JP4892472B2 - 5−クロロ−2,4−ジヒドロキシピリジンの製造方法 - Google Patents
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- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description
従来、5−クロロ−2,4−ジヒドロキシピリジンの製造方法として以下の方法が知られている。尚、下記記載において、「Ac」はアセチル基を、「Et」はエチル基を示す。
非特許文献1に記載の方法は、酸性条件下でオートクレーブ中200℃という過酷な反応条件が含まれており、工業的な製造法には適しているとはいえない。
式(2)
で表される5−クロロ−1,3−ジオキシン−4−オン誘導体(2)に、式(3)
で表されるケテンアセタール誘導体(3)を反応させて、式(4)
で表されるピロン誘導体(4)を得、該ピロン誘導体(4)を酸処理の後、アンモニアと反応させることを特徴とする、式(1)
また、本発明は、次の式(4)
で表されるピロン誘導体に関する。
なお、上記1,3−ジオキシン−4−オン誘導体(5)は公知の化合物であり、例えばSynthesis, 1985,p224-225に記載の方法により、ホルミルメルドラム酸誘導体とケトン又はアルデヒドを反応させ、容易に合成できる。
[工程(a)]
本工程は、本発明に係るピロン誘導体(4)を合成する工程である。
5−クロロ−1,3−ジオキシン−4−オン誘導体(2)とケテンアセタール誘導体(3)との反応は溶媒中で行われる。
反応で用いる溶媒としては、反応に悪影響を与えないものであれば特に限定されないが、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類;ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類;ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類等が例示できる。
ケテンアセタール誘導体(3)の使用割合は、5−クロロ−1,3−ジオキシン−4−オン誘導体(2)に対して0.7〜5当量使用するのが好ましい。
反応温度は特に限定されないが、通常50℃〜150℃、好ましくは90℃〜140℃である。
反応時間は特に限定されないが、通常5〜120分間、好ましくは20〜60分間である。尚、式(4)で表せる化合物は、通常の分離精製法、例えばカラムクロマトグラフィー、蒸留、抽出等により容易に単離精製できる。
[工程(b)]
本工程は、本反応の最終産物である5−クロロ−2,4−ジヒドロキシピリジン(1)を合成する工程である。
式(4)で表せるピロン誘導体を、酸処理し、引き続いて過剰のアンモニアを反応させることにより環変換反応が進行する。
反応で用いる溶媒としては、反応に悪影響を与えないものであれば特に限定されないが、メタノール、エタノール等のアルコール類;ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類;ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類;ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類;アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒類;水等が例示できる。
酸処理には公知の酸が使用でき、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸等の無機酸;ギ酸、酢酸、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸;プロトン性溶媒に加えてin situに酸を発生させる、塩化アセチル、臭化アセチル等の酸ハロゲン化物が例示できる。
酸処理時の酸の使用割合は特に限定されないが、ピロン誘導体(4)に対して、0.01〜10当量、好ましくは0.1〜3当量使用する。
反応温度は特に限定されないが、通常0℃〜100℃、好ましくは15℃〜60℃である。
反応時間は特に限定されないが、通常5〜120分間であり、好ましくは、30〜90分間である。
アンモニアを溶媒に溶かして使用するときの溶媒としては、反応に悪影響を与えないものであれば特に限定されないが、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類;メタノール、エタノール等のアルコール類;ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類;ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類;アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒類;水等が例示できる。
in situにアンモニアを発生させるには、従来公知の方法を採用すればよく、例えば塩化アンモニウム等の無機アンモニウム塩類又は酢酸アンモニウム等の有機アンモニウム塩類を用いることにより行うことができる。さらに、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム等の塩基を加えてもよい。
アンモニアの使用割合は特に限定されないが、ピロン誘導体(4)に対して1〜30当量使用するのが好ましい。
アンモニアとの反応温度は特に限定されないが、通常0℃〜100℃、好ましくは15℃〜60℃である。
アンモニアとの反応時間は特に限定されないが、通常0.5〜24時間、好ましくは2〜16時間である。
5−クロロ−2,2−ジメチル−1,3−ジオキシン−4−オンの合成
2,2−ジメチル−1,3−ジオキシン−4−オン3.2g(0.025mol)のピリジン(16ml)溶液に氷冷下で塩化スルフリル2.44ml(0.03mol)を滴下し、同温にて30分間、室温で2時間撹拌した。反応液を氷冷し、水を加えた。反応液をジクロルメタンで抽出し、ジクロルメタン層を無水硫酸ナトリウム乾燥し、濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒 n−ヘキサン:酢酸エチル=95:5)により精製し、標記化合物を油状物質として2.08g(収率51.2%)得た。
1H−NMR(CCl4)δ:1.73(s,6H), 7.23(s,1H)
MS m/z:162(M+),164(M+2)
5−クロロ−2,2−シクロヘキシル−1,3−ジオキシン−4−オンの合成
2,2−シクロヘキシル−1,3−ジオキシン−4−オン2.52g(0.015mol)のピリジン(13ml)溶液に氷冷下で塩化スルフリル1.46ml(0.018mol)を滴下し、同温にて30分間、室温で2時間撹拌した。反応液を氷冷し、水を加えた。反応液をジクロルメタンで抽出し、ジクロルメタン層を無水硫酸ナトリウム乾燥し、濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒 n−ヘキサン:酢酸エチル=95:5)により精製し、得られた油状物質をn−ヘキサンにより結晶化し、標記化合物を2.00g(収率65.9%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.21−2.21(m,10H), 7.28(s,1H)
MS m/z:202(M+),204(M+2)
5−クロロ−2,2−ジエトキシ−2,3−ジヒドロピラン−4−オンの合成
参考例2で得た2,2−シクロヘキシル−5−クロロ−1,3−ジオキシン−4−オン0.91g(0.0045mol)とケテンジエチルエーテル0.63g(0.0054mol)にキシレン(10ml)を加え、128−130℃(内温)で40分間加熱撹拌した。反応液を室温まで、冷却し、濃縮した。残渣を減圧蒸留することにより、標記化合物を0.77g(収率77.7%)で得た。
沸点:113−115℃/0.6kPa
1H−NMR(CDCl3)δ:1.20−1.26(t, 6H),3.01(s,2H),3.60−3.78(q,4H),7.48(s,1H)
MS(ESI):221(M+H)、223((M+2)+H)
5−クロロ−2,4−ジヒドロキシピリジンの合成
参考例1で得た5−クロロ−2,2−ジメチル−1,3−ジオキシン−4−オン0.49g(0.003mol)とケテンメチルt-ブチルジメチルシリルエーテル0.69g(0.0037mol)を乾燥トルエン(7ml)に溶解し、窒素雰囲気下40分間還流した。反応液を室温まで冷却後、濃縮し、5−クロロ−2−メトキシ−2−t−ブチルジメチルシリルオキシ−2,3−ジヒドロピラン−4−オンを0.94g得た。これを乾燥メタノール(25ml)で溶解し、室温で塩化アセチル0.5ml(0.007mol)を加えて1時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣にメタノール(20ml)を加え溶解し、再度濃縮した。残渣をメタノール(25ml)に溶解し、室温で濃アンモニア水(28%)(5ml)を加え、2.5時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣に水(5ml)、酢酸(0.5ml)を加え、室温で1時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、水洗後に減圧乾燥(40−45℃、18時間)を行って標記化合物を0.16g(5−クロロ−2,2−ジメチル−1,3−ジオキシン−4−オンからの収率36.5%)得た。
融点:262℃(分解)
1H−NMR(DMSO−d6)δ:5.72(s, 1H),7.51(s,1H),11.31(br,s,2H)
MS m/z:145(M+)
5−クロロ−2,4−ジヒドロキシピリジンの合成
参考例1で得た5−クロロ−2,2−ジメチル−1,3−ジオキシン−4−オン0.32g(0.002mol)とケテンジエチルエーテル0.28g(0.0024mol)を乾燥トルエン(4ml)に溶解し、窒素雰囲気下40分間還流した。反応液を室温まで冷却後、濃縮し、5−クロロ−2,2−ジエトキシ−2,3−ジヒドロピラン−4−オンを0.39g(収率89.0%)得た。この化合物0.23g(0.001mol)をエタノール(5ml)に溶解し、室温で塩化アセチル(0.1ml)を加え1時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をエタノール(5ml)に溶解後、濃アンモニア水(28%)(1ml)を加えて室温で15時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣に水(1.4ml)、酢酸(0.14ml)を加え、室温で2時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、水洗後に減圧乾燥(40−45℃,18時間)することにより、標記化合物を0.05g(5−クロロ−2,2−ジエトキシ−2,3−ジヒドロピラン−4−オンからの収率33.0%、5−クロロ−2,2−ジメチル−1,3−ジオキシン−4−オンからの通算収率29.4%)得た。
5−クロロ−2,4−ジヒドロキシピリジンの合成
参考例2で得た2,2−シクロヘキシル−5−クロロ−1,3−ジオキシン−4−オン0.81g(0.004mol)とケテンジエチルエーテル0.56g(0.0048mol)にキシレン(8ml)を加え、窒素雰囲気下20分間還流した。反応液を室温まで冷却し濃縮し、5−クロロ−2,2−ジエトキシ−2,3−ジヒドロピラン−4−オンを濃縮残渣として0.92g得た。これをエタノール(20ml)に溶解し、塩化アセチル(0.5ml)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣にエタノール(10ml)を加え、再度濃縮した。残渣をエタノール(1.4ml)に溶解し、濃アンモニア水(28%)(0.5ml)を加え、室温で16時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、エタノール洗浄後に、水(5ml)に溶解した。溶液に酢酸(0.5ml)を加え、室温で2時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、水洗後減圧乾燥(40−50℃、18時間)し、標記化合物を0.31g(2,2−シクロヘキシル−5−クロロ−1,3−ジオキシン−4−オンから収率53.3%)得た。
5−クロロ−2,4−ジヒドロキシピリジンの合成
参考例2で得た2,2−シクロヘキシル−5−クロロ−1,3−ジオキシン−4−オン4.25g(0.021mol)とケテンジエチルエーテル2.91g(0.025mol)にキシレン(40ml)を加え、128−130℃(内温)で40分間加熱撹拌した。反応液を室温まで、冷却し、濃縮した。残渣にエタノール(60ml)を加え溶解し、室温で塩化アセチル0.17g(0.0022mol)を加え、1時間撹拌した。反応液に濃アンモニア(28%)(4.2ml)を加え、室温で4時間撹拌し、30%水酸化ナトリウム水溶液 3g(0.0225mol)を加えた。反応液を室温で12時間撹拌し、析出した結晶を濾取し、エタノール(10ml、2回)で洗浄し、減圧乾燥(室温、5時間)後、結晶として3.04g得た。得られた結晶を水(30ml)に加熱溶解し、室温まで冷却後、6N塩酸水4.5gを加えて室温で5時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、水洗後に減圧乾燥(40−45℃、18時間)することにより、標記化合物を2.21g(2,2−シクロヘキシル−5−クロロ−1,3−ジオキシン−4−オンからの収率72.4%)得た。
Claims (2)
- 式(2)
で表される5−クロロ−1,3−ジオキシン−4−オン誘導体(2)に、式(3)
で表されるケテンアセタール誘導体(3)を反応させて、式(4)
で表されるピロン誘導体(4)を得、該ピロン誘導体(4)を酸処理の後、アンモニアと反応させることを特徴とする、式(1)
- 式(4)
で表されるピロン誘導体。
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