JPS63150292A - 芳香族置換アザシクロアルキルアルカンジホスホン酸 - Google Patents

芳香族置換アザシクロアルキルアルカンジホスホン酸

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JPS63150292A
JPS63150292A JP62292197A JP29219787A JPS63150292A JP S63150292 A JPS63150292 A JP S63150292A JP 62292197 A JP62292197 A JP 62292197A JP 29219787 A JP29219787 A JP 29219787A JP S63150292 A JPS63150292 A JP S63150292A
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diphosphonic acid
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クヌート　アー．イエッギ
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Ciba Geigy AG
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、芳香族置換アザシクロアルキルアルカンジホ
スホン酸に関する。
（発明の構成および効果） 本発明は、次式Ｉ： ＰＯ２Ｉ（，２ （式中、Ｒは窒素原子を介して基ａｌｋに結合し更に所
望により更に窒素原子を含有する芳香族置換アゾ脂環式
基を表わし、更にａｌｋは二価の脂肪族基を表わす）で
表わされる芳香族置換アザシクロアルキルアルカンジホ
スホン酸およびそれらの塩、本発明に係る化合物の製造
方法、該化合物を含有する医薬製剤並びに薬物中に有効
成分としてそれらを使用することに関する。
モノ−もしくはジ−アザ脂環式基ｒの芳香族置換基Ｒ′
は、た逅えば５−もしくは６−員環の単環式アリール基
、または５−もしくは６−員環から構成される二環式ア
リール基、または５−もしくは６−員環の単環式ヘテロ
アリール基、または５−もしくｉ−１：６一員項から構
成される二環式へテロアリール基であり、これらのへテ
ロアリール基は、ヘテロ原子として、１個または２個の
窒素原子、１個の酸素原子またはイオウ原子、および１
個の酸素原子、または１個の窒素原子および１個の酸素
原子、たとえばフェニルまたは、第２にはナフチルまた
は、第３番目にはピリジル、チェニルまたは、第２には
ピリミジ゛ニル、キノリニル、フリルもしくはピリルを
含有し、これらの了り−ルおよびヘテロアリール基のお
のおのは、未置換であるか、または特に低級アルキル、
低級アルコキシおよび／またはハロゲンによってモノ−
または多置換、好ましくはモノ−または第２にはジ置換
されている。モノ−もしくはジ−アザシクロ脂環式基「
の上記の芳香族脂環基Ｒ′は、好ましくは炭素原子によ
って結合されているが、さらに所望によゆ存在する窒素
原子に結合することもできる。
モノ−もしくはジ−アゾ脂環式基Ｒ１は、窒素原子によ
り基ａｌｋに結合しており、さらにたとえば低級アルキ
ルにより置換され、および／またはあり得る場合には、
たとえば低級アルキレンによって架橋されている。
基Ｒとして特に以下の基が言及される。単項式４−〜８
−員項、特に５−〜８−負環のモノ−もしくはジ−アゾ
シクロアルキルもしくはアザシクロアルケニル基であり
、これらの基は基Ｒ′によりさらに所望により低級アル
キルにより置換されているか、またはたとえば低級−ア
ルキレンにより架橋された形であり、すなわち未環式の
、４−〜８−員環、特に５−〜８−員項の、モノ−もし
くはジ−アザシクロアルキルもしくはアザシクロアルケ
ニル基であり、これらの基は基ビによりさらに所望によ
り低級アルキルにより置換されており、たとえばピロリ
ジノ、ピペリジノ、３，５−メチレンヒヘリジノ、すな
わち３−アゾ−ビシクロ（３，１１，ｊｌｌ、５　］−
］ヘグトー３−イル１，２．５．６−テトラヒドロピリ
ジノ、ピペリジノ、ヘキサヒドロアゼピノ、３−アゾ−
ビシクロ（３，２，０’　　］ヘゾトー３−イルおよび
オクタヒドロシフ基である。基Ｒは、たとえば、３−フ
ェニル−もしくは３−　（ｐ−クロロフェニル）−ピロ
リジノ、４−フェニルｅ　４−　（ｐ−メトキシフェニ
ル）−、４−（ｐ−メチルフェニル）−，４−（ｐ−ク
ロロフェニル）−，４−（ｐ−フルオロフェニル）−も
Ｌ＜ｔｊ：４−（ｍ−フルオロフェニル）−一ペリジノ
、３−フェニル−３，５−メチレンーヒヘリジノ、すな
わち、１−フェニル−３−アザ−ビシクロ（３，１１，
５，１１，５’）−ヘプト−３−イル、４−（ｐ−クロ
ロフェニル）−３，５−メチレン−ピペリジノ、すなわ
ち６−（ｐ−クロロフェニル）−３−アザ−ビシクロ〔
３，１１１５，１１ν５〕−ヘプト−３−イル、たとえ
ばヘキソ−もしくは、特に、エンド−４−（ｐ−クロロ
フェニル）−３，５−メチレン−ピペリジノ、すなわち
ヘキソ−もしくＵ、　％に、−１１−ン）−６−（ｐ−
１０ロフエニル）−３−アザ−ビシクロ−［３，１１・
５．１１．５］へブト−３−イル、さらに１−フェニル
−もしくは１−（ｐ−クロロフェニル）−３−アザ−ビ
シクロ（３，１１，５、１１＋５　）ヘプト−３−イル
、４−７エニルーヒヘリジノ、１−フェニルーモｔ、＜
ハ１−（ｐ−クロロフェニル）−３−７ｆ−？’シクロ
（３，２，０’・５〕−ヘプト−３−イルおよび４−フ
ェニル−オクタヒドロアゾジノである。
二価の脂肪族基ａｌｋは、特に二価の、低級脂肪族炭化
水素基、たとえば低級アルキレンである。
本発明において、低級アルキル基によって表わされる化
合物とは、たとえば７個まで、特に４ｍまでの炭素原子
を含む化合物と理解されたい。加えて、一般的語句は、
たとえば次の意味を有する：低級アルキルは、たとえば
Ｃ１〜Ｃ４アルキル、たとえば、メチル、エチル、プロ
ピル、イソグロビルまたはブチルであるかまたはイソ−
１第２−もしくは第３−ブチルであり、あるいはＣ５〜
Ｃ７アルキル基、たとえば、ペンチル、ヘキシルまたは
ヘプチル基でもよい。
低級アルコキシは、たとえば０１〜Ｃ４アルコキシ、た
とえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シまたはブトキシであり、あるいはまたインブトキシ、
第２ブトキシまたは第３シトキシである。
ハロゲンは、たとえば原子番号３５までを有するハロゲ
ン、たとえば塩素、またはフッ素または臭素である。
低級アルキレンａｌｋは、たとえば０２〜Ｃ６アルキレ
ン、特に直鎖の０２〜Ｃ５アルキレン、たとえばエチレ
ン、１．３−プロピレン、１，４−ブチレンまたは１．
５−ペンチレン、あるいはまたメチレン、１．２−７’
ロビレン、１，２−もしくは１．３−ブチレンもしくは
１，４−−Ｅ！ンチレンであり、あるいはまたヘキシレ
ンまたはへゾチレン基であってもよい。
架橋員としてのＲの低級アルキレンは、たとえばメチレ
ンもしくはエチレンである。
式Ｉの化合物の塩は、特に医薬として許容され得る塩基
とそれらの塩、たとえば族Ｉａ、■ｂ＋１１ａおよび■
ｂの金属から誘導される非毒性の金属塩、たとえばアル
カリ金属塩、特にす）　ＩＪウムもしくはカリウム塩、
アルカリ土類金属塩、特にカルシウムもしくはマグネシ
ウム塩、銅塩、アルミニウム塩または亜鉛塩またはアン
モニアもしくは有機アミンまたは第４級アンモニウム基
とのアンモニウム塩、たとえば所望により炭素−ヒドロ
キシル化脂肪族アミン、特にモノ−、ジーもしくはトリ
ー低級アルキルアミン、たとえばメチル−、エチル−、
ジメチル−もしくはジエチルアミン、モノ−、ジーもし
くはトリー（ヒドロキシ　低級アルキル）−アミン、た
とえばエタノール−、ジェタノール−もしくはトリエタ
ノール−アミン、トリ（ヒドロキシメチル）アミノ−メ
タンまたは、２−ヒ戸ロキシー第３ブチルアミン、また
はＮ−（ヒドロキシ−低級アルキル）−Ｎ、Ｎ−ジー低
級アルキルアミンまたはＮ−（ポリヒドロキシ−低級ア
ルキル）−Ｎ−低級アルキルアミン、たとえば２−（ジ
メチルアミノ）−エタノールもしくはＤ−グルカミン、
または第４級脂肪族水酸化アンモニウム、たとえば水酸
化テトラブチルアンモニウムである。
ｒｌへ） 式Ｉの化合物およびそれらの塩は、価値ある薬理特性を
有する。特に、それらは混血動物のカルシウム代謝に対
する著しい調節作用を有する。特にラットにおいてそれ
らは骨吸収の著しい抑制をもたらし、このことは約０．
０１〜約１．０ｍ９／ｋｌ＋の用量で皮下投与で、血清
カルシウムレベルにおいてＰＴ）Ｉ−誘発増加による、
Ａｃｔａ　Ｅｎｄｏｃｒｆｎｏｌ、　（７８＋　６１３
−２４（１９７５））に従った試験手順ならびに約０．
０１〜１，０〜の用量を投与（１，４，）後、ビタミン
ＤＳによって誘発された、実験的高カルシウム血症によ
るＴＰＴＸ　（甲状腺上皮小体切除の）ラットのモデル
における試験手順の双方において実証できる。ウォーカ
ー２５６−腫瘍によって誘発された腫瘍のカルシウム血
症は同様に、約１．０〜１００ｍ９７ｋｇの経口投与後
に抑制される。さらにニー−ゴールド（Ｂｒｉｔ。
Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　２１．１２７（１９
６３）　）に従った試験手順およびカイバラ等（Ｊ、　
Ｅｘｐ、　Ｍｅｄ。
１５９．１３８８−９６（１９８４））に従った試験手
順におけるラットにおけるアゲパントの関節炎にオイテ
、それらは約０．０１〜１．０Ｉｎ９／ｋｇ（Ｓ、Ｃ，
。）の用量で慢性の関節炎症状の進行を著しく抑制する
。従ってそれらは、カルシウム代謝の障害、たとえば関
節における炎症、関節軟骨にオケる変性過程、オステオ
ポローシス、歯周炎、上皮小体亢進の障害、さらに血管
または人工容管のインブラントのカルシウム沈着の障害
に関連した疾患の治療にたいし医薬において有効成分と
してきわめて適当である。好ましい効果が、関節炎の疾
患において認められるごとく溶解性の悪いカルシウム塩
の異常な沈着が認められる病気、たとえばペンテレフ病
、神経炎、骨液包炎、歯周炎および臓炎、線維形成異常
症、変形性関節炎さらに動脈硬化症、ならびに固い体組
織の異常な変性過程が基本的症状であるそれらの疾患、
たとえば遺伝性の低ホスファターゼ血症、関節炎の軟骨
における変性過程、種々の起源のオステオポローシス、
ベージェット病および骨形成異常線維症さらに腫瘍によ
って誘起される骨溶解性症状においてもたらされる。
ｄ−＆−ＰＬｏ０ｒ−ｈ＆ＩＷ＋　Ｔ　　／　士ｅｂ　
９　ｋ’＋ｓ−／　−ｔ　ｌ　−（はピー環式４−〜８
−員環の１−モノ−もしくは１．３−。
１．４−または１，５−ジ−アザシクロアルキル基Ｒ′
または単項式４−〜８−員環のアザシクロアルケニル基
Ｒ′を表わし、これらＲ′のおのおのは、５−または６
−員環の単環式アリール基Ｗにより置換されてＧるかま
たは５−もしくは６−員環から構成される二環式アリー
ル基Ｒ′により置換されているか、または５−もしくは
６−員環の単環式ヘテロアリール基Ｗによりまたは５−
もしくは６−員環から構成される二項式へテロアリール
基Ｒ′により置換されており、これらのへテロアリール
基Ｒ′はへテロ原子として、１個または２個の窒素原子
、１個の酸素原子またはイオウ原子、１ｍの窒素原子お
よび１個の酸素原子または１個の窒素原子および１個の
イオウ原子を含有し、これらのアリールおよびヘテロア
リール基Ｒ′は未置換であるかまたは低級アルキル、低
級アルコキシおよび／またはハロゲンにより置換されて
おり、さらにａｌｋは低級アルキレンを表わす）の化合
物、およびそれ本発明は、たとえば式Ｉ（式中Ｒは４−
〜８−員の１−モノ−または１．３−　、１．４−もし
くは１．５−ジ−アゾジクロアルキル基Ｒ１，または４
−〜８−員環の１−アゾシクロアルケニル基ＲＩを表わ
し、これらのおのおのは５−もしくは６−員の単環式ア
リール基Ｒ′により、または５−もしくは６−員環から
構成される二環式アリール基Ｒ′により、または５−も
しくは６−負の単項式へテロアリール基Ｒ′によりまた
は５−もしくは６−員環から構成される二環式へテロア
リール基により置換されており、これらのへテロアリー
ル基Ｒ′は、ヘテロ原子として、１個または２個の窒素
原子、１個の酸素原子またはイオウ原子、１個の窒素原
子および１個の酸素原子または１個の窒素原子および１
個の酸素原子を含有し、これらのアリールおよびヘテロ
アリール基には未置換であるかまたは低級アルキル、低
級アルコキシおよび／または）・ログンによって置換さ
れており、さらにこれらの４−〜８−員環の１−モノ−
または１．３−　、１．４−もしくは１．５−ジ−アザ
シクロアルキル基Ｒ“または４−〜８−員壌の１−アザ
シクロアルケニル基Ｒ′は、加えて低級アルキルにより
置換されているか、および／または、あり得る場合には
低級アルキレンにより架橋されており、さらにａｌｋは
低級アルキレンを表わす）の化合物およびそれらの塩、
特に医薬として許容され得る塩に関する。
本発明はさらに特に、式■（式中Ｒはピロリジノ、ヒヘ
リジノ、ピペラジノ、３，５−メチレンピペリジノ、す
なわち３−アザ−ビシクロ［３，１’・５゜１１・５〕
ヘゾト−３−イルまたはオクタヒドロアゾジノ基Ｒ１を
表わし、このＲ”はフェニル、ピリジルまたはチェニル
基Ｒ′により置換されており、この基Ｒ′は未置換であ
るかまたはモノ−もしくは０１〜Ｃアルキル、０１〜Ｃ
４アルコキシおよび／または原子番号３５までのハロゲ
ンにより置換されており、さらにａｌｋは直鎖Ｃ２〜Ｃ
５アルキレンを表わす）の化合物およびそれらの塩、特
に医薬として許容され得る塩に関する。
本発明は好ましくは、式Ｉ（式中Ｒは４−　Ｒ’　−ピ
ペリジノ基または４−Ｒ’−３，５−メチレン−ピペリ
ジノ、すなわち６−Ｆｅ−３−アゾ−ビシクロ［：３．
１１・５．１１．５　］］ヘゾトー３−イルたとえば４
−エンド−Ｒ’−３，５−メチレン−ピペリジノすなわ
ち６−ニンドーＲ′−３−アゾ−ビシクロ［３，１１・
５．１１・５］ヘグトー３−イルを表わし、ここにおい
てＲ′は未置換のフェニルまたはＣ１〜Ｃ４アルキル、
０１〜Ｃ４アルコキシまたは原子番号３５までのハロゲ
ンにより置轡されており、さらにａｌｋは、式−（ＣＨ
２）ｎ−（式中１は２〜５の整数を表わす）の直鎖のＣ
２〜Ｃ５アルキレンを表わす）の化合物およびそれらの
塩、特に医薬として許容され得る塩に関する。
本発明はもっとも好ましくは式■（式中Ｒは３−　ａ／
−ビロールーイジノまたは３−もしくは４−Ｒ′−ピペ
リジノ基を表わし、ここでＲ′は未置換フェニルｔたは
Ｃ１〜Ｃ４アルキル、０１〜Ｃ４アルコキシまたは原子
番号３５までのハロゲンによって置換されたフェニルを
表わし、さらにａｌｋは式−（ＣＨ２）ｎ−（式中ｎは
２〜５までの整数である）の直鎖の０２〜Ｃ５アルキレ
ンを表わす）の化合物およびそれらの塩、特に医薬とし
て許容され得る塩に関する。
本発明は、特に実施例で述べる式■の化合物およびそれ
らの塩、特にそれらの内部塩および塩基とのそれらの医
薬として許容され得る塩に関する。
本発明は、文武■の化合物およびその塩の製法に関し、
この方法は自体公知の方法を基にしている。
この方法は、 ａ）次式■： ｆ・ （ＩＩ） （式中、Ｘｌは官能的に変性されたホスホノ基を表わし
、Ｘ２は遊離のもしくは官能的に変性されたホスホノ基
を表わす）の化合物において、Ｘ、および適当な場合に
は、Ｘ２を遊離ホスホノ基に変換するか、又は ｂ）　　’６Ｋ＜ｍ“　　　　　　　　　　　　　以下
余白で表わされる化合物又はその塩を、対応する芳香族
置換の脂肪族ジアルコールの反応性エステルと反応させ
るか、又は Ｃ）次式■： Ｒ−ａ　１ｋ−Ｘ３（ＩＶ） （式中、Ｘ、はカルボキシ、カルバモイル又はシアノ特
にカルボキシ又はシアンを表わす）の化合物を、亜リン
酸および三ハロゲン化リンと反応させ、主生成物を加水
分解し次いで 式■（式中、Ｘ３はシアン又はカルバモイルである）の
化合物から出発して得られた次式Ｖ：０３Ｈ２ で表わされる中間体又はその塩において、アミン基を硝
酸で処理してヒドロキシによって置換し、更に、所望に
より、式■の化合物および／又は生成塩を遊離化合物又
は別種の塩に変換することを特徴とする。
変法ａ）にしたがって遊離ホスホノに変換されることの
できる官能的に変性されたホスホノ基は、たとえばエス
テルの形で、特に式−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）２（ＩＩａ）
（”＜中ＯＲは、たとえば低級アルコキシ、または所望
により低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲノ、トリ
フルオロメチルおよび／またはヒドロキシによって置換
されるフェノキシ基を表わす）のジエステルの形にある
。
遊離ホスホノ基への官能的に変性されたホスホノ基の変
換は、たとえば鉱酸、たとえば塩酸もしくは硫酸の存在
が、加水分解により、またはたとえば約り℃〜約２５℃
の温度範囲で、好ましくは冷却しながら、トリー低級ア
ルキルハロシラン、たとえばトリメチルジクロロシラン
または特にトリメチルヨードシランもしくはトリメチル
ブロモシランと反応させることにより通常の方法で行わ
れる。
式■の出発物質は、たとえば式■ｂ＝ Ｒ−ａｌｋ−ＣＯＯＨ（Ｉｌｂ） で表われる化合物、または好ましくはその酸無水物、ま
たは三塩化物を、トリー低級アルキルアミン、たとえば
トリエチルアミンの存在下、弐Ｐ（ＯＲ）３（Ｉｎｃ）
を有する対応する亜リン酸トリエステルと反応させ、式
■ｄ： Ｏ で表わされる化合物を得、さらにこれを、ジー低級アル
キルアミン、たとえばジエチルアミンの存在下、または
アルカリ金属低級アルコキシド、たとえばナトリウムメ
トキシドの存在下で式％式％） （Ｉ［ｆ　＞の亜リン酸ジエステルと反応させ、式ｎｇ
：ｔ９ζ） ｏ＝ｐ−ｏａ ■ Ｒ−ａｌｋ−Ｃ−ＯＨ（Ｉｌｇ） ０＝Ｐ−ＯＲ ＯＲ で表わされる対応した化合物を得る。
弐ｎｂの出発物質は、もしそれが公知でない場合、たと
えば式■ｈ： Ｒ−Ｈ（Ｉ［ｈ） の対応する化合物を、式１［１： ％式％（） （式中Ｙはハロゲノ、たとえば臭素である）で表われる
化合物と反応させるか、または式１１ｂ（ここでａｌｋ
は遊離の原子価が隣接炭素源子に伸びているＣ２〜Ｃ７
アルキレン、たとえばエチレンを表わす）の製造に対し
式■ｌ： ａｌ　ｋ’　−ＣＯＯＲ（旧） 以下余白 （ここでａｌｋ’はＣ２〜Ｃ７アルケニル基を表わす）
の化合物と反応させついでおのおのの場合に得られたエ
ステルを酸に加水分解しついで後者を無水物化するかま
たはたとえば五塩化リンにより塩素化する。
出発物質ｎｈ（ここで、ＲはＲ′によって炭素置換され
た単環式アゾシクロアルキル（アルケニル）基を示す）
は、例えば対応するオキソ置換アザシクロアルカン（こ
こで窒素原子中間的に保護される）は、弐Ｒ’−Ｍ　（
Ｉ［ｋ）　　（ここで、Ｍは金属基、例えばリチウム原
子又はハロマグネシウム基を表わす）の化合物と反応さ
せ、Ｒ′およびヒドロキシによって純粋に二置換されて
いる生成Ｎ−置換アザシクロアルカンから水を脱離させ
、Ｎ−保護基を除去し、次いで、所望により二重結合を
単結合に還元することによって得ることができる。
出発物質１１ｈ（ここで、ＲはＫによってＮ−置換され
たジアゾビシクロアルキル基を示す）は、例えば対応す
るα、０−ジハロ−アゾアルカンを、弐Ｒ’−ＮＨ２（
ｎ　ｌ　）のアミンと反応させることによって製造でき
る。
出発物質■ｈ（ここで、ＲはＲ′によって置換された３
−アザビシクロ−（３，１，１１ヘプト−３−イル基を
示す）は、例えば対応する２４’−３，５−アザヘゾタ
ー１，６−ジエン（ここで、Ｎ−原子は中間的に保護さ
れている）を環化し、得られたＲ’−２，４−ジオキソ
−３−アザビシクロ［３，１，１１へブタン誘導体から
Ｎ−保護基を除去し、還元的にオキソ基を置換し次いで
所望により臭素原子を水素により置換する。Ｎ−保護基
として、例えばα−了り−ルー低級アルキル、例えばベ
ンジルもしくはｐ−メトキシベンジル、α、α、α−ト
リアリールー低級アルキル、例えばトリチル、又はトリ
ー低級アルキル−１例えばトリメチルシリルが使用でき
る。次いでα−アリール−およびα、α、α−トリアリ
ールー低級アルキルは容易に水添分解的に除去でき、更
にスズー低級アルキルシリルおよびα、α、α−トリア
リールー低級アルキルは容易に加水分解的に除去され得
る。
化合物１１ｈ（ここでＲは２−１３−および／または４
−位で所望により低級アルキル化された３−Ｒ／−ピロ
リジノ基を表わす）は、また対応する３　−Ｒ’　−低
ｆｉｌ（ａｌｋ　−２−エンカル♂ン酸エステルを、ニ
トロ−低級アルカンと反応させ、生成した３−Ｒ’−３
−（１−ニトロ−低級アルキル）−低級アルカンカルは
ン酸エステル中のニトロ基を水素化してアミノ基に変え
、その結果対応する３−Ｒ′−ピロリジン−５−オンを
形成するような閉環がおこり、ついでたとえば水素化リ
チウムアルミニウムまたはジ？ランを用いて処理し還元
によりオキソ基を水素で置換することによって特に好都
合な方法で製造できる。
変法ｂ）にしたがって用いられるべき芳香族置換脂肪族
ジアルコールの反応性モノ−もしくはジ−エステルは、
たとえばそれらのハロゲン化水素酸エステル、たとえば
塩化水素酸、臭化水素酸もしくはヨウ化水素酸エステル
、それらのスルホン酸エステル、たとえばアルカン−も
しくは所望により置換されたベンゼンスルホン酸エステ
ル、たとえばそれらのメタン−もしくはｐ−）ルエンー
スルホネート、またはそれらの硫酸エステルである。
芳香族置換脂肪族ジアルコールの上記の反応性ジエステ
ルとの反応は、たとえば塩基、たとえばアルカリ金属も
しくはアルカリ土類金属水酸化物、たとえば水酸化ナト
リウム、または第４級水酸化アンモニウム、たとえば水
酸化テトラブチルアンモニウムの存在下、好都合には溶
剤もしくは希釈剤の存在下で行われる。
式■の出発物質は、たとえば式■ａ： Ｈ２Ｎ−ａ　１　ｋ−Ｃ０ＯＨ（ＩＩＩ　ａ）で表わさ
れる化合物を、常法により、たとえばクロロベンゼン中
、亜リン酸および三塩化リンと反応させついで加水分解
により処理することによって製造できる。
変法ｂ）の変形において、式■の化合物はまたＲ′によ
り芳香族的に置換された脂肪族アルコールの反応性モノ
−もしくはジ−エステルと縮合させることができ、つい
で 以下余白 ＰＯ，Ｈ２ （式中Ｘ４は所望により反応性エステル化ヒドロキシに
より置換されたＲ′は脂肪族基を表わす）の主生成物は
環化され得る。
変法Ｃ）にしたがった式■の化合物と亜リン酸および三
塩化リンとの反応は、通常の方法で行われ、亜リン酸成
分は過剰の三塩化リンと水の含有リン酸、たとえば約７
５％〜９５チ、好ましくは約８５俤の商業リン酸との反
応によりその場で好ましく形成される。反応は好都合に
は加熱しながら、たとえば約り０℃〜約１２０℃の温度
で、適当な溶剤中、たとえばテトラクロロエタン、トリ
クロロエタン、クロロベンゼン、クロロトルエンまたは
Ａラフイン油中で行なわれついで加水分解ニヨり処理が
行なわれる。
亜硝酸を用いた式Ｖの中間体の反応は、通常の方法で、
後者を、たとえば亜硝酸ナトリウム力）らの水溶液中、
酸処理によりたとえば塩酸の作用により遊離にすること
によって行なわれ、この間対応した不安定なジアゾニウ
ム塩、たとえば塩化ジアゾニウムが中間体として形成し
、このジアゾニウム塩はα−ヒドロキシ基の導入ととも
に窒素を放出する。
式■の出発物質は、もしもそれが公知でない場合、たと
えば式■ｈ： Ｒ−Ｈ（Ｉｌｈ　） で表わされる対応する化合物を式■１：Ｙ−ａｌｋ−Ｘ
３　　　　　　　　　（Ｉｌｌ）（式中Ｙはハロゲン、
たとえば臭素である）で表わされる化合物と反応させる
かあるいは、式■（式中ａｌｋは遊離原子価が隣接する
炭素原子から延長している０２〜Ｃ７アルキレン、たと
えばエチレンを表わす）の化合物の製造に対し、式■ｆ
：ａｌｋ’−Ｘ５（Ｉ［ｆ） （式中ａｌｋ’はＣ２〜Ｃ７アルケニル基を表わす）で
表わされる化合物と反応させ、ついで所望によりおのお
のの場合、得られた主生成物を酸に加水分解する。
本発明のプロセスまたは自体公知のこのノｄ′セスにし
たがって得られた式■の化合物は、自体公知の方法で式
Ｉの他の化合物に変換できる。
たとえば、基Ｒ′は置換されることができ、たとえばハ
ロゲンは、通常の親核的ノ・ログン化剤、たとえばルイ
ス酸、たとえば三基化鉄（Ｉ［［）の存在下塩素または
臭素を用いて反応させることにより導入できる。
出発物質および選択する手順にしたがい、新規化合物は
可能な異性体の一種で存在しあるいはまたその混合物の
形態で存在し、たとえば不整炭素原子の数に応じて、そ
れらは純粋な光学異性体、たとえば対掌体の形であり、
あるいは異性体混合物、たとえばラセミ体、ジアステレ
オマー異性体混合物またはラセミ体混合物の形態にある
。
得られたノアステレオマ−異性体混合物およびラセミ体
混合物は、自体公知の方法により成分間の物理化学的差
異にもとづいた、たとえばクロマトグラフィー法および
／または分別結晶により、純粋な異性体、ジアステレオ
マー異性体またはラセミ体に分離できる。
得られたラセミ体は捷だ公知の方法にしたがいたとえば
光学的に活性な溶剤から再結晶し、微生物を用い、ある
いは目的生成物をラセミ体と塩を形成する光学活性塩基
と反応させさらに得られた塩をたとえばそれらの溶解度
の差異にもとづいて適当な試剤の作用により遊離にされ
得る対掌体からジアステレオマー異性体に分離すること
により、光学対掌体に分割できる。
式■の化合物の分子内塩を含む、式■の得られた遊離化
合物は、最初に述べた塩基の一種を用い部分的にまたは
完全に中和することにより塩基との塩に変換できる。酸
付加塩はまた同様の方法で、対応する遊離化合物または
その分子内塩に変換できる。
逆に、得られた式■の遊離化合物は、最初に述べたグロ
トン酸の一種を用いて処理し酸付加塩に変換できる。
得られた塩は、自体公知の方法により、たとえば酸性試
剤、たとえば鉱酸を用いて処理しまたはあり得る場合に
は、塩基を用い、たとえばアルカリ溶液を用いて遊離化
合物に変換できる。
それらの塩を含む化合物は、それらの水和物の形で得る
こともできあるいは結晶化に対して用いられる溶剤を含
有することもできる。
遊離の形態にある新規化合物とそれらの塩の形態との間
には密接な関係があることを考慮すれば、遊離化合物ま
たはその塩は、適当でかつ好都合である場合、所望によ
りそれぞれ対応する塩または遊離化合物をも意味するも
のと理解されたい。
本発明はまたプロセスのこれらの態様に関し、この態様
によればプロセスの任意の工程で中間体として得ること
のできる化合物を、出発物質として用いさらに残りの工
程を行なうか、あるいは塩および／またはラセミ体また
は対掌体の形の出発物質を用いるかあるいは特に反応条
件下で形成される。
本発明のプロセスにおいて用いられる出発物質は、好ま
しくは特に価値あるものとして最初に述べた化合物をも
たらすような物質である。本発明はまた新規な出発物質
ならびにその製造方法に関する。
式■の化合物またはその医薬として許容され得る塩を含
有する、本発明に係る医薬組成物は、経腸、たとえば経
口または直腸用でありさらに非経口投与用であり、さら
にそれ自身薬理的に有効な成分をあるいはまた製薬的に
許容し得る担体とともに含有する。
新規な医薬組成物は、たとえば約１０９ｂ〜約８０％、
好ましくは約２０チ〜約６０９６の有効成分を含有する
。経腸および非経口投与用の本発明に係る医薬組成物は
、たとえば用量単位の形態にあり、たとえば糖剤、錠剤
、カプセル剤、坐剤あるいはまたカプセル剤である。こ
れらは自体公知の方法により、たとえば通常の混合、顆
粒化、糖皮がけ、溶解または凍結乾燥方法により調製さ
れる。たとえば経口投与用の医薬組成物は、有効成分を
固体担体とともに一緒にし、所望により得られた混合物
を粒状化し、所望によりあるいは必要な場合、適当な補
助剤を錠剤または糖剤コアに添加したのち混合物または
粒質物を加工することによって得ることができる。
適当な担体は、特に充てん剤、たとえば糖、たとえばラ
クトーズ、サッカローズ、マニトールまたはソルビトー
ル、セルロース製剤および／またはリン酸カルシウム、
たとえばリン酸三カルシウムまたはリン酸水累カルシウ
ム、および結合剤、たとえばトウモロコシ、小麦、米ま
たはポテトスターチを用いた澱粉ペースト、ゼラチン、
トラガカント、メチルセルロースおよび／またはポリビ
ニルピロリドンおよび／または、所望により崩壊剤、た
とえば上記澱粉、カルボキシメチル澱粉、架橋ポリビニ
ルピロリドン、寒天、アルギン酸またはその塩、たとえ
ばアルギン酸ナトリウムである。補助剤は、特に流動調
節および潤滑剤であり、たとえばシリカ、タルク、ステ
アリン酸またはその塩、たとえばステアリン酸マグネシ
ウムまたはカルシウム、および／またはポリエチレング
リコールである。糖剤コアには、胃液に抵抗し得る適当
なコーチングが設けられ、特にアラビアがム、タリク、
Ｉリビニルビロリドン、ポリエチレングリコールおよび
／または二酸化チタンを含有できる濃厚糖溶液、適当な
溶剤または混合溶剤のラッカー溶液が用いられ、あるい
は胃液に抵抗するコーチングの調整に対し、適当なセル
ロース製剤、たトエハアセチルセルローズフタレートま
たはヒドロキシグロビルメチルセルロースフタレートの
溶液が用いられる。たとえば、区別の目的のため、ある
いは有効成分の異なった用量を指示するため、着色剤ま
たは顔料が、錠剤または糖剤コーチングに添加され得る
。
他の経口投与し得る医薬製剤は、ゼラチンからなる乾燥
充填カプセル剤あるいはまたゼラチンおよび可塑剤、た
とえばグリセロール°またはソルビトールからなる軟封
止カプセル剤である。乾燥充填カプセル剤は、有効成分
を顆粒の形で、たとえば充填剤、たとえばラクトース、
結合剤、たとえば澱粉および／または滑剤たとえばタル
ク、またはステアリン酸マグネシウムおよび所望により
安定剤と混合して含有する。
軟カプセル剤において、有効成分は好ましくは適当な液
体、たとえば脂肪油、・母うフイン油または液体ポリエ
チレングリコールに溶解もしくは懸濁させ、安定剤を加
えることも可能である。
適当な直腸投与に適した医薬製剤は、たとえば有効成分
を半開用基材物質と組合わせた半開から成る。適当な半
開基材物質は、たとえば天然のもしくは合成トリグリセ
リド、パラフィン系炭化水素、ポリエチレングリコール
または高級アルカノールである。有効成分を基材物質と
組合わせたゼラチン直腸カブセル剤を用いることが可能
であり；適当な基材物質は、たとえば液体トリグリセリ
ド、ポリエチレングリコールまたはパラフィン系炭化水
素である。
非経口投与に対して、たとえば水溶性の塩の形態にある
水溶性の形あるいは対応する油性注入懸濁液のごとき有
効成分の懸濁液の水溶液が特に適当であり、この懸濁液
において適当な親油性溶剤またはビヒクル、たとえば脂
肪油、たとえばゴマ油、またけ合成脂肪酸エステル、た
とえばオレイン酸エチルまたはトリグリセリドが用いら
れ、あるいは粘度増加物質、たとえばナトリウムカル？
キシメチルセルローゼ、ソルビトールおよび／またはデ
キストランを含有し、さらに所望により安定剤を含有す
る水性注入懸濁液が用いられる。
本発明はまた好ましくはカルシウム代謝疾患に関係する
病気、たとえばリューマチタイグさらＫ特にオステオポ
ローシスの疾患の治療にたいし、式１の化合物またはそ
の塩の使用にも関する。
体重１に９あたり０．０１ｍ９未満の用量は、病理学的
なカルシウム沈着または硬組織の変性にだいしほとんど
影響を与えない。体重１ｋｇあたり１００■超の用量で
、毒性の副作用が長期間の使用において認められる。式
Ｉの化合物およびその塩は、傾向的にさらに高張性溶液
の形で、皮下的に、腹腔口内的にまたは静脈内的に投与
できる。好捷しい日容量は、経口投与の場合には約０．
１〜５４勺の範囲内で、皮下投与および筋肉内投与の場
合には、約０．１〜１　ｒｎ９／ｋｌ？の範囲内でさら
に静脈内投与の場合には、約０．０１〜２Ｉｎ９／に９
、たとえば約０．０１３〜０．６７〜／ｋｌＦの範囲内
である。
しかしながら使用される化合物の用量は、変化すること
ができざらに特定の条件、たとえば病気の性質および程
度、治療期間および特定の化合物に依存する。単一用量
は、たとえば０．０１〜１０Ｉｎ９を含有し、非経口、
たとえば静脈内投与にたいする用量単位形態は、たとえ
ば０．０１〜０．１〜、好ましくは０．０２〜０．０８
Ｉｎ９を含有し、さらに経口用量単位形態は、たとえば
体重１ｋｌ？あたり０．２〜２．５ｍ９、好ましくは０
．３〜１．５１ｎ９を含有する。
経口投与にたいする好ましい個々の用量は、１０〜１０
０ｍ９であり、さらに静脈内投与に対しては、０．５〜
５〜でありさらに一日に４回まで投与することができる
。経口投与の場合にはより高量の用量が、吸収が制限さ
れるため必要である。長期の治療にたいしては、所望の
効果をいまだ維持しながら、最初のより高い用量が通常
低用量に変換できる。
次の実施例は本発明を説明するものであるが本発明はこ
れに限定されるものではない。温度は℃で与えられる。
（実施例） 例１゜ ２６．９８．９（０，１モル）の３−（４−フェニル−
ピペリジノ）ゾロピオン酸塩酸塩を、１３．４ｍ１０８
５　％　ＩＪ　ン酸および５Ｑｍｌのクロロペンセ’／
　、！：ともに攪拌しながら１００度で加熱還流する。
ついで１００度で、２７ｒｎｌの三塩化リンを滴下し、
ガス発生が生じる。密な容積率が反応混合物から３０分
にわたって分離する。加熱をさらに１００℃で３時間継
続しついで上澄液のクロロベンゼンをデカントする。残
存する粘性物体を１００ｄの９Ｎ塩酸とともに攪拌しな
がら、３時間加熱還流する。反応混合物を炭素を添加し
なから熱濾過しついで濾液をア七トンで希釈し、３−（
４−フェニルーヒヘリジノ）−１−ヒドロキシ−グロノ
ｆン−１，１−ジホスホン酸が結晶形で分離し、融点２
４３〜２４５度（分解）（収率；理論値の５７チ）を有
する。
出発物質として用いた３−（４−フェニルビ被りジノ）
ノロピオン酸塩酸塩は次の方法で製造できる： ２５．０．Ｆの４−７エニルピペリジン（０，１５モル
）ｅ、５０ｍ１のジエチルエーテルに添加しついで攪拌
しながら１５．１　＃の酢酸エチルを徐々に添加する。
僅かな温度の上昇と、澄明な溶液が形成する。室温で一
夜放置後、エーテルを留去する。
残存オイルは粗製３−（４−フェニルビｄ　１７ジノ）
−プロピオン酸エチルエステル（収率；約９５％）であ
る。
３９．４１１の３−（４−フェニルピペリジノ）−プロ
ピオン酸エチルエステルを、６００ｍ１の４Ｎ塩酸とと
もに２４時間加熱還流する。ついで反応混合物を減圧下
で蒸発して充分濃縮しついで結晶性残溜物をアセトンで
吸引して結晶を濾別し、ついで洗浄しさらに乾燥し融点
２１６〜２１７度を有する３−（４−フェニルピペリジ
／　）−７’０ピオン塩酸塩を得る。（収率；理論値の
９０％）例２ 例１で記載したと同様な方法にしたがい、おのおのの場
合において以下の化合物の０．１モルから出発して入用
することが可能である。
３−（３−フェニルピロリジノ）グロピオン酸二塩酸塩
； ３−［４−（ｐ−メトキシフェニル）ビペＩＪ　ジノ〕
ゾロピオン酸塩酸塩； ３−１：４−（ｐ−クロロフェニル）ピペリジノ〕グロ
ビオン酸塩酸塩； ３−（４−（ｐ−フルオロフェニル）ピペリジノコゾロ
ピオン酸塩酸塩； ４−（４−フェニルビイリジン）酪酸塩酸塩および６−
（４−フェニルピペリジノ）ヘキ酸塩酸塩、さらに３−
（３−フェニルピロリジノ）−１−ヒドロキシ−ノロパ
ン−１，１−ジホスホン酸、ｍ、９．２２１°　（分解
）； ３−（４−（ｐ−メトキシフェニル）ピペリジノヨー１
−ヒドロキシ−プロパン−１，１−ジホスホン酸、ｍ、
ｐ、２４３−２４５°（分解）；３−（４−（ｐ−クロ
ロフェニル）ヒヘリシノ〕−１−ヒドロキシ−プロパン
−１，１−ジホスホン酸； ３−［４−（ｐ−フルオロフェニル）ピペリジノコ−１
−ヒドロキシーグロパン−１，１−ジホスホン酸； ４−（４−フェニルピペリジノ）−１−ヒドロキシ−ブ
タン−１，１−ジホスホン酸、ｍ、ｐ、２３０゜（分解
）および６−（４−フェニルピペリジノ）−１−ヒドロ
キシ−ヘキサン−１，１−ジホスホン酸、ｍ、ｐ、２３
６−２３７°（分解）、さらにその塩たとえばニナトリ
ウム塩。
出発物質として用いられる４−（４−フェニルビイリジ
ン）酪酸塩酸塩、および６−（４−フェニルピペリジノ
）へキサンカルどン酸塩酸塩は次のように調製できる： １．６１．９（０，０１モル）の４−フェニルビイリジ
ン、２．７６１１の炭酸カリウムおよび２．１５＃のブ
ロモ酪酸エチルエステルを、２０ｍ１の２−ブタノン中
攪拌しながら２４時間加熱還流する。ついで無機塩を吸
引しながら濾別しついで濾液を蒸発濃縮する。残溜物、
粗製４−（４−フェニルピペリジノ）酪酸エチルエステ
ルを４０ｗＬｌの４Ｎ塩酸とともに２４時間煮沸後さら
に引続き蒸発濃縮し、アセトンで砕きさらに結晶を吸引
して濾別し、融点２１７〜２２０度（分解）を有する４
−（４−フェニルピペリジノ）酪酸塩酸塩を得る。
６−　（４−フェニルピペリジノ）ヘキサンカルゲン酸
塩酸塩、融点１９７〜１９８度を、６−ブロモヘキサン
カルボン酸エチルエステルヲ用いて同様に得る。
同様に、３−フェニルピロリジン、４−（４−メトキシ
フェニル）ピペリジン、４−（４−クロロフェニル）ピ
ペリジンおよび４−　（４−フルオロフェニル）ピペリ
ジンから、酢酸エステルと反応させついで塩酸で加水分
解し、３−（３−フェニルピロリジノ）プロピオン酸塩
酸塩（融点１３９〜１４０度）、３−Ｃ４−＜４−メト
キシフェニル）ピペリジノ〕−グロピオン酸塩酸塩（融
点２１４度）（分解）、３−［４−（４−クロロフェニ
ル）ピペリジノ〕−グロビオン酸塩酸塩および３−（４
−（４−フルオロフェニル）ピペリジノ〕グロビオン酸
塩酸塩をそれぞれ得る。
例３ 例１で述べたと同様の方法により、４−（ｐ−メチルフ
ェニル）ピペリジン、４−（２−チェニル）ピペリジン
、４（３−チェニル）ピペリジン、４−（３−ピリジル
）ピペリジン、４−（４−ピリジル）ピペリジン、４−
（２−ピリジル）ピペリジン、３−［４−（ｐ−メチル
フェニル）ピペリジノ〕！ロビオン酸塩酸塩を経由して
、４−フェニル−オクタヒドロ−アゾシンおよび４−エ
ンド−Ｃｐ−クロロフェニル）−３，５−メチレンピペ
リジン、すなわち６−ニンドー（ｐ−クロロフェニル）
−３−アザ−ビシクロ［３，１。
１１１５］−へブタン、３−（４−（２−チェニル）ピ
被すジノ〕グロピオン酸塩酸塩、３−（４−（３−チェ
ニル）ピペリジノコゾロピオン酸塩酸塩、３−（４−（
３−ピリジル）ピペリジノ〕グロビオン酸塩酸塩、３−
（４−（４−ピリジル）ピペリジノ〕グロビオン酸塩酸
塩、３−［４−（２−ピリジル）ピペリジノ〕グロビオ
ン酸塩酸塩、３−（４−フェニル−オクタヒドロ−アゾ
ジノ）グロビオン酸塩酸塩および３−〔４−エンド−（
ｐ−クロロフェニル）−３，５−メチレン−ピペリジノ
コ−プロぎオン酸塩酸塩すなわち３−〔６−ニンドー（
ｐ−クロロフェニル）−３−アザ−ビシクロ（３，１’
・５．１１１５〕へブドー３−イル〕ゾロピオン酸塩酸
塩、融点２２０度Ｃからそれぞれ、３−（４−（Ｔｌ−
メチルフェニル）ビ被すジノ〕−１−ヒドロキシ−グロ
ノやノー１，１−ジホスホン酸、３−（４−（２−チェ
ニル）ピペリジノコ−１−ヒドロキシーグロノｆンー１
，１−ジホスホン酸、３−（４−（３−チェニル）ピペ
リジノコ−１−ヒドロキシーゾロノ９ンー１，１−ジホ
スホン酸、３−（４−（３−ピリジル）ピペリジノコ−
１−ヒドロキシ−プロパン−１，１−ジホスホン酸、３
−［４−（４−ピリジル）ぎベリジノ〕−１−ヒドロキ
シーグロパン−１，１−ジホスホン酸、３−（４−（２
−ピリジル）ピペリジノコ−１−ヒドロキシ−グロノ４
’ンー１，１−ジホスホン酸、３−（４−フェニル−オ
クタヒドロ−アゾジノ）−１−ヒトロキシープロパン−
１，１−ジホスホン酸、およヒ３−　（４−エンド−Ｃ
ｐ−クロロフェニル）−３，５−メチレン−ピペリジノ
コ−１−ヒドロキシーグロパン−１，１−ジホスホン酸
、すなワチ３−〔６−ニンドー（ｐ−クロロフェニル）
−３−アザ−ビシクロ（３，１１１５、１１１５〕〕ヘ
ットー３−イル〕−１−ヒドロキシーグロパン１，１ジ
ホスホン酸（融点２２４度）（分解）を、さらにその塩
たとえばニナトリウム塩をそれぞれ製造することができ
る。
出発物質として用いることができるエンド−６−Ｃｐ−
クロロフェニル）−３−７ザービシクロ（３，１１，５
、１１，５〕ヘプタン（塩酸塩）は次の方法で製造でき
る： ａ）４９ＩＩの水素化トリーｎ−ブチル錫を、窒素雰囲
気下で１．６６Ｊのテトラヒドロフランに溶解した７２
．９のエンド−１−ブロモ−６−（ｐ−クロロフェニル
）−３−（ｐ−メトキシベンジル）−３−アザ−ビシク
ロＣ３，１’・５．１１・５　〕へ〕ブタンー２．４−
ジオおよび１．６５Ｆのビスアゾイソブチロニトリルの
溶液に添加する。反応溶液を１時間加熱還流しついで濃
縮する。得られた結晶を例４ｄ１）で記載するごとく処
理する。エンド−６−（ｐ−クロロフェニル）−３−（
４−メトキシベンジル）−３−７ザービシクロ〔３．１
１＋５　：）へブタン−２，４−ジオンは融点１５６〜
１５８度を有する無色の結晶として得る。
ｂ）３９０ｒｎｌの水に溶解した２８０ｇの硝酸セリウ
ム（ｆＶ）アンモニウムの溶液を、０．５／のアセトニ
トリルに懸濁させた４７．７１１のエンド−６−Ｃｐ−
クロロフェニル）−３−（ｐ−メトキシベンジル）−３
−アゾ−ビシクロ［３，１ｊ、５　、１１，５］−ヘグ
タン−２，４−ジオンの攪拌懸濁液に室温で添加終了後
、反応混合物を室温で４時間攪拌し、２００ｄのアセト
ニトリルを水流ポンプを用いて減圧蒸溜しついで反応混
合物を８００プの水で希釈する。水浴中で１時間攪拌し
さらに吸引濾過する。得られた淡黄色の結晶を水および
エーテルで洗浄する。中間体を１１の塩化メチレンに溶
解し、６．８．９（７）ローゾロビルアミンを添加しつ
いで全体を一夜放置する。ついで濾過しさらに淡褐色の
溶液を７０４に濃縮する。７０ｍ１のエーテルで希釈し
ついで吸引濾過する。得られた帯褐色の結晶性上ンドー
６−（ｐ−クロロフェニル）−３−アゾ−ビシクロ（３
，１１＋５．　ｔ１＋５］へブタン−２，４−ジオンを
、５０ｄの塩化メチレン／エーテル（１：１）で洗浄す
る　融点２２７〜２２８度。
ｃ）５．９．！ｉ’のエンド−６−（ｐ−クロロフェニ
ル）−３−アザ−ビシクロ［３，１１・５．１１・５〕
へブタン−２，４−ジオンを、１３０ＩＩＬｌのトルエ
ン中、２４ゴのナトリウムジヒドロビス−（２−メ）キ
シ−エトキシ）−アルミナート−トルエン溶液（７０チ
；ＦＬＵＫＡ）と反応させついで例４ｄ２）と同様に２
４ｍ１の濃水酸化ナトリウム溶液で処理する。エンｌ’
−６−（ｐ−クロロフェニル）　−３−アゾ−ビシクロ
〔３，１１、ＩＩ　〕へブタン塩酸塩を、融点２３６〜
２３７度Ｃで無色の結晶として得る。
例４： 例１および例２で記載したと同様の方法により、４−（
ｍ−フルオロフェニル）ピペリジン、１−フェニルピペ
ラジン、３−（ｐ−クロロフェニル）ピロリジン、３−
７エニルピロリジン、６−エキソ−Ｃｐ−クロロフェニ
ル）−３−アゾ−ビシクロ［３，ＩＩ５　、１＋・５］
−へブタンおよび３−（４−（ｍ−フルオロフェニル）
ピペリジノコプロピオン酸塩酸塩（融点２０７〜２０８
度Ｃ）を経由する１−フェニル−３−アザ−ビシクロ〔
３，１１，５゜１１．５］ヘゲタン、３−（４−フェニ
ルピペラジノ）ノロピオン酸塩酸塩（融点２０６〜２０
７度）、３−（３−（ｐ−クロロフェニル）ピロリジノ
〕グロビオン酸塩酸塩、（融点２０１度）、３−（３−
フェニルピロリジノ）ノロピオン酸塩酸塩（融点１３９
〜１４０度）、３−〔６−ニキソーー　（ｐ−クロロフ
ェニル）−３−７テーヒシクロ（３，１’、１’〕−ヘ
プト−３−イル〕グロピオン酸塩酸塩（融点２３２度）
および３−（１−フェニル−３−アゾ−ビシクロ（３，
１’、１’）ヘプト−３−イル）−プロピオン酸塩酸塩
（融点１３９〜１４０度）のそれぞれから出発し、３−
（４−（ｍ−フルオロフェニル）ピペリジノコ−１−ヒ
ドロキシ−グロノやノー１，１−ジホスホン酸（融点２
３９〜２４０度）（分解）３−（４−フェニＡ／　ヒヘ
−ｊ　９ニル）−１−ヒドロキシ−グロノやノー１，１
−ジホスホン酸（融点２３４度）（分解）、３−（３−
（４−り０ロフエニル）ヒーロリシニル〕−１−ヒドロ
キシ−グロノやノー１．１−−／ホスホン酸（融点２１
９度）（分解）、３−（３−フェニルピロリジノ）−１
−ヒドロキシーゾロパン−１，１−ジホスホン酸（融点
２２１度）（分解）、３−〔６−ニキソー（ｐ−クロロ
フェニル）−３−７デーピシクロ［３，１’、ＩＩ）−
ヘプト−３−イル］−１−ヒドロキシ−グロノやノー１
．１−ジホスホン酸（融点２３６度）および３−〔１−
７エニルー３−アザ−ビシクロ（３，ｘｌ、５　、１１
°５〕ヘグトー３−イル）−１−ヒドロキシ−ゾロパン
−１，１−ジホスホン酸（融点２５２度）（分解）およ
びそれらの塩、たとえばニナトリウム塩をそれぞれ製造
することができる。
出発物質として用いられるエキソ−６−（ｐ−クロロフ
ェニル）−３−アゾ−ビシクロ−［３，１１＋５゜１１
・５〕ヘゲタン（塩酸塩）それは、次のように製造する
ことができる： ａｌ）　１３１．６１のＮ−（４−メトキシベンジル）
−４−クロロケイ皮酸アミドを、２Ｊのベンゼンに懸濁
させた１００ｙの五塩化リンの攪拌懸濁液に攪拌しなが
ら添加する。ついで反応混合物を室温で３０分間攪拌し
、５０度Ｃで３０分間攪拌する＠濃縮後、暗褐色のオイ
ルを、６００−のトルエンに吸収させ、ついで濃縮する
。残留物を、１．２ノの四塩化炭素に溶解し、珪藻±（
ＨＹＦＬＯ−スーパー−セル■）を添加し、ついで生成
物を濾別し、蒸発して濃縮し、ついで真空下で乾燥する
。
得られたオレンジ色の結晶性中間体を、１．２ノの塩化
メチレンに溶解しついで４３９ｍ／のＩＮ炭酸水素ナト
リウム溶液、６．２．９’の臭化テトラーロ−ブチルア
ンモニウムおよび６０ＣＪｍｌの水に滴下する。添加終
了後、ｌ０ＣＩＩｌの１Ｎ炭酸水素ナトリウム溶液を滴
下し、ついで全体を２時間攪拌する。
オレンジ相を分離しついで水相を塩化メチレンで２回抽
出する。−緒にしたオレンジ相を硫酸マグネシウムで乾
燥しついで濃粗し、組成生成物を高真空下で乾燥する。
４−アザ−２−ブロモ−７−（ｐ−クロロフェニル）−
４−（４−メトキシベンジル）−’１．６−ヘツタジエ
ンー３，５−ジオンを、暗褐色のオイルとして得、これ
をさらにただちに反応させる。
ｂｌ）１．４１１のキシレンに溶解した１１１．８Ｆの
４−アザ−２−ブロモ−７−（４−クロロフェニル）−
４−（４−メトキシベンジル）　−１，６−へブタジェ
ン−３，５−ジオンおよび０．６．９の２，６−ノー第
３ブチル−ｐ−クレゾールの溶液を、２時間加熱還流す
る、冷却後、暗褐色の沈澱物を、黒色反応溶液から分離
し、エーテルとともに攪拌し、吸引濾過しついでエーテ
ルで還流する。アセトニトリルから不連続結晶により、
まずエキソ−１−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）
−３−（４−メトキシ−ベンジル）−３−７デービシク
ロ［３，１’　　、１’　］へ］ブタンー２，４−ジオ
を融点１７７〜１８０度Ｃを有する淡黄色結晶として、
第２の生成物として融点１４２．５〜１４３．５度Ｃの
ジアステリヨーマー化合物エンド−１−ブロモ−６−（
ｐ−クロロフェニル）−３−（ｐ−メトキシベンジル）
−３−アザ−ビシクロ（３，１１＋５゜１１・５〕−へ
ブタン−２，４−ジオンを得る。
ｃｌ）　３３０ｍｌの水に溶解した硝酸セリウム（ＩＶ
）アンモニウム２４９ｇの溶液を、２．１１のアセトニ
トリルに懸濁させた５２．Ｉｌｌのエキソ−１−ブロモ
ー６−（ｐ−クロロフェニル）−３−（４−メトキシベ
ンジル）−３−アザ−ビシクロ［３，１１，５、１１，
５］へ］ブタンー２，４−ジオの攪拌懸濁液に室温で滴
下する。添加終了後に反応混合物を室温で１時間攪拌し
、４０度Ｃに加熱し、得られた溶液を室温まで再びゆっ
くり冷却しさらに３時間攪拌する。その容積の１／／３
まで濃縮し、ついで１．６１の水で希釈する。分離した
生成物は、吸引濾過し、水、エーテルおよび酢酸メチル
で洗浄し、真空下で乾燥する。エキソ−１−ブロモ−６
−（ｐ−クロロフェニル）−３−７ザービシクロ［３，
１’　　、１’　　］］ヘプタンー２，４−ジオを、融
点２３１〜２３２度を有する黄色結晶として得る。
ａｌ）６０．９の水素化トリーロープチル錫を窒素Ｗ囲
ｉ下、１１のテトラヒドロフランに溶解した５８．５ｇ
のエキソ−１−ブロモー６−（ｐ−クロロフェニル）−
３−アザ−ビシクロ［−３，１１，５゜１１．５］−へ
ブタン−２，４−ジオンおよび１．９ｇのビスアゾイン
ブチロニトリルの溶液に添加する。
反応溶液を、４時間加熱還流し、ついで真空下で濃縮す
る。結晶性残留物をシクロヘキサンに吸収させ、吸引濾
過し、エーテルで洗浄する。エキソ−６−（Ｐ−クロロ
フェニル）−３−アザ−ビシクロ−Ｃ３，１’　　、１
”）ヘプタン−２，４−ジオンで融点１７９〜１８１度
を有する無色の結晶として得る。
ｅ）７５ｍｌのトルエンに溶解した３、５ｇのエキソ−
６−（ｐ−クロロフェニル）−３−アザ−ビシクロ−［
３，１１，５、ＩＩ５　〕〕ヘゲタンー２，４−ジオを
、２４ｒｎｌのナトリウムジヒドロビス（２−メ’）キ
シ−エトキシ）−アルミナート−トルエン溶液（７０％
：　ＦＬＵＫＡ）と反応させライで２４ｒｎｌの濃縮水
酸化す）　ＩＪウム溶液（３２頁〜３３頁わたっている
）ぐラグラフ参照）で処理する。エキソ−６一（ｐ−ク
ロロフェニル）−３−アザ−ビシクロ〔３．１１・５］
ヘゲタン塩酸塩（融点２０１〜２０３度）を得る。
出発物質として用いられる１−フェニル−３−アザ−ビ
シクロ〔３，１１、ＩＩ　〕へブタン（塩酸塩）は次の
ように製造することができる。
ａ２）　４００ｒｎｌの塩化メチレンに溶解した１０３
ｒｎｌの塩化オクサリルの溶液を、７ｍｌのジメチルホ
ルムアミドおよび１．６１！の塩化メチレンに懸濁さセ
＊８８．８１１の２−フェニルアクリル酸の攪拌溶液に
、２．５時間にわたって室温で滴下する。添加終了後、
全体を２時間攪拌しついで真空下で蒸発により濃縮する
。褐色の、油状生成物を、６００ｍ１ｖ）エーテルに吸
収させついで粘性の残留物を分離し、珪藻土（■ＹＦＬ
Ｏ−スー・や−セル■）で濾過しついで真空下で濃縮す
る。褐色のオイルを、・０．８１の塩化メチレンに溶解
しついで１ノの塩化メチレンに溶解した９　５．６　、
ＦのＮ−（ｐ−メトキシベンジル）−アクリルアミド、
６．４３．ｌｉ’の４−ジメチルアミノピリジンおよび
６３．１Ｆのトリエチルアミンの、０度〜５度Ｃに冷却
した溶液に滴下する。添加終了後、全体を室温で３時間
攪拌する。反応溶液を蒸発により２５０ｄに濃縮したの
ち１ノのエーテルを添加する。有機相を、粘性残留物か
らデカントする。残留物をｓｏｏｍｔのエーテルで３回
吸収させついで有機相をおのおのごとにデカントする。
−緒にした有機相を２００ｒｎｌに濃縮しついでＨＹＦ
ＬＯ−スーパー−セル■（上記参照）で濾過する。蒸発
により濃縮乾固させ４−アｆ−４−（４−メトキシベン
ジル）−２−フェニル−１，６−へブタジェン−３，５
ジオンを褐色オイルとして得る。さらに後者をただちに
反応させる。
ｂ２）　１１の１，３−ジクロロベンジルに溶解した６
５．１１１の４−アザ−４−（ｐ−メトキシベンジル）
−２−フェニル−１，６−へブタジェン−３，５ノオン
および０．５ｇの２，６−ジー第３ブチル−ｐ−クレゾ
ールの溶液ヲ、１７０度で６時間攪拌する。蒸発して濃
縮後、残留物を、トルエン／エーテル（９：１）を用い
た２、　５　ｋｌ？のシリカゲルでクロマトグラフィー
処理する。得られた褐色のオイルを、５５０　ｒｎｔの
ジイソゾロビルエーテルに７０度で溶解しついで攪拌し
ながら水浴中で冷却する。
沈澱物を吸引濾過する。高真空下で乾燥後、３−（４−
メトキシベンジル）−１−フェニル−３−アゾ−ビシク
ロ［３，１’　　、１’　　］へ］ブタン−２，４−ジ
オを融点８７〜８８度の無色結晶として得る。
ｃ２）１．１Ａ？のアセトニトリルに溶解した３４４ｇ
の硝酸セリウム（ＩＶ）アンモニウムの溶液を、室温で
、５６０ｍ１のアセトーンに懸濁させた５３．Ｆの３−
　（４−メトキシベンジル）−１−フェニル−３−アザ
−ビシクロ〔３，ＩＴ　、ＩＩ　〕−へ〕ブタンー２，
４ジオの攪拌溶液に室温で滴下する。１時間後、５６０
ｍ１の水を添加し、ついで全体を２時間攪拌する。アセ
トニトリルを溜去することによって、反応溶液をその量
の半分に濃縮しついで１ノの水で希釈する。得られた生
成物を吸引濾過し、水で洗浄しついで真空乾燥する。褐
黄色の結晶性物質を８００ｍＡ’の塩化メチレンに吸収
させこれに１１＋＋＋ｌのｎ−ゾロビルアミンを添加し
ついで全体を一夜放置する。黒色溶液を濃縮し、８Ｑｍ
ｌの塩化メチレン／エーテル（１：１）を褐色の結晶性
塊に添加しついで生成物を吸引濾過し、ついで高真空下
で乾燥する。１−フェニル−３−アザ−ビシクロ（３，
１’　　、１’　　］へ］ブタンー２，４−ジオを、融
点２１７〜２１８度の無色の結晶として得る。
ｄ２）　２５．５　ｍｌのナトリウムジヒドロビス−（
２−メトキシエトキシ）−アルミナート−トルエン溶液
（７０チ；　ＦＬＵＫＡ）を、窒素雰囲気下１５０ｍ１
のトルエンに懸濁はせた３、９の１−フェニル−３−ア
ザ−ビシクロ−〔３，１１，５、１１，５］］ヘノタン
ー２，４−ジオの攪拌溶液に滴下する。添加中、温度を
水浴中外部冷却しながら２５〜３５度Ｃの範囲内に保つ
。添加終了後、反応混合物を室温で１５分間攪拌し、つ
いで１時間加熱還流する。水浴中で冷却後、２５．５ｍ
ｌの濃水酸化ナトリウム溶液を１０〜１５度で滴下する
。有機相をデカントし、水相をトルエンで洗浄する。−
緒にした有機相を１００ｍＡ！の水で２回洗浄し、つい
で７０ｄの飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄する。硫
酸マグネシウムを添加した後、有機相を濾過しついで水
流ポンプで濃縮する。帯黄色のオイルを、５０ｍ１のエ
ーテルに溶解する。塩化水素を導入し、１−フェニル−
３−アザ−ビシクロ−［３，１’　、１　’　　〕ヘゲ
タン塩酸塩金、結晶性生成物として得これを吸引濾過し
た後、再びエーテルに懸濁させついで吸引濾過し最後に
高真空下で一夜乾燥し、融点２４８〜２４９度を有する
無色の結晶を得る。
例５ おのおの７５Ｉｎ９の有効成分、たとえば３−（４−フ
ェニル１１”　ヘリジノ）−１−ヒドロキシ−プロパン
−１，１−ジホスホン酸または塩、たとえばそのナトリ
ウム塩を含有する錠剤は次のように調製できる： 成　　分（１０００個の錠剤に対して）有効成分　　　
　　　　　　　　　７５．０．９ラクトース　　　　　
　　　　　２６８．５　ｌＩコーンスターチ　　　　　
　　　　２２．５ＩＩポリエチレングリコール６０００
　　　　５．Ｏ１１タルク　　　　　　　　　　　　１
５．０．９ステアリン酸マグネシウム　　　　　　４．
０９脱イオン水　　　　　　　　　　適量 調製： 固体成分を捷ず、０．６調の篩いに通す。ついで有効成
分、ラクトース、メルク、ステアリン酸マグネシウムお
よび澱粉の半分を密に混合する。残りの半分の澱粉を、
６５プの水に懸濁させ、この懸濁液を２６０ｍＪの水に
溶解したポリエチレングリコールの沸騰溶液に添加する
。得られたペーストを、粉末物質に添加し、ついで全体
を混合し顆粒化し、所望によりさらに水を添加する。顆
粒を３５度で一夜乾燥し、１．２■メツシーの篩を通し
ついで両面に凹型を有しさらに表面に破壊用切目を有す
る直径約１０１の錠剤に圧縮成型する。
同様の方法で、例１〜４で説明した式Ｉの別の化合物を
おのおの７５Ｉｎ９含有する錠剤を調製することもでき
、この化合物はまた塩基との塩たとえばニナトリウム塩
の形であってもよい。
例６： 有効成分、たとえば３−（４−フェニルピペリジノ）−
１−ヒドロキシ−プロパン−１，１−ジホスホン酸また
は塩、またはそのナトリウム塩をおのおの１０ｒｎ９含
有する錠剤は次のように調製できる： 成　分（１０００個の錠剤に対し） 有効成分　　　　　　　　　　　１０．０．９ラクトー
ス　　　　　　　　　　３２８．５　ｇコーンスターチ
　　　　　　　　１７．５９ポリエチレングリコール６
０００　　　　　５．Ｏｌｉタルク　　　　　　　　　
　　　　　２５．１ステアリン酸マグネシウム　　　　
　　４．Ｏ，！ｉ’脱イオン水　　　　　　　　　　適
量 調製： 有効成分をまず０．６　ｍの篩いを通す。ついで有効成
分、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウムお
よび澱粉の半分を密に混合する。残りの半分の澱粉を、
６５Ｔｌｌの水に懸濁させ、この懸濁液を２６０ｍＡ’
の水に溶解したポリエチレングリコールの沸騰溶液に添
加する。得られたペーストを、粉末物質に添加し、全体
を混合しついで所望により水を添加して顆粒化する。顆
粒を３５度で一夜乾燥し、１．２ｍｍの篩いに通しつい
で両面に凹型を有しさらに表面に破壊用切目を有する直
径約１０ｍの錠剤に圧縮成型する。
同様の方法で、例１〜４で言及した式■の別の化合物１
０ｍ９をおのおの含有する錠剤を調製することができ、
この化合物はまた塩基との塩、たとえばニナトリウム塩
の形態であってもよい。
例７： おのおの１００Ｉｎ９の有効成分、たとえば３−（４−
フェニルピペリジノ）−１−ヒドロキシ−グロノダン−
１，１−ジホスホン酸または塩、たとえばそのナトリウ
ム塩を含有するゼラチン乾燥充填カシセル剤は次のよう
に調製できる： 成　分（１０００ｍのカプセルに対し）有効成分　　　
　　　　　　　　３５０．０．９マイクロクリスタリン
セルローズ　　　３０．０　、Ｐナトリウムラウリルス
ルフニー）　　　　　　２．０Ｊステアリン酸マグネシ
ウム　　　　　８．０＆ナトリウムラウリルスルフエー
トを、０．２＋ｍ＋（Ｄメツシュを有する篩いに有効成
分（凍結乾燥したもの）の篩わけしついで二種の成分を
密に１ｏ分間混合する。マイクロクリスタリンセルロー
スを、０．９■メツシユの篩に加えついで全体を１ｏ分
間密に再び混合する。最後に、ステアリン酸マグネシウ
ムを添加して０．８＋＋ｏｎメツシーの篩いに通しつい
でさらに３分間混合した後、混合物をサイズ。
（立型）のゼラチン乾燥充填カプセル剤におのおの３９
０〜づつ導入する。
同様の方法により、例１〜４にしたがって得られた式Ｉ
の別の化合物１０００〜をおのおの含有するカプセル剤
を調製することができ、該化合物はまた塩基との塩、た
とえばニナ）　ＩＪウム塩の形であってもよい。
例８： ０．２％の注入または点滴用液がたとえば次の方法で調
製できる： 有効成分、たとえば３−（４−フェニルビイリジノ）−
１−ヒドロキシ−ノロパン−１，１−ジホスホン酸また
は塩、たとえばそのナトリウム塩５．０ｙ 塩化ナトリウム　　　　　　　　２２．５．９リン酸塩
緩衝剤ｐＨ７，４３００，０ｇ脱イオン水を加えて全体
を２５００．０ｍｌとする。
有効成分を１０１００Ｏの水に溶解しついでミクロフィ
ルターで濾過する。緩衝溶液を添加して全体を水で２５
００ｍ１とする。容量単位形態を調整するため、おのお
の１．０または２．５ｍｌをガラスアングルに導入する
（おのおのそれぞれ有効成分２．０または５．０Ｉｎ９
を含有する）。
以下余白

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、次式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒは窒素原子を介して基ａｌｋに結合し更に所
    望により更に窒素原子を含有する芳香族置換アザ脂環式
    基を表わし、更にａｌｋは二価の脂肪族基を表わす） で表わされる芳香族置換アザシクロアルキルアルカンジ
    ホスホン酸およびそれらの塩。 ２、式 I 中、Ｒがモノ−もしくはビ−環状４−〜８−
    員環の１−モノ−もしくは１，３−、１，４−もしくは
    １，５−ジ−アザシクロアルキル基Ｒ″またはモノ環状
    ４−〜８員環の１−アザシクロアルケニル基Ｒ″を表わ
    し、そのおのおのは、５−または６−員環の単環式のア
    リール基Ｒ′により、または５−もしくは６−員環から
    構成される二環式アリール基Ｒ′により、または５−も
    しくは６−員環の単環式ヘテロアリール基Ｒ′によりも
    しくは５−もしくは６−員環から構成される二環式ヘテ
    ロアリール基により置換されており、このヘテロアリー
    ル基Ｗはヘテロ原子として１個または２個の窒素原子、
    １個の酸素原子またはイオウ原子、１個の窒素原子およ
    び１個の酸素原子または１個の窒素原子および１個の水
    素原子を含有し、これらのアリールおよびヘテロアリー
    ル基Ｒ′は未置換であるかまたは低級アリキル、低級ア
    ルコキシによりおよび／またはハロゲンにより置換され
    ており、さらにａｌｋは低級アルキレンを表わす、特許
    請求の範囲第１項記載の化合物およびそれらの塩。 ３、式 I 中Ｒはピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ
    、３−アザ−ジシクロ〔３．１＾１＾，＾５．１＾１＾
    ，＾５〕ヘプト−３−イルもしくはオクタヒドロアゾシ
    ノ基Ｒ″を表わし、これらの基Ｒ″は、フェニル、ピリ
    ジルもしくはチェニル基Ｒ′によって置換されており、
    このＲ′は未置換であるかまたはＣ＿１〜Ｃ＿４アルキ
    ル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシおよび／または原子番号
    ３５までを有するハロゲンによってモノ−もしくはジ−
    置換されており、さらにａｌｋは直鎖Ｃ＿２〜Ｃ＿５ア
    ルキレンを表わす特許請求の範囲第１項記載の化合物お
    よびそれらの塩。 ４、式 I 中、Ｒが４−Ｒ′−ピペリジノもしくは６−
    Ｒ′−３−アザ−ジシクロ〔３．１＾１＾，＾５．１＾
    １＾，＾５〕−ヘプト−３−イル基であり、ここにおい
    てＲ′は未置換のフェニルまたはＣ＿１〜Ｃ＿４アルキ
    ル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシまたは原子番号３５まで
    を有するハロゲンによって置換されたフェニルであり、
    さらにａｌｋは式−（ＣＨ＿２）＿ｎ−（式中ｎは２か
    ら５までの整数を表わす）の直鎖Ｃ＿２〜Ｃ＿５アルキ
    レンを表わす、特許請求の範囲第１項記載の化合物およ
    びそれらの塩。 ５、式 I 中、Ｒが３−Ｒ′−ピロリジノまたは３−も
    しくは４−Ｒ′−ピペリジノ基であり、ここにおいてＲ
    ′は未置換のフェニルまたはＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル、
    Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシまたは原子番号３５までのハ
    ロゲンによって置換されたフェニルを表わし、さらにａ
    ｌｋは式−（ＣＨ＿２）＿ｎ−（式中ｎは２から５まで
    の整数である）の直鎖Ｃ＿２〜Ｃ＿５アルキレンを表わ
    す、特許請求の範囲第１項記載の化合物およびそれらの
    塩。 ６、３−〔４−（ｐ−メトキシフェニル）ピペリジノ〕
    −１−ヒドロキシ−プロパン−１，１−ジホスホン酸で
    ある特許請求の範囲第１項記載の化合物またはその塩。 ７、３−〔６−エンド−（ｐ−クロロフェニル）−３−
    アザ−ピングロ−〔３．１＾１＾，＾５．１＾１＾，＾
    ５〕ヘプト−３−イル〕−１−ヒドロキシ−プロパン−
    １，１−ジホスホン酸である特許請求の範囲第１項記載
    の化合物またはその塩。 ８、４−（４−フェニルピペリジノ）−１−ヒドロキシ
    −プタン−１，１−ジホスホン酸またはその塩、３−（
    ４−フェニルピペリジノ）−１−ヒドロキシ−プロパン
    −１，１−ジホスホン酸またはその塩、３−（３−フェ
    ニルピロリジノ）−１−ヒドロキシ−プロパン−１，１
    −ジホスホン酸またはその塩、３−〔４−（ｐ−クロロ
    フェニル）ピペリジノ〕−１−ヒドロキシ−プロパン−
    １，１−ジホスホン酸またはその塩、３−〔４−（ｐ−
    フルオロフェニル）ピペリジノ〕−１−ヒドロキシ−プ
    ロパン−１，１−ジホスホン酸またはその塩、６−（４
    −フェニルピペリジノ）−１−ヒドロキシ−ヘキサン−
    １，１−ジホスホン酸またはその塩、３−〔４−（ｐ−
    メチルフェニル）ピペリジノ〕−１−ヒドロキシ−プロ
    パン−１，１−ジホスホン酸またはその塩、３−（４−
    フェニル−オクタヒドロ−アゾシノ）−１−ヒドロキシ
    −プロパン−１，１−ジホスホン酸またはその塩、３−
    〔４−（ｍ−フルオロフェニル）ピペリジノ〕−１−ヒ
    ドロキシ−プロパン−１，１−ジホスホン酸またはその
    塩、３−（１−フェニルピペリジノ）−１−ヒドロキシ
    −プロパン−１，１−ジホスホン酸またはその塩、３−
    〔３−（ｐ−クロロフェニル）ピロリジノ〕−１−ヒド
    ロキシ−プロパン−１，１−ジホスホン酸またはその塩
    、３−〔６−エキソ−（ｐ−クロロフェニル）−３−ア
    ザ−ビシクロ−〔３．１＾１＾，＾５．１＾１＾，＾５
    〕ヘペト−３−イル〕−１−ヒドロキシ−プロパン−１
    ，１−ジホスホン酸またはその塩、または３−（１−フ
    ェニル−３−アザ−ビシクロ〔３．１＾１＾，＾５．１
    ＾１＾，＾５〕ヘプト−３−イル）−１−ヒドロキシ−
    プロパン−１，１−ジホスホン酸またはその塩である特
    許請求の範囲第１項記載の化合物またはその塩。 ９、特許請求の範囲第１項〜第８項のいずれかに記載の
    化合物とともに通常の医薬補助剤を含有する医薬製剤。 １０、次式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒは窒素原子を介して基ａｌｋに結合し更に所
    望により更に窒素原子を含有する芳香族置換アザ脂環式
    基を表わし、更にａｌｋは二価の脂肪族基を表わす） で表わされる芳香族置換アザシクロアルキルアルカンジ
    ホスホン酸およびそれらの塩の製造方法であって、 ａ）次式II： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｘ＿１は官能的に変性されたホスホノ基を表わ
    し、Ｘ＿２は遊離のもしくは官能的に変性されたホスホ
    ノ基を表わす） の化合物において、Ｘ＿１および適当な場合には、Ｘ＿
    ２を遊離ホスホノ基に変換するか、又は ｂ）次式III： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） で表わされる化合物又はその塩を、対応する芳香族置換
    の脂肪族ジアルコールの反応性エステルと反応させるか
    、又は ｃ）次式IV： Ｒ−ａｌｋ−Ｘ＿３（IV） （式中、Ｘ＿３はカルボキシ、カルバモイル又はシアノ
    を表わす） の化合物を、亜リン酸および三ハロゲン化リンと反応さ
    せ、主生成物を加水分解し次いで 式IV（式中、Ｘ＿３はシアノ又はカルバモイルである）
    の化合物から出発して得られた次式Ｖ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） で表わされる中間体又はその塩において、アミノ基を硝
    酸で処理してヒドロキシによって置換し、更に、所望に
    より、式 I の化合物および／又は生成塩を遊離化合物
    又は別種の塩に変換する、前記方法。
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