JPH05178835A - クロロメチルハロゲノピリジン類の製造方法 - Google Patents
クロロメチルハロゲノピリジン類の製造方法Info
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- JPH05178835A JPH05178835A JP35943591A JP35943591A JPH05178835A JP H05178835 A JPH05178835 A JP H05178835A JP 35943591 A JP35943591 A JP 35943591A JP 35943591 A JP35943591 A JP 35943591A JP H05178835 A JPH05178835 A JP H05178835A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】
【化1】
(式中、Xはハロゲン原子を示す。)で表されるアミノ
メチルハロゲノピリジン類を酸水溶液中で亜硝酸塩で処
理して、次いで生成した 【化2】 (式中、Xは前記に同じ。)で表されるヒドロキシメチ
ルハロゲノピリジン類を塩素化剤と反応させて 【化3】 (式中、Xは前記に同じ。)で表されるクロロメチルハ
ロゲノピリジン類を製造する。 【効果】 医薬、農薬等の中間体として有用な化1で表
されるクロロメチルハロゲノピリジン類を従来法に比べ
て簡便にまた安価に製造することができる。
メチルハロゲノピリジン類を酸水溶液中で亜硝酸塩で処
理して、次いで生成した 【化2】 (式中、Xは前記に同じ。)で表されるヒドロキシメチ
ルハロゲノピリジン類を塩素化剤と反応させて 【化3】 (式中、Xは前記に同じ。)で表されるクロロメチルハ
ロゲノピリジン類を製造する。 【効果】 医薬、農薬等の中間体として有用な化1で表
されるクロロメチルハロゲノピリジン類を従来法に比べ
て簡便にまた安価に製造することができる。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明はクロロメチルハロゲノピ
リジン類の製造方法に関する。クロロメチルハロゲノピ
リジン類は、医薬、農薬等の中間体として有用な化合物
である。
リジン類の製造方法に関する。クロロメチルハロゲノピ
リジン類は、医薬、農薬等の中間体として有用な化合物
である。
【0002】
【従来の技術】クロロメチルハロゲノピリジン類に関す
る公知の製造方法を2−クロロ−5−クロロメチルピリ
ジンを例にあげて説明すると、次の方法がある。 2−ヒドロキシ−5−ピリジンカルボン酸を硫酸の存
在下2−ヒドロキシ−5−ピリジンカルボン酸メチルエ
ステルとしオキシ塩化リンで2−クロロ−5−ピリジン
カルボン酸メチルエステルとし、ソジウムボロハイドラ
イドで2−クロロ−5−ヒドロキシメチルピリジンとし
た後、塩化チオニルで塩素化して2−クロロ−5−クロ
ロメチルピリジンを製造する方法(特開平2−17
1)。 ニコチン酸を塩素化、アルコキシ化、加水分解、水素
化して2−クロロ−5−ヒドロキシメチルピリジンを製
造した後、塩化チオニルで塩素化して2−クロロ−5−
クロロメチルピリジンを製造する方法(特開平2−21
2475)。
る公知の製造方法を2−クロロ−5−クロロメチルピリ
ジンを例にあげて説明すると、次の方法がある。 2−ヒドロキシ−5−ピリジンカルボン酸を硫酸の存
在下2−ヒドロキシ−5−ピリジンカルボン酸メチルエ
ステルとしオキシ塩化リンで2−クロロ−5−ピリジン
カルボン酸メチルエステルとし、ソジウムボロハイドラ
イドで2−クロロ−5−ヒドロキシメチルピリジンとし
た後、塩化チオニルで塩素化して2−クロロ−5−クロ
ロメチルピリジンを製造する方法(特開平2−17
1)。 ニコチン酸を塩素化、アルコキシ化、加水分解、水素
化して2−クロロ−5−ヒドロキシメチルピリジンを製
造した後、塩化チオニルで塩素化して2−クロロ−5−
クロロメチルピリジンを製造する方法(特開平2−21
2475)。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】の方法は、入手しに
くい2−ヒドロキシ−5−ピリジンカルボン酸を出発原
料としていることや還元剤として高価なソジウムボロハ
イドライドを使用しているので、工業的な製法として満
足できるものではない。の方法は、安価なニコチン酸
を出発原料としているが工程が5工程と長く好ましい方
法とは言えない。本発明の目的は、かかる従来法の欠点
を解消したクロロメチルハロゲノピリジン類を製造する
新規な方法を提供するものである。
くい2−ヒドロキシ−5−ピリジンカルボン酸を出発原
料としていることや還元剤として高価なソジウムボロハ
イドライドを使用しているので、工業的な製法として満
足できるものではない。の方法は、安価なニコチン酸
を出発原料としているが工程が5工程と長く好ましい方
法とは言えない。本発明の目的は、かかる従来法の欠点
を解消したクロロメチルハロゲノピリジン類を製造する
新規な方法を提供するものである。
【0004】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、従来の製
造方法を改良すべく種々検討した結果、比較的入手しや
すいアミノメチルハロゲノピリジン類を出発原料とし、
これを塩酸またはこれ以外の酸水溶液中で亜硝酸塩で処
理し、ついで得られたヒドロキシメチルハロゲノピリジ
ン類を塩素化剤と反応させてクロロメチルハロゲノピリ
ジン類を製造することにより、従来法の欠点を解消でき
ることを見出し本発明を完成するに至った。
造方法を改良すべく種々検討した結果、比較的入手しや
すいアミノメチルハロゲノピリジン類を出発原料とし、
これを塩酸またはこれ以外の酸水溶液中で亜硝酸塩で処
理し、ついで得られたヒドロキシメチルハロゲノピリジ
ン類を塩素化剤と反応させてクロロメチルハロゲノピリ
ジン類を製造することにより、従来法の欠点を解消でき
ることを見出し本発明を完成するに至った。
【0005】すなわち本発明は、
【化1】(式中、Xはハロゲン原子を示す。)で表され
るアミノメチルハロゲノピリジン類を塩酸中で亜硝酸塩
で処理して
るアミノメチルハロゲノピリジン類を塩酸中で亜硝酸塩
で処理して
【化2】(式中、Xは前記に同じ。)で表されるヒドロ
キシメチルハロゲノピリジン類及び
キシメチルハロゲノピリジン類及び
【化3】(式中、Xは前記に同じ。)で表されるクロロ
メチルハロゲノピリジン類を製造し、次いで化2で表さ
れるヒドロキシメチルハロゲノピリジン類を塩素化剤と
反応させることを特徴とする化3で表されるクロロメチ
ルハロゲノピリジン類の製造方法、並びに化1で表され
るアミノメチルハロゲノピリジン類を酸水溶液(但し、
塩酸を除く)中で亜硝酸塩で処理して化2で表されるヒ
ドロキシメチルハロゲノピリジン類を製造し、次いで化
2で表されるヒドロキシメチルハロゲノピリジン類を塩
素化剤と反応させることを特徴とする化3で表されるク
ロロメチルハロゲノピリジン類の製造方法に関するもの
である。
メチルハロゲノピリジン類を製造し、次いで化2で表さ
れるヒドロキシメチルハロゲノピリジン類を塩素化剤と
反応させることを特徴とする化3で表されるクロロメチ
ルハロゲノピリジン類の製造方法、並びに化1で表され
るアミノメチルハロゲノピリジン類を酸水溶液(但し、
塩酸を除く)中で亜硝酸塩で処理して化2で表されるヒ
ドロキシメチルハロゲノピリジン類を製造し、次いで化
2で表されるヒドロキシメチルハロゲノピリジン類を塩
素化剤と反応させることを特徴とする化3で表されるク
ロロメチルハロゲノピリジン類の製造方法に関するもの
である。
【0006】出発原料である化1で表されるアミノメチ
ルハロゲノピリジン類は、相当するシアノハロゲノピリ
ジン類をラネ−ニッケル触媒等の還元触媒を用いた接触
還元反応することにより容易に製造できる化合物であ
る。またシアノハロゲノピリジン類はピリジンカルボン
酸の等価体である安価なシアノピリジン類をハロゲン化
すれば製造される。この化1で表されるアミノメチルハ
ロゲノピリジン類としては、2−クロロ−5−アミノメ
チルピリジン、2−クロロ−3−アミノメチルピリジ
ン、2−クロロ−4−アミノメチルピリジン、2−ブロ
モ−5−アミノメチルピリジン、2−ブロモ−3−アミ
ノメチルピリジン、2−ブロモ−4−アミノメチルピリ
ジンなどが挙げられる。化1で表されるアミノメチルハ
ロゲノピリジン類を亜硝酸塩で処理するに当たり塩酸を
用いる場合は、化2で表されるヒドロキシメチルハロゲ
ノピリジン類及び化3で表されるクロロメチルハロゲノ
ピリジン類が同時に得られる。塩酸の使用量は、化1で
表されるアミノメチルハロゲノピリジン類に対し3倍モ
ル以上(塩化水素として)が好ましく、より好ましくは
4〜10倍モルである。塩酸は、通常、市販の35%塩
酸が用いられ、これに塩化水素ガスを吹き込み塩酸濃度
を上げて反応することにより化3で表されるクロロメチ
ルハロゲノピリジン類の選択性を向上させることも可能
である。逆に、水を加えて塩酸濃度を下げることにより
化2で表されるヒドロキシメチルハロゲノピリジン類の
選択率を向上させることも可能である。
ルハロゲノピリジン類は、相当するシアノハロゲノピリ
ジン類をラネ−ニッケル触媒等の還元触媒を用いた接触
還元反応することにより容易に製造できる化合物であ
る。またシアノハロゲノピリジン類はピリジンカルボン
酸の等価体である安価なシアノピリジン類をハロゲン化
すれば製造される。この化1で表されるアミノメチルハ
ロゲノピリジン類としては、2−クロロ−5−アミノメ
チルピリジン、2−クロロ−3−アミノメチルピリジ
ン、2−クロロ−4−アミノメチルピリジン、2−ブロ
モ−5−アミノメチルピリジン、2−ブロモ−3−アミ
ノメチルピリジン、2−ブロモ−4−アミノメチルピリ
ジンなどが挙げられる。化1で表されるアミノメチルハ
ロゲノピリジン類を亜硝酸塩で処理するに当たり塩酸を
用いる場合は、化2で表されるヒドロキシメチルハロゲ
ノピリジン類及び化3で表されるクロロメチルハロゲノ
ピリジン類が同時に得られる。塩酸の使用量は、化1で
表されるアミノメチルハロゲノピリジン類に対し3倍モ
ル以上(塩化水素として)が好ましく、より好ましくは
4〜10倍モルである。塩酸は、通常、市販の35%塩
酸が用いられ、これに塩化水素ガスを吹き込み塩酸濃度
を上げて反応することにより化3で表されるクロロメチ
ルハロゲノピリジン類の選択性を向上させることも可能
である。逆に、水を加えて塩酸濃度を下げることにより
化2で表されるヒドロキシメチルハロゲノピリジン類の
選択率を向上させることも可能である。
【0007】本発明に用いる塩酸以外の酸水溶液として
は、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、酢酸、ギ酸等の有
機酸などの酸の水溶液が挙げられる。塩酸に変えてこれ
らの酸の水溶液を用いると、化2で表されるヒドロキシ
メチルハロゲノピリジン類が選択的に得られる。酸の濃
度は通常10〜60重量%が用いられ、酸の使用量は化
1で表されるアミノメチルハロゲノピリジン類に対し
1.5〜5倍モルが好ましい。
は、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、酢酸、ギ酸等の有
機酸などの酸の水溶液が挙げられる。塩酸に変えてこれ
らの酸の水溶液を用いると、化2で表されるヒドロキシ
メチルハロゲノピリジン類が選択的に得られる。酸の濃
度は通常10〜60重量%が用いられ、酸の使用量は化
1で表されるアミノメチルハロゲノピリジン類に対し
1.5〜5倍モルが好ましい。
【0008】亜硝酸塩としては、亜硝酸ナトリウム、亜
硝酸カリウム等の亜硝酸アルカリ金属塩、亜硝酸アンモ
ニウムなどが挙げられる。亜硝酸塩は粉末のまま、もし
くは水溶液で使用することができるが、反応を効率的に
進めるため及び操作性を考えると飽和水溶液を用いるこ
とが適している。亜硝酸塩の使用量は化1で表されるア
ミノメチルハロゲノピリジン類に対し1.0〜5.0倍
モルが反応を効率よく進行させるため好ましい。かかる
亜硝酸塩処理方法の好ましい実施態様としては、−10
℃〜10℃の範囲で亜硝酸ナトリウムを1〜3時間かけ
て、化1で表されるアミノメチルハロゲノピリジン類と
塩酸またはこれ以外の酸水溶液との混合物に滴下し、滴
下終了後同温度範囲で数時間熟成し、次いで30〜90
℃に1〜2時間保持する方法が挙げられる。生成した化
2で表されるヒドロキシメチルハロゲノピリジン類及び
化3で表されるクロロメチルハロゲノピリジン類は、亜
硝酸塩処理終了液を炭酸カリウム、水酸化ナトリウム等
のアルカリで中和しpH9〜10にした後、有機溶媒例
えばトルエン、クロロホルム、ジクロロエタン等により
抽出し、有機溶媒を留去後減圧下蒸留することにより容
易に分留される。
硝酸カリウム等の亜硝酸アルカリ金属塩、亜硝酸アンモ
ニウムなどが挙げられる。亜硝酸塩は粉末のまま、もし
くは水溶液で使用することができるが、反応を効率的に
進めるため及び操作性を考えると飽和水溶液を用いるこ
とが適している。亜硝酸塩の使用量は化1で表されるア
ミノメチルハロゲノピリジン類に対し1.0〜5.0倍
モルが反応を効率よく進行させるため好ましい。かかる
亜硝酸塩処理方法の好ましい実施態様としては、−10
℃〜10℃の範囲で亜硝酸ナトリウムを1〜3時間かけ
て、化1で表されるアミノメチルハロゲノピリジン類と
塩酸またはこれ以外の酸水溶液との混合物に滴下し、滴
下終了後同温度範囲で数時間熟成し、次いで30〜90
℃に1〜2時間保持する方法が挙げられる。生成した化
2で表されるヒドロキシメチルハロゲノピリジン類及び
化3で表されるクロロメチルハロゲノピリジン類は、亜
硝酸塩処理終了液を炭酸カリウム、水酸化ナトリウム等
のアルカリで中和しpH9〜10にした後、有機溶媒例
えばトルエン、クロロホルム、ジクロロエタン等により
抽出し、有機溶媒を留去後減圧下蒸留することにより容
易に分留される。
【0009】このようにして生成した化2で表されるヒ
ドロキシメチルハロゲノピリジン類は、亜硝酸塩処理終
了後、中和、抽出して得られるオイル層に塩素化剤を反
応させるだけで容易に化3で表されるクロロメチルハロ
ゲノピリジン類に転化される。ヒドロキシメチルハロゲ
ノピリジン類として亜硝酸塩処理終了後単離されたもの
を塩素化剤との反応に供することは、無論可能である。
塩素化剤としては塩化チオニル、オキシ塩化リンなどが
挙げられる。化2で表されるヒドロキシメチルハロゲノ
ピリジン類と塩素化剤との反応の好ましい実施態様とし
ては、塩素化剤を化2で表されるヒドロキシメチルハロ
ゲノピリジン類に対し1〜3倍モル用い、10〜30℃
で1〜2時間で亜硝酸塩処理終了後、中和、抽出して得
られるオイル層に滴下し、滴下終了後その温度で3時間
熟成して反応を完結させ方法が挙げられる。反応終了液
を炭酸カリウム、水酸化ナトリウム等で中和しpH9〜
10にした後、有機溶媒例えばトルエン、クロロホル
ム、ジクロロエタン等により抽出し、有機溶媒を留去後
減圧下蒸留すれば、容易に単離精製されて高純度の化3
で表されるクロロメチルハロゲノピリジン類が得られ
る。本発明の方法を実施例により説明するが本発明はそ
れらの実施例に限定されるものではない。
ドロキシメチルハロゲノピリジン類は、亜硝酸塩処理終
了後、中和、抽出して得られるオイル層に塩素化剤を反
応させるだけで容易に化3で表されるクロロメチルハロ
ゲノピリジン類に転化される。ヒドロキシメチルハロゲ
ノピリジン類として亜硝酸塩処理終了後単離されたもの
を塩素化剤との反応に供することは、無論可能である。
塩素化剤としては塩化チオニル、オキシ塩化リンなどが
挙げられる。化2で表されるヒドロキシメチルハロゲノ
ピリジン類と塩素化剤との反応の好ましい実施態様とし
ては、塩素化剤を化2で表されるヒドロキシメチルハロ
ゲノピリジン類に対し1〜3倍モル用い、10〜30℃
で1〜2時間で亜硝酸塩処理終了後、中和、抽出して得
られるオイル層に滴下し、滴下終了後その温度で3時間
熟成して反応を完結させ方法が挙げられる。反応終了液
を炭酸カリウム、水酸化ナトリウム等で中和しpH9〜
10にした後、有機溶媒例えばトルエン、クロロホル
ム、ジクロロエタン等により抽出し、有機溶媒を留去後
減圧下蒸留すれば、容易に単離精製されて高純度の化3
で表されるクロロメチルハロゲノピリジン類が得られ
る。本発明の方法を実施例により説明するが本発明はそ
れらの実施例に限定されるものではない。
【0011】
実施例1 2l四ツ口ガラス反応器に35%塩酸585.5g
(5.614mol)を仕込み2−クロロ−5−アミノ
メチルピリジン200g(1.404mol)を冷却し
ながら20〜30℃で1時間30分で滴下した。次に4
0重量%亜硝酸ナトリウム水溶液を266.3g(1.
544mol)を氷バスで冷却しながら−8〜6℃で2
時間30分で滴下した。滴下後、6℃で2時間熟成した
後40℃に昇温しこの温度で1時間撹拌した。冷却後、
30重量%炭酸カリウム水溶液775g(1.684m
ol)で中和しpH9とした。ジクロロエタン200g
で4回抽出しオイル層979.4gを得、減圧下溶媒を
留去し残存する水を共沸脱水し濃縮オイル792gを得
た。ガスクロマトグラフィで分析したところ2−クロロ
−5−クロロメチルピリジンと2−クロロ−5−ヒドロ
キシメチルピリジンの収率はそれぞれ51.0%及び3
6.4%であった。
(5.614mol)を仕込み2−クロロ−5−アミノ
メチルピリジン200g(1.404mol)を冷却し
ながら20〜30℃で1時間30分で滴下した。次に4
0重量%亜硝酸ナトリウム水溶液を266.3g(1.
544mol)を氷バスで冷却しながら−8〜6℃で2
時間30分で滴下した。滴下後、6℃で2時間熟成した
後40℃に昇温しこの温度で1時間撹拌した。冷却後、
30重量%炭酸カリウム水溶液775g(1.684m
ol)で中和しpH9とした。ジクロロエタン200g
で4回抽出しオイル層979.4gを得、減圧下溶媒を
留去し残存する水を共沸脱水し濃縮オイル792gを得
た。ガスクロマトグラフィで分析したところ2−クロロ
−5−クロロメチルピリジンと2−クロロ−5−ヒドロ
キシメチルピリジンの収率はそれぞれ51.0%及び3
6.4%であった。
【0012】実施例2 実施例1で得られた濃縮オイル792gに塩化チオニル
121.8g(1.023mol、2−クロロ−5−ヒ
ドロキシメチルピリジンの2.0倍モル)を20℃で1
時間20分で滴下し3時間熟成した。水50gを加え過
剰の塩化チオニルを消去した後、30重量%炭酸カリウ
ム水溶液565g(1.228mol)で中和し、分液
して673.8gのオイル層を得た。これを濃縮し濃縮
液194.0gを得た。この濃縮液をガスクロマトグラ
フィで分析したところ2−クロロ−5−クロロメチルピ
リジンが97.55%及び2−クロロ−5−ヒドロキシ
メチルピリジンが0.56%であり前者の収率は83.
2%であった。又、この濃縮液を蒸留したところ2−ク
ロロ−5−クロロメチルピリジン190.2g(沸点8
8〜90℃/3mmHg、純度99.5%)が2−クロ
ロ−5−アミノメチルピリジンからの収率80.1%で
得られた。
121.8g(1.023mol、2−クロロ−5−ヒ
ドロキシメチルピリジンの2.0倍モル)を20℃で1
時間20分で滴下し3時間熟成した。水50gを加え過
剰の塩化チオニルを消去した後、30重量%炭酸カリウ
ム水溶液565g(1.228mol)で中和し、分液
して673.8gのオイル層を得た。これを濃縮し濃縮
液194.0gを得た。この濃縮液をガスクロマトグラ
フィで分析したところ2−クロロ−5−クロロメチルピ
リジンが97.55%及び2−クロロ−5−ヒドロキシ
メチルピリジンが0.56%であり前者の収率は83.
2%であった。又、この濃縮液を蒸留したところ2−ク
ロロ−5−クロロメチルピリジン190.2g(沸点8
8〜90℃/3mmHg、純度99.5%)が2−クロ
ロ−5−アミノメチルピリジンからの収率80.1%で
得られた。
【0013】実施例3 200ml四ツ口ガラス反応器に35%塩酸43.8g
(0.42mol)を仕込み塩化水素ガスを吹き込み飽
和状態にし、次に2−クロロ−5−アミノメチルピリジ
ン10g(0.0701mol)を冷却しながら20〜
30℃で1時間30分で滴下した。塩化水素ガスを吹き
込みながら30重量%亜硝酸ナトリウム水溶液を48.
4g(0.21mol)を氷バスで冷却して−8〜6℃
で2時間30分で滴下した。滴下後、6℃で2時間熟成
した後40℃に昇温し、この温度で1時間撹拌した。冷
却後、30重量%炭酸カリウム水溶液で中和しpH9と
した。ジクロロエタンで抽出しオイル層を得、減圧下溶
媒を留去し濃縮オイルを得てガスクロマトグラフィで分
析し2−クロロ−5−クロロメチルピリジン6.89g
(収率60.6%)及び2−クロロ−5−ヒドロキシメ
チルピリジン2.05g(収率20.4%)を得た。
(0.42mol)を仕込み塩化水素ガスを吹き込み飽
和状態にし、次に2−クロロ−5−アミノメチルピリジ
ン10g(0.0701mol)を冷却しながら20〜
30℃で1時間30分で滴下した。塩化水素ガスを吹き
込みながら30重量%亜硝酸ナトリウム水溶液を48.
4g(0.21mol)を氷バスで冷却して−8〜6℃
で2時間30分で滴下した。滴下後、6℃で2時間熟成
した後40℃に昇温し、この温度で1時間撹拌した。冷
却後、30重量%炭酸カリウム水溶液で中和しpH9と
した。ジクロロエタンで抽出しオイル層を得、減圧下溶
媒を留去し濃縮オイルを得てガスクロマトグラフィで分
析し2−クロロ−5−クロロメチルピリジン6.89g
(収率60.6%)及び2−クロロ−5−ヒドロキシメ
チルピリジン2.05g(収率20.4%)を得た。
【0014】実施例4 200ml四ツ口ガラス反応器に35%塩酸21.9g
(0.21mol)、水16.6gを仕込み、塩酸濃度
を20%に調整し2−クロロ−5−アミノメチルピリジ
ン10g(0.0701mol)を冷却しながら20〜
30℃で1時間30分で滴下した。次に30%重量亜硝
酸ナトリウム水溶液を24.2g(0.105mol)
を用いた以外は実施例3と同様にして反応、後処理して
2−クロロ−5−クロロメチルピリジン3.43g(収
率30.2%)及び2−クロロ−5−ヒドロキシメチル
ピリジン7.15g(収率71.0%)を得た。次いで
実施例2と同様にして、得られた濃縮オイルを塩化チオ
ニルと反応し、後処理して濃縮液10.0gを得た。こ
の濃縮液をガスクロマトグラフィで分析したところ、2
−クロロ−5−クロロメチルピリジンの2−クロロ−5
−アミノメチルピリジンからの収率は82.0%であっ
た。
(0.21mol)、水16.6gを仕込み、塩酸濃度
を20%に調整し2−クロロ−5−アミノメチルピリジ
ン10g(0.0701mol)を冷却しながら20〜
30℃で1時間30分で滴下した。次に30%重量亜硝
酸ナトリウム水溶液を24.2g(0.105mol)
を用いた以外は実施例3と同様にして反応、後処理して
2−クロロ−5−クロロメチルピリジン3.43g(収
率30.2%)及び2−クロロ−5−ヒドロキシメチル
ピリジン7.15g(収率71.0%)を得た。次いで
実施例2と同様にして、得られた濃縮オイルを塩化チオ
ニルと反応し、後処理して濃縮液10.0gを得た。こ
の濃縮液をガスクロマトグラフィで分析したところ、2
−クロロ−5−クロロメチルピリジンの2−クロロ−5
−アミノメチルピリジンからの収率は82.0%であっ
た。
【0015】実施例5 200ml四ツ口ガラス反応器に98%硫酸21.1g
(0.21mol)及び水42.9gを仕込み、硫酸濃
度を30%に調整し2−クロロ−5−アミノメチルピリ
ジン10g(0.0701mol)を冷却しながら20
〜30℃で1時間30分で滴下した。次に30重量%亜
硝酸ナトリウム水溶液を48.4g(0.21mol)
を用いた以外は実施例3と同様にして反応、後処理して
未反応2−クロロ−5−アミノメチルピリジン1.63
g(回収率10.3%)、2−クロロ−5−ヒドロキシ
メチルピリジン6.11g(収率60.7%)を得た。
得られた2−クロロ−5−ヒドロキシメチルピリジン
4.0g(0.0279mol)とトルエン50gを2
00ml四ツ口ガラス反応器に仕込み、これに塩化チオ
ニル6.64g(0.558mol)を25〜26℃で
1時間で滴下した。25℃で1時間熟成を行った後、水
20gを加えて過剰の塩化チオニルを消去し、30重量
%炭酸カリウム水溶液で中和し、分液してトルエン層を
得、濃縮して濃縮残渣4.37gを得た。ガスクロマト
グラフィーで分析したところ純度97.9%で2−クロ
ロ−5−ヒドロキシメチルピリジンからの収率94.6
%で2−クロロ−5−クロロメチルピリジンを得た。
(0.21mol)及び水42.9gを仕込み、硫酸濃
度を30%に調整し2−クロロ−5−アミノメチルピリ
ジン10g(0.0701mol)を冷却しながら20
〜30℃で1時間30分で滴下した。次に30重量%亜
硝酸ナトリウム水溶液を48.4g(0.21mol)
を用いた以外は実施例3と同様にして反応、後処理して
未反応2−クロロ−5−アミノメチルピリジン1.63
g(回収率10.3%)、2−クロロ−5−ヒドロキシ
メチルピリジン6.11g(収率60.7%)を得た。
得られた2−クロロ−5−ヒドロキシメチルピリジン
4.0g(0.0279mol)とトルエン50gを2
00ml四ツ口ガラス反応器に仕込み、これに塩化チオ
ニル6.64g(0.558mol)を25〜26℃で
1時間で滴下した。25℃で1時間熟成を行った後、水
20gを加えて過剰の塩化チオニルを消去し、30重量
%炭酸カリウム水溶液で中和し、分液してトルエン層を
得、濃縮して濃縮残渣4.37gを得た。ガスクロマト
グラフィーで分析したところ純度97.9%で2−クロ
ロ−5−ヒドロキシメチルピリジンからの収率94.6
%で2−クロロ−5−クロロメチルピリジンを得た。
【0016】
【発明の効果】本発明によれば、医薬、農薬等の中間体
として有用な化1で表されるクロロメチルハロゲノピリ
ジン類を従来法に比べて簡便にまた安価に製造すること
ができる。
として有用な化1で表されるクロロメチルハロゲノピリ
ジン類を従来法に比べて簡便にまた安価に製造すること
ができる。
【手続補正書】
【提出日】平成4年10月30日
【手続補正1】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正内容】
【書類名】 明細書
【発明の名称】 クロロメチルハロゲノピリジン類の製
造方法
造方法
【特許請求の範囲】
【化1】 (式中、Xはハロゲン原子を示す。)で表されるアミノ
メチルハロゲノピリジン類を塩酸中で亜硝酸塩で処理し
て
メチルハロゲノピリジン類を塩酸中で亜硝酸塩で処理し
て
【化2】 (式中、Xは前記に同じ。)で表されるヒドロキシメチ
ルハロゲノピリジン類及び
ルハロゲノピリジン類及び
【化3】 (式中、Xは前記に同じ。)で表されるクロロメチルハ
ロゲノピリジン類を製造し、次いで化2で表されるヒド
ロキシメチルハロゲノピリジン類を塩素化剤と反応させ
ることを特徴とする化3で表されるクロロメチルハロゲ
ノピリジン類の製造方法。
ロゲノピリジン類を製造し、次いで化2で表されるヒド
ロキシメチルハロゲノピリジン類を塩素化剤と反応させ
ることを特徴とする化3で表されるクロロメチルハロゲ
ノピリジン類の製造方法。
【化4】 (式中、Xはハロゲン原子を示す。)で表されるアミノ
メチルハロゲノピリジン類を酸水溶液(但し、塩酸を除
く)中で亜硝酸塩で処理して
メチルハロゲノピリジン類を酸水溶液(但し、塩酸を除
く)中で亜硝酸塩で処理して
【化5】 (式中、Xは前記に同じ。)で表されるヒドロキシメチ
ルハロゲノピリジン類を製造し、次いで化5で表される
ヒドロキシメチルハロゲノピリジン類を塩素化剤と反応
させることを特徴とする
ルハロゲノピリジン類を製造し、次いで化5で表される
ヒドロキシメチルハロゲノピリジン類を塩素化剤と反応
させることを特徴とする
【化6】 (式中、Xは前記に同じ。)で表されるクロロメチルハ
ロゲノピリジン類の製造方法。
ロゲノピリジン類の製造方法。
【化7】 (式中、Xはハロゲン原子を示す。)で表されるアミノ
メチルハロゲノピリジン類を塩酸の存在下で亜硝酸塩で
処理して
メチルハロゲノピリジン類を塩酸の存在下で亜硝酸塩で
処理して
【化8】 (式中、Xは前記に同じ。)で表されるヒドロキシメチ
ルハロゲノピリジン類及び
ルハロゲノピリジン類及び
【化9】 (式中、Xは前記に同じ。)で表されるクロロメチルハ
ロゲノピリジン類を製造する際に、塩酸の使用量が化7
で表されるアミノメチルハロゲノピリジン類1モル当り
塩化水素として4モル以上であることを特徴とする化8
で表されるヒドロキシメチルハロゲノピリジン類及び化
9で表されるクロロメチルハロゲノピリジン類の製造方
法。
ロゲノピリジン類を製造する際に、塩酸の使用量が化7
で表されるアミノメチルハロゲノピリジン類1モル当り
塩化水素として4モル以上であることを特徴とする化8
で表されるヒドロキシメチルハロゲノピリジン類及び化
9で表されるクロロメチルハロゲノピリジン類の製造方
法。
【発明の詳細な説明】
【0001】
【産業上の利用分野】本発明はクロロメチルハロゲノピ
リジン類の製造方法に関する。クロロメチルハロゲノピ
リジン類は、医薬、農薬等の中間体として有用な化合物
である。
リジン類の製造方法に関する。クロロメチルハロゲノピ
リジン類は、医薬、農薬等の中間体として有用な化合物
である。
【0002】
【従来の技術】クロロメチルハロゲノピリジン類に関す
る公知の製造方法を2−クロロ−5−クロロメチルピリ
ジンを例にあげて説明すると、次の方法がある。 2−ヒドロキシ−5−ピリジンカルボン酸を硫酸の存
在下2−ヒドロキシ−5−ピリジンカルボン酸メチルエ
ステルとしオキシ塩化リンで2−クロロ−5−ピリジン
カルボン酸メチルエステルとし、ソジウムボロハイドラ
イドで2−クロロ−5−ヒドロキシメチルピリジンとし
た後、塩化チオニルで塩素化して2−クロロ−5−クロ
ロメチルピリジンを製造する方法(特開平2−17
1)。 ニコチン酸を塩素化、アルコキシ化、加水分解、水素
化して2−クロロ−5−ヒドロキシメチルピリジンを製
造した後、塩化チオニルで塩素化して2−クロロ−5−
クロロメチルピリジンを製造する方法(特開平2−21
2475)。
る公知の製造方法を2−クロロ−5−クロロメチルピリ
ジンを例にあげて説明すると、次の方法がある。 2−ヒドロキシ−5−ピリジンカルボン酸を硫酸の存
在下2−ヒドロキシ−5−ピリジンカルボン酸メチルエ
ステルとしオキシ塩化リンで2−クロロ−5−ピリジン
カルボン酸メチルエステルとし、ソジウムボロハイドラ
イドで2−クロロ−5−ヒドロキシメチルピリジンとし
た後、塩化チオニルで塩素化して2−クロロ−5−クロ
ロメチルピリジンを製造する方法(特開平2−17
1)。 ニコチン酸を塩素化、アルコキシ化、加水分解、水素
化して2−クロロ−5−ヒドロキシメチルピリジンを製
造した後、塩化チオニルで塩素化して2−クロロ−5−
クロロメチルピリジンを製造する方法(特開平2−21
2475)。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】の方法は、入手しに
くい2−ヒドロキシ−5−ピリジンカルボン酸を出発原
料としていることや還元剤として高価なソジウムボロハ
イドライドを使用しているので、工業的な製法として満
足できるものではない。の方法は、安価なニコチン酸
を出発原料としているが工程が5工程と長く好ましい方
法とは言えない。本発明の目的は、かかる従来法の欠点
を解消したクロロメチルハロゲノピリジン類を製造する
新規な方法を提供するものである。
くい2−ヒドロキシ−5−ピリジンカルボン酸を出発原
料としていることや還元剤として高価なソジウムボロハ
イドライドを使用しているので、工業的な製法として満
足できるものではない。の方法は、安価なニコチン酸
を出発原料としているが工程が5工程と長く好ましい方
法とは言えない。本発明の目的は、かかる従来法の欠点
を解消したクロロメチルハロゲノピリジン類を製造する
新規な方法を提供するものである。
【0004】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、従来の製
造方法を改良すべく種々検討した結果、比較的入手しや
すいアミノメチルハロゲノピリジン類を出発原料とし、
これを塩酸またはこれ以外の酸水溶液中で亜硝酸塩で処
理し、ついで得られたヒドロキシメチルハロゲノピリジ
ン類を塩素化剤と反応させてクロロメチルハロゲノピリ
ジン類を製造することにより、従来法の欠点を解消でき
ることを見出し本発明を完成するに至った。
造方法を改良すべく種々検討した結果、比較的入手しや
すいアミノメチルハロゲノピリジン類を出発原料とし、
これを塩酸またはこれ以外の酸水溶液中で亜硝酸塩で処
理し、ついで得られたヒドロキシメチルハロゲノピリジ
ン類を塩素化剤と反応させてクロロメチルハロゲノピリ
ジン類を製造することにより、従来法の欠点を解消でき
ることを見出し本発明を完成するに至った。
【0005】すなわち本発明は、
【化10】 (式中、Xはハロゲン原子を示す。)で表されるアミノ
メチルハロゲノピリジン類を塩酸中で亜硝酸塩で処理し
て
メチルハロゲノピリジン類を塩酸中で亜硝酸塩で処理し
て
【化11】 (式中、Xは前記に同じ。)で表されるヒドロキシメチ
ルハロゲノピリジン類及び
ルハロゲノピリジン類及び
【化12】 (式中、Xは前記に同じ。)で表されるクロロメチルハ
ロゲノピリジン類を製造し、次いで化11で表されるヒ
ドロキシメチルハロゲノピリジン類を塩素化剤と反応さ
せることを特徴とする化12で表されるクロロメチルハ
ロゲノピリジン類の製造方法、並びに化10で表される
アミノメチルハロゲノピリジン類を酸水溶液(但し、塩
酸を除く)中で亜硝酸塩で処理して化11で表されるヒ
ドロキシメチルハロゲノピリジン類を製造し、次いで化
11で表されるヒドロキシメチルハロゲノピリジン類を
塩素化剤と反応させることを特徴とする化12で表され
るクロロメチルハロゲノピリジン類の製造方法に関する
ものである。
ロゲノピリジン類を製造し、次いで化11で表されるヒ
ドロキシメチルハロゲノピリジン類を塩素化剤と反応さ
せることを特徴とする化12で表されるクロロメチルハ
ロゲノピリジン類の製造方法、並びに化10で表される
アミノメチルハロゲノピリジン類を酸水溶液(但し、塩
酸を除く)中で亜硝酸塩で処理して化11で表されるヒ
ドロキシメチルハロゲノピリジン類を製造し、次いで化
11で表されるヒドロキシメチルハロゲノピリジン類を
塩素化剤と反応させることを特徴とする化12で表され
るクロロメチルハロゲノピリジン類の製造方法に関する
ものである。
【0006】出発原料である化10で表されるアミノメ
チルハロゲノピリジン類は、相当するシアノハロゲノピ
リジン類をラネ−ニッケル触媒等の還元触媒を用いた接
触還元反応することにより容易に製造できる化合物であ
る。またシアノハロゲノピリジン類はピリジンカルボン
酸の等価体である安価なシアノピリジン類をハロゲン化
すれば製造される。この化10で表されるアミノメチル
ハロゲノピリジン類としては、2−クロロ−5−アミノ
メチルピリジン、2−クロロ−3−アミノメチルピリジ
ン、2−クロロ−4−アミノメチルピリジン、2−ブロ
モ−5−アミノメチルピリジン、2−ブロモ−3−アミ
ノメチルピリジン、2−ブロモ−4−アミノメチルピリ
ジンなどが挙げられる。化10で表されるアミノメチル
ハロゲノピリジン類を亜硝酸塩で処理するに当たり塩酸
を用いる場合は、化11で表されるヒドロキシメチルハ
ロゲノピリジン類及び化12で表されるクロロメチルハ
ロゲノピリジン類が同時に得られる。塩酸の使用量は、
化10で表されるアミノメチルハロゲノピリジン類に対
し3倍モル以上(塩化水素として)が好ましく、より好
ましくは4〜10倍モル(塩化水素として)である。塩
酸は、通常、市販の35%塩酸が用いられ、これに塩化
水素ガスを吹き込み塩酸濃度を上げて反応することによ
り化12で表されるクロロメチルハロゲノピリジン類の
選択性を向上させることも可能である。逆に、水を加え
て塩酸濃度を下げることにより化11で表されるヒドロ
キシメチルハロゲノピリジン類の選択率を向上させるこ
とも可能である。
チルハロゲノピリジン類は、相当するシアノハロゲノピ
リジン類をラネ−ニッケル触媒等の還元触媒を用いた接
触還元反応することにより容易に製造できる化合物であ
る。またシアノハロゲノピリジン類はピリジンカルボン
酸の等価体である安価なシアノピリジン類をハロゲン化
すれば製造される。この化10で表されるアミノメチル
ハロゲノピリジン類としては、2−クロロ−5−アミノ
メチルピリジン、2−クロロ−3−アミノメチルピリジ
ン、2−クロロ−4−アミノメチルピリジン、2−ブロ
モ−5−アミノメチルピリジン、2−ブロモ−3−アミ
ノメチルピリジン、2−ブロモ−4−アミノメチルピリ
ジンなどが挙げられる。化10で表されるアミノメチル
ハロゲノピリジン類を亜硝酸塩で処理するに当たり塩酸
を用いる場合は、化11で表されるヒドロキシメチルハ
ロゲノピリジン類及び化12で表されるクロロメチルハ
ロゲノピリジン類が同時に得られる。塩酸の使用量は、
化10で表されるアミノメチルハロゲノピリジン類に対
し3倍モル以上(塩化水素として)が好ましく、より好
ましくは4〜10倍モル(塩化水素として)である。塩
酸は、通常、市販の35%塩酸が用いられ、これに塩化
水素ガスを吹き込み塩酸濃度を上げて反応することによ
り化12で表されるクロロメチルハロゲノピリジン類の
選択性を向上させることも可能である。逆に、水を加え
て塩酸濃度を下げることにより化11で表されるヒドロ
キシメチルハロゲノピリジン類の選択率を向上させるこ
とも可能である。
【0007】本発明に用いる塩酸以外の酸水溶液として
は、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、酢酸、ギ酸等の有
機酸などの酸の水溶液が挙げられる。塩酸に変えてこれ
らの酸の水溶液を用いると、化11で表されるヒドロキ
シメチルハロゲノピリジン類が選択的に得られる。酸の
濃度は通常10〜60重量%が用いられ、酸の使用量は
化10で表されるアミノメチルハロゲノピリジン類に対
し1.5〜5倍モルが好ましい。
は、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、酢酸、ギ酸等の有
機酸などの酸の水溶液が挙げられる。塩酸に変えてこれ
らの酸の水溶液を用いると、化11で表されるヒドロキ
シメチルハロゲノピリジン類が選択的に得られる。酸の
濃度は通常10〜60重量%が用いられ、酸の使用量は
化10で表されるアミノメチルハロゲノピリジン類に対
し1.5〜5倍モルが好ましい。
【0008】亜硝酸塩としては、亜硝酸ナトリウム、亜
硝酸カリウム等の亜硝酸アルカリ金属塩、亜硝酸アンモ
ニウムなどが挙げられる。亜硝酸塩は粉末のまま、もし
くは水溶液で使用することができるが、反応を効率的に
進めるため及び操作性を考えると飽和水溶液を用いるこ
とが適している。亜硝酸塩の使用量は化10で表される
アミノメチルハロゲノピリジン類に対し1.0〜5.0
倍モルが反応を効率よく進行させるため好ましい。かか
る亜硝酸塩処理方法の好ましい実施態様としては、−1
0℃〜10℃の範囲で亜硝酸ナトリウムを1〜3時間か
けて、化10で表されるアミノメチルハロゲノピリジン
類と塩酸またはこれ以外の酸水溶液との混合物に滴下
し、滴下終了後同温度範囲で数時間熟成し、次いで30
〜90℃に1〜2時間保持する方法が挙げられる。生成
した化11で表されるヒドロキシメチルハロゲノピリジ
ン類及び化12で表されるクロロメチルハロゲノピリジ
ン類は、亜硝酸塩処理終了液を炭酸カリウム、水酸化ナ
トリウム等のアルカリで中和しpH9〜10にした後、
有機溶媒例えばトルエン、クロロホルム、ジクロロエタ
ン等により抽出し、有機溶媒を留去後減圧下蒸留するこ
とにより容易に分留される。
硝酸カリウム等の亜硝酸アルカリ金属塩、亜硝酸アンモ
ニウムなどが挙げられる。亜硝酸塩は粉末のまま、もし
くは水溶液で使用することができるが、反応を効率的に
進めるため及び操作性を考えると飽和水溶液を用いるこ
とが適している。亜硝酸塩の使用量は化10で表される
アミノメチルハロゲノピリジン類に対し1.0〜5.0
倍モルが反応を効率よく進行させるため好ましい。かか
る亜硝酸塩処理方法の好ましい実施態様としては、−1
0℃〜10℃の範囲で亜硝酸ナトリウムを1〜3時間か
けて、化10で表されるアミノメチルハロゲノピリジン
類と塩酸またはこれ以外の酸水溶液との混合物に滴下
し、滴下終了後同温度範囲で数時間熟成し、次いで30
〜90℃に1〜2時間保持する方法が挙げられる。生成
した化11で表されるヒドロキシメチルハロゲノピリジ
ン類及び化12で表されるクロロメチルハロゲノピリジ
ン類は、亜硝酸塩処理終了液を炭酸カリウム、水酸化ナ
トリウム等のアルカリで中和しpH9〜10にした後、
有機溶媒例えばトルエン、クロロホルム、ジクロロエタ
ン等により抽出し、有機溶媒を留去後減圧下蒸留するこ
とにより容易に分留される。
【0009】このようにして生成した化11で表される
ヒドロキシメチルハロゲノピリジン類は、亜硝酸塩処理
終了後、中和、抽出して得られるオイル層に塩素化剤を
反応させるだけで容易に化12で表されるクロロメチル
ハロゲノピリジン類に転化される。ヒドロキシメチルハ
ロゲノピリジン類として亜硝酸塩処理終了後単離された
ものを塩素化剤との反応に供することは、無論可能であ
る。
ヒドロキシメチルハロゲノピリジン類は、亜硝酸塩処理
終了後、中和、抽出して得られるオイル層に塩素化剤を
反応させるだけで容易に化12で表されるクロロメチル
ハロゲノピリジン類に転化される。ヒドロキシメチルハ
ロゲノピリジン類として亜硝酸塩処理終了後単離された
ものを塩素化剤との反応に供することは、無論可能であ
る。
【0010】塩素化剤としては塩化チオニル、オキシ塩
化リンなどが挙げられる。化11で表されるヒドロキシ
メチルハロゲノピリジン類と塩素化剤との反応の好まし
い実施態様としては、塩素化剤を化11で表されるヒド
ロキシメチルハロゲノピリジン類に対し1〜3倍モル用
い、10〜30℃で1〜2時間で亜硝酸塩処理終了後、
中和、抽出して得られるオイル層に滴下し、滴下終了後
その温度で3時間熟成して反応を完結させ方法が挙げら
れる。反応終了液を炭酸カリウム、水酸化ナトリウム等
で中和しpH9〜10にした後、有機溶媒例えばトルエ
ン、クロロホルム、ジクロロエタン等により抽出し、有
機溶媒を留去後減圧下蒸留すれば、容易に単離精製され
て高純度の化12で表されるクロロメチルハロゲノピリ
ジン類が得られる。本発明の方法を実施例により説明す
るが本発明はそれらの実施例に限定されるものではな
い。
化リンなどが挙げられる。化11で表されるヒドロキシ
メチルハロゲノピリジン類と塩素化剤との反応の好まし
い実施態様としては、塩素化剤を化11で表されるヒド
ロキシメチルハロゲノピリジン類に対し1〜3倍モル用
い、10〜30℃で1〜2時間で亜硝酸塩処理終了後、
中和、抽出して得られるオイル層に滴下し、滴下終了後
その温度で3時間熟成して反応を完結させ方法が挙げら
れる。反応終了液を炭酸カリウム、水酸化ナトリウム等
で中和しpH9〜10にした後、有機溶媒例えばトルエ
ン、クロロホルム、ジクロロエタン等により抽出し、有
機溶媒を留去後減圧下蒸留すれば、容易に単離精製され
て高純度の化12で表されるクロロメチルハロゲノピリ
ジン類が得られる。本発明の方法を実施例により説明す
るが本発明はそれらの実施例に限定されるものではな
い。
【0011】
【実施例】 実施例1 2l四ツ口ガラス反応器に35%塩酸585.5g
(5.614mol)を仕込み2−クロロ−5−アミノ
メチルピリジン200g(1.404mol)を冷却し
ながら20〜30℃で1時間30分で滴下した。次に4
0重量%亜硝酸ナトリウム水溶液を266.3g(1.
544mol)を氷バスで冷却しながら−8〜6℃で2
時間30分で滴下した。滴下後、6℃で2時間熟成した
後40℃に昇温しこの温度で1時間撹拌した。冷却後、
30重量%炭酸カリウム水溶液775g(1.684m
ol)で中和しpH9とした。ジクロロエタン200g
で4回抽出しオイル層979.4gを得、減圧下溶媒を
留去し残存する水を共沸脱水し濃縮オイル792gを得
た。ガスクロマトグラフィで分析したところ2−クロロ
−5−クロロメチルピリジンと2−クロロ−5−ヒドロ
キシメチルピリジンの収率はそれぞれ51.0%及び3
6.4%であった。
(5.614mol)を仕込み2−クロロ−5−アミノ
メチルピリジン200g(1.404mol)を冷却し
ながら20〜30℃で1時間30分で滴下した。次に4
0重量%亜硝酸ナトリウム水溶液を266.3g(1.
544mol)を氷バスで冷却しながら−8〜6℃で2
時間30分で滴下した。滴下後、6℃で2時間熟成した
後40℃に昇温しこの温度で1時間撹拌した。冷却後、
30重量%炭酸カリウム水溶液775g(1.684m
ol)で中和しpH9とした。ジクロロエタン200g
で4回抽出しオイル層979.4gを得、減圧下溶媒を
留去し残存する水を共沸脱水し濃縮オイル792gを得
た。ガスクロマトグラフィで分析したところ2−クロロ
−5−クロロメチルピリジンと2−クロロ−5−ヒドロ
キシメチルピリジンの収率はそれぞれ51.0%及び3
6.4%であった。
【0012】実施例2 実施例1で得られた濃縮オイル792gに塩化チオニル
121.8g(1.023mol、2−クロロ−5−ヒ
ドロキシメチルピリジンの2.0倍モル)を20℃で1
時間20分で滴下し3時間熟成した。水50gを加え過
剰の塩化チオニルを消去した後、30重量%炭酸カリウ
ム水溶液565g(1.228mol)で中和し、分液
して673.8gのオイル層を得た。これを濃縮し濃縮
液194.0gを得た。この濃縮液をガスクロマトグラ
フィで分析したところ2−クロロ−5−クロロメチルピ
リジンが97.55%及び2−クロロ−5−ヒドロキシ
メチルピリジンが0.56%であり前者の収率は83.
2%であった。又、この濃縮液を蒸留したところ2−ク
ロロ−5−クロロメチルピリジン190.2g(沸点8
8〜90℃/3mmHg、純度99.5%)が2−クロ
ロ−5−アミノメチルピリジンからの収率80.1%で
得られた。
121.8g(1.023mol、2−クロロ−5−ヒ
ドロキシメチルピリジンの2.0倍モル)を20℃で1
時間20分で滴下し3時間熟成した。水50gを加え過
剰の塩化チオニルを消去した後、30重量%炭酸カリウ
ム水溶液565g(1.228mol)で中和し、分液
して673.8gのオイル層を得た。これを濃縮し濃縮
液194.0gを得た。この濃縮液をガスクロマトグラ
フィで分析したところ2−クロロ−5−クロロメチルピ
リジンが97.55%及び2−クロロ−5−ヒドロキシ
メチルピリジンが0.56%であり前者の収率は83.
2%であった。又、この濃縮液を蒸留したところ2−ク
ロロ−5−クロロメチルピリジン190.2g(沸点8
8〜90℃/3mmHg、純度99.5%)が2−クロ
ロ−5−アミノメチルピリジンからの収率80.1%で
得られた。
【0013】実施例3 200ml四ツ口ガラス反応器に35%塩酸43.8g
(0.42mol)を仕込み塩化水素ガスを吹き込み飽
和状態にし、次に2−クロロ−5−アミノメチルピリジ
ン10g(0.0701mol)を冷却しながら20〜
30℃で1時間30分で滴下した。塩化水素ガスを吹き
込みながら30重量%亜硝酸ナトリウム水溶液を48.
4g(0.21mol)を氷バスで冷却して−8〜6℃
で2時間30分で滴下した。滴下後、6℃で2時間熟成
した後40℃に昇温し、この温度で1時間撹拌した。冷
却後、30重量%炭酸カリウム水溶液で中和しpH9と
した。ジクロロエタンで抽出しオイル層を得、減圧下溶
媒を留去し濃縮オイルを得てガスクロマトグラフィで分
析し2−クロロ−5−クロロメチルピリジン6.89g
(収率60.6%)及び2−クロロ−5−ヒドロキシメ
チルピリジン2.05g(収率20.4%)を得た。
(0.42mol)を仕込み塩化水素ガスを吹き込み飽
和状態にし、次に2−クロロ−5−アミノメチルピリジ
ン10g(0.0701mol)を冷却しながら20〜
30℃で1時間30分で滴下した。塩化水素ガスを吹き
込みながら30重量%亜硝酸ナトリウム水溶液を48.
4g(0.21mol)を氷バスで冷却して−8〜6℃
で2時間30分で滴下した。滴下後、6℃で2時間熟成
した後40℃に昇温し、この温度で1時間撹拌した。冷
却後、30重量%炭酸カリウム水溶液で中和しpH9と
した。ジクロロエタンで抽出しオイル層を得、減圧下溶
媒を留去し濃縮オイルを得てガスクロマトグラフィで分
析し2−クロロ−5−クロロメチルピリジン6.89g
(収率60.6%)及び2−クロロ−5−ヒドロキシメ
チルピリジン2.05g(収率20.4%)を得た。
【0014】実施例4 200ml四ツ口ガラス反応器に35%塩酸21.9g
(0.21mol)、水16.6gを仕込み、塩酸濃度
を20%に調整し2−クロロ−5−アミノメチルピリジ
ン10g(0.0701mol)を冷却しながら20〜
30℃で1時間30分で滴下した。次に30%重量亜硝
酸ナトリウム水溶液を24.2g(0.105mol)
を用いた以外は実施例3と同様にして反応、後処理して
2−クロロ−5−クロロメチルピリジン3.43g(収
率30.2%)及び2−クロロ−5−ヒドロキシメチル
ピリジン7.15g(収率71.0%)を得た。次いで
実施例2と同様にして、得られた濃縮オイルを塩化チオ
ニルと反応させ、後処理して濃縮液10.0gを得た。
この濃縮液をガスクロマトグラフィで分析したところ、
2−クロロ−5−クロロメチルピリジンの2−クロロ−
5−アミノメチルピリジンからの収率は82.0%であ
った。
(0.21mol)、水16.6gを仕込み、塩酸濃度
を20%に調整し2−クロロ−5−アミノメチルピリジ
ン10g(0.0701mol)を冷却しながら20〜
30℃で1時間30分で滴下した。次に30%重量亜硝
酸ナトリウム水溶液を24.2g(0.105mol)
を用いた以外は実施例3と同様にして反応、後処理して
2−クロロ−5−クロロメチルピリジン3.43g(収
率30.2%)及び2−クロロ−5−ヒドロキシメチル
ピリジン7.15g(収率71.0%)を得た。次いで
実施例2と同様にして、得られた濃縮オイルを塩化チオ
ニルと反応させ、後処理して濃縮液10.0gを得た。
この濃縮液をガスクロマトグラフィで分析したところ、
2−クロロ−5−クロロメチルピリジンの2−クロロ−
5−アミノメチルピリジンからの収率は82.0%であ
った。
【0015】実施例5 200ml四ツ口ガラス反応器に98%硫酸21.1g
(0.21mol)及び水42.9gを仕込み、硫酸濃
度を30%に調整し2−クロロ−5−アミノメチルピリ
ジン10g(0.0701mol)を冷却しながら20
〜30℃で1時間30分で滴下した。次に30重量%亜
硝酸ナトリウム水溶液を48.4g(0.21mol)
を用いた以外は実施例3と同様にして反応、後処理して
未反応2−クロロ−5−アミノメチルピリジン1.63
g(回収率10.3%)、2−クロロ−5−ヒドロキシ
メチルピリジン6.11g(収率60.7%)を得た。
得られた2−クロロ−5−ヒドロキシメチルピリジン
4.0g(0.0279mol)とトルエン50gを2
00ml四ツ口ガラス反応器に仕込み、これに塩化チオ
ニル6.64g(0.558mol)を25〜26℃で
1時間で滴下した。25℃で1時間熟成を行った後、水
20gを加えて過剰の塩化チオニルを消去し、30重量
%炭酸カリウム水溶液で中和し、分液してトルエン層を
得、濃縮して濃縮残渣4.37gを得た。ガスクロマト
グラフィーで分析したところ純度97.9%で2−クロ
ロ−5−ヒドロキシメチルピリジンからの収率94.6
%で2−クロロ−5−クロロメチルピリジンを得た。
(0.21mol)及び水42.9gを仕込み、硫酸濃
度を30%に調整し2−クロロ−5−アミノメチルピリ
ジン10g(0.0701mol)を冷却しながら20
〜30℃で1時間30分で滴下した。次に30重量%亜
硝酸ナトリウム水溶液を48.4g(0.21mol)
を用いた以外は実施例3と同様にして反応、後処理して
未反応2−クロロ−5−アミノメチルピリジン1.63
g(回収率10.3%)、2−クロロ−5−ヒドロキシ
メチルピリジン6.11g(収率60.7%)を得た。
得られた2−クロロ−5−ヒドロキシメチルピリジン
4.0g(0.0279mol)とトルエン50gを2
00ml四ツ口ガラス反応器に仕込み、これに塩化チオ
ニル6.64g(0.558mol)を25〜26℃で
1時間で滴下した。25℃で1時間熟成を行った後、水
20gを加えて過剰の塩化チオニルを消去し、30重量
%炭酸カリウム水溶液で中和し、分液してトルエン層を
得、濃縮して濃縮残渣4.37gを得た。ガスクロマト
グラフィーで分析したところ純度97.9%で2−クロ
ロ−5−ヒドロキシメチルピリジンからの収率94.6
%で2−クロロ−5−クロロメチルピリジンを得た。
【0016】
【発明の効果】本発明によれば、医薬、農薬等の中間体
として有用な化10で表されるクロロメチルハロゲノピ
リジン類を従来法に比べて簡便にまた安価に製造するこ
とができる。
として有用な化10で表されるクロロメチルハロゲノピ
リジン類を従来法に比べて簡便にまた安価に製造するこ
とができる。
Claims (5)
- 【請求項1】 【化1】 (式中、Xはハロゲン原子を示す。)で表されるアミノ
メチルハロゲノピリジン類を塩酸中で亜硝酸塩で処理し
て 【化2】 (式中、Xは前記に同じ。)で表されるヒドロキシメチ
ルハロゲノピリジン類及び 【化3】 (式中、Xは前記に同じ。)で表されるクロロメチルハ
ロゲノピリジン類を製造し、次いで化2で表されるヒド
ロキシメチルハロゲノピリジン類を塩素化剤と反応させ
ることを特徴とする化3で表されるクロロメチルハロゲ
ノピリジン類の製造方法。 - 【請求項2】 化1で表されるアミノメチルハロゲノピ
リジン類が2−クロロ−5−アミノメチルピリジンであ
る請求項1記載の方法。 - 【請求項3】 【化1】(式中、Xはハロゲン原子を示す。)で表され
るアミノメチルハロゲノピリジン類を酸水溶液(但し、
塩酸を除く)中で亜硝酸塩で処理して 【化2】(式中、Xは前記に同じ。)で表されるヒドロ
キシメチルハロゲノピリジン類を製造し、次いで化2で
表されるヒドロキシメチルハロゲノピリジン類を塩素化
剤と反応させることを特徴とする 【化3】(式中、Xは前記に同じ。)で表されるクロロ
メチルハロゲノピリジン類の製造方法。 - 【請求項4】 化1で表されるアミノメチルハロゲノピ
リジン類が2−クロロ−5−アミノメチルピリジンであ
る請求項3記載の方法。 - 【請求項5】 【化1】(式中、Xはハロゲン原子を示す。)で表され
るアミノメチルハロゲノピリジン類を塩酸の存在下で亜
硝酸塩で処理して 【化2】(式中、Xは前記に同じ。)で表されるヒドロ
キシメチルハロゲノピリジン類及び 【化3】(式中、Xは前記に同じ。)で表されるクロロ
メチルハロゲノピリジン類を製造する際に、塩酸の使用
量が化1で表されるアミノメチルハロゲノピリジン類1
モル当り塩化水素として4モル以上であることを特徴と
する化2で表されるヒドロキシメチルハロゲノピリジン
類及び化3で表されるクロロメチルハロゲノピリジン類
の製造方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP03359435A JP3078631B2 (ja) | 1991-12-26 | 1991-12-26 | クロロメチルハロゲノピリジン類の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP03359435A JP3078631B2 (ja) | 1991-12-26 | 1991-12-26 | クロロメチルハロゲノピリジン類の製造方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH05178835A true JPH05178835A (ja) | 1993-07-20 |
JP3078631B2 JP3078631B2 (ja) | 2000-08-21 |
Family
ID=18464488
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP03359435A Expired - Fee Related JP3078631B2 (ja) | 1991-12-26 | 1991-12-26 | クロロメチルハロゲノピリジン類の製造方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP3078631B2 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0632025B1 (de) * | 1993-07-02 | 2000-10-25 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von 2-Chlor-5-chlormethylpyridin |
CN107162962A (zh) * | 2017-05-12 | 2017-09-15 | 江苏克胜作物科技有限公司 | 2‑氯‑5‑氯甲基吡啶二聚体的控制方法 |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9394153B2 (en) | 2007-03-15 | 2016-07-19 | The Coca-Cola Company | Multiple stream filling system |
US8479784B2 (en) | 2007-03-15 | 2013-07-09 | The Coca-Cola Company | Multiple stream filling system |
-
1991
- 1991-12-26 JP JP03359435A patent/JP3078631B2/ja not_active Expired - Fee Related
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0632025B1 (de) * | 1993-07-02 | 2000-10-25 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von 2-Chlor-5-chlormethylpyridin |
CN107162962A (zh) * | 2017-05-12 | 2017-09-15 | 江苏克胜作物科技有限公司 | 2‑氯‑5‑氯甲基吡啶二聚体的控制方法 |
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JP3078631B2 (ja) | 2000-08-21 |
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