（１９７７）のラットにお けるアジュバント関節炎のＸ線分析。プレドニゾロンおよびインドメタシンノ効 果、＾ｇｅｎｕｓ　ａｎｄ　ＡｃＬｌｏｎｓ、７　：１４５−１５１゜ ３、　Ｃ，Ａ、’）−ｔ＞９−１Ｇ、Ｗ、ヌス（１９６６）の抗炎症剤でのラッ トにおけるアジュバント関節炎の治療、Ａｒｔｈ、　Ｒｈｅｕｍ、、　９　：　 ３９４−４０４゜４、　Ｃ，Ｖ、’）イ＞グー、Ｌ、Ａ、レムブヶ、Ｍ、Ｄ。

ステフエンズ（１９６９）のラットにおけるアジュバント誘発関節炎における薬 物の比較バイオアッセイ：フルフェナム酸、メフェナム酸、およびフェニルブタ シン、Ａｒｔｈ、　Ｒｌｔｃｕｓ、、１２　：　４７２−４８２゜ ５、　Ｍ、Ｄ、　フランシス、Ｌ、フローラ、Ｗ、Ｒ，キング（１９７２）のラ ットにおけるアジュバント誘発関節炎に対するエタン−１−ヒドロキシ−１−ジ ホスホン酸二ナトリウムの効果、Ｃａ１ｃｉｆ。

Ｔｉ５ｓ、　Ｒｅｓ、、　９　：１０９−１２１゜６、Ｌ、フローラ（１９７９ ）のアジュバント関節炎における２種のジホスホネートの比較抗炎症および骨保 護効果、Ａｒｔｌ＋、　Ｒｈｅｕｍ　、　２２　：　３４０−３４６゜ アジュバント関節炎は、０日目に鉱油中のＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉ＋、ｖ　ｂｕ ｔｙｒｉｃｕｉ　（８＋＊ｇ／ｍｌ）の１回皮下（Ｓ　Ｃ）注射によって雄ラッ ト（Ｓｐｒａｇｕｅ　ＤａｖｌｅｙまたはＬｅｖｌｓ　５ｔｒａｉｎのいずれか ）で誘発される重い蜂巣炎および滑膜炎である。化合物は、毎日１回経口的に（ ＰＯ）または非経口的に（ＳＣ）投薬し、予防（０日目から）または治療（９日 目または１０日目または１４日目から）プロトコールで試験できる。抗関節炎効 能は、食塩水処！関節炎コントロールと比較しての足容量、体重損失、骨損失ま たは反応性の新しい骨形成の減少として測定できる。治療は、停止でき、「発赤 」応答（炎症の迅速な増大）は調べ、このことは効能を維持する化合物の能力使 用する動物は、雄ルイスラット（ＬＥＷ）である。

到着時に、ラットをランダムな数を発生するコンピューターによってランダム化 し、個々のワイヤー懸垂ケージに入れる。食物および水を全研究にわたって随意 に投与する。動物の通例のケアおよびメンテナンスを州／連邦規制に従って行う 。各ラットをケージのフロントおよびラットの尾の上に置かれた数で同定する。

Ｂ、　実験設計 １日目に、体重（ＢＷ）および後足容量〔コンピューターに連結された圧力変換 器を使用して水銀変位法によって記録された（ｐｖ））ＤＩ定をすべてのラット について行う。０日目に、ＭＦＡ　（油中のＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｔｕｗｂｕｔ ｙｒｉｃｕｍ　（Ｍ　ｂ　）　４　、４　ｍｇ／　ｋｇ）を使用する関節炎の誘 発は、次の通りである。ラットを麻酔し、無菌条件下で尾のベースにおいてＭＦ Ａの１回のｓｃ注射を受ける。

その後、足容量および体重を各種の日数で、通常週２回測定する。予防プロトコ ールの場合には、ラットを８〜１０匹のラットの群にランダムに配分し、処置は ０日目に開始し、終りまで毎日続ける。治療プロトコールの場合には、ラットを １０日目にＰＶに従って８〜１０匹のラットの治療群にランダム化する。投薬は 、１０日目に開始し、終りまで毎日続ける。両方のプロトコールの場合に、動物 を１０日目またはその前に深いベツディングを有するシューボックスケージに入 れる。

投薬溶液 酸化することはありそうもない化合物の場合薬物を校正はかり上で秤量し、次い で、メスフラスコ中で蒸留水と混合する。溶液を０．ＩＮ　ＮａＯＨでｐＨ７， ４に調整する。次いで、溶液を０．４５μｍの滅菌濾過器を通して濾過して滅菌 貯蔵容器に入れる。

使用していない時には、溶液を冷蔵庫で貯蔵する。

酸化するらしい化合物の場合 薬物を校正はかり上で秤量し、次いで、メスフラスコ中で脱酸素水と混合する。

ストック溶液を０．４５μｍの滅菌濾過器を通して濾過して滅菌貯蔵容器に入れ る。

使用していない時には、ストック溶液を冷凍に保つ。

毎日の基準で、特定量の溶液をストック溶液から取り出し、小投薬ビーカーに入 れ、次いで、所定の計算に従ってｐＨ７，４に調整する。調整された溶液の更な る希釈は、必要ならば行うことができる（脱酸素水で）。

薬物計算は、化合物の分子量、純度、ａ＋ｇ／ｋｇ（体重）に基づく量および所 望の最終濃度（ｍｇ　Ｐ　／　ｋｇ　）に基づいて行う。ラット当たりに投薬さ れる容量は、毎日動物の鼠径ひた（１日置きに違う側）に注射剤として皮下的１ こ与えられる０、１ｍｌ／体重１００ｇまたは曲線状ステンレスｗ４投薬管を使 用して経口的に与えられる１　ｍｌ　／　Ｂ　Ｗ２Ｏ０ｇである。体重の変化に 基づく調整は、毎週行う。

放射線写真、検死および組織捕集 終りに、各ラットを腹腔的に（ＩＰ）ソコンブ（Ｓｏｃｏｍｂ＠　）　１　ｍｌ で犠牲にする。直ちに、全ボディ放射線写真をトロツクス（Ｔｏｒｒｏｘ）　１ ２　ＯＤ　Ｘ線ユニツトによってＭＡ−５１５ＵＰ−５０および時間−６０秒で コダック非スクリーン医学フィルム上に撮る。後脚を各ラットから取り出し、肝 臓、腎臓、膵臓および胸腺の片と一緒に１０％緩衝化ホルマリン中で固定する。

脛足根関節を４％ＥＤＴＡ　（ｐＨ７，４）で脱灰し、ノくラフインブロオクお よびＨ＋Ｅ染色法で慣例通り加工する。

器官部分もパラフィンおよび染色Ｈ＋Ｅで加工する。

光学顕微鏡測定を使用して、組織学セクションを骨および軟組織病変について定 性的に評価する。放射線写真を各後脚中の６個の解剖学的小柱前部位および各前 脚中の４個の部位において０〜３のスケールで骨吸収（ＢＲ）について等級化し て、すべての４脚について０〜６０の任意のスコアを与える。反応性の新しい骨 形成（ＲＮＢ）の場合には、放射線写真を脛骨の横方向表面およびメディカル表 面について０〜３の重篤度スケール、次いで前記のすべての他の面積について０ 〜２の重篤度スケールで等級化して、０〜４４の任意スコアを与える。

Ｄ、　統計的分析 足容量、骨吸収および反応性の新しい骨形成のデータ分析をチューキーでのスチ ューデントを試験および分散のワンウェイ分析によって行う（ＳＡＳ）（１２） 。差をｐ−０，０５以下で有意とみなす。

このモデルは、食塩水処置関節炎動物と比較して足腫脹骨損失および反応性の新 しい骨形成を減少することに関して抗関節炎化合物の効能の生体内データを与え る。

例し 次の通りのものからなるカプセル剤は、常法によって調製する。

有効成分　ｍｇ／カプセル剤 〔５−メルカプト−２−（３−ピリ　３５０゜０ジニル）ペンチリデンビス〔ホ ス ホン酸〕 賦形剤 ミクロクリスタリンセルロース　６０．０ステアリン酸マグネシウム　１．０ 前記組成を有するカプセル剤は、後述のような常法を使用して調製する。

有効成分をターンシエルブレングー中でミクロクリスタリンセルロースと約十（ １０）分間混合する。

得られた混合物を８０メツシユ篩を有する／翫ンマーミルに通過する。

混合物をラクトースと一緒に゛ソインシエルブレンダーに戻し入れ、次いで、約 十三（１５）３）間混合する。

次いて、ステアリン酸マグネシウムを７３１１え、追加の五（５）分間ブレンド する。次（１で、１萼られたブレンドをピストン活性化カプセルフィラー上で圧 縮する。

例Ｍ 下記の組成を有する錠剤は、調製する。

（５−メルカプト−２−（３−ピ１］　７００．０ジニル）エチリデン〕ビス〔 ホス ラクトース（噴霧乾燥）　２００．０ デンプン（１５００）　１００．０ ステアリン酸マグネシウム　２５．０ 前記組成を有する錠剤は、後述のような常法を使用して調製する。

有効成分をボールミル中で約三十（３０）分間粉砕する。次いで、摩砕された有 効成分をツインブレードミキサー中で噴霧乾燥ラクトースと約二十（２０）分間 ブレンドする。

デンプンを混合物に加え、次いで、追加の十三（１５）分間混合する。ブレンド を標準錠剤プレス上で圧縮して錠剤とする。

１日２回６ケ月間経口投与した前記錠剤は、バリエツト病に罹患した約７０ｋｇ の患者において骨吸収を実質上減少する。前記錠剤中の（２−メルカプト−２− （３−ピリジニル）エチリデン〕ビス〔ホスホン酸〕を〔（５−（３−メルカプ トプロピル）−２−ピリジニル）アミノメチレン〕ビス〔ホスホン酸）、［（５ −（３−アセチルチオプロピル）−２−ピリジニル）アミノメチレン〕ビス〔ホ スホン酸〕、〔（５−メルカプト−２−ピリジニル）アミノメチレン〕ビス〔ホ スホン酸）、［（４−（４−アセチルチオブチル）−２−ピリジニル）アミノメ チレン〕　ビス〔ホスホン酸〕、（（４−（４−メルカプトブチル）−２−ピリ ジニル）アミノメチレン〕ビス〔ホスホン酸〕またはこれらのジホスホネート化 合物の製薬上許容可能な塩またはエステルに取り替える時に、同様の結果が得ら れる。

例Ｎ 注射できる溶液は、生理食塩水溶液１０．０ｍｌおよび〔２−メルカプト−２− （３−ピリジニル）エチリデン〕ビス〔ホスホン酸）７．ＯｍｇＰ　（ｐＨ−７ ，４に調整）を使用して常法によって調製する。

１日１回４日間の１注射は、約７０ｋｇの患者における悪性度の高カルシウム血 症のかなりの軽減を生ずる。

例０ 約９２ｋｇ、７２歳の右膝の中位から重い疼痛および時々の腫脹に苦しむ白色人 種の男性。約１年の着実に増大する不快の後、右膝の変形性関節症の臨床診断を させる医師を訪れ、その後にＸ線診断によって立証した。

アスピリン、ナブロセン、およびケトプロフェンを含めた各種のＮ５ＡＩＤの改 善療法後、症状は、悪く続き、状態は変質するらしい。例Ｍに記載のように調製 した錠剤を食事前の２時間または食事後の２時間に１日２回３ケ月間処方する医 師のところに戻る。特に長期歩行の場合の疼痛および腫脹の臨床的症状は、３ケ 月間の療法後に有意に改善した。１日当たり例Ｒに記載のように調製したカプセ ル剤１個の投薬での３ケ月間の終りに当たって、療法を最初に処方された投与量 の半分で無期限に続ける（即ち、１個のカプセル剤７日）。

例Ｐ 約６５ｋｇ、５５歳の黒人の女性は、両手の指関節の腫脹および変形を提示し、 指および手の強度および／または機敏の部分的損失がある。アメリカリウマチ学 協会（ＡＲＡ）によって承認された目視検査およびＸ線検査および各種の適切な 臨床試験時に、慢性関節リウマチを有すると診断される。

不成功な鎮痛／抗炎症療法後、医師は、例Ｍで調製したカプセル剤を食事前２時 間または食事後２時間に１日２回４ケ月間処方する。１ケ月の療法後、中手指節 関節腫脹の症状は、顕著に改善し且つ指運動の範囲は有意に増大し；療法を４ケ 月の残りの間続け、その後に医師は処方された投与量を追加の２ケ月間続ける。

例Ｑ 特発性若年性慢性関節リウマチを有する２４歳の約３７ｋｇのヒスパニック起源 の女性は、医師に現われる。

症状は、熱および圧痛によって悪化され且つ関節機能の迅速な病理学的変質を示 す多関節の顕著な炎症を包含する。

医師は、例Ｎに記載のように調製した溶液の■投与による攻撃的な療法を３日に わたって、２時間かけて投与する１回の注射７日の割合で直ちに処方するリウマ チ学者に行けと言う。■用法の終りに当たって、医師は、例Ｍに記載のように調 製した２個の錠剤を食事の前２時間および食事後２時間に１日２回２ケ月間処方 し、その際に増大された移動性および減少された疼痛を有する顕著な改善を示す 。２ケ月続ける場合には、医師は、３個の錠剤を２日にわたって、即ち、２個の 錠剤の日と１個の錠剤の日とを１日置きに処方することによって、投与量を元の 経口投与量の３／４に減少する。この用法の終りに当たって、投与量は、例しに 記載のように調製したカプセル剤を追加の４ケ月間毎日１個のカプセル剤を与え ることによって、元の経口投与量の１／４に再度減少する。

手　続　補　正　書 平成　６　年　１２月／汁　１田 特　許　庁　長　官　殿 １　事件の表示 ＰＣＴ／ＵＳ　９３１０４９７９ ２　発明の名称 ３　補正をする者 事件との関係　特許出願人 ５　補正命令の日付 発送日　平成　年　月　日 フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，６識別記号　庁内整理番号ＣＯ７Ｆ　９１５９　９ １５５−４Ｈ ９／６５０６　９１５５−４Ｈ ９／６５１２　９１５５−４Ｈ ９／６５３　９１５５−４Ｈ ９／６５３９　９１５５−４Ｈ ９／６５６１　Ｚ　９１５５−４Ｈ （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ） 、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、　ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、 　ＭＲ，ＮＥ、　ＳＮ。

ＴＤ、ＴＧ）、ＡＵ、ＢＢ、ＢＧ、ＢＲ，ＢＹ、ＣＡ。

ＣＺ、ＦＩ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ，ＫＺ、ＬＫ、ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、Ｎｏ、 ＮＺ、ＰＬ、ＲＯ，ＲＵ、ＳＤ、ＳＫ、ＵＡ、ＶＮ ＦＩ （７２）発明者　フランシス、マリオン　ディピッドアメリカ合衆国オハイオ州 、シンシナチ、ウィンレイク、ドライブ、１００１８

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. １．−般構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼、 〔式中、ｍおよびｎは０〜１０の整数であり、ｍ＋ｎは０〜１０に等しく、 （ａ）ＺはＯ、Ｓ、またはＮから選ばれる１個以上のヘテロ原子（ただし、それ らの少なくとも１個はＮである）を含有する単環式または多環式複素環式環部分 であり、好ましくは単環式複素環式環であり； （ｂ）Ｑは共有結合、Ｓ、Ｏ、Ｎ、またはＮＲ１、好ましくはＮまたはＮＲ１で あり； （ｃ）ＲはＰＯ３Ｈ２またはＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｒ４（式中、Ｒ４は置換または非 置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルである）、好ましくはＰＯ３Ｈ２またはＰ（Ｏ）（ＯＨ ）Ｒ４であり； （ｄ）各Ｒ１は独立に−ＳＲ６；−Ｒ８ＳＲ６；無；水素；非置換または置換Ｃ １〜Ｃ８アルキル；非置換または置換アリール；ヒドロキシ； −ＣＯ２Ｒ３；−Ｏ２ＣＲ３；−ＮＲ３２；−ＯＲ３；−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ ３；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２；置換または非置換ベンジル；ニトロ；およびそれ らの組み合わせから選ばれ、好ましくは−ＳＲ６；−Ｒ８ＳＲ６；水素；非置換 または置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル；−ＣＯ２Ｒ３；−ＮＲ３２から選ばれ；（ｅ） Ｒ２はＺ部分中の原子上の置換基であり、独立に−ＳＲ６；−Ｒ８ＳＲ６−ＣＯ ２Ｒ３；−Ｏ２ＣＲ３；−ＮＲ３２； −Ｎ（Ｒ）３Ｃ（Ｏ）Ｒ３；−ＯＲ３；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２；無；水素；非 置換または置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル；非置換または置換アリール；ヒドロキシ； 置換または非置換ベンジル；ニトロ；またはそれらの組み合わせから選ばれ、好 ましくは−ＳＲ６；−Ｒ８ＳＲ６； −ＣＯ２Ｒ３；水素；非置換たは置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルから選ばれ； （ｆ）各Ｒ３は独立に水素；置換または非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル；またはＲ８ ＳＲ６から選ばれ、好ましくはＨまたはＲ８ＳＲ６から選ばれ；（ｇ）Ｒ５は− ＳＲ６；Ｒ８ＳＲ６；水素；ヒドロキシ；アミノ；ハロゲン；非置換または置換 Ｃ１〜Ｃ８アルキルから選ばれ、好ましくは−ＳＲ６；Ｒ８ＳＲ６；水素から選 ばれ； （ｈ）Ｒ６はＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７；−Ｃ（Ｓ）Ｒ７；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２； −Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７（ただし、 式中、Ｒ７は水素、または非置換または置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルである）、好ま しくはＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７；−Ｃ（Ｓ）Ｒ７；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２であり； （ｉ）Ｒ８は置換または非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ５の少なくとも１個はＳＲ６またはＲ８ＳＲ６でなけ ればならない〕を有することを特徴とする、異常なカルシウムおよびホスフェー ト代謝の障害を治療または予防する際に有用であるチオ置換窒素含有複素環式ホ スホネート化合物、およびそれらの製薬上許容可能なホスホン酸塩またはエステ ル。
2. ２．Ｚが６員複素環式環である、請求項１に記載の化合物。
3. ３．Ｚがピリジン、ピリミジン、ピペラジン、およびジヒドロピリジンである、 請求項１に記載の化合物。
4. ４．Ｚが５員複素環式環である、請求項１に記載の化合物。
5. ５．Ｚがイミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピロール、フラン、チオフ ェン、またはピロリジンである、請求項１に記載の化合物。
6. ６．Ｒ１が−ＳＲ６、Ｒ８ＳＲ６、または水素である、請求項１に記載の化合物 。
7. ７．Ｒ２が−ＳＲ６、Ｒ８ＳＲ６、または水素である、請求項１に記載の化合物 。
8. ８．Ｒ３が水素である、請求項１に記載の化合物。
9. ９．請求項１に記載の安全で有効な量の化合物をヒトまたは他の哺乳動物に投与 することを特徴とする治療の必要なヒトまたは他の哺乳動物における異常なカル シウムおよびホスフェート代謝に関連づけられる障害を治療または予防するため に使用すべき薬の製造における請求項１に記載の化合物の用途。
10. １０．請求項１に記載の安全で有効な量の化合物をヒトまたは他の哺乳動物に投 与することを特徴とする、治療の必要なヒトまたは他の哺乳動物における関節炎 の治療または予防に使用すべき薬の製造における請求項１に記載の化合物の用途 。
11. １１．請求項１に記載の安全で有効な量の化合物を治療の必要なヒトまたは他の 哺乳動物に投与することを特徴とする、異常なカルシウムおよびホスフェート代 謝に関連づけられる障害を治療または予防する方法。
12. １２．前記ヒトまたは他の哺乳動物が、骨粗鬆症に罹患している、請求項１１に 記載の方法。
13. １３．前記ヒトまたは他の哺乳動物が、関節炎に罹患している、請求項１１に記 載の方法。
14. １４．前記ヒトまたは他の哺乳動物が、変形性関節症に罹患している、請求項１ １に記載の方法。
15. １５．前記ヒトまたは他の哺乳動物が、慢性関節リウマチに罹患している、請求 項１２に記載の方法。