JPH05194436A - ４−〔４−〔４−（４−ヒドロキシフエニル）−１−ピペラジニル〕フエニル〕−５−メチル−３ｈ−１，２−４−トリアゾロ−３−ン誘導体類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 式 【化１】 〔式中、ＸはＣ＝ＯまたはＣＨＯＨを表す〕を有する化
合物、それの薬学的に許容可能な酸付加塩、またはそれ
のエナンチオマー形。 【効果】 式（Ｉ）の化合物は新規であり、且つ、リュ
ーコトリエン介在疾病の治療に有効である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の背景】米国特許４,７９１,１１１中には、多数
の４−（４−フェニル−１−ピペラジニル)フェノール
誘導体類が殺菌・殺カビ剤性質を有する化合物の製造用
の中間生成物として記載されている。その後、米国特許
４,２６７,１７９および米国特許４,６１９,９３１から
知られている該中間生成物および関連誘導体類は米国特
許４,９３１,４４４中では５−リポキシゲナーゼ抑制剤
として記載されている。予期せぬことに、本発明に従う
化合物を用いると同様な構造を有するこれまでの既知化
合物に関するより優れた血漿水準が得られることを今見
いだした。

【０００２】

【発明の記載】本発明は、５−リポキシゲナーゼ抑制用
化合物である式

【０００３】

【化３】

【０００４】〔式中、ＸはＣ＝ＯまたはＣＨＯＨを表
す〕を有する２−〔２−(４−クロロフェニル)−２−
(ヒドロキシまたはオキソ)エチル〕−２,４−ジヒドロ
−４−〔４−〔４−(４−ヒドロキシフェニル)−１−ピ
ペラジニル〕フェニル〕−５−メチル−３Ｈ−１,２,４
−トリアゾロ−３−ン誘導体類、薬学的に許容可能な酸
付加塩、またはそれのエナンチオマー形に関するもので
ある。

【０００５】式（Ｉ）の化合物は塩基性質を有してお
り、従ってそれらは適当な酸類、例えば無機酸類、例え
ば塩酸、臭化水素酸および同様な酸類、硫酸、硝酸、燐
酸および同様な酸類、または有機酸類、例えば酢酸、プ
ロパン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシプロパン
酸、２−オキソプロパン酸、エタンジオン酸、プロパン
ジオン酸、ブタンジオン酸、(Ｚ)−２−ブテンジオン
酸、(Ｅ)−２−ブテンジオン酸、２−ヒドロキシブタン
ジオン酸、２,３−ジヒドロキシブタンジオン酸、２−
ヒドロキシ−１,２,３−プロパントリカルボン酸、メタ
ンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、４−メチル−ベンゼンスルホン酸、シクロヘキサン
スルファミン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ
−２−ヒドロキシ安息香酸および同様な酸類、を用いる
処理によりそれらの治療的に活性な非毒性の酸付加塩形
に転化させることができる。逆に、塩形をアルカリを用
いる処理により遊離塩基形に転化させることもできる。

【０００６】以上で使用されている酸付加塩という語は
式（Ｉ）の化合物が製造することのできる溶媒和化合物
も含んでおり、そして該溶媒和化合物も本発明の範囲内
に含まれることを意味する。そのような溶媒和化合物の
例は例えば水和物、アルコレートなどである。

【０００７】ＸがＣＨＯＨを表す式（Ｉ）の化合物はそ
れの構造中に非対称性炭素原子を有している。該原子の
絶対的配置は立体化学的表示ＲおよびＳにより示され
る。該化合物のラセミ体、エナンチオマー的に富んでい
る混合物および純粋なエナンチオマーの全てが本発明の
範囲内に包括されることが意図される。

【０００８】ここで使用されている「純粋なエナンチオ
マー」という語は、少なくとも９６％のエナンチオマー
過剰量（ｅ.ｅ.）から１００％のエナンチオマー過剰量
までを有するエナンチオマー類、特に９８％−１００％
のエナンチオマー過剰量を有するエナンチオマー類、に
関するものである。

【０００９】最も興味ある化合物は２−〔２−(４−ク
ロロフェニル)−２−オキソエチル〕−２,４−ジヒドロ
−４−〔４−〔４−(４−ヒドロキシフェニル)−１−ピ
ペラジニル〕フェニル〕−５−メチル−３Ｈ−１,２,４
−トリアゾロ−３−ンである。

【００１０】例えば本発明の式（Ｉ）の化合物の如き化
合物の製造方法は、米国特許４,２６７,１７９、米国特
許４,６１９,７３１、米国特許４,７９１,１１１および
米国特許４,９３１,４４４中に記載されている。

【００１１】特に、式（Ｉ）の化合物は、式（II）のア
ルコキシ誘導体から、例えば酸性媒体中で強い非−酸化
性の酸、例えばトリフルオロ酢酸、を用いてのまたは特
に任意に臭化水素酸の氷酢酸中飽和溶液との混合物状で
あってもよい鉱酸、例えば濃ハロゲン化水素酸、例えば
臭化水素酸、ヨウ化水素酸、ルイス酸、例えば三臭化ホ
ウ素、を用いての適当な脱アルキル化反応により、製造
することができる。

【００１２】

【化４】

【００１３】（II）において、Ｒ¹はアルキル、特にＣ
_1-6アルキル基そして好適にはメチル基、を表す。臭化
水素酸を使用する場合には、該脱アルキル化反応を臭素
捕獲剤、例えば亜流酸ナトリウムまたは亜流酸水素、の
存在下で実施することが有利である。

【００１４】ＸがＣ＝Ｏを表す式（Ｉ）の化合物は、当
技術で既知の還元により、ＸがＣＨＯＨを表す式（Ｉ）
の化合物に転化させることができる。例えば、該還元は
水中でまたはアルコール性媒体、例えばメタノール、エ
タノールなどの中で、金属水素化物または複合金属水素
化物、例えば水素化ホウ素ナトリウム、シアノホウ水素
化ナトリウムなど、との反応により実施することができ
る。

【００１５】ＸがＣＨＯＨを表す化合物は、偏光定常
相、例えば適当に誘導化されたセルロース、例えばトリ
(ジメチルカルバモイル)セルロース（キラルセルＯ
Ｄ^R）および同様な偏光定常相、を用いるカラムクロマ
トグラフィーにより、容易にそれの各エナンチオマー類
に分離することができる。

【００１６】式（II）の中間生成物は、式（III）のア
ミンを式（IV）の誘導体と環化させそしてこのようにし
て得られた中間生成物（Ｖ）をアルキル化試薬（VI）を
用いてＮ−アルキル化することにより、得られる。式
（IV）において、Ｒ²はＣ_1-6アルキル、例えばメチルま
たはエチル、を表しそしてＬは脱離基、例えばＣ_1-6ア
ルキルオキシまたはジ(Ｃ_1-6アルキル)アミノ、例えば
メトキシ、エトキシまたはジメチルアミノ、を表す。式
（VI）において、ハロはクロロ、ブロモまたはアイオ
ド、好適にはブロモ、を表す。

【００１７】

【化５】

【００１８】該環化反応は、試薬類の混合物を適当な溶
媒、例えば双極性非プロトン性溶媒、例えばＮ,Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、
１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、１−メチル
−２−ピロリジノン、テトラヒドロチオフェン、１,１
−ジオキシドおよび同様な溶媒、中で撹拌しそして加熱
することにより、簡便に実施することができる。好適に
は、反応混合物を約１００℃の温度に加熱し、そして有
利にはさらに約１５０−１６０℃に上昇させることがで
きる。反応工程中に脱離されたアルコールまたはアミン
は好適には蒸留除去される。（VI）を用いる（Ｖ）のＮ
−アルキル化反応は、試薬類の混合物を適当な溶媒中で
適当な塩基の存在下で撹拌しそして加熱することによ
り、簡便に実施することができる。適当な溶媒は、例え
ば、ケトン類、例えばアセトン、４−メチル−２−ペン
タノン、双極性の非プロトン性溶媒、例えばＮ,Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、
１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノンなどである。
適当な塩基類は、例えば、アルカリ金属およびアルカリ
土類金属炭酸塩類もしくは炭酸水素塩類、例えば炭酸ナ
トリウムもしくはカリウム、または有機塩基類、例えば
トリエチルアミンおよび同様な塩基類、である。好適に
は、反応は約１.５−２.５当量の範囲の過剰量のアルキ
ル化試薬を用いて約４０℃−約１２０℃の、特に約４５
℃−約６５℃の、温度範囲において実施される。

【００１９】一方、トリアゾロン誘導体（Ｖ）は米国特
許４,２６７,１７９中に記載されている工程に従い製造
することもできる。その場合には、式（III）のアミン
がクロロ蟻酸フェニルと反応して対応するカルバメート
を生成し、それを次にヒドラジンと反応させる。生じた
ヒドラジンカルボキサミドを次に例えばエタンイミドア
ミドと環化させて式（Ｖ）の中間生成物とする。

【００２０】

【化６】

【００２１】式（III）の中間生成物は米国特許４,２６
７,１７９から知られている。ＬがＣ_1-6アルキルオキシ
を表す式（IV）の中間生成物は、アセトニトリルへのＣ
_1-6アルカノールの添加およびＣ_1-6ヒドラジノカルボキ
シレートを用いる生成したイミノエーテルの処理によ
り、製造することができる。Ｌがジ(Ｃ_1-6アルキル)ア
ミノを表す式（IV）の中間生成物は、Ｎ,Ｎ−ジメチル
アセトアミドジ(Ｃ_1-6アルキル)アセタールからＣ_1-6ア
ルキルヒドラジノカルボキシレートとの反応により、製
造することができる。

【００２２】式（Ｉ）の化合物は試験管内および生体内
の両者における５−リポキシゲナーゼ酵素の有能な且つ
選択的な抑制剤である。５−リポキシゲナーゼ酵素の抑
制はアラキドン酸からリューコトリエン類への代謝工程
を有効に遮蔽し、ここで後者の物質はある範囲の有能な
生理学的効果を有しておりそして種々のアレルギー性、
過敏性および炎症性反応中に含まれると仮定されている
ことが知られている（サイエンス(Science)、２２０、
５６８−５７５、１９８３；サイエンス(Science)、２
３７、１１７１−１１７６、１９８７；ザ・ニューイン
グランド・ジャーナル・オブ・メディシン(N. Engl. J.
Med.)、３２３、６４５−６５５、１９９０；ドラッグ
ス・フューチャー(Drugs Future)、１６、５４８−５５
８、１９９１；ファーマシューティカル・セラピー(Pha
rmac. Ther.)、４６、５７−６６、１９９０）。

【００２３】リューコトリエンＣ₄、Ｄ₄およびＥ₄（Ｌ
ＴＣ₄、ＬＴＤ₄およびＬＴＩ₄）は円滑筋の収縮を強力
に誘発しそして特に強力な気管支収縮性を示す。さら
に、該リューコトリエン類は血管透過性を増加させ、従
って静脈流体および蛋白質の組織中への漏出並びに浮腫
の生成をもたらす。白血球に対する有能な化学運動性お
よび化学走性試薬であるリューコトリエンＢ₄が中間的
な且つ亜急的な過感作反応並びに炎症工程における重要
な介在体であるとして提唱されている（ザ・ニューイン
グランド・ジャーナル・オブ・メディシン(The New Eng
land Journal of Medicine)、３０３、８２２−８２
５、１９８０；「リューコトリエン：化学および生物学
(The Leukotrienes: Chemistry and Biology)」、Ｌ.
Ｗ.チャクリン(Chakrin)、Ｄ.Ｍ.バイリー(Bailey)、ア
カデミック・プレス、オーランド、１９５−２１４、１
９８４）。上記のリューコトリエン類はアラキドン酸か
ら５−リポキシゲナーゼの活性を通して生成される全て
共通の中間生成物である５−ヒドロペルオキシ−エイコ
セートテトラエン酸（５−ＨＰＥＴＥ）から誘導され
る。他のリポキシゲナーゼ類、例えば１２−および１５
−リポキシゲナーゼ、はアラキドン酸を反対のまたは相
乗性の生物学的活性を有する数種の他のモノ−およびジ
ヒドロキシ誘導体類に転換させる。さらに、乾癬および
アトピー皮膚病を有する患者の病変皮膚からの５−リポ
キシゲナーゼおよび１２−リポキシゲナーゼ酵素活性生
成物の放出増加も報告されている（プロスタグランディ
ンズ(Prostaglandins)、２９、６１１−６１９、１９８
５；J. Invest. Dermatol.、８３、７０−７３、１９８
３；ランセット(Lancet)、ｉ、２２２−２２３、１９８
４）。従って、アラキドン酸の−リポキシゲナーゼ−介
在代謝工程の、そして特に５−リポキシゲナーゼ酵素
の、抑制剤はリューコトリエン類の上記の悪影響を抑制
するための価値ある治療薬であると考えられている。関
連疾病および／または障害は、例えば、気管支喘息、ア
レルギー（ザ・ニューイングランド・ジャーナル・オブ
・メディシン(N. Eng. J. Med.)、３２３、１７３６−
１７３９、１９９０；ランセット(Lancet)、３３７、６
９０−６９４、１９９１；ザ・ニューイングランド・ジ
ャーナル・オブ・メディシン(N. Eng. J. Med.)、３２
３、１７４０−１７４４、１９９０）、過敏症、角化症
皮膚病、例えば魚鱗癬および乾癬（ザ・ジャーナル・オ
ブ・アメリカン・アカデミー・オブ・デルマトロジー
(J. Am. Acad. Dermatol.)、２２、７５１−７５５、１
９９０；ザ・ジャーナル・オブ・インベスティガーショ
ン・オブ・デルマトロジー(J. Invest. Dermatol.)、９
５、５０−５４、１９９０）、炎症性腸疾病、例えば潰
瘍形成性大腸炎およびクローン病、並びに他の炎症反
応、例えば（リューマトイド）関節炎および皮膚病、特
にアトピー皮膚病、である。本発明は、本方法で使用さ
れる式（Ｉ）の化合物がが５−リポキシゲナーゼ酵素に
対する有能で且つ選択的な抑制剤であるという事実によ
り、重要性が得られる。報告されている多くの抑制剤は
選択性に欠けており、そして同時にプロスタグランディ
ン類に対するアラキドン酸の代謝に介在する酵素である
他のリポキシゲナーゼ類および／またはシクロオキシゲ
ナーゼも抑制する。式（Ｉ）の化合物は、大豆１５−リ
ポキシゲナーゼ、人間の血小板１２−リポキシゲナー
ゼ、人間の血小板シクロオキシゲナーゼまたはスロンボ
キサンＡ₂合成酵素を意義あるほど抑制してはならな
い。

【００２４】５−リポキシゲナーゼ−抑制活性は、「ビ
ーグル犬の血液中のＡ２３１８７誘発性の５−リポキシ
ゲナーゼ活性の抑制」−試験（実施例１５）（同様な試
験はザ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジカル・エク
スペリメンタル・セラピー(J. Pharmacol. Exp. The
r.)、２５６、９２９−９３７、１９９１中に記されて
いる）中に示されている。本発明の他の重要な特徴は、
式（Ｉ）の化合物が「ハツカネズミの耳中のデキストラ
ン−誘発性の浮腫生成の抑制」中に示されている如く経
口的に活性であることである。

【００２５】先行技術の化合物と比べての本化合物の主
な利点は、本化合物を用いると、特にＸがＣ＝Ｏである
化合物を用いると、顕著に高い血漿水準が得られるとい
う驚異的な発見に関するものである。

【００２６】同等に興味あることは、該化合物が主とし
て活性代謝物すなわちＸがＣＨＯＨを表す式（Ｉ）の化
合物に代謝されるという発見である。

【００２７】本発明はまた、５−リポキシゲナーゼ有効
抑制量の式（Ｉ）の化合物またはそれの薬学的に許容可
能な酸付加塩を投与することによるリューコトリエン−
介在疾病および／または障害に罹っている温血動物の治
療方法にも関するものである。関連技術の専門家は以下
に示されている結果から５−リポキシゲナーゼ抑制剤の
有効量を容易に決めることができる。一般的には、患者
に１日に投与される適切な投与量は約０.１ｍｇ／ｋｇ
−約５０ｍｇ／ｋｇの体重、そしてより好適には約１ｍ
ｇ／ｋｇ−約１０ｍｇ／ｋｇの体重、であると考えられ
ている。当該化合物を投与目的用の種々の薬学的形状に
調合することができる。適切な組成物としては、薬の全
身的または局部的投与用に一般的に使用されている全て
の組成物を挙げることができる。本発明の薬学的組成物
を製造するためには、活性成分としての有効量の任意に
酸付加塩形であってもよい特定化合物を、投与用に希望
される調合物の形状に依存して種々の形状をとることの
できる薬学的に許容可能な担体と密な混合物状で一緒に
する。これらの薬学的組成物は望ましくは、特に経口
的、経腸的、皮下的、または非経口的注射による投与用
に適している単位投与形である。例えば、組成物を経口
的投与形に製造する際には、一般的な薬学的媒体、例え
ば懸濁液、シロップ、エリキシルおよび溶液の如き経口
的液体調合物の場合には例えば水、グリコール類、油
類、アルコール類など、または粉剤、丸薬、カプセルお
よび錠剤の場合には例えば澱粉、砂糖、カオリン、潤滑
剤、結合剤、崩壊剤などの如き固体担体、を使用するこ
とができる。投与における容易さの理由のために、錠剤
およびカプセルが最も有利な経口的投与単位形であり、
その場合にはもちろん固体の薬学的担体が使用される。
非経口的組成物用には、担体は一般的には殺菌水を少な
くとも大部分含んでいるが、例えば溶解性を助けるため
の他の成分類を含むこともできる。例えば、担体が食塩
水溶液、グルコース溶液または食塩水とグルコース溶液
との混合物であるような注射溶液を製造することができ
る。注射用懸濁液を製造することもでき、この場合には
適当な担体、懸濁剤などを使用することができる。使用
の直前に液体形に転換させようとする固体形調合物も包
含される。皮下投与用に適している組成物中では、担体
は任意に浸透促進剤および／または適当な湿潤剤を、任
意に皮膚に意義ある悪影響を与えない性質の少割合の適
当な添加剤と組み合わせて、含むことができる。局部的
適用に適している組成物としては、薬品の局部的投与用
に一般的に使用されえちる全ての組成物、例えばクリー
ム、ゼリー、ドレッシング、シャンプー、チンキ剤、ペ
ースト、軟膏、サーブ、粉剤など、が挙げられる。該組
成物の適用は例えば窒素、二酸化炭素、フレオンの如き
抛射薬を用いるまたはポンプスプレー、ドロップ、ロー
ションもしくはスワブにより適用できる濃厚組成物の如
き半固体のように抛射薬を用いないエーロゾルによるこ
とができる。特定組成物では、半固体組成物、例えばサ
ーブ、クリーム、ゼリー、軟膏などが簡便に使用される
であろう。

【００２８】上記の薬学的組成物を投与の容易さおよび
投与量の均一性のために投与量単位形に調合することが
特に有利である。ここで使用されている投与量単位形と
は、各単位が必要な薬学的担体と共に希望する治療効果
を生じるように計算されたあらかじめ決められた量の活
性成分を含有しているような単位投与量として適してい
る物理的に分離している単位を称する。そのような投与
量単位形の例は、錠剤（目盛り付きまたはコーテイング
された錠剤を含む）、カプセル、丸薬、粉剤包装品、ウ
ェファー、注射溶液または懸濁液など、並びにそれらの
分割されている複数分である。

【００２９】下記の実施例は本発明の範囲を説明しよう
とするものでありそして限定しようとするものではな
い。

【００３０】

【実施例】実験部分 実施例１ ａ）４００ｍｌのエタノール中に気体状塩酸を３時間に
わたり１０℃以下の温度において泡立たせた。０℃にお
いて、１６２ｍｌのアセトニトリル（ｔ≦５℃）を滴々
添加した。０℃における一夜の撹拌後に、沈澱を濾別
し、少量のエタノールで洗浄し、そして真空中で４０℃
において窒素下で乾燥して、２５１ｇ（６５％）のエタ
ンイミド酸エチル一塩酸塩（中間生成物１）を生成し
た。

【００３１】ｂ）３３０.５ｇの中間生成物（１）およ
び２５００ｍｌのエタノールの混合物を１／２時間にわ
たり室温で撹拌した。±５０℃に暖めることにより製造
された２３０ｇのヒドラジンカルボン酸メチルの１５０
０ｍｌのエタノール中溶液を１時間半にわたり滴々添加
した。室温で一夜撹拌した後に、反応混合物を濾過し、
そして濾液を蒸発させた。残渣を５００ｍｌのジクロロ
メタン中に加えた。この溶液を珪藻土の上で濾過し、そ
して濾液を蒸発させて、３７５.５ｇ（９２％）の２−
(１−エトキシエチリデン）ヒドラジンカルボン酸メチ
ル（中間生成物２）を生成した。

【００３２】ｃ）４００ｇの４−〔４−(４−メトキシ
フェニル)−１−ピペラジニル〕ベンゼンアミン（米国
特許４,２６７,１７９の実施例Ｉ中に記載されている如
くして製造された）の１０００ｍｌのテトラヒドロチオ
フェン１,１−ジオキシド中溶液を１００℃において１
時間撹拌した。６０℃に暖めることにより製造された３
８２.８ｇの中間生成物（２）の２００ｍｌのテトラヒ
ドロチオフェン１,１−ジオキシド中溶液を１００℃に
おいて４時間にわたり滴々添加した。混合物を１００℃
において一夜そして１６０℃において３時間撹拌した。
５０℃に冷却した後に、沈澱を濾別し、アセトンで洗浄
し、そして真空中で６０℃において窒素下で乾燥して、
２９０ｇ（５６％）の２,４−ジヒドロ−４−〔４−
〔４−(４−メトキシフェニル)−１−ピペラジニル〕フ
ェニル〕−５−メチル−３Ｈ−１,２,４−トリアゾロ−
３−ン（中間生成物３）を生成した。

【００３３】実施例２ ａ）５.５ｇの中間生成物（３）（米国特許４,２６７,
１７９の実施例XIII中に記載されている如くしても製造
された）、４ｇの２−ブロモ−１−(４−クロロフェニ
ル)エタノン、１０ｇの炭酸ナトリウム一水塩および２
００ｍｌの１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノンの
混合物を８０℃において１.５時間にわたり撹拌した。
反応混合物を水中に注いだ。沈澱を濾別し、水で洗浄
し、そしてジクロロメタン中に溶解させた。有機層を分
離し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ
₂ＯＨ９８：２）により精製した。希望する留分の溶離
液を蒸発させ、そして残渣を酢酸エチル中で粉砕した。
生成物を濾別しそして乾燥して、５.１ｇ（６５.６％）
の２−〔２−(４−クロロフェニル)−２−オキソエチ
ル〕−２,４−ジヒドロ−４−〔４−〔４−(４−メトキ
シフェニル)−１−ピペラジニル〕フェニル〕−５−メ
チル−３Ｈ−１,２,４−トリアゾロ−３−ン、融点２２
９.５℃（中間生成物４）、を生成した。

【００３４】ｂ）冷却されている（０−５°）の５０ｍ
ｌ量の三臭化ホウ素のジクロロメタン中１Ｍ溶液に、
４.８ｇの中間生成物（４）の３３３部のジクロロメタ
ン中溶液を滴々添加した。室温で２時間撹拌した後に、
生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を水で洗浄
し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をカラム
クロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₂
ＯＨ９９：１→９８：２）により精製した。希望する留
分の溶離液を蒸発させ、そして残渣を酢酸エチル中で粉
砕した。生成物を濾別しそして乾燥して、１.４ｇ（３
０.９％）の２−〔２−(４−クロロフェニル)−２−オ
キソエチル〕−２,４−ジヒドロ−４−〔４−〔４−(４
−ヒドロキシフェニル)−１−ピペラジニル〕フェニ
ル〕−５−メチル−３Ｈ−１,２,４−トリアゾロ−３−
ン、融点２５１.７℃（化合物１）、を生成した。

【００３５】実施例３ ２５ｇの中間生成物（４）、３５０ｍｌの４８％臭化水
素酸および２００ｍｌの酢酸の混合物を５時間にわたり
還流させた。反応混合物を室温において一夜撹拌し、そ
して次に１００ｍｌの水で希釈した。沈澱を濾別し、水
で洗浄し、そして７００ｍｌのメタノールおよび１００
ｍｌの水の混合物中に加えた。還流温度において、２０
ｍｌのアンモニアを滴々添加した。反応混合物を室温で
５時間撹拌した。沈澱を濾別し、メタノールで洗浄し、
そして真空中で５０℃において窒素下で乾燥して、２０
ｇ（８２％）の２−〔２−(４−クロロフェニル)−２−
オキソエチル〕−２,４−ジヒドロ−４−〔４−〔４−
(４−ヒドロキシフェニル)−１−ピペラジニル〕フェニ
ル〕−５−メチル−３Ｈ−１,２,４−トリアゾロ−３−
ン、融点２５１.７℃（化合物１）、を生成した。

【００３６】実施例４ ５５ｇの化合物（１）の１０００ｍｌのＮ,Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド中混合物に、８.３ｇのホウ水素化ナト
リウムの３０ｍｌの水中混合物を滴々添加した。一夜撹
拌した後に、連続的に５０ｍｌの酢酸および１５００ｍ
ｌの水を加えた。反応混合物を放置して結晶化させた。
生成物を濾別し、水で洗浄し、そして真空中で乾燥し
て、５４.１ｇ（９４.７％）の２−〔２−(４−クロロ
フェニル)−２−ヒドロキシエチル〕−２,４−ジヒドロ
−４−〔４−〔４−(４−ヒドロキシフェニル)−１−ピ
ペラジニル〕フェニル〕−５−メチル−３Ｈ−１,２,４
−トリアゾロ−３−ン一水塩、融点２６４.４℃（化合
物２）、を生成した。

【００３７】実施例５ ４.５ｇの化合物（２）をカラムクロマトグラフィー
（キラルセルＯＤ^R；Ｃ₂Ｈ₅ＯＨ／２−Ｃ₃Ｈ₇ＯＨ８
０：２０）によりそれの（＋）および（−）形に分離し
た。第一留分を約１００ｍｌに濃縮し、そして生成した
沈澱を濾別しそして真空中で８０℃において乾燥して、
１.６４ｇ（３６.４％）の（＋）−２−〔２−(４−ク
ロロフェニル)−２−ヒドロキシエチル〕−２,４−ジヒ
ドロ−４−〔４−〔４−(４−ヒドロキシフェニル)−１
−ピペラジニル〕フェニル〕−５−メチル−３Ｈ−１,
２,４−トリアゾロ−３−ン、融点２５１.２℃（化合物
３）、を生成した。

【００３８】第二留分を第一留分と同様に処理して、
２.１３ｇ（４７.３％）の（−）−２−〔２−(４−ク
ロロフェニル)−２−ヒドロキシエチル〕−２,４−ジヒ
ドロ−４−〔４−〔４−(４−ヒドロキシフェニル)−１
−ピペラジニル〕フェニル〕−５−メチル−３Ｈ−１,
２,４−トリアゾロ−３−ン、融点２４９.２℃（化合物
４）、を生成した。

【００３９】組成物例 実施例６：経口的ドロップ ５００グラムの活性成分を０.５リットルの２−ヒドロ
キシプロパン酸および１.５リットルのポリエチレング
リコール中に６０−８０℃において溶解させた。３０−
４０℃に冷却した後に、３５リットルのポリエチレング
リコールを加え、そして混合物を良く撹拌した。次に１
７５０グラムのナトリウムサッカリンの２.５リットル
の精製水中溶液を加え、そして撹拌しながら２.５リッ
トルのココア香料および５０リットルの容量にするのに
充分なポリエチレングリコールを加えて、１０ｍｇ／ｍ
ｌの活性成分を含有している経口的ドロップ溶液を与え
た。生じた溶液を適当な容器中に充填した。

【００４０】実施例７：経口的溶液 ９グラムの４−ヒドロキシ安息香酸メチルおよび１グラ
ムの４−ヒドロキシ安息香酸プロピルを４リットルの沸
騰している精製水中に溶解させた。３リットルのこの溶
液中に最初に１０グラムの２,３−ジヒドロキシブタン
ジオン酸をそしてその後２０グラムの活性成分を溶解さ
せた。後者の溶液を残りのグラム数の前者の溶液と一緒
にし、そして１２リットルの１,２,３−プロパントリオ
ールおよび３リットルの７０％ソルビトール溶液をこれ
に加えた。４０グラムのナトリウムサッカリンを０.５
リットルの水中に溶解させ、そして２ｍｌのラズベリー
および２ｍｌのグースベリーエッセンスを加えた。後者
の溶液を前者と一緒にし、２０リットルの容量とするの
に充分な水を加えて、１茶さじ分（５ｍｌ）当たり５ｍ
ｇの活性成分を含んでいる経口的溶液を与えた。生じた
溶液を適当な容器中に充填した。

【００４１】実施例８：カプセル ２０グラムの活性成分、６グラムのラウリル硫酸ナトリ
ウム、５６グラムの澱粉、５６グラムのラクトース、
０.８グラムのコロイド状二酸化ケイ素、および１.２グ
ラムのステアリン酸マグネシウムを一緒に激しく撹拌し
た。生じた混合物を次に１０００個の適当な硬質ゼラチ
ンカプセル中に充填すると、それぞれが２０ｍｇの活性
成分を含んでいた。

【００４２】実施例９：フィルム−コーテイングされた
錠剤 錠剤芯の製造 １００グラムの活性成分、５７０グラムのラクトースお
よび２００グラムの澱粉の混合物を良く混合し、そして
その後に５グラムのドデシル硫酸ナトリウムおよび１０
グラムのポリビニルピロリドン（コリドン−Ｋ９０^R）
の約２００ｍｌの水中溶液で湿らせた。湿っている粉末
混合物をふるいにかけ、乾燥し、そして再びふるいにか
けた。次に１００グラムの微結晶性セルロース（アヴィ
セル^R）および１５グラムの水素化された植物性油（ス
テロテックス^R）を加えた。全体を良く混合し、そして
圧縮して錠剤にすると、それぞれが１０ｍｇの活性成分
を含有している１０,０００個の錠剤を与えた。

【００４３】コーテイング １０グラムのメチルセルロース（メトセル６０ＨＧ^R）
の７５ｍｌの変性エタノール中溶液に、５ｇのエチルセ
ルロース（エトセル２２ｃｐｓ^R）の１５０ｍｌのジク
ロロメタン中溶液を加えた。次に７５ｍｌのジクロロメ
タンおよび２.５ｍｌの１,２,３−プロパントリオール
を加えた。１０グラムのポリエチレングリコールを溶融
させそして７５ｍｌのジクロロメタン中に溶解させた。
後者の溶液を前者に加え、そして次に２.５グラムのオ
クタデカン酸マグネシウム、５グラムのポリビニルピロ
リドンおよび３０ｍｌの濃縮着色懸濁液（オパスプレイ
Ｋ−１−２１０９^R）を加え、そして全体を均質化し
た。コーテイング装置中で錠剤芯をこのようにして得ら
れた混合物でコーテイングした。

【００４４】実施例１０：注射溶液 １.８グラムの４−ヒドロキシ安息香酸メチルおよび０.
２グラムの４−ヒドロキシ安息香酸プロピルを約０.５
リットルの注射用の沸騰水中に溶解させた。約５０℃へ
冷却した後に、撹拌しながら４グラムの硫酸、０.０５
グラムのプロピレングリコールおよび４グラムの活性成
分を加えた。溶液を室温に冷却し、そして１リットルに
するのに充分な注射用の水を補充して、４ｍｇ／ｍｌの
活性成分を含んでいる溶液を与えた。溶液を濾過により
殺菌し（Ｕ.Ｓ.Ｐ.XVII、８１１頁）、そして殺菌性溶
液中に充填した。

【００４５】実施例１１：坐薬 ３グラムの活性成分を３グラムの２,３−ジヒドロキシ
ブタンジオン酸の２５ｍｌのポリエチレングリコール４
００中に溶解させた。１２グラムの表面活性剤（スパン
^R）および３００グラムにするのに充分なトリグリセリ
ド類（ウィテプソル５５５^R）を一緒に溶融させた。後
者の溶液を前者の溶液と良く混合した。このようにして
得られた混合物を型の中に３７−３８℃において注入し
て、それぞれが３０ｍｇ／ｍｌの活性成分を含有してい
る１００個の坐薬を生成した。

【００４６】実施例１２：注射溶液 ６０グラムの活性成分および１２グラムのベンジルアル
コールを良く混合し、そして１リットルにするのに充分
なごま油を加えて、６０ｍｇ／ｍｌの活性成分を含んで
いる溶液を与えた。溶液を殺菌しそして殺菌性容器中に
充填した。

【００４７】実施例１３：２％クリーム ７５ｍｇのステアリルアルコール、２０ｍｇのセチルア
ルコール、２０ｍｇのモノステアリン酸ソルビタンおよ
び１０ｍｇのミリスチン酸イソプロピルを二重壁で覆わ
れた容器中に加え、そして混合物が完全に溶融するまで
加熱した。液体用ホモゼナイザーを用いながら、この混
合物を別個に製造された７０−７５℃の温度を有する精
製水、２００ｍｇのプロピレングリコールおよび１５ｍ
ｇのポリソルベート６０の混合物に加えた。生じた乳化
液を連続的に混合しながら自然に２５℃以下に冷却し
た。２０ｍｇの式（Ｉ）の活性成分、１ｍｇのポリソル
ベート８０および６３７ｍｇの精製水の溶液並びに２ｍ
ｇの無水亜硫酸ナトリウムの精製水中溶液を次に連続的
に混合しながら乳化液に加えた。クリームを均質化しそ
して適当なチューブ中に充填した。

【００４８】実施例１４：エーロゾル ａ）２.５ｍｇの活性成分の０.７８ｍｌの蒸留水中溶液
に、７３０μｇの０.１Ｎ塩酸溶液を加えた。室温で１
０分間撹拌した後に、このようにして得られた溶液のｐ
Ｈを０.１Ｎ水酸化ナトリウム溶液の添加によりｐＨ５.
５に調節した。次に連続的に４ｍｇの塩化ナトリウムお
よび０.１５ｍｇの酢酸フェニル水銀を加え、そして全
体を撹拌して完全な溶液を生成した。次に蒸留水を加え
て１.０ｍｌの容量とした。投与時に１吹き分当たり０.
１ｍｌを分配する機械的ポンプスプレーで閉じられてい
るガラス瓶中に溶液を充填した。

【００４９】ｂ）２ｍｇの活性成分の０.７ｍｌの蒸留
水中溶液に６００μｇの０.１Ｎ塩酸溶液を加えた。室
温で１０分間撹拌した後に、１０ｍｇのポリビニルアル
コールを混合物中に溶解させ、そしてこのようにして得
られた溶液のｐＨを０.１Ｎ水酸化ナトリウム溶液の添
加によりｐＨ５.５に調節した。次に連続的に４ｍｇの
塩化ナトリウムおよび２ｍｇのフェニルエチルアルコー
ルを加え、そして全体を撹拌して完全な溶液を生成し
た。蒸留水を加えて１.０ｍｌの容量とし、それを投与
時に１吹き分当たり０.１ｍｌを分配する機械的ポンプ
スプレーで閉じられているガラス瓶中に溶液を充填し
た。

【００５０】薬学的実施例 実施例１５ 「ビーグル犬におけるＡ２３１８７−誘発性のリューコ
トリエンＢ₄製造」−試験 ビーグル犬を一夜断食させた。試験化合物のポリエチレ
ングリコール（２ｍｌ／ｋｇ）中溶液を食道挿管法によ
り胃の中に直接投与した。試験化合物の投与前にそして
投与後の適当な時間間隔において、血液試料を頸静脈か
ら採取した。これらの血液試料をヘパリン上で集めた。
全血液（１ｍｌ）を、リューコトリエンＢ₄（ＬＴＢ₄）
の生成に刺激を与えることが知られている既知濃度のカ
ルシウムイオノフォルＡ２３１８７（２５μＭ）を含有
している試験管中に急速に分散させた。試験管の内容物
を撹拌により短時間混合し、そして３７℃において６０
分間培養させた。試験管を氷上で冷却しそして内容物を
１００００ｇで５分間遠心することにより、培養を停止
させた。

【００５１】ＬＴＢ₄の測定は、アメルシャム・インタ
（英国）からのＬＴＢ₄検定システムを用いる放射免疫
検定（ＲＩＡ）により行われた。放射免疫検定は、抽出
されていない適当に希釈された試料上で０.１％のゼラ
チンが補充されているトリスＨＣｌ（５０ｍＭ、ｐＨ
８.６）中で行われた。抗体をＲＩＡ緩衝液で希釈し、
そして部分標本（０.１ｍｌ）を標準または試料（０.１
ｍｌ）と混合した。³Ｈ−標識のついた抗原を加え、容
量を緩衝液で０.５ｍｌに調節し、そして混合物を１８
−２４時間にわたり培養させた。遊離放射活性物質から
の結合の分離はデキストラン−コーテイングされた木炭
を用いて行われた。木炭を遠心沈降させ、そして上澄み
液の部分標本を液体シンチレーション計中で計数した。

【００５２】ＬＴＢ₄の中位抑制率（百分率）は下記の
如くして測定された。試験化合物の添加後１時間および
４時間に血液試料を採取した。各試料でＬＴＢ₄の量を
測定した。後者量のＬＴＢ₄を試験化合物の投与前の血
液中のＬＴＢ₄の存在量と比較することにより、抑制率
が測定される。本発明の化合物は、１.２５ｍｇ／ｋｇ
の投与量で投与された時に、イオノフォルＡ−２３１８
７−誘発性のＬＴＢ₄−生成を少なくとも４時間中に約
８０％抑制することができる。

【００５３】本発明の主なる特徴および態様は以下のと
おりである。

【００５４】１．式

【００５５】

【化７】

【００５６】〔式中、ＸはＣ＝ＯまたはＣＨＯＨを表
す〕を有する化合物、それの薬学的に許容可能な酸付加
塩、またはそれのエナンチオマー形。

【００５７】２．化合物が２−〔２−(４−クロロフェ
ニル)−２−オキソエチル〕−２,４−ジヒドロ−４−
〔４−〔４−(４−ヒドロキシフェニル)−１−ピペラジ
ニル〕フェニル〕−５−メチル−３Ｈ−１,２,４−トリ
アゾロ−３−ンまたはそれの薬学的に許容可能な酸付加
塩である、上記１の化合物。

【００５８】３．薬学的に許容可能な担体および活性成
分としての治療的に有効量の上記１で定義されている化
合物を含んでなる、５−リポキシゲナーゼ抑制用組成
物。

【００５９】４．該組成物が経口的投与形である、上記
３の組成物。

【００６０】５．該組成物が局部的投与用に適している
形である、上記３の組成物。

【００６１】６．組成物がクリームである、上記５の組
成物。

【００６２】７．５−リポキシゲナーゼ有効抑制量の上
記１で定義されている式（Ｉ）の化合物を投与すること
による、リューコトリエン介在疾病又は障害に罹ってい
る温血動物の治療方法。

【００６３】８．５−リポキシゲナーゼ有効抑制量の上
記１で定義されている式（Ｉ）の化合物を投与すること
による、炎症性腸疾病（bowel）に罹っている温血動物
の治療方法。

【００６４】９．５−リポキシゲナーゼ有効抑制量の上
記１で定義されている式（Ｉ）の化合物を投与すること
による、角化症皮膚病（hyperkeratotic dermatoses）
に罹っている温血動物の治療方法。

【００６５】１０．式

【００６６】

【化８】

【００６７】〔式中、Ｒ¹はＣ_1-6アルキルである〕のア
ルコキシ誘導体を酸性媒体中でまたは強親核性物質を用
いて脱アルキル化し、そして任意にＸがＣ＝Ｏを表す式
（Ｉ）の化合物をＸがＣＨＯＨを表す式（Ｉ）の化合物
に還元し、そしてさらに希望によりＸがＣＨＯＨを表す
式（Ｉ）の化合物をそれのエナンチオマー類に分離し、
そして希望により式（Ｉ）の化合物を酸を用いる処理に
より治療的に活性な非毒性の酸付加塩形に変えるか、ま
たは逆に酸付加塩をアルカリを用いて遊離塩基に変える
ことにより特徴づけられている、上記１の化合物の製造
方法。

【００６８】

フロントページの続き (72)発明者 ヨゼフ・ヘクトル・モストマンズ ベルギー・ビー−2018−アントウエルペ ン・ブロイクヘルストラート28ビス３ (72)発明者 ヨハン・レネ・マルク・ベーテンス ベルギー・ビー−2242−ツアントホーフエ ン・フアツアンテンラーン10

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式 【化１】 〔式中、ＸはＣ＝ＯまたはＣＨＯＨを表す〕を有する化
   合物、それの薬学的に許容可能な酸付加塩、またはそれ
   のエナンチオマー形。
2. 【請求項２】 薬学的に許容可能な担体および活性成分
   としての治療的に有効量の請求項１で定義されている化
   合物を含んでなる、５−リポキシゲナーゼ抑制用組成
   物。
3. 【請求項３】 ５−リポキシゲナーゼ抑制有効量の請求
   項１で定義されている式（Ｉ）の化合物を投与すること
   による、リューコトリエン介在疾病または障害に罹って
   いる温血動物の治療方法。
4. 【請求項４】 ５−リポキシゲナーゼ抑制有効量の請求
   項１で定義されている式（Ｉ）の化合物を投与すること
   による、炎症性腸疾病に罹っている温血動物の治療方
   法。
5. 【請求項５】 ５−リポキシゲナーゼ抑制有効量の請求
   項１で定義されている式（Ｉ）の化合物を投与すること
   による、角化症皮膚病に罹っている温血動物の治療方
   法。
6. 【請求項６】 式 【化２】 〔式中、Ｒ¹はＣ_1-6アルキルである〕のアルコキシ誘導
   体を酸性媒体中でまたは強親核性物質を用いて脱アルキ
   ル化し、そして任意にＸがＣ＝Ｏを表す式（Ｉ）の化合
   物をＸがＣＨＯＨを表す式（Ｉ）の化合物に還元し、そ
   してさらに希望によりＸがＣＨＯＨを表す式（Ｉ）の化
   合物をそれのエナンチオマー類に分離し、そして希望に
   より式（Ｉ）の化合物を酸を用いる処理により治療的に
   活性な非毒性の酸付加塩形に変えるか、または逆に酸付
   加塩をアルカリを用いて遊離塩基に変えることにより特
   徴づけられている、請求項１に記載の化合物の製造方
   法。