JPH05148227A - Heterocyclic oligopeptide having antitumor activity - Google Patents
Heterocyclic oligopeptide having antitumor activityInfo
- Publication number
- JPH05148227A JPH05148227A JP3067875A JP6787591A JPH05148227A JP H05148227 A JPH05148227 A JP H05148227A JP 3067875 A JP3067875 A JP 3067875A JP 6787591 A JP6787591 A JP 6787591A JP H05148227 A JPH05148227 A JP H05148227A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- compound
- hydrogen
- defined above
- indole
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Abstract
Description
【０００１】本発明は癌細胞に対して細胞増殖抑制の性
質を有するヘテロ環式オリゴペプチド誘導体、それらの
製造方法、中間生成物及びそれらを含有する薬剤組成物
に関するものである。The present invention relates to a heterocyclic oligopeptide derivative having a cell growth inhibitory property against cancer cells, a process for producing them, an intermediate product and a pharmaceutical composition containing them.
【０００２】本発明の化合物は次の式（Ｉ）：The compounds of the present invention have the formula (I):
【０００３】[0003]
【化７】 ［式中、Ａは水素；−ＮＨＣＯＲ1 （Ｒ1 は２−位がハ
ロゲンで置換されているアクリル基、非置換又は２−位
もしくは３−位がメチルで置換されているオキシラニ
ル、アジリジニル、シクロプロピル、４−［Ｎ，Ｎ−ビ
ス−（２−クロロエチル）アミノ］フェニル、脂環式
α，β−不飽和ケトン又はラクトンを示す）；又は−Ｎ
Ｒ2 Ｒ3 （Ｒ2 及びＲ3 は同一の意味を有し、共に２−
位がハロゲンもしくは−ＯＳＯ2 Ｒ4 基（Ｒ4 はＣ2 −
Ｃ4のアルキルもしくはフェニル基）で置換されている
Ｃ2 −Ｃ4 のアルキル基であるか、或いはＲ2 及びＲ3
の一方が水素であり、他方が上記の定義と同一の意味を
有するものである）を示し、Ｂは水素；又は−（Ｃ
Ｈ2 ）m ＮＨＣＯＲ1 （Ｒ1 は上記の定義と同一であ
り、ｍは０もしくは１〜３の整数である）を示すが、Ａ
が水素である場合にはＢは水素以外の基であり、Ａが水
素以外の上記に定義した他の意味を有する場合にはＢは
水素に限られ、Ｚ及びＺ′のそれぞれは、独立して−Ｃ
Ｈ＝又は−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｘ及びＸ′のそれぞれ
は独立してＮ，Ｏ又はＳであり、ｎは０又は１を示す］
で表わされる。[Chemical 7] [In the formula, A is hydrogen; -NHCOR 1 (R 1 is an acryl group substituted at the 2-position with halogen, unsubstituted or substituted at the 2-position or the 3-position with methyl, oxiranyl, aziridinyl, cyclo) Propyl, 4- [N, N-bis- (2-chloroethyl) amino] phenyl, which represents an alicyclic α, β-unsaturated ketone or lactone);
R 2 R 3 (R 2 and R 3 have the same meaning, and
Position is halogen or -OSO 2 R 4 group (R 4 is C 2 -
A C 2 -C 4 alkyl group substituted with a C 4 alkyl or phenyl group), or R 2 and R 3
One of which is hydrogen and the other has the same meaning as defined above), B is hydrogen; or- (C
H 2 ) m NHCOR 1 (R 1 is the same as defined above and m is 0 or an integer of 1 to 3)
Is hydrogen, B is a group other than hydrogen, A is limited to hydrogen when A has any other meaning as defined above other than hydrogen, and each of Z and Z ′ is independently -C
H = or -CH = CH-, each of X and X'is independently N, O or S, and n represents 0 or 1.]
It is represented by.
【０００４】式（Ｉ）で示される化合物における置換基
の好ましい意味は、Ｒ1 が２−ブロモアクリリル、オキ
シラニル又は４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）
アミノ］フェニル、ｍが０又は２、Ｒ2 及びＲ3 が２−
クロロエチルのようなハロゲンによって２−位が置換さ
れているＣ2 −Ｃ4 アルキル基又は−ＣＨ2 −ＣＨ2 −
ＯＳＯ2 Ｒ4 （Ｒ4 は好ましくはメチル）のような−Ｏ
ＳＯ2 Ｒ4 基によって２−位が置換されているＣ2 −Ｃ
4 アルキル基、Ｚ′が−ＣＨ＝、Ｘ及びＸ′がそれぞれ
独立して窒素又は酸素、ｎが１である。The preferred meaning of the substituent in the compound of formula (I) is that R 1 is 2-bromoacrylyl, oxiranyl or 4- [N, N-bis (2-chloroethyl).
Amino] phenyl, m is 0 or 2, R 2 and R 3 are 2-
C 2 -C 4 alkyl group or a -CH 2 -CH 2 2-position is substituted by halogen such as chloroethyl -
-O such as OSO 2 R 4 (R 4 is preferably methyl)
C 2 -C the 2-position is substituted by SO 2 R 4 groups
4 Alkyl group, Z ′ is —CH═, X and X ′ are each independently nitrogen or oxygen, and n is 1.
【０００５】本発明における好ましい化合物の１群は式
（Ｉ）中の記号が、Ａは水素、Ｂは−（ＣＨ2 ）m ＮＨ
ＣＯＲ1 （Ｒ1 は２−ブロモアクリリル、オキシラニル
もしくは４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミ
ノ］フェニル、ｍは０又は２）、ＺはＸが酸素のときに
は−ＣＨ＝、Ｘが窒素のときには−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｚ′
は−ＣＨ＝、Ｘ′は窒素、ｎは０又は１、で示される化
合物である。One group of preferred compounds according to the invention is represented by the symbol in formula (I): A is hydrogen and B is-(CH 2 ) m NH.
COR 1 (R 1 is 2-bromoacrylyl, oxiranyl or 4- [N, N-bis (2-chloroethyl) amino] phenyl, m is 0 or 2), Z is —CH═ when X is oxygen, and X is nitrogen. When -CH = CH-, Z '
Is a compound represented by -CH =, X'is nitrogen, and n is 0 or 1.
【０００６】本発明の好ましい化合物の別の１群は式
（Ｉ）中の記号が、Ａは−ＮＨＣＯＲ1 （Ｒ1 は２−ブ
ロモアクリリル、オキシラニル、４−［Ｎ，Ｎ−ビス
（２−クロロエチル）アミノ］フェニルである）又は−
ＮＲ2 Ｒ3 （Ｒ2 及びＲ3 は同一の意味を有し、それら
が２−位がハロゲンで置換されているＣ2 −Ｃ4 のアル
キル基の場合には好ましくは２−クロロエチルであ
る）、Ｚ及びＺ′は共に−ＣＨ＝、Ｘ及びＸ′は共に窒
素、Ｂは水素、ｎは１で示される化合物である。Another group of preferred compounds of the present invention is the symbol in formula (I) wherein A is --NHCOR 1 (R 1 is 2-bromoacrylyl, oxiranyl, 4- [N, N-bis (2-chloroethyl). ) Amino] phenyl) or-
NR 2 R 3 (R 2 and R 3 have the same meaning and when they are C 2 -C 4 alkyl groups in which the 2-position is substituted by halogen, it is preferably 2-chloroethyl) , Z and Z ′ are both —CH═, X and X ′ are both nitrogen, B is hydrogen, and n is 1.
【０００７】本発明の好ましい化合物の特別な例には次
のものがある。Specific examples of preferred compounds of the present invention include:
【０００８】２′−（α−ブロモアクリロイル）−５−
（ベンゾフラン−２−カルボキシアミド）インドール−
２−カルボヒドラジド、２′−（２，３−エポキシプロ
ピオニル）−５−（ベンゾフラン−２−カルボキシアミ
ド）インドール−２−カルボヒドラジド、２′−［４−
（Ｎ，Ｎ−ビス−２′−クロロエチルアミノ）ベンゾイ
ル］−５−（ベンゾフラン−２−カルボキシアミド）イ
ンドール−２−カルボヒドラジド、２′−（α−ブロモ
アクリロイル）−５−（キノリン−２−カルボキシアミ
ド）インドール−２−カルボヒドラジド、２′−（２，
３−エポキシプロピオニル）−５−（キノリン−２−カ
ルボキシアミド）インドール−２−カルボヒドラジド、
２′−［４−（Ｎ，Ｎ−ビス−２′−クロロエチルアミ
ノ）ベンゾイル］−５−（キノリン−２−カルボキシア
ミド）インドール−２−カルボヒドラジド、５−［５−
［４−Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベン
ゾイルアミノ］インドール−２−カルボキシアミド］イ
ンドール−２−カルボキシアミド、５−［５−（２，３
−エポキシプロピオニルアミノ）インドール−２−カル
ボキシアミド］インドール−２−カルボキシアミド、５
−［５−（α−ブロモアクリロイルアミノ）インドール
−２−カルボキシアミド］インドール−２−カルボキシ
アミド、５−［５−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチ
ル）アミノ］インドール−２−カルボキシアミド］イン
ドール−２−カルボキシアミド、Ｎ−［２−［４−
［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンゾイ
ルアミノ］エチル）−５−［ベンゾフラン−２−カルボ
キシアミド］インドール−２−カルボキシアミド、Ｎ−
［２−（２，３−エポキシプロピオニルアミノ）エチ
ル］−５−［ベンゾフラン−２−カルボキシアミド］イ
ンドール−２−カルボキシアミド、Ｎ−［２−（α−ブ
ロモアクリロイルアミノ）エチル］−５−［ベンゾフラ
ン−２−カルボキシアミド］インドール−２−カルボキ
シアミド、Ｎ−［２−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロ
ロエチル）アミノ］ベンゾイルアミノ］エチル］−５−
［キノリン−２−カルボキシアミド］インドール−２−
カルボキシアミド、Ｎ−［２−（２，３−エポキシプロ
ピオニルアミノ）エチル］−５−［キノリン−２−カル
ボキシアミド］インドール−２−カルボキシアミド、Ｎ
−［２−（α−ブロモアクリロイルアミノ）エチル］−
５−［キノリン−２−カルボキシアミド］インドール−
２−カルボキシアミド、Ｎ−［２−［４−［Ｎ，Ｎ−ビ
ス（２−クロロエチル）アミノ］ベンゾイルアミノ］エ
チル］キノリン−２−カルボキシアミド、Ｎ−［２−
（２，３−エポキシプロピオニルアミノ）エチル］キノ
リン−２−カルボキシアミド、Ｎ−［２−（α−ブロモ
アクリロイルアミノ）エチル］キノリン−２−カルボキ
シアミド。2 '-(α-bromoacryloyl) -5-
(Benzofuran-2-carboxamido) indole-
2-Carbohydrazide, 2 '-(2,3-epoxypropionyl) -5- (benzofuran-2-carboxamido) indole-2-carbohydrazide, 2'-[4-
(N, N-Bis-2′-chloroethylamino) benzoyl] -5- (benzofuran-2-carboxamido) indole-2-carbohydrazide, 2 ′-(α-bromoacryloyl) -5- (quinoline-2) -Carboxamido) indole-2-carbohydrazide, 2 '-(2,
3-epoxypropionyl) -5- (quinoline-2-carboxamido) indole-2-carbohydrazide,
2 '-[4- (N, N-bis-2'-chloroethylamino) benzoyl] -5- (quinoline-2-carboxamido) indole-2-carbohydrazide, 5- [5-
[4-N, N-bis (2-chloroethyl) amino] benzoylamino] indole-2-carboxamide] indole-2-carboxamide, 5- [5- (2,3
-Epoxypropionylamino) indole-2-carboxamide] indole-2-carboxamide, 5
-[5- (α-Bromoacryloylamino) indole-2-carboxamide] indole-2-carboxamide, 5- [5- [N, N-bis (2-chloroethyl) amino] indole-2-carboxamide] Indole-2-carboxamide, N- [2- [4-
[N, N-bis (2-chloroethyl) amino] benzoylamino] ethyl) -5- [benzofuran-2-carboxamido] indole-2-carboxamide, N-
[2- (2,3-Epoxypropionylamino) ethyl] -5- [benzofuran-2-carboxamido] indole-2-carboxamide, N- [2- (α-bromoacryloylamino) ethyl] -5- [ Benzofuran-2-carboxamido] indole-2-carboxamide, N- [2- [4- [N, N-bis (2-chloroethyl) amino] benzoylamino] ethyl] -5-
[Quinoline-2-carboxamide] indole-2-
Carboxamide, N- [2- (2,3-epoxypropionylamino) ethyl] -5- [quinoline-2-carboxamido] indole-2-carboxamide, N
-[2- (α-Bromoacryloylamino) ethyl]-
5- [quinoline-2-carboxamido] indole-
2-carboxamide, N- [2- [4- [N, N-bis (2-chloroethyl) amino] benzoylamino] ethyl] quinoline-2-carboxamide, N- [2-
(2,3-Epoxypropionylamino) ethyl] quinoline-2-carboxamide, N- [2- (α-bromoacryloylamino) ethyl] quinoline-2-carboxamide.
【０００９】本発明は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許
容し得る塩も、また単独又は混合物の形態の可能な異性
体も包含するものである。“薬学的に許容し得る塩”と
いう言葉は薬学的に許容し得る酸、すなわち塩酸、臭化
水素酸、硝酸及び硫酸のような無機の酸又はクエン酸、
酒石酸、マレイン酸、フマール酸、メタンスルホン酸及
びエタンスルホン酸のような有機の酸のいずれかとの塩
を含むものである。The present invention includes the pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula (I) as well as the possible isomers, either alone or in the form of mixtures. The term "pharmaceutically acceptable salt" means a pharmaceutically acceptable acid, ie an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid and sulfuric acid or citric acid,
It includes salts with any of organic acids such as tartaric acid, maleic acid, fumaric acid, methanesulfonic acid and ethanesulfonic acid.
【００１０】本発明のもう１つの目的は式（Ｉ）の化合
物を製造する方法に関する。式（Ｉ）中のＡが水素、Ｂ
が−（ＣＨ2 ）m ＮＨＣＯＲ1 （Ｒ1 及びｍは上記に定
義した通り）である化合物は、式（II）：Another object of the invention relates to a process for preparing compounds of formula (I). In formula (I), A is hydrogen and B
There - (CH 2) m NHCOR 1 compound (R 1 and m are as defined above) is the formula (II):
【００１１】[0011]
【化８】 （式中、Ｘ，Ｘ′，Ｚ，Ｚ′，ｍ及びｎは上記の定義と
同一である）で表わされる化合物と、式（III)：[Chemical 8] (Wherein X, X ', Z, Z', m and n are the same as defined above) and a compound of formula (III):
【００１２】[0012]
【化９】 （式中Ｒ1 は上記の定義と同一であり、Ｌは塩素もしく
は臭素などのハロゲン、イミダゾリル、ピバロイルオキ
シ又はイソブチルオキシカルボニルオキシ基のような離
脱基を示す）で表わされる化合物とを反応させることに
よって製造することができる。また、式（III)の化合物
を、式（IV）：[Chemical 9] By reacting with a compound of formula (wherein R 1 is as defined above, L represents a halogen such as chlorine or bromine, a leaving group such as imidazolyl, pivaloyloxy or isobutyloxycarbonyloxy groups) It can be manufactured. In addition, the compound of formula (III) is replaced by the compound of formula (IV):
【００１３】[0013]
【化１０】 （式中、Ｘ，Ｘ′，Ｚ，Ｚ′及びｎは上記の定義と同一
である）で表わされる化合物と反応させて、Ｂが水素、
Ａが−ＮＨＣＯＲ1 （Ｒ1 は上記の定義と同一であ
る）、Ｘ，Ｘ′，Ｚ，Ｚ′及びｎが上記の定義と同一で
ある式（Ｉ）の化合物を得ることもできる。さらにま
た、式（IV）の化合物を式（Ｖ）：[Chemical 10] (Wherein X, X ', Z, Z'and n are the same as defined above), B is hydrogen,
It is also possible to obtain compounds of formula (I) in which A is —NHCOR 1 (R 1 is as defined above), X, X ′, Z, Z ′ and n is as defined above. Furthermore, the compound of formula (IV) is replaced by formula (V):
【００１４】[0014]
【化１１】 （式中、Ｙは水素又はＣ1 −Ｃ2 のアルキル基）で表わ
される化合物と反応させて、式（VI）[Chemical 11] (Wherein Y is hydrogen or a C 1 -C 2 alkyl group) to react with a compound represented by the formula (VI)
【００１５】[0015]
【化１２】 （式中、Ｘ，Ｘ′，Ｚ，Ｚ′及びｎは上記の定義と同一
であり、Ｙ′はＹと同一の意味を示す）で表わされる化
合物を得、これを式（Ｉ）中のＢが水素、Ａが−ＮＲ2
Ｒ3 （Ｒ2 及びＲ3 は上記の定義と同一である）、Ｘ，
Ｘ′，Ｚ，Ｚ′及びｎが上記の定義と同一である化合物
に変換することもできる。また、式（Ｉ）の化合物は任
意に該式の別の化合物に変え、さらに任意にその薬学的
に許容し得る塩の１つに変換することもできる。[Chemical 12] (Wherein X, X ', Z, Z'and n have the same meanings as defined above, and Y'has the same meaning as Y), and a compound of the formula (I) B is hydrogen, A is -NR 2
R 3 (R 2 and R 3 are the same as defined above), X,
It is also possible to convert compounds in which X ', Z, Z'and n are the same as defined above. Also, a compound of formula (I) may be optionally converted to another compound of the formula and further optionally converted to one of its pharmaceutically acceptable salts.
【００１６】式（II）もしくは式（IV）の化合物と式
（III)の化合物との間の反応は、好ましくは溶媒の存在
下式（II）又は（IV）の化合物１モルに対して式（III)
の化合物 1.1〜２モルの割合で過剰量の式（III)の化合
物を用いて行われる。The reaction between the compound of formula (II) or formula (IV) and the compound of formula (III) is preferably carried out in the presence of a solvent per 1 mol of the compound of formula (II) or (IV). (III)
Of the compound of formula (III) in an excess of 1.1 to 2 mol.
【００１７】溶媒は好ましくはジメチルスルホキシドの
ようなジアルキルスルホキシド、脂肪酸、ジメチルホル
ムアミドのようなジアルキルアミド、ピリジンのような
ヘテロ環式アミン、脂肪族アルコール又は水から選択さ
れる不活性の有機溶媒である。特に好ましい溶媒はジメ
チルホルムアミドである。反応温度は約20〜80℃の範囲
でよい。反応に必要な時間は約 0.5〜24時間の範囲で変
えられる。The solvent is preferably an inert organic solvent selected from dialkyl sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, fatty acids, dialkyl amides such as dimethylformamide, heterocyclic amines such as pyridine, aliphatic alcohols or water. .. A particularly preferred solvent is dimethylformamide. The reaction temperature may range from about 20-80 ° C. The time required for the reaction can be varied in the range of about 0.5-24 hours.
【００１８】式（IV）の化合物と式（Ｖ）の化合物との
間の反応は、好ましくは溶媒の存在下、式（IV）の化合
物１モルに対して式（Ｖ）の化合物25〜50モルの割合
で、過剰量の式（Ｖ）の化合物を用いて行われる。溶媒
は水、メタノールもしくはエタノールのような脂肪族ア
ルコール、酢酸のような脂肪族カルボン酸、ジメチルホ
ルムアミドのような脂肪酸のジアルキルアミド、ジメチ
ルスルホキシドのようなジアルキルスルホキシド、ジオ
キサン又はジメトキシエタンがよい。特に好ましい溶媒
はメタノールである。反応温度は約−20〜25℃の範囲で
よい。反応に必要な時間は約２〜48時間の範囲で変えら
れる。The reaction between the compound of formula (IV) and the compound of formula (V) is preferably in the presence of a solvent, 25 to 50 compounds of formula (V) per mole of compound of formula (IV). It is carried out in molar proportion with an excess of the compound of formula (V). The solvent is preferably water, an aliphatic alcohol such as methanol or ethanol, an aliphatic carboxylic acid such as acetic acid, a dialkylamide of a fatty acid such as dimethylformamide, a dialkylsulfoxide such as dimethylsulfoxide, dioxane or dimethoxyethane. A particularly preferred solvent is methanol. The reaction temperature may range from about -20 to 25 ° C. The time required for the reaction can be varied in the range of about 2-48 hours.
【００１９】式（VI）の化合物の、Ａが−ＮＲ2 Ｒ
3 （Ｒ2 及びＲ3 は上記の定義と同一）である式（Ｉ）
の化合物への変換は通常有機化学で使用される反応によ
って行われる。例えば、式（VI）の化合物を、塩素、臭
素、チオニルクロリドのようなチオニルハライド又はメ
タンスルホニルクロリドのようなスルホニルハライドな
どのハロゲン化剤と反応させて式（Ｉ）の化合物を得て
もよい。In the compound of formula (VI), A is --NR 2 R
Formula (I) wherein 3 (R 2 and R 3 are as defined above)
The conversion of to a compound is usually carried out by a reaction used in organic chemistry. For example, a compound of formula (VI) may be reacted with a halogenating agent such as chlorine, bromine, a thionyl halide such as thionyl chloride or a sulfonyl halide such as methanesulfonyl chloride to give a compound of formula (I). ..
【００２０】同様に式（VI）の化合物と、式Ｒ4 ＳＯ3
Ｈ（Ｒ4 は上記の定義と同一である）のスルホン酸、又
は更に好ましくは対応するスルホニルクロリドなどのス
ルホニルハライドもしくは無水物のような上記スルホン
酸の反応性誘導体とを反応させて式（Ｉ）の化合物を得
てもよい。Similarly, a compound of formula (VI) and a compound of formula R 4 SO 3
H (where R 4 is as defined above) is reacted with a sulfonic acid of formula (I) or, more preferably, a corresponding sulfonyl halide such as the corresponding sulfonyl chloride or a reactive derivative of said sulfonic acid such as an anhydride. ) May be obtained.
【００２１】また、式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の
化合物へ任意に変換したり、式（Ｉ）の化合物を任意に
塩化したり、更に塩から遊離の化合物を任意に製造した
りするには公知の方法に従って行なえばよい。式（Ｉ）
の異性体の混合物を単一の異性体に分けるために用いら
れる分別晶出及びクロマトグラフィーは通常の方法に従
って行なわれる。In addition, a compound of formula (I) is optionally converted into another compound of formula (I), a compound of formula (I) is optionally salified, and a free compound is optionally prepared from a salt. It may be performed according to a known method. Formula (I)
The fractional crystallization and chromatography used to separate the mixture of isomers of ## STR1 ## into single isomers is carried out according to conventional methods.
【００２２】本発明のもう一つの態様は、式（II），
（IV）及び（VI）の中間生成物に関するものである。こ
れらの化合物は新規であり、またこれらは市販の化合物
又は公知の方法（Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ．，1958，80，4621）
で製造される化合物から出発する通常のアミド化反応を
行うことによって製造し得る。式（III)の化合物は公知
の化合物であり、カルボキシを元にした化合物を通常行
われている方法で活性化することによって製造でき、ま
た式（Ｖ）の化合物は市販されている化合物である。Another aspect of the present invention is the formula (II),
It relates to intermediate products of (IV) and (VI). These compounds are new, and they are commercially available compounds or known methods (JACS, 1958, 80, 4621).
It can be prepared by carrying out a usual amidation reaction starting from the compound prepared in. The compound of formula (III) is a known compound, and can be produced by activating a compound based on carboxy by a commonly used method, and the compound of formula (V) is a commercially available compound. ..
【００２３】本発明の式（Ｉ）の化合物は腫瘍細胞に対
して細胞増殖抑制の性質を有するので、例えば乳癌、肺
癌、膀胱癌のような癌腫；結腸癌、卵巣及び子宮内膜の
腫瘍のような種々の腫瘍の増殖を抑制するのに有用であ
る。本発明の化合物を適用し得る他の新生物には、例え
ば軟組織肉腫及び骨肉腫のような肉腫及び例えば白血病
のような血液の腫瘍があげられる。The compounds of formula (I) according to the present invention have cytostatic properties against tumor cells and therefore are useful for the treatment of carcinomas such as breast cancer, lung cancer, bladder cancer; colon cancer, ovarian and endometrial tumors. It is useful for suppressing the growth of such various tumors. Other neoplasms to which the compounds of the invention may be applied include sarcomas such as soft tissue sarcomas and osteosarcomas, and hematological tumors such as leukemias.
【００２４】表１及び表２は本発明の生成物の腫瘍細胞
に対する細胞増殖抑制の性質を説明したものである。Tables 1 and 2 explain the properties of the products of the present invention for inhibiting the growth of tumor cells.
【００２５】 表 １ ２′−（α−ブロモアクリロイル）−５−（ベンゾフラン−２−カルボキシア ミド）インドール−２−カルボヒドラジドの抗腫瘍活性 腫瘍細胞 ＩＣ50（γ／ml） Ｌ 1210 0.188 Ｌ 1210／ＬＰＡＭ 0.188 ＬＯＶＯ 0.478 ＬＯＶＯ／Ｄ 0.500 表 ２ ２′−［４−（Ｎ，Ｎ−ビス−２′−クロロエチルアミノ）ベンゾイル］−５ −［ベンゾフラン−２−カルボキシアミド］インドール−２−カルボヒドラジド の抗腫瘍活性 腫瘍細胞 ＩＣ50（γ／ml） Ｌ 1210 1.45 Ｌ 1210／ＬＰＡＭ 1.40 ＬＯＶＯ 42 本発明の化合物は、通常の手段、例えば静脈注射もしく
は点滴により非経口的に、筋肉内的に、皮下的に、局所
的に又は経口的に投与し得る。投与量は患者の年齢、体
重及び症状、並びに投与の手段によって決る。例えば成
人への適当な投与量は、１回約 0.1〜100mg で１日に１
〜４回の範囲である。Table 1 Antitumor activity of 2 '-(α-bromoacryloyl) -5- (benzofuran-2-carboxyamido) indole-2-carbohydrazide Tumor cells IC 50 (γ / ml) L 1210 0.188 L 1210 / LPAM 0.188 LOVO 0.478 LOVO / D 0.500 Table 2 2 '-[4- (N, N-bis-2'-chloroethylamino) benzoyl] -5- [benzofuran-2-carboxamido] indole-2-carbohydrazide Antitumor activity of tumor cells IC 50 (γ / ml) L 1210 1.45 L 1210 / LPAM 1.40 LOVO 42 The compound of the present invention is administered parenterally, intramuscularly or subcutaneously by conventional means, for example, intravenous injection or infusion. It can be administered topically or orally. The dose depends on the age, weight and condition of the patient and the means of administration. For example, a suitable dose for an adult is about 0.1 to 100 mg once a day.
It is a range of 4 times.
【００２６】本発明の薬剤組成物は、活性物質として式
（Ｉ）の化合物を、１つ又はそれ以上の薬学的に許容し
得る賦形剤と共に含有している。本発明の薬剤組成物は
通常、一般的な方法に従って調製され、薬学的に適当な
形で投与される。例えば静脈注射もしくは点滴用の溶液
は、担体として例えば無菌の水を含有し、好ましくは無
菌の等張生理食塩水溶液の形態である。筋肉内注射用の
懸濁液又は溶液は活性化合物と共に薬学的に許容し得る
担体、例えば無菌の水、オリーブ油、エチルオレエー
ト、プロピレングリコールのようなグリコール類、及び
所望により適切な量のリドカイン塩酸塩を含有していて
もよい。例えば皮膚科の処置用のクリーム、ローション
又はペーストのような局所的に適用する為の形態におい
ては、活性成分に一般的な油性又は乳化性の賦形剤を混
合させてもよい。固体経口の形態例えば錠剤及びカプセ
ルは活性化合物と共に、例えばラクトース、デキストロ
ース、サッカロース、セルロース、コーンスターチ及び
馬鈴薯でんぷんのような希釈剤、例えばシリカ、タル
ク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムもしくは
カルシウム及び／又はポリエチレングリコールのような
潤滑剤、例えばでんぷん類、アラビアゴム、ゼラチン、
メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリ
ビニルピロリドンのような結合剤、例えばでんぷん、ア
ルギン酸、アルギネート、でんぷんグリコール酸ナトリ
ウムのような離解剤、泡起性混合物、染料、甘味料、例
えばレシチン、ポリソルベート、ラウリルサルフェート
のような湿潤剤及び、一般に薬剤の調合において使用さ
れる非毒性でかつ薬理学的に不活性の物質を含有しても
よい。該医薬製剤は公知の方法、例えば混合、粒状化、
錠剤化、糖衣化又はフイルムコーティングの工程によっ
て製造される。The pharmaceutical compositions according to the invention contain the compound of formula (I) as active substance together with one or more pharmaceutically acceptable excipients. The pharmaceutical composition of the present invention is usually prepared according to a general method and administered in a pharmaceutically suitable form. For example, solutions for intravenous injection or infusion contain, for example, sterile water as a carrier, and are preferably in the form of sterile isotonic saline solution. Suspensions or solutions for intramuscular injection may be combined with the active compound in a pharmaceutically acceptable carrier, such as sterile water, olive oil, ethyl oleate, glycols such as propylene glycol, and optionally a suitable amount of lidocaine hydrochloride. It may contain salt. In the form for topical application eg creams, lotions or pastes for dermatological treatment, the active ingredient may be mixed with common oily or emulsifying excipients. Solid oral forms such as tablets and capsules with the active compound together with diluents such as lactose, dextrose, saccharose, cellulose, corn starch and potato starch, for example silica, talc, stearic acid, magnesium or calcium stearate and / or polyethylene glycol. Lubricants such as starches, gum arabic, gelatin,
Binders such as methylcellulose, carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, e.g. starch, alginic acid, alginates, disintegrants such as sodium starch glycolate, effervescent mixtures, dyes, sweeteners such as lecithin, polysorbates, lauryl sulphates. Wetting agents and non-toxic and pharmacologically inactive substances generally used in the formulation of drugs may be included. The pharmaceutical preparation can be prepared by known methods such as mixing, granulating,
Manufactured by the process of tableting, sugar coating or film coating.
【００２７】更に、本発明は処置の必要な患者に本発明
の組成物を投与することからなる腫瘍の処置方法も提供
する。The present invention further provides a method for treating tumors which comprises administering the composition of the present invention to a patient in need thereof.
【００２８】[0028]
【実施例】以下の実施例において、ＤＭＳＯ，ＴＨＦ及
びＤＭＦという用語はそれぞれジメチルスルホキシド、
テトラヒドロフラン及びジメチルホルムアミドを表すも
のである。次の実施例は本発明を例示するものであり、
制限を加えるものではない。EXAMPLES In the following examples, the terms DMSO, THF and DMF are respectively dimethylsulfoxide,
It represents tetrahydrofuran and dimethylformamide. The following examples illustrate the invention,
It does not impose any restrictions.
【００２９】実施例１ ２，３−エポキシプロピオン酸(132mg）のＤＭＦ（３m
l）80％撹拌溶液に、窒素雰囲気下Ｎ，Ｎ−カルボニル
ジイミダゾール(194mg）を加え、混合物を室温で45分間
静置させた後、次いで５−（ベンゾフラン−２−カルボ
キシアミド）インドール−２−カルボヒドラジド(200m
g）のＤＭＦ（５ml）溶液で処理した。室温で１時間静
置後溶液を水に注入し、白色固体を収集、水洗して２′
−（２，３−エポキシプロピオニル）−５−（ベンゾフ
ラン−２−カルボキシアミド）インドール−２−カルボ
ヒドラジド 190mgを得た。 Example 1 2,3-Epoxypropionic acid (132 mg) in DMF (3 m
l) To a 80% stirred solution was added N, N-carbonyldiimidazole (194 mg) under a nitrogen atmosphere and the mixture was allowed to stand at room temperature for 45 minutes, then 5- (benzofuran-2-carboxamido) indole-2. -Carbohydrazide (200m
It was treated with a solution of g) in DMF (5 ml). After standing at room temperature for 1 hour, the solution was poured into water and a white solid was collected, washed with water and washed with 2 '
190 mg of-(2,3-epoxypropionyl) -5- (benzofuran-2-carboxamido) indole-2-carbohydrazide was obtained.
【００３０】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ： 2.7-3.2
（２Ｈ，ｍ）；3.53（１Ｈ，ｄｄ）；7.21（１Ｈ，ｂ
ｓ）； 7.25-8.10（７Ｈ，ｍ）；8.13（１Ｈ，ｂｓ）；
10.38（３Ｈ，ｓ）；11.7（１Ｈ，ｂｓ）。NMR (DMSO-d 6 ) δ: 2.7-3.2
(2H, m); 3.53 (1H, dd); 7.21 (1H, b
s); 7.25-8.10 (7H, m); 8.13 (1H, bs);
10.38 (3H, s); 11.7 (1H, bs).
【００３１】同様の方法で次の化合物を得た。The following compound was obtained in a similar manner.
【００３２】２′−（２，３−エポキシプロピオニル）
−５−（キノリン−２−カルボキシアミド）インドール
−２−カルボヒドラジド ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ： 2.70-3.18（２Ｈ，
ｍ）；3.52（１Ｈ，ｄｄ）；7.10-8.80（10Ｈ，ｍ）；
10.15-10.55（２Ｈ，ｂｒ）； 10.65（１Ｈ，ｓ）；11.
75（１Ｈ，ｂｓ）。2 '-(2,3-epoxypropionyl)
-5- (quinolin-2-carboxamido) indole-2-carbohydrazide NMR (DMSO-d 6) δ : 2.70-3.18 (2H,
m); 3.52 (1H, dd); 7.10-8.80 (10H, m);
10.15-10.55 (2H, br); 10.65 (1H, s); 11.
75 (1H, bs).
【００３３】５−［５−（２，３−エポキシプロピオニ
ルアミノ）インドール−２−カルボキシアミド］インド
ール−２−カルボキシアミド ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ： 2.71-3.20（２Ｈ，
ｍ）； 3.5（１Ｈ，ｄｄ）；6.8-8.2（10Ｈ，ｍ）； 1
0.31（２Ｈ，ｓ）； 11.55（１Ｈ，ｂｓ）； 12.09（１
Ｈ，ｂｓ）。5- [5- (2,3-Epoxypropionylamino) indole-2-carboxamide] indole-2-carboxamide NMR (DMSO-d 6 ) δ: 2.71-3.20 (2H,
m); 3.5 (1H, dd); 6.8-8.2 (10H, m); 1
0.31 (2H, s); 11.55 (1H, bs); 12.09 (1
H, bs).
【００３４】Ｎ−［２−（２，３−エポキシプロピオニ
ルアミノ）エチル］−５−［ベンゾフラン−２−カルボ
キシアミド］インドール−２−カルボキシアミド ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：2.6-2.95（２Ｈ，ｍ）；
3.0-3.7（５Ｈ，ｍ）；6.9-8.25（10Ｈ，ｍ）；8-8.45
（１Ｈ，ｂｒ）；10.3（１Ｈ，ｓ）；11.5（１Ｈ，ｂ
ｓ）。Ｎ−［２−（２，３−エポキシプロピオニルアミ
ノ）エチル］−５−［キノリン−２−カルボキシアミ
ド］インドール−２−カルボキシアミド。N- [2- (2,3-epoxypropionylamino) ethyl] -5- [benzofuran-2-carboxamido] indole-2-carboxamide NMR (DMSO-d 6 ) δ: 2.6-2.95 (2H , M);
3.0-3.7 (5H, m); 6.9-8.25 (10H, m); 8-8.45
(1H, br); 10.3 (1H, s); 11.5 (1H, b)
s). N- [2- (2,3-Epoxypropionylamino) ethyl] -5- [quinoline-2-carboxamido] indole-2-carboxamide.
【００３５】Ｎ−［２−（２，３−エポキシプロピオニ
ルアミノ）エチル］キノリン−２−カルボキシアミド ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ： 2.6-3.0（２Ｈ，ｍ）；
3.05-3.80（５Ｈ，ｍ）； 7.4-8.7（７Ｈ，ｍ）；8.95
（１Ｈ，ｂｔ）。N- [2- (2,3-epoxypropionylamino) ethyl] quinoline-2-carboxamide NMR (DMSO-d 6 ) δ: 2.6-3.0 (2H, m);
3.05-3.80 (5H, m); 7.4-8.7 (7H, m); 8.95
(1H, bt).
【００３６】実施例２ −10℃に冷却した５−［５−アミノインドール−２−カ
ルボキシアミド］インドール−２−カルボキシアミド塩
酸塩（１ｇ）のメタノール(150ml）撹拌溶液に、冷エチ
レンオキシド（15ml）を加えた。[0036] Methanol (150ml) stirred solution of cooled to Example 2 -10 ℃ 5- [5- amino-indole-2-carboxamide] indole-2-carboxamide hydrochloride (1 g), cold ethylene oxide (15ml) Was added.
【００３７】反応フラスコを密閉し、室温で一晩静置さ
せた。メタノール及び過剰のエチレンオキシドを減圧下
除去し、残渣を酢酸エチルで洗浄し、５−［５−［Ｎ，
Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］インドール
−２−カルボキシアミド］インドール−２−カルボキシ
アミド(860mg) を得た。The reaction flask was sealed and allowed to stand overnight at room temperature. Methanol and excess ethylene oxide were removed under reduced pressure, the residue was washed with ethyl acetate, and 5- [5- [N,
N-bis (2-hydroxyethyl) amino] indole-2-carboxamido] indole-2-carboxamide (860 mg) was obtained.
【００３８】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ： 2.90-3.80
（８Ｈ，ｍ）； 6.9-8.2（10Ｈ，ｍ）； 10.28（１Ｈ，
ｓ）； 11.54（１Ｈ，ｂｓ）； 12.09（１Ｈ，ｂｓ）。NMR (DMSO-d 6 ) δ: 2.90-3.80
(8H, m); 6.9-8.2 (10H, m); 10.28 (1H,
s); 11.54 (1H, bs); 12.09 (1H, bs).
【００３９】実施例３ ０−５℃に冷却した５−［５−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒ
ドロキシエチル）アミノ］インドール−２−カルボキシ
アミド］インドール−２−カルボキシアミド(860mg）の
ピリジン（10ml）溶液を、ピリジン（３ml）中メタンス
ルホニルクロリド（0.34ml）で１時間処理した。メタノ
ール（10ml）を添加後、反応混合物を室温まで温めた。
溶媒を真空下除去し、残渣をアセトンで洗浄し、収集し
て５−［５−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミ
ノ］インドール−２−カルボキシアミド］インドール−
２−カルボキシアミド(470mg) を得た。 Example 3 5- [5- [N, N-bis (2-hydroxyethyl) amino] indole-2-carboxamide] indole-2-carboxamide (860 mg) pyridine cooled to 0-5 ° C. The (10 ml) solution was treated with methanesulfonyl chloride (0.34 ml) in pyridine (3 ml) for 1 hour. After adding methanol (10 ml), the reaction mixture was warmed to room temperature.
The solvent was removed under vacuum, the residue was washed with acetone and collected to give 5- [5- [N, N-bis (2-chloroethyl) amino] indole-2-carboxamido] indole-
2-Carboxamide (470 mg) was obtained.
【００４０】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ： 3.20-3.70
（８Ｈ，ｍ）；6.9-8.25（10Ｈ，ｍ）；10.3（１Ｈ，
ｓ）； 11.54（１Ｈ，ｂｓ）；11.8（１Ｈ，ｂｓ）。NMR (DMSO-d 6 ) δ: 3.20-3.70
(8H, m); 6.9-8.25 (10H, m); 10.3 (1H,
s); 11.54 (1H, bs); 11.8 (1H, bs).
【００４１】実施例４ ５−（ベンゾフラン−２−カルボキシアミド）インドー
ル−２−カルボヒドラジド(100mg）の乾燥ピリジン（１
ml）撹拌溶液に、４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチ
ル）アミノ］ベンゾイルクロリド(100mg）を添加し、溶
液を室温で30分間静置させた。混合物を２Ｎ塩酸に注入
し、残渣を収集、アセトンで洗浄して２′−［４−
（Ｎ，Ｎ−ビス−２′−クロロエチルアミノ）ベンゾイ
ル］−５−（ベンゾフラン−２−カルボキシアミド）イ
ンドール−２−カルボヒドラジド(150mg）を白色固体で
得た。 Example 4 5- (Benzofuran-2-carboxamido) indole-2-carbohydrazide (100 mg) in dry pyridine (1
To the stirred solution was added 4- [N, N-bis (2-chloroethyl) amino] benzoyl chloride (100 mg) and the solution was allowed to stand at room temperature for 30 minutes. The mixture was poured into 2N hydrochloric acid and the residue was collected, washed with acetone and 2 '-[4-
(N, N-Bis-2'-chloroethylamino) benzoyl] -5- (benzofuran-2-carboxamido) indole-2-carbohydrazide (150 mg) was obtained as a white solid.
【００４２】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ： 3.4-4.1
（８Ｈ，ｍ）； 6.7-8.2（13Ｈ，ｍ）；10.2（１Ｈ，
ｓ）； 10.42（２Ｈ，ｓ）；11.7（１Ｈ，ｓ）。NMR (DMSO-d 6 ) δ: 3.4-4.1
(8H, m); 6.7-8.2 (13H, m); 10.2 (1H,
s); 10.42 (2H, s); 11.7 (1H, s).
【００４３】同様の方法で次の化合物を得た。The following compound was obtained by the same method.
【００４４】２′−［４−（Ｎ，Ｎ−ビス−２′−クロ
ロエチルアミノ）ベンゾイル］−５−（キノリン−２−
カルボキシアミド）インドール−２−カルボヒドラジド ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ： 3.6-4.1（８Ｈ，ｍ）；
6.7-8.75（14Ｈ，ｍ）；10.2（１Ｈ，ｂｓ）； 10.35
（１Ｈ，ｂｓ）； 10.65（１Ｈ，ｓ）；11.7（１Ｈ，ｂ
ｓ）。2 '-[4- (N, N-bis-2'-chloroethylamino) benzoyl] -5- (quinoline-2-
Carboxamido) indole-2-carbohydrazide NMR (DMSO-d 6) δ : 3.6-4.1 (8H, m);
6.7-8.75 (14H, m); 10.2 (1H, bs); 10.35
(1H, bs); 10.65 (1H, s); 11.7 (1H, b)
s).
【００４５】５−［５−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ク
ロロエチル）アミノ］ベンゾイルアミノ］インドール−
２−カルボキシアミド］インドール−２−カルボキシア
ミド。5- [5- [4- [N, N-bis (2-chloroethyl) amino] benzoylamino] indole-
2-Carboxamide] indole-2-carboxamide.
【００４６】Ｎ−［２−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ク
ロロエチル）アミノ］ベンゾイルアミノ］エチル］−５
−［ベンゾフラン−２−カルボキシアミド］インドール
−２−カルボキシアミド ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：3.1-3.55（４Ｈ，ｍ）；
3.55-4.0（８Ｈ，ｍ）；6.6-8.7（15Ｈ，ｍ）10.35（１
Ｈ，ｓ）； 11.55（１Ｈ，ｂｓ）。N- [2- [4- [N, N-bis (2-chloroethyl) amino] benzoylamino] ethyl] -5
- [benzofuran-2-carboxamido] indole-2-carboxamide NMR (DMSO-d 6) δ : 3.1-3.55 (4H, m);
3.55-4.0 (8H, m); 6.6-8.7 (15H, m) 10.35 (1
H, s); 11.55 (1H, bs).
【００４７】Ｎ−［２−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ク
ロロエチル）アミノ］ベンゾイルアミノ］エチル］−５
−［キノリン−２−カルボキシアミド］インドール−２
−カルボキシアミド。N- [2- [4- [N, N-bis (2-chloroethyl) amino] benzoylamino] ethyl] -5
-[Quinoline-2-carboxamido] indole-2
-Carboxamide.
【００４８】Ｎ−［２−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ク
ロロエチル）アミノ］ベンゾイルアミノ］エチル］キノ
リン−２−カルボキシアミド。N- [2- [4- [N, N-bis (2-chloroethyl) amino] benzoylamino] ethyl] quinoline-2-carboxamide.
【００４９】実施例５ α−ブロモアクリル酸(135mg）及びトリエチルアミン
(0.125ml）の乾燥ＴＨＦ（４ml）撹拌溶液に、−10℃で
ピバロイルクロリド(0.098ml）を加えた。20分後混合物
を室温まで温め、トリエチルアンモニウムクロリドを濾
去し、次に５−（ベンゾフラン−２−カルボキシアミ
ド）インドール−２−カルボヒドラジド(150mg）の乾燥
ＤＭＦ（５ml）溶液に滴加した。 Example 5 α-Bromoacrylic acid (135 mg) and triethylamine
To a stirred solution of (0.125 ml) in dry THF (4 ml) was added pivaloyl chloride (0.098 ml) at -10 ° C. After 20 minutes the mixture was warmed to room temperature, the triethylammonium chloride was filtered off and then added dropwise to a solution of 5- (benzofuran-2-carboxamido) indole-2-carbohydrazide (150 mg) in dry DMF (5 ml).
【００５０】混合物を室温で１時間静置させ、次に２Ｎ
塩酸に注入した。得られた残渣を収集し、エタノールで
洗浄して２′−（α−ブロモアクリロイル）−５−（ベ
ンゾフラン−２−カルボキシアミド）インドール−２−
カルボヒドラジド75mgを得た。The mixture is allowed to stand at room temperature for 1 hour, then 2N.
Poured into hydrochloric acid. The resulting residue is collected, washed with ethanol and 2 '-(α-bromoacryloyl) -5- (benzofuran-2-carboxamido) indole-2-.
75 mg of carbohydrazide was obtained.
【００５１】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ： 6.3（１
Ｈ，ｄ）；6.77（１Ｈ，ｄ）； 7.2（１Ｈ，ｂｓ）；
7.2-7.9（７Ｈ，ｍ）；8.12（１Ｈ，ｂｓ）； 10.3-10.
6（３Ｈ，ｂｒ）；11.7（１Ｈ，ｂｓ）。NMR (DMSO-d 6 ) δ: 6.3 (1
H, d); 6.77 (1H, d); 7.2 (1H, bs);
7.2-7.9 (7H, m); 8.12 (1H, bs); 10.3-10.
6 (3H, br); 11.7 (1H, bs).
【００５２】同様の方法で次の化合物を得た： ２′−（α−ブロモアクリロイル）−５−（キノリン−
２−カルボキシアミド）インドール−２−カルボヒドラ
ジド ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：6.32（１Ｈ，ｄ）；6.75
（１Ｈ，ｄ）； 7.10-8.82（10Ｈ，ｍ）； 10.12-10.55
（２Ｈ，ｂｒ）；10.6（１Ｈ，ｓ）；11.7（１Ｈ，ｂ
ｓ）。The following compound was obtained in a similar manner: 2 '-(α-bromoacryloyl) -5- (quinoline-
2-carboxamido) indole-2-carbohydrazide NMR (DMSO-d 6) δ : 6.32 (1H, d); 6.75
(1H, d); 7.10-8.82 (10H, m); 10.12-10.55
(2H, br); 10.6 (1H, s); 11.7 (1H, b
s).
【００５３】５−［５−（α−ブロモアクリロイルアミ
ノ）インドール−２−カルボキシアミド］インドール−
２−カルボキシアミド。5- [5- (α-bromoacryloylamino) indole-2-carboxamido] indole-
2-carboxamide.
【００５４】Ｎ−［２−（α−ブロモアクリロイルアミ
ノ）エチル］−５−［ベンゾフラン−２−カルボキシア
ミド］インドール−２−カルボキシアミド。N- [2- (α-bromoacryloylamino) ethyl] -5- [benzofuran-2-carboxamido] indole-2-carboxamide.
【００５５】Ｎ−［２−（α−ブロモアクリロイルアミ
ノ）エチル］−５−［キノリン−２−カルボキシアミ
ド］インドール−２−カルボキシアミド。N- [2- (α-bromoacryloylamino) ethyl] -5- [quinoline-2-carboxamido] indole-2-carboxamide.
【００５６】Ｎ−［２−（α−ブロモアクリロイルアミ
ノ）エチル］キノリン−２−カルボキシアミド ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：3.0-3.65（４Ｈ，ｍ）；
6.15（１Ｈ，ｄ）；6.65（１Ｈ，ｄ）； 7.5-8.7（７
Ｈ，ｍ）；9.05（１Ｈ，ｂｔ）。N- [2- (α-bromoacryloylamino) ethyl] quinoline-2-carboxamide NMR (DMSO-d 6 ) δ: 3.0-3.65 (4H, m);
6.15 (1H, d); 6.65 (1H, d); 7.5-8.7 (7
H, m); 9.05 (1H, bt).
【００５７】実施例６ 筋肉内注射液１mg／mlを調製するために、２′−（α−
ブロモアクリロイル）−５−（ベンゾフラン−２−カル
ボキシアミド）インドール−２−カルボヒドラジド１ｇ
を注射用の水（1000ml）に溶解し、１〜５mlのアンプル
に密閉することによって注射用薬剤組成物を製造し得
る。 Example 6 To prepare an intramuscular injection solution of 1 mg / ml, 2 '-(α-
Bromoacryloyl) -5- (benzofuran-2-carboxamido) indole-2-carbohydrazide 1 g
Can be dissolved in water for injection (1000 ml) and sealed in an ampoule of 1 to 5 ml to prepare an injectable pharmaceutical composition.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/47 7252−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 215/48 307/85 311/66 6701−4Ｃ 333/68 401/12 ２０９ 8829−4Ｃ 405/12 ２０９ 8829−4Ｃ (72)発明者 ロベルト・ダレツシオ イタリー国、20092・チニゼツロ・バルサ ーモ・ミラン、ビア・サン・パオロ・５ (72)発明者 マリア・グランデイ イタリー国、20129・ミラン、ピアツツ ア・チンクエ・ジヨルナーテ・６ (72)発明者 フエデリーコ・スプレアフイコ イタリー国、20129・ミラン、ビア・シル トーリ・22─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. 5 Identification code Internal reference number FI Technical display location A61K 31/47 7252-4C C07D 215/48 307/85 311/66 6701-4C 333/68 401 / 12 209 8829-4C 405/12 209 8829-4C (72) Inventor Roberto Darrezcio Italy, 20092 Cinizeturo Balsamo Milan, Via San Paolo 5 (72) Inventor Maria Grande Italy , 20129, Milan, Piazza Cinque Giornate, 6 (72) Inventor Huedelico Spreahuico Italy, 20129, Milan, Via Sil Torri, 22
Claims (16)
ロゲンで置換されているアクリル基、非置換又は２−位
もしくは３−位がメチルで置換されているオキシラニ
ル、アジリジニル、シクロプロピル、４−［Ｎ，Ｎ−ビ
ス−（２−クロロエチル）アミノ］フェニル、脂環式
α，β−不飽和ケトン又はラクトンを示す）；又は−Ｎ
Ｒ2 Ｒ3 （Ｒ2 及びＲ3 は同一の意味を有し、共に２−
位がハロゲンもしくは−ＯＳＯ2 Ｒ4 基（Ｒ4 はＣ2 −
Ｃ4のアルキルもしくはフェニル基）で置換されている
Ｃ2 −Ｃ4 のアルキル基であるか、あるいはＲ2 及びＲ
3 の一方が水素であり、他方が上記の定義と同一の意味
を有する）を示し、 Ｂは水素；又は−（ＣＨ2 ）m −ＮＨＣＯＲ1 （Ｒ1 は
上記の定義と同一であり、ｍは０もしくは１〜３の整数
である）を示すが、Ａが水素である場合にはＢは水素以
外の基であり、Ａが水素以外の上記に定義した他の意味
を有する場合にはＢは水素に限られ、 Ｚ及びＺ′のそれぞれは、独立して−ＣＨ＝又は−ＣＨ
＝ＣＨ−であり、 Ｘ及びＸ′のそれぞれは独立してＮ，Ｏ又はＳであり、 ｎは０又は１を示す］で表わされるヘテロ環式オリゴペ
プチド誘導体、単独もしくは混合物の形でのこれらから
考えられる異性体及びこれらの薬学的に許容し得る塩。1. The following formula (I): [In the formula, A is hydrogen; -NHCOR 1 (R 1 is an acryl group substituted at the 2-position with halogen, unsubstituted or substituted at the 2-position or the 3-position with methyl, oxiranyl, aziridinyl, cyclo) Propyl, 4- [N, N-bis- (2-chloroethyl) amino] phenyl, which represents an alicyclic α, β-unsaturated ketone or lactone);
R 2 R 3 (R 2 and R 3 have the same meaning, and
Position is halogen or -OSO 2 R 4 group (R 4 is C 2 -
A C 2 -C 4 alkyl group substituted with a C 4 alkyl or phenyl group), or R 2 and R
One 3 is hydrogen and the other represents a) a defined above and the same meaning, B is hydrogen; or - (CH 2) m -NHCOR 1 (R 1 is the same as defined above, m Is 0 or an integer of 1 to 3), but when A is hydrogen, B is a group other than hydrogen, and when A has another meaning as defined above other than hydrogen, B Is limited to hydrogen, and each of Z and Z'is independently -CH = or -CH.
Is CH—, each of X and X ′ is independently N, O or S, and n represents 0 or 1, and these are represented by the following formulas, alone or in the form of a mixture. The isomers considered from the above and pharmaceutically acceptable salts thereof.
求項１に記載のヘテロ環式オリゴペプチド誘導体、これ
らから考えられる異性体及び薬学的に許容し得る塩： Ａは水素、 Ｂは−（ＣＨ2 ）m −ＮＨＣＯＲ1 （Ｒ1は２−ブロモ
アクリリル、オキシラニル又は４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２
−クロロエチル）アミノ］フェニルを示し、ｍは０又は
２である）、 Ｚは好ましくはＸが酸素の場合には−ＣＨ＝、又はＸが
窒素の場合には−ＣＨ＝ＣＨ−、 Ｚ′は好ましくは−ＣＨ＝、 Ｘ′は窒素、 ｎは好ましくは０又は１である。2. A heterocyclic oligopeptide derivative according to claim 1, wherein the symbols in formula (I) are as follows, isomers and pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein A is hydrogen, the B - (CH 2) m -NHCOR 1 (R 1 is 2-Buromoakuririru, oxiranyl or 4-[N, N-bis (2
-Chloroethyl) amino] phenyl, m is 0 or 2), Z is preferably -CH = when X is oxygen, or -CH = CH- when X is nitrogen, and Z'is Preferably -CH =, X'is nitrogen, and n is preferably 0 or 1.
求項１に記載のヘテロ環式オリゴペプチド誘導体、これ
らから考えられる異性体及び薬学的に許容し得る塩： Ａは−ＮＨＣＯＲ1 （Ｒ1 は２−ブロモアクリリル、オ
キシラニル、４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）
アミノ］フェニル）、又は−ＮＲ2 Ｒ3 （Ｒ2 及びＲ3
は同一であり、２−位がハロゲンで置換されているＣ2
−Ｃ4 のアルキル基である場合には２−クロロエチルで
ある）、 Ｚ及びＺ′は共に−ＣＨ＝、 Ｘ及びＸ′は好ましくは共に窒素、 Ｂは水素、 ｎは１である。3. The heterocyclic oligopeptide derivative according to claim 1, wherein the symbols in formula (I) are as follows, isomers and pharmaceutically acceptable salts considered from these: A is —NHCOR. 1 (R 1 is 2-bromoacrylyl, oxiranyl, 4- [N, N-bis (2-chloroethyl)
Amino] phenyl), or —NR 2 R 3 (R 2 and R 3
Are the same and C 2 is substituted in the 2-position with halogen.
When an alkyl group -C 4 is 2-chloroethyl), Z and Z 'are both -CH =, X and X' are preferably both nitrogen, B is hydrogen, n is 1.
−（ベンゾフラン−２−カルボキシアミド）インド―ル
−２−カルボヒドラジド。4. 2 '-(α-bromoacryloyl) -5
-(Benzofuran-2-carboxamido) indole-2-carbohydrazide.
ロロエチルアミノ−ベンゾイル］−５−［ベンゾフラン
−２−カルボキシアミド］インド―ル−２−カルボヒド
ラジド。5. 2 '-[4- (N, N-bis-2'-chloroethylamino-benzoyl] -5- [benzofuran-2-carboxamido] indole-2-carbohydrazide.
同一である）で表わされる化合物と、式（III)： 【化３】 （式中、Ｒ1 は上記の定義と同一であり、Ｌは塩素もし
くは臭素などのハロゲン、イミダゾリル、ピバロイルオ
キシ又はイソブチルオキシカルボニルオキシ基のような
離脱基を示す）で表わされる化合物とを、溶媒の存在下
20〜80℃の温度で反応させ、次いで任意にそれらの薬学
的に許容し得る塩の１つに変換することからなる、Ａが
水素、Ｂが（ＣＨ2 ）n −ＮＨＣＯＲ1 である請求項
１，２，４及び５に記載の化合物の製造方法。6. The following formula (II): (Wherein X, X ', Z, Z', m and n are the same as defined above) and a compound of formula (III): (Wherein R 1 is the same as defined above, L represents a halogen such as chlorine or bromine, a leaving group such as imidazolyl, pivaloyloxy or isobutyloxycarbonyloxy group) and a solvent In existence
A is hydrogen and B is (CH 2 ) n- NHCOR 1 , consisting of reacting at a temperature of 20-80 ° C. and then optionally converting to one of their pharmaceutically acceptable salts. A method for producing the compound according to 1, 2, 4 and 5.
ある）で表わされる化合物と請求項６に記載の式（III)
の化合物とを、溶媒の存在下20〜80℃の温度で反応さ
せ、次いで任意にそれらの薬学的に許容し得る塩の１つ
に変換することからなる、Ａが−ＮＨＣＯＲ1 、Ｂが水
素である請求項１及び３に記載の化合物の製造方法。7. The following formula (IV): A compound represented by the formula (wherein X, X ', Z, Z'and n are the same as defined above) and the formula (III) according to claim 6.
Reacting in the presence of a solvent at a temperature of 20-80 ° C., and then optionally converting to one of their pharmaceutically acceptable salts, wherein A is —NHCOR 1 and B is hydrogen. The method for producing the compound according to claim 1 or 3, wherein
表わされる化合物と請求項７に記載の式（IV）の化合物
とを、溶媒の存在下−20〜25℃の温度で反応させて次の
式（VI）： 【化６】 （式中、Ｘ，Ｘ′，Ｚ，Ｚ′，Ｙ及びｎは上記の定義と
同一であり、Ｙ′はＹと同一の意味を有する）で表わさ
れる化合物を得、次に式（VI）の化合物を、塩素、臭
素、塩化チオニルのようなハロゲン化チオニル、メタン
スルホニルクロリドのようなスルホニルハライドなどの
ハロゲン化剤を用いて式（Ｉ）の化合物に変換し、更
に、任意にそれらの薬学的に許容し得る塩の１つに変換
することからなる、Ａが−ＮＲ2 Ｒ3 （Ｒ2 及びＲ3 は
上記の定義と同一である）、Ｂが水素である請求項１に
記載の化合物の製造方法。8. The following formula (V): (Wherein Y represents hydrogen or a C 1 -C 2 alkyl group) and the compound of formula (IV) according to claim 7 in the presence of a solvent at a temperature of -20 to 25 ° C. After reaction, the following formula (VI): (Wherein X, X ', Z, Z', Y and n are the same as defined above, and Y'has the same meaning as Y), and a compound of formula (VI) The compound of formula (I) is converted to a compound of formula (I) by using a halogenating agent such as chlorine, bromine, thionyl halide such as thionyl chloride, sulfonyl halide such as methanesulfonyl chloride, and further, a pharmaceutical composition thereof. 2. A according to claim 1, wherein A is --NR 2 R 3 (R 2 and R 3 are as defined above) and B is hydrogen, which comprises conversion to one of the pharmaceutically acceptable salts. Method for producing compound.
合物に変換することからなる請求項１〜５に記載の化合
物の製造方法。9. A process for preparing a compound according to claims 1 to 5, which comprises converting a compound of formula (I) into another compound of formula (I).
合物。10. An intermediate compound of formula (II) according to claim 6.
合物。11. An intermediate compound of formula (IV) according to claim 7.
合物。12. An intermediate compound of formula (VI) according to claim 8.
ドである請求項６及び７に記載の方法。13. Process according to claims 6 and 7, wherein the solvent used is dimethylformamide.
求項８に記載の方法。14. The method according to claim 8, wherein the solvent used is methanol.
組織肉腫及び骨肉腫及び白血病のような血液の悪性腫瘍
のような動物及び哺乳類の腫瘍に対して有用な請求項１
〜５のいずれかに記載の化合物。15. Useful against animal and mammalian tumors such as breast cancers, ovarian tumors and endometrial tumors, soft tissue sarcomas and hematological malignancies such as osteosarcoma and leukemias.
5. The compound according to any one of to 5.
の混合物である請求項１〜５のいずれかに記載のヘテロ
環式オリゴペプチド誘導体からなる薬剤組成物。16. A pharmaceutical composition comprising a heterocyclic oligopeptide derivative according to any one of claims 1 to 5, which is a mixture with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9005529.4 | 1990-03-12 | ||
| GB9005529A GB2241950B (en) | 1990-03-12 | 1990-03-12 | Heterocyclic oligopeptides endowed with antitumor activity |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05148227A true JPH05148227A (en) | 1993-06-15 |
Family
ID=10672473
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3067875A Pending JPH05148227A (en) | 1990-03-12 | 1991-03-07 | Heterocyclic oligopeptide having antitumor activity |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH05148227A (en) |
| DE (1) | DE4106860A1 (en) |
| GB (1) | GB2241950B (en) |
| IT (1) | IT1250411B (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006511562A (en) * | 2002-12-20 | 2006-04-06 | バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト | Use of substituted 2,5-diamidindoles for the treatment of urological diseases |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2016025692A1 (en) * | 2014-08-13 | 2016-02-18 | The Scripps Research Institute | Treatment of c9ftd/als by targeting rna expanded repeat sequences |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1509527A (en) * | 1974-06-05 | 1978-05-04 | Ici Ltd | 1-(aryl-or heteroaryl)oxy-3-(substituted-amino)propan-2-ol derivatives processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them |
-
1990
- 1990-03-12 GB GB9005529A patent/GB2241950B/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-03-04 DE DE4106860A patent/DE4106860A1/en not_active Withdrawn
- 1991-03-05 IT ITMI910572A patent/IT1250411B/en active IP Right Grant
- 1991-03-07 JP JP3067875A patent/JPH05148227A/en active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006511562A (en) * | 2002-12-20 | 2006-04-06 | バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト | Use of substituted 2,5-diamidindoles for the treatment of urological diseases |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB2241950B (en) | 1993-05-12 |
| ITMI910572A1 (en) | 1991-09-13 |
| DE4106860A1 (en) | 1991-09-19 |
| IT1250411B (en) | 1995-04-07 |
| ITMI910572A0 (en) | 1991-03-05 |
| GB2241950A (en) | 1991-09-18 |
| GB9005529D0 (en) | 1990-05-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN110352188B (en) | Fluoroallylamine derivatives and use thereof | |
| JP2986208B2 (en) | Acryloyl-substituted pyrrole derivatives | |
| US7501424B2 (en) | N-phenyl-2-pyrimidine-amine derivatives and process for the preparation thereof | |
| EP0246868B1 (en) | Site specific alkylating agents | |
| KR100345942B1 (en) | 1-phenylpyrazole compounds or optical isomers therof, and pharmaceutical compositions for treatment of hyperuricacidemia and gout comprising said compounds as effective ingredient | |
| KR940003495B1 (en) | Process for the preparation of distamycin derivatives | |
| KR20190038485A (en) | Heterocyclic compounds as FGFR4 inhibitors | |
| CA2271299A1 (en) | Benzoheterocyclic distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents | |
| JP2002509930A (en) | Benzoheterocyclic distamycin derivatives, process for their preparation and their use as antitumor agents | |
| US9738613B2 (en) | Substituted 1,2,3-triazoles as antitumor agents | |
| JP4385414B2 (en) | Amides or amine derivatives | |
| JP2002509929A (en) | Acryloyl Derivatives Related to Distamycin, Methods for Producing the Same, and Uses Thereof as Antitumor Agents | |
| EP2870141B1 (en) | Methanethione compounds having antiviral activity | |
| CN112243437A (en) | Acryloyl group-containing nuclear transport modulators and uses thereof | |
| US5049579A (en) | Site specific alkylating agents | |
| JPH05148227A (en) | Heterocyclic oligopeptide having antitumor activity | |
| CN110950845B (en) | Formylacetamide azole derivative and application thereof | |
| CA3136725A1 (en) | Inhibitors of cd40-cd154 binding | |
| WO2019184919A1 (en) | Adamantane-containing compound and use thereof in treating cancer | |
| JP3223090B2 (en) | Phenylbenzimidazole derivative | |
| CN117069696B (en) | Double-target small molecule inhibitor and preparation method and application thereof | |
| JP2837318B2 (en) | Angiotensin II antagonistic pyridine derivative | |
| WO2015109925A1 (en) | Crystalline form of hepatitis c drug and preparation method, pharmaceutical composition and use thereof | |
| JP2024506140A (en) | Crystalline forms of anti-influenza virus compounds and their production methods and uses | |
| TW202115023A (en) | Novel apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors |