JP4385414B2 - Amides or amine derivatives - Google Patents
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は，医薬，特にカルシウム放出依存性カルシウムチャンネル阻害剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
古くから、各種細胞活性化における細胞内伝達機序としてカルシウムイオン（Ｃａ2+）の重要性が知られている。炎症細胞においても細胞内Ｃａ2+は重要な調節因子として機能している。しかしながら、従来Ｃａ2+拮抗剤として知られているｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ等の膜電位依存性Ｃａ2+チャンネル（以下ＶＯＣＣと略記する）阻害剤は炎症細胞活性化に対して抑制作用を示さず、炎症細胞にはＶＯＣＣ以外のＣａ2+流入機序が存在することが示唆されていた。
Ｈｏｔｈらは肥満細胞やリンパ球において、Ｃａ2+ストア枯渇によって惹起されるＣａ2+に選択的な細胞外からのＣａ2+流入機序すなわちカルシウム放出依存性カルシウムチャンネル（Ｃａ2+ ｒｅｌｅａｓｅ ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｃａ2+ ｃｈａｎｎｅｌ；以下ＣＲＡＣＣと略記する；カルシウムストア依存性カルシウムチャンネル（ｓｔｏｒｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｃａ2+ ｃｈａｎｎｅｌ）とも呼ばれる）が存在すること、並びに肥満細胞やリンパ球は膜電位には非感受性である事を報告している（Ｐｆｌｕｇｅｒｓ Ａｒｃｈ．，４３０，ｐ３１５−２２（１９９５））。ＣＲＡＣＣは肥満細胞、リンパ球、アストロサイト（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７０，ｐ２９−３２（１９９５））等、殆どすべての炎症性細胞に存在することが知られていおり、サイトカイン産生および脂質メディエーター遊離等に深く関与している事が分かっている（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５５，ｐ２８５−９６（１９９５）及び Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１４４，ｐ５９８−６０１（１９９５））。
【０００３】
近年になって、関節リウマチ治療剤であるテニダップ（ｔｅｎｉｄａｐ）の作用機序の一つにＣＲＡＣＣ阻害活性がある事が明らかにされたことから（Ｃｅｌｌ Ｃａｌｃｉｕｍ，１４，ｐ１−１６（１９９３））、ＣＲＡＣＣ阻害剤は関節リウマチ等の炎症疾患に対して臨床的有用性を示す可能性がある。
また、ＣＲＡＣＣは内皮細胞（Ａｍ． Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２６９，Ｃ７３３−８（１９９５））及び上皮細胞（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７０，ｐ１６９−７５（１９９５））にも存在することが知られている。内皮細胞がラジカル障害を受ける際に持続的カルシウム流入が関与している事が報告されており（Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２６１，Ｃ８８９−８９６（１９９１））、ＣＲＡＣＣ阻害剤が内皮細胞の関与する組織障害に対する保護作用を有することが示唆されている。
【０００４】
更に、カルシウム流入阻害が細胞増殖の抑制作用を有すること及びインターロイキン２（ＩＬ−２）の産生を抑制することも報告されており（Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍｍａｃｏｌ．，１３３，ｐ８６１−８（１９９４））、ＣＲＡＣＣ阻害剤は悪性腫瘍等の増殖性あるいは進行性の疾患や、自己免疫疾患の予防・治療剤として有用であり、また移植時の拒絶反応の抑制剤としても有用である。
一方、平滑筋細胞や神経細胞に代表される興奮性細胞はＶＯＣＣで細胞内カルシウム調節が行われ、ＣＲＡＣＣは関与しないことが知られている。従って、ＶＯＣＣに対してＣＲＡＣＣ選択性を有するカルシウムチャンネル阻害剤は、血管平滑筋や中枢神経に好ましくない作用を示さない、各種炎症性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、組織損傷、増殖性疾患等の予防又は治療に有用な薬剤となることが期待されている。
【０００５】
近年ＣＲＡＣＣ阻害作用を有する化合物がいくつか報告されており、例えば、ドイツ公開４４０４２４９号公報にシクロアルキル−ピペラジニルエタノール誘導体が、ＷＯ９４／００４３５号公報には２−（３，４−ジヒドロ−１−イソキノリル）アセタミド誘導体が開示されている。また、文献（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２５７，ｐ９６７−９７１（１９９１））には下式で示される化合物がＣＲＡＣＣ阻害作用を有することが開示されている。
【化７】
【０００６】
ＷＯ９５／１８０９７号公報には、サイクリックＧＭＰホスホジエステラーゼ阻害作用を有する下式で示されるアントラニル酸誘導体が開示されている。式中、Ｒ 1乃至Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン原子、・・・、置換されていてもよいピラゾリル、・・ ；ｎは０乃至６、ＷはＮ又はＣＨ、ＹはＯ又はＳ、・・・を示す（詳細は当該公報 参照）。
【化８】
特開平９−５９２３６号公報には、リウマチ性、アレルギー性並びにその他の炎症性疾患の予防・治療に有用な下式で示されるＲ1、Ｒ2−ジ置換ベンズアミド誘導体が開示されている。式中、Ｒ1は置換若しくは非置換の芳香族異項環基、・・・、Ｒ2はハロゲン原子、ニトロ基、−ＮＲ5Ｒ6、・・・、Ａは−Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ3Ｒ4又は−ＮＲ4Ｃ（＝Ｚ）Ｒ3、Ｒ3は置換若しくは非置換の芳香族炭化水素基、置換若しくは非置換の芳香族異項環基・・・を示す（詳細は当該公報参照）。しかしながら、ＣＲＡＣＣ阻害作用並びにＩＬ−２産生抑制作用については何等開示は無い。
【化９】
【発明が解決しようとする課題】
各種炎症性疾患、アレルギー性疾患、組織損傷、増殖性疾患等の予防又は治療に有用な、効果の優れるＣＲＡＣＣ阻害剤、特に、ＶＯＣＣに対してＣＲＡＣＣ選択性の高い薬剤の創製が切望されている。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、優れたＣＲＡＣＣ阻害作用を有する化合物の探索を鋭意行った結果、従来ＣＲＡＣＣ阻害作用が報告されていた化合物とは全く構造を異にするアミド若しくはアミン誘導体が優れたＣＲＡＣＣ阻害作用を有することを見出した。さらに、これらの化合物はＶＯＣＣに対するＣＲＡＣＣ選択性が高い化合物であることを見出し、本発明を完成した。
【００１０】
即ち本発明は、下記一般式（Ｉ）で示されるアミド若しくはアミン誘導体又はその製薬学的に許容される塩を含有することを特徴とするカルシウム放出依存性カルシウムチャンネル阻害剤である。なお、本願明細書中において、低級アルキルをＡｌｋ、ハロゲン原子をＨａｌと略記する。
【化１０】
Ｄ：置換基を有していてもよいアリール又は置換基を有していてもよい単環若しくは２乃至３環式ヘテロアリール基、
Ｙ：結合、メチレン、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＣＳ、ＳＯ2又はＳＯ、
Ｂ：置換基を有していてもよいフェニレン、含窒素飽和環の２価基又はＡｌｋで置換されていてもよい単環芳香族ヘテロ環の２価基、
又は、ＤとＹとＢが一体となり式
【化１１】
Ｘ：式−ＮＲ1−ＣＲ2Ｒ3−、−ＣＲ2Ｒ3−ＮＲ1−、−ＮＲ1−ＳＯ2−又は−ＳＯ2−ＮＲ1−で示される基、
Ｒ1：−Ｈ、−ＯＨ、−Ａｌｋ、−Ｏ−Ａｌｋ又は−ＣＯ−Ａｌｋ、
Ｒ2，Ｒ3：同一若しくは異なって、−Ｈ又は−Ａｌｋ、又はＲ2及びＲ3が一体となって＝Ｏ又は＝Ｓ、
Ａ：置換基を有していてもよいアリール；置換基を有していてもよい単環若しくは２乃至３環式ヘテロアリール；置換基を有していてもよいシクロアルキル；置換基を有していてもよい含窒素飽和環；置換基を有していてもよい低級アルキニル；置換基を有していてもよい低級アルケニル；又は置換基を有していてもよいＡｌｋ、
又は、ＸとＡが一体となり、式
【化１２】
【００１１】
本願のカルシウム放出依存性カルシウムチャンネル阻害剤は良好なＣＲＡＣＣ阻害作用に基づき、優れたＩＬ−２産生阻害作用を有し、ＩＬ−２産生阻害剤として有用である。さらに、ＣＲＡＣＣ及び又はＩＬ−２の関与する、アレルギー性、炎症性、若しくは自己免疫疾患の予防若しくは治療剤、特に、気管支喘息又は関節リウマチの予防若しくは治療剤として有用である。本発明の医薬はカルシウム放出依存性カルシウムチャンネルの関与する上記ＩＬ−２産生阻害剤、アレルギー性、炎症性、若しくは自己免疫疾患の予防若しくは治療剤、気管支喘息又は関節リウマチの予防若しくは治療剤をも包含する。
【００１２】
また、前記一般式（Ｉ）は、以下の（ＩＡ）及び（ＩＢ）に定義される新規化合物、並びに（ＩＡ’）及び（ＩＢ’）に定義される新規な医薬を包含し、本願はこれらの新規化合物並びに新規な医薬に関する発明を包含する。
（ＩＡ）：Ｄが未置換若しくは特定の基で置換されたピラゾリルである点に構造上の特徴を有する新規化合物
前記一般式（Ｉ）において、Ｄが、−Ａｌｋ、−低級アルケニル、−低級アルキニル、−ハロゲノ低級アルキル、−Ａｌｋ−シクロアルキル、−Ａｌｋ−Ｏ−Ａｌｋ、−シクロアルキル、−Ｏ−Ａｌｋ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ａｌｋ、及び−Ｈａｌからなる群から選択される置換基１乃至３個を有していてもよいピラゾリルであり、Ｙがメチレン又は結合であり、Ｂが、未置換のフェニレン、含窒素飽和環の２価基又はＡｌｋで置換されていてもよい単環芳香族ヘテロ環の２価基であり、Ｘが、式−ＮＲ1−ＣＲ2Ｒ3−、−ＣＲ2Ｒ3−ＮＲ1−、−ＮＲ1−ＳＯ2−又は−ＳＯ2−ＮＲ1−で示される基であり、Ｒ1が−Ｈ、−ＯＨ、−Ａｌｋ、−Ｏ−Ａｌｋ又は−ＣＯ−Ａｌｋであり、Ｒ2，Ｒ3が同一若しくは異なって、−Ｈ又は−Ａｌｋ、又はＲ2及びＲ3が一体となって＝Ｏ又は＝Ｓであり、Ａが、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい単環若しくは２乃至３環式縮合ヘテロアリール、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい含窒素飽和環、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、又は置換基を有していてもよいＡｌｋであるか、又は、ＸとＡが一体となり、式
【化１３】
（１）Ｄが３，５−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、ｎが０、Ｂが１，４−フェニレン、且つＸがＮＨＣＯのとき、Ａは４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−イル以外の基を、
（２）Ｄが１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、ｎが０、Ｂがチオフェン−２，５−ジイル、且つＸがＣＯＮＨのとき、Ａは４−クロロフェニル以外の基を、
（３）Ｄが１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、ｎが０、Ｂがチオフェン−２，５−ジイル、且つＸがＣＯＮＨのとき、Ａはベンジル以外の基を、
（４）Ｄが４−エトキシカルボニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、ｎが０、Ｂが１，４−フェニレン、且つＹがＮＨＣＯのとき、Ａはトリクロロビニル以外の基を、また、
（５）Ｄが１Ｈ−ピラゾール−１−イル、ｎが０、Ｂが１，４−フェニレン、且つＹがＮＨＣＯのとき、Ａが２−エトキシビニル以外の基をそれぞれ示す、
新規なアミド若しくはアミン誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
【００１３】
（ＩＢ）：Ｄが未置換若しくは特定の基で置換されたフェニルである点に構造 上の特徴を有する新規化合物
前記一般式（Ｉ）において、Ｄが、−Ｈａｌ、−Ａｌｋ、−Ｏ−Ａｌｋ、−ＯＨ、−ＮＯ2及び−ＣＮからなる群から選択される１乃至4の置換基を有していてもよいフェニルであり、Ｙが、Ｏ、Ｓ、ＣＯ又はＣＳであり、Ｂが−Ｈａｌ、−Ａｌｋ、−Ｏ−Ａｌｋ、−ＯＨ、−ＮＯ2、−ＣＮ及び−ＮＨ−ＣＯ−Ａｌｋからなる群から選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいフェニレンであるか、又は、ＤとＹとＢが一体となり式
【化１４】
【００１４】
【表２】
【００１５】
（ＩＡ’）：Ｄが未置換若しくは特定の基で置換されたピラゾリルである点に構造上の特徴を有する新規医薬
前記一般式（Ｉ）において、Ｄが、−Ａｌｋ、−低級アルケニル、−低級アルキニル、−ハロゲノ低級アルキル、−Ａｌｋ−シクロアルキル、−Ａｌｋ−Ｏ−Ａｌｋ、−シクロアルキル、−Ｏ−Ａｌｋ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ａｌｋ、及び−Ｈａｌからなる群から選択される置換基１乃至３個を有していてもよいピラゾリルであり、Ｙがメチレン又は結合であり、Ｂが、未置換のフェニレン、含窒素飽和環の２価基又はＡｌｋで置換されていてもよい単環芳香族ヘテロ環の２価基であり、Ｘが、式−ＮＲ1−ＣＲ2Ｒ3−、−ＣＲ2Ｒ3−ＮＲ1−、−ＮＲ1−ＳＯ2−、又は−ＳＯ2−ＮＲ1−で示される基であり、Ｒ1が−Ｈ、−ＯＨ、−Ａｌｋ、−Ｏ−Ａｌｋ又は−ＣＯ−Ａｌｋであり、Ｒ2，Ｒ3が同一若しくは異なって、−Ｈ又は−Ａｌｋ、又はＲ2及びＲ3が一体となって＝Ｏ又は＝Ｓであり、Ａが、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい単環若しくは２乃至３環式縮合ヘテロアリール、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい含窒素飽和環、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、又は置換基を有していてもよいＡｌｋであるか、又は、ＸとＡが一体となり、式
【化１５】
【００１６】
（ＩＢ’）：Ｄが未置換若しくは特定の基で置換されたフェニルである点に構造上の特徴を有する新規医薬
前記（ＩＢ）に定義される新規化合物を含有することを特徴とする医薬。
【００１７】
前記（ＩＡ’）の新規な医薬の定義には、以下の公知化合物が含まれる。
(1)Ｄ：３，５−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、ｎ：０、Ｂ：１，４−フェニレン、Ｙ：ＮＨＣＯ、且つＡ：４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−イルである化合物（以下化合物Ａと略記する）、
(2)Ｄ：１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、ｎ：０、Ｂ：チオフェン−２，５−ジイル、Ｙ：ＣＯＮＨ、且つＡ：４−クロロフェニルである化合物（以下化合物Ｂと略記する）、
(3)Ｄ：１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、ｎ：０、Ｂ：チオフェン−２，５−ジイル、Ｙ：ＣＯＮＨ、且つＡ：ベンジルである化合物（以下化合物Ｃと略記する）、
(4)Ｄ：４−エトキシカルボニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、ｎ：０、Ｂ：１，４−フェニレン、Ｙ：ＮＨＣＯ、且つＡ：トリクロロビニルである化合物（以下化合物Ｄと略記する）、及び
(5)Ｄ：１Ｈ−ピラゾール−１−イル、ｎ：０、Ｂ：１，４−フェニレン、Ｙ：ＮＨＣＯ、且つＡ：２−エトキシビニルである化合物（以下化合物Ｅと略記する）。
しかしながら、化合物Ａ〜Ｄは、ＭＡＹＢＲＩＤＧＥ社試薬カタログ（ＵＫ，Ｃｏｒｎｗａｌｌ、１９９５年８月発行）にＳＥＷ０４２２５、ＫＭ０２９４０、ＫＭ０３０００及びＧＫ０２４２１として記載されているが、その用途については医薬用途は勿論、その他の用途についても全く報告が無い。また、化合物Ｅは特開昭６１−８２号に医薬品の製造原料として開示されているが、その薬理作用に関しては全く記載が無い。よって、これらの公知化合物を含む医薬は新規である。
【００１８】
また、上記（ＩＢ）の定義中、表２に示した化合物は公知化合物であり、化合物Ｆ１〜Ｆ２１は、ソビエト特許８０７６０９号、同１３２７４８７号及び同１０２６４２０号公報、並びにＭｅｄ Ｐａｒａｚｉｔｏｌ Ｐａｒａｚｉｔ Ｂｏｌｅｚｎｉ，（６）４１−４２（１９９５）、ｉｂｉｄ，（４）４３−４６（１９９１），及びＢｉｏｆｉｚｉｋａ，２６（６）Ｐ９９５−９９８（１９８１）に、抗寄生虫作用を有する化合物として開示がある。化合物Ｊ１〜Ｊ２はＭＡＮ−ＭＡＤＥ ＴＥＸＴＩＬＥＳ ＩＮ ＩＮＤＩＡ ２８７（１９８８）に、紫外線吸収作用を有する化合物として記載されている。化合物Ｋ１〜Ｋ７はＦａｒｍａｃｏ Ｅｄ．Ｓｃｉ．４３（６）５１７−５２２（１９８８）に、抗真菌作用を有する化合物として記載されている。化合物Ｇ１〜２は、ＣＯＮＴＡＣＴ−ＳＥＲＶＩＣＥ ＣＯＭＰＡＮＹ社（Ｍｏｓｃｏｗ Ｒｅｇｉｏｎ， Ｒｕｓｓｉａ）、化合物Ｈ１はＬａｂｏ Ｔｅｓｔ社（Ｆｒｅｉｂｅｒｇ， Ｇｅｒｍａｎｙ）から市販されている。しかしながら、これらの公知化合物がＣＲＡＣＣ阻害作用を有することは全く開示が無い。
【００１９】
本明細書中「低級」とは、特に断らない限り、炭素数１乃至６個を有する直鎖又は分岐状の炭素鎖を意味する。好ましい基としては、「低級アルキル（Ａｌｋ）」としてはメチル、エチル、プロピル等が、「低級アルケニル」としてはビニル、１−プロペニル、１，２−ジメチル−１−プロペニル等が、「低級アルキニル」としてはエチニル等が挙げられる。「ハロゲン原子（Ｈａｌ）」としては、Ｉ，Ｂｒ、Ｆ及びＣｌである。「ハロゲノ低級アルキル」としては、１以上のＨａｌで置換されたＡｌｋであり、特に好ましくはトリフルオロメチルである。「アリール」としては、炭素数６乃至１４個のアリール基であり、好ましくは、フェニル及びナフチルである。「シクロアルキル」としては、炭素数３乃至８個のシクロアルキルであり、好ましくはシクロプロピル及びシクロへキシルである。
「単環芳香族ヘテロ環の２価基」としては，Ｎ，Ｓ及びＯ原子から選択されるヘテロ原子を１乃至４個含有する５乃至６員単環芳香族ヘテロ環の２価基であり、特に好ましくは、フラン−２，５−ジイル、チオフェン−２，５−ジイル、チアゾール−２，５−ジイル、ピリジン−２，５−ジイル及びピリミジン−２，５−ジイルである。「フェニレン」としては、好ましくは１，４−フェニレンである。
【００２０】
「単環若しくは２乃至３環式ヘテロアリール」としては、異項原子としてＯ，Ｓ又はＮ原子を１乃至５個包含する５乃至６員単環若しくは２乃至３環式縮合環であり、好ましくは、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、イソキノリル、キノリル、キノキサニル、フタラジニル、イミダゾピリジル、キナゾリニル及びシンノリニルである。
「含窒素飽和環」としては、環原子としてＮ原子を１乃至２個包含し、更にＯ若しくはＳ原子を１個含んでいてもよい５乃至６員含窒素飽和ヘテロ環であり、好ましくは、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル及びモルホリニルである。
「含窒素飽和環の２価基」としては、好ましくはピペリジン−１，４−ジイルである。
Ｙが「結合」であるとき、ＤとＢは直接結合する。
Ｄの「置換基を有していてもよいアリール」の置換基としては、好ましくは、−Ａｌｋ、−低級アルケニル、−低級アルキニル、−ハロゲノ低級アルキル、−Ａｌｋ−シクロアルキル、−Ａｌｋ−Ｏ−Ａｌｋ、−シクロアルキル、−Ｏ−Ａｌｋ、−Ｈａｌ、−ＯＨ、−ＮＯ2及び−ＣＮであり、これらの群から選択される置換基を１〜４個有していてもよい。
【００２１】
Ｄの「置換基を有していてもよい単環若しくは２乃至３環式ヘテロアリール」の置換基としては、好ましくは、−Ａｌｋ、−低級アルケニル、−低級アルキニル、−ハロゲノ低級アルキル、−Ａｌｋ−シクロアルキル、−Ａｌｋ−Ｏ−Ａｌｋ、−シクロアルキル、−Ｏ−Ａｌｋ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ａｌｋ、−Ｈａｌ、−ＯＨ、−ＮＯ2及び−ＣＮであり、これらの群から選択される置換基を１〜３個有していてもよい。
Ａの「置換基を有していてもよいアリール」、「置換基を有していてもよい単環若しくは２乃至３環式ヘテロアリール」、「置換基を有していてもよいシクロアルキル」、及び「置換基を有していてもよい含窒素飽和環」の置換基としては、好ましくは、−Ａｌｋ、−低級アルケニル、−低級アルキニル、−Ｈａｌ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ａｌｋ）、−Ｎ（Ａｌｋ）2、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ａｌｋ、−Ｏ−ＣＯ−Ａｌｋ、−ＳＨ、−Ｓ−Ａｌｋ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ａｌｋ、−ＣＯ−Ａｌｋ、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ（Ａｌｋ）、−ＣＯＮ（Ａｌｋ）2、−ＳＯ−Ａｌｋ、−ＳＯ2−Ａｌｋ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ−（Ａｌｋ）、−ＳＯ2Ｎ（Ａｌｋ）2、−アリール、−シクロアルキル、−Ｏ−Ａｌｋ−Ｏ−、−ハロゲノ低級アルキル、−Ａｌｋ−ＮＨ2、−Ａｌｋ−ＮＨ（Ａｌｋ）、−Ａｌｋ−Ｎ（Ａｌｋ）2、−Ａｌｋ−ＯＨ、−Ａｌｋ−Ｏ−Ａｌｋ、−Ａｌｋ−ＳＨ、−Ａｌｋ−Ｓ−Ａｌｋ、−Ａｌｋ−ＣＯＯＨ、−Ａｌｋ−ＣＯＯ−Ａｌｋ、−Ａｌｋ−ＣＯ−Ａｌｋ、−Ａｌｋ−ＣＨＯ、−Ａｌｋ−ＣＯＮＨ2、−Ａｌｋ−ＣＯＮＨ（Ａｌｋ）、−Ａｌｋ−ＣＯＮ（Ａｌｋ）2、−Ａｌｋ−ＳＯ−Ａｌｋ、−Ａｌｋ−ＳＯ2−Ａｌｋ、−Ａｌｋ−ＳＯ2ＮＨ2、−Ａｌｋ−ＳＯ2ＮＨ（Ａｌｋ）、−Ａｌｋ−ＳＯ2Ｎ（Ａｌｋ）2、−Ａｌｋ−アリール及び−Ａｌｋ−シクロアルキルである。
【００２２】
また、Ａの「置換基を有していてもよい低級アルキニル」、「置換基を有していてもよい低級アルケニル」、及び「置換基を有していてもよいＡｌｋ」の置換基としては、好ましくは、−Ｈａｌ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ａｌｋ）、−Ｎ（Ａｌｋ）2、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ａｌｋ、−Ｏ−ＣＯ−Ａｌｋ、−ＳＨ、−Ｓ−Ａｌｋ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ａｌｋ、−ＣＯ−Ａｌｋ、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ（Ａｌｋ）、−ＣＯＮ（Ａｌｋ）2、−ＳＯ−Ａｌｋ、−ＳＯ2−Ａｌｋ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ−（Ａｌｋ）、−ＳＯ2Ｎ（Ａｌｋ）2、及び、前記の「置換基を有していてもよいアリール」、「置換基を有していてもよい単環若しくは２乃至３環式縮合ヘテロアリール」、「置換基を有していてもよいシクロアルキル」、及び「置換基を有していてもよい含窒素飽和環」である。
【００２３】
本発明の一般式（Ｉ）において、
（１）Ｄが、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいナフチル基、又は、置換されていてもよい、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル及びチアジアゾリルから選択される５員ヘテロアリールである、
（２）Ｘが、−ＣＯＮＨ−又は−ＮＨＣＯ−である、
（３）Ｄが、置換されていてもよいフェニル又は置換されていてもよいナフチル基であり、且つＹがＯ、Ｓ、ＣＯ，ＣＳ又はＳＯ2である、又は
（４）Ｄが、置換されていてもよいチエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル及びチアジアゾリルから選択される５員ヘテロアリールであり、且つＹが、単結合またはメチレンである、
アミド若しくはアミン誘導体又はその製薬学的に許容される塩を含んでなるカルシウム放出依存性カルシウムチャンネル阻害剤が好ましい。特に好ましくは前記（ＩＡ’）又は（ＩＢ’）に定義される新規な医薬からなるカルシウム放出依存性カルシウムチャンネル阻害剤である。
本発明の（ＩＡ）又は（ＩＡ’）に定義される好ましい化合物としては、Ｄのピラゾリル基が、少なくとも１つのトリフルオロメチル基で置換されたピラゾリル、特に１Ｈ−ピラゾール−５−イル若しくは１Ｈ−ピラゾール−１−イルであるピラゾール誘導体又はその製薬学的に許容される塩である。
【００２４】
また、（ＩＡ）又は（ＩＡ’）に定義される他の好ましい化合物としては、１）Ｂが、フェニレン；ピペリジン−１，４−ジイル；又はＡｌｋで置換されていてもよい、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン及びピリミジンからなる群から選択される単環芳香族ヘテロ環の２価基であり、Ｘが、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＨ2−、−Ｎ（ＯＨ）−ＣＯ−、−Ｎ（Ａｌｋ）−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＨ2−ＮＨ−、−ＣＯ−Ｎ（ＯＨ）−、−ＣＯ−Ｎ（Ａｌｋ）−、−ＳＯ2ＮＨ−又は−ＮＨＳＯ2−であり、Ａが、１個以上のＦ群の置換基を有していてもよいアリール；１個以上のＦ群の置換基を有していてもよい、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、イソキノリル、キノリル、キノキサニル、フタラジニル、イミダゾピリジル、キナゾリニル及びシンノリニルからなる群から選択される単環若しくは２乃至３環式縮合ヘテロアリール；シクロアルキル；１個以上のＡｌｋで置換されていてもよい、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル及びモルホリニルからなる群から選択される含窒素飽和環；１個以上のＨａｌで置換されていてもよい低級アルキニル；１個以上のＨａｌで置換されていてもよい低級アルケニル；又は１個以上のＨａｌで置換されていてもよいＡｌｋであり、Ｆ群が、−Ａｌｋ、−低級アルケニル、低級アルキニル、−Ｈａｌ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ａｌｋ）、−Ｎ（Ａｌｋ）2、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ａｌｋ、−Ｏ−ＣＯ−Ａｌｋ、−ＳＨ、−Ｓ−Ａｌｋ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ａｌｋ、−ＣＯ−Ａｌｋ、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ（Ａｌｋ）、−ＣＯＮ（Ａｌｋ）2、−ＳＯ−Ａｌｋ、−ＳＯ2−Ａｌｋ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ−（Ａｌｋ）及び−ＳＯ2Ｎ（Ａｌｋ）2からなる群であるか、
又は、ＸとＡが一体となり、式
【化１６】
２）Ｄが、−Ａｌｋ、−ハロゲノ低級アルキル、−ＣＯＯＨ及び−ＣＯＯ−Ａｌｋからなる群から選択される置換基１乃至３個を有していてもよいピラゾリルであり、Ｂが、フェニレン又はＡｌｋで置換されていてもよい、チオフェン、フラン、チアゾール、ピリジン及びピリミジンからなる群から選択される単環芳香族ヘテロ環の２価基であり、Ｘが、−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｎ（ＯＨ）−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＨ2−ＮＨ−又は−ＣＯ−Ｎ（Ａｌｋ）−であり、且つＡが、−Ａｌｋ、−Ｈａｌ、−ＮＨ2、−Ｎ（Ａｌｋ）2、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ａｌｋ及び−ＣＯＯ−Ａｌｋからなる群から選択される１個以上の置換基を有していてもよいフェニル；Ａｌｋで置換されていてもよい、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル及びイソキノリルからなる群から選択される単環若しくは２乃至３環式縮合ヘテロアリール；シクロアルキル；１個以上のＨａｌで置換されていてもよい低級アルケニル；又はＡｌｋである、又は、３）Ｘが、−ＮＨ−ＣＯ−又は−ＣＯ−ＮＨ−である、
ピラゾール誘導体又はその製薬学的に許容される塩である。
特に好ましくは、Ｄが１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルであり、且つＡがＨａｌで置換されていてもよいフェニルであるか、又はＤが３，５−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イルであり、且つＡがＡｌｋで置換されていてもよい、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル及びピリジルからなる群から選択される単環ヘテロアリールである、ピラゾール誘導体又はその製薬学的に許容される塩である。
【００２５】
前記（ＩＢ）又は（ＩＢ’）に定義される好ましい化合物としては、Ｘが、式−ＮＨＣＯ−又は−ＣＯＮＨ−で示される基であり、Ａが−Ｈａｌ、−Ａｌｋ、−ハロゲノ低級アルキル、−Ｏ−Ａｌｋ、−Ｏ−ＣＯ−Ａｌｋ、−ＮＨ2、−ＮＨＡｌｋ、−Ｎ（Ａｌｋ）2、−ＮＨＣＯ−Ａｌｋ、−ＯＨ、−ＮＯ2及び−ＣＮからなる群から選択される１乃至４個の置換基を有していてもよいフェニルであるフェニル誘導体又はその製薬学的に許容される塩である。
本発明の置換基の種類によっては、幾何異性体や互変異性体が存在する場合があるが、本発明にはこれらの異性体の分離したもの、あるいは混合物が包含される。また、本発明化合物は，不斉炭素原子を有する場合があり，これに基づく（Ｒ）体、（Ｓ）体の光学異性体が存在しうる。本発明はこれらの光学異性体の混合物や単離されたものを全て包含する。
【００２６】
本発明化合物（Ｉ）は、酸付加塩又は置換基の種類によっては塩基との塩を形成する場合もある。かかる塩としては、製薬学的に許容される塩であり、好ましくは、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマール酸、マイレン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の金属を含む無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リジン、オルニチン等の有機塩基との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。
さらに，本発明は，本発明化合物（Ｉ）及びその塩の各種の水和物や溶媒和物及び結晶多形の物質をも包含する。
【００２７】
（製造法）
本発明化合物及びその製薬学的に許容される塩は，その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し，種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料ないし中間体の段階で適当な保護基、すなわち容易に当該官能基に転化可能な基に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。しかるのち、必要に応じて保護基を除去し、所望の化合物を得ることができる。このような官能基としては例えば水酸基やカルボキシル基等を挙げることができ、それらの保護基としては例えばグリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）及びウッツ（Ｗｕｔｓ）著、「Protective Groups in Organic Synthesis」、第２版に記載の保護基を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜用いればよい。
【００２８】
以下、本発明化合物の代表的な製造法について説明する。
第１製法
【化１７】
【００２９】
この第１製法において用いることのできるカルボン酸誘導体（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）は、遊離カルボン酸又はその反応性誘導体であり、反応性誘導体としては、例えば、酸クロリド、酸ブロミド等の酸ハライド；酸アジド；メタノール、エタノール、ベンジルアルコール、置換していてもよいフェノール、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド等を用いて調製できる活性エステル；対称酸無水物；アルキル炭酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との混合酸無水物等が挙げられる。これらの反応性誘導体は市販のものを用いるか、又は常法により製造することができる。
アミド化反応は常法により行うことができる。
遊離カルボン酸を用いる場合には、反応の際に、Ｎ，Ｎ′−ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＷＳＣＤ）等の縮合剤、あるいは、１，１′−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ′−ジスクシンイミジルカルボナート、ジフェニルホスホリルアジド、オキシ塩化リン、三塩化リン、トリフェニルホスフィン／Ｎ−ブロモスクシンイミド等のカルボン酸の活性化剤を用いることが好ましい。
【００３０】
反応は一般式（ＩＩ）又は（Ｖ）で表されるアミン誘導体と一般式（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）で表されるカルボン酸誘導体とを等モルあるいは一方を過剰量用いて、反応に不活性な有機溶媒、例えばピリジン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、エーテル、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、酢酸エチル、アセトニトリル等の溶媒中にて行われる。反応温度は反応誘導体の種類によって適宜選択される。
反応性誘導体の種類によっては、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム等の塩基を添加することが、反応を促進させる上で有利な場合がある。ピリジンは溶媒を兼ねることもできる。
【００３１】
第２製法
【化１８】
本製法は、一般式（ＶＩ）で表される化合物のケトンに隣接する炭素原子をトリフルオロアセチル化した後、ヒドラジン誘導体と反応させて環化することによって本発明化合物（Ｉ−３）を得る方法である。
第１工程のトリフルオロアセチル化は、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、アルカリ金属ヘキサメチルジシラジド、アルカリ金属ヒドリド、アルキルリチウム、トリエチルアミン等の塩基の存在下、トリフルオロアセチル化剤（例えば、エチル トリフルオロアセタート、無水トリフルオロ酢酸等）を、メタノール、エタノール、１，３−ジメチルイミダゾリジン−２−オン（ＤＭＩ）、ＴＨＦ、ＤＭＦ等の溶媒中、−７８℃から加熱還流下で反応させることにより行うことができる。
第２工程の環化反応は、第１工程で得た化合物とヒドラジン誘導体を、酢酸、塩酸等の酸、或いはチタニウム（ＩＶ）イソプロポシキド、チタニウム（ＩＶ）クロリド、ボロントリフルオリド−ジエチルエーテル錯体等のルイス酸の存在下、又は非存在下で、メタノール、エタノール等の溶媒中、或いは無溶媒で反応させることにより行うことができる。この反応は、冷却下乃至加熱還流下で行うことができる。
【００３２】
第３製法
【化１９】
この還元的アミノ化反応は、第一製法アミド化と同様の不活性溶媒中で両化合物を反応させ、生成するシッフ塩基を単離し、又は単離せずにそのまま、該シッフ塩基を還元することにより行われる。シッフ塩基の生成は、前記ルイス酸、ｐ−トルエンスルホン酸、アジピン酸、酢酸、塩酸等の酸触媒存在下、或いはモレキュラーシーブスや水酸化カリウム等の脱水剤の存在下又はジーンスタック（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）トラップを用いて生成する水を除去して行うのが有利である。反応温度は適宜設定されるが、室温乃至還流下が好ましい。
シッフ塩基の還元は金属水素化錯体（ナトリウムシアノボロヒドリド、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、ナトリウムボロヒドリド等）、あるいはボラン等の還元剤を加えて、−２０℃から加熱還流下で行うことができる。あるいは、酢酸、塩酸等の酸の存在下、又は非存在下で、還元触媒（例えば、パラジウム炭素、ラネーニッケル等）を用いて、メタノール、エタノール、酢酸エチル、酢酸等の溶媒中、常圧から５０ｋｇ／ｃｍ２の水素雰囲気下で、０℃から１００℃の温度で反応させることによっても行うことができる
【００３３】
第４製法
【化２０】
本製法は、一般式（ＩＩ）又は（Ｖ）で表されるアミン誘導体を、一般式（ＩＸ）又は（Ｘ）で表される化合物によりアルキル化することによって本発明化合物（Ｉ−４）又は（Ｉ−５）を得る方法である。
このＮ−アルキル化反応は、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ナトリウムヒドリド等の塩基の存在下、又は非存在下で、ＤＭＦ、アセトン、２−ブタノン、アセトニトリル等の不活性溶媒中、又は無溶媒で、冷却化乃至還流下で行うことができる。
【００３４】
第５製法
【化２１】
本製法は、一般式（ＸＩ）で表される無水フタル酸誘導体から酸アジドを経由した転位反応によって一般式（ＸＩＩ）で表される化合物を得た後、一般式（ＩＩ）で表される化合物を用いてアミド化することによって本発明化合物（Ｉ−６）を得る方法である。第１工程の酸アジドを経由した転位反応は、ナトリウムアジド、トリメチルシリルアジド等を用い、トリエチルアミン等の塩基の存在下、又は非存在下で、アセトニトリル、ジクロロメタン、ＤＣＥ、ＤＭＦ、トルエン、ベンゼン等の溶媒中、−７８℃から加熱還流下で行うことができる。第２工程のアミド化反応は、第１製法と同様に行うことができる。
その他の製法
Ｘが−ＳＯ2−ＮＲ1−若しくは−ＮＲ1−ＳＯ2−である本願化合物は、カルボン酸誘導体に代えて、スルホン酸誘導体を用いる以外は前記第１製法と同様にして製造することができる。
Ｘのアミノ基若しくはアミド基の窒素原子のＮ−アルキル化、並びに、環窒素原子のＮ−アルキル化は、前記第４製法と同様にして行うことができる。また、その他各環への置換基の導入、基の修飾並びに保護基の除去等は常法により行うことができる。
【００３５】
（原料化合物の製法）
上記製造法の原料化合物は、市販されているか、当業者に公知の方法で容易に合成することができる。
上記各製法により得られた反応生成物は，遊離化合物，その塩、水和物あるいは各種の溶媒和物として単離され精製される。塩は通常の造塩反応に付すことにより製造できる。単離，精製は，抽出，濃縮，留去，結晶化，濾過，再結晶，各種クロマトグラフィー等通常の化学操作を適用して行われる。各種異性体は異性体間の物理化学的な差を利用して常法により単離できる。例えば、光学異性体は一般的な光学分割法、例えば分別結晶化又はクロマトグラフィー等により分離できる。また、光学異性体は、適当な光学活性な原料化合物より合成することもできる。
【００３６】
【発明の効果】
本発明化合物は医薬組成物の活性成分として有用である。特にＣＲＡＣＣ阻害作用及びＩＬ−２産生抑制作用を有しており、ＣＲＡＣＣ阻害剤又はＩＬ−２産生阻害剤として有用である。
特に、ＣＲＡＣＣやＩＬ−２産生の関与するアレルギー性、炎症性若しくは自己免疫疾患の予防若しくは治療剤として有用である。ここで、アレルギー性、炎症性若しくは自己免疫疾患としては、気管支喘息、乾癬、アトピー性皮膚炎を含むアトピー性疾患，クローン病を含む炎症性大腸疾患、消化性潰瘍、腎炎、肝炎、膵炎、膠原病，関節リウマチ、変形性関節炎、移植時の拒絶反応等、ＣＲＡＣＣ若しくはＩＬ−２産生が関与する各種疾患が包含される。
【００３７】
本発明化合物の上記疾患への有用性は、後記ＣＲＡＣＣ阻害作用及びＩＬ−２産生抑制作用等のin vitroの試験結果、更に気管支喘息の代表的疾患モデルである抗原誘発気道内好酸球浸潤モデル、Ｔ細胞活性化の関与する疾患モデル並びにマウスコラーゲン関節炎モデル等の動物疾患モデルを用いた各種試験結果より明らかである。また、本発明化合物はＩＬ−４およびＩＬ−５産生抑制作用、ＭＭＰ−１産生抑制作用、ＴＮＦα産生抑制作用等をも有しており、これらの結果からも上記疾患への有用性が支持されている。
一方、ＣＲＡＣＣ阻害剤は細胞増殖に対する抑制作用を有することから、悪性腫瘍、動脈硬化、多臓器硬化症、各種線維症および火傷におけるケロイド等といった増殖性あるいは進行性の疾患の予防又は治療に有用である。また、ＣＲＡＣＣ阻害剤は肥満細胞，炎症性細胞あるいはアストロサイトといった末梢あるいは中枢組織において炎症反応に関与する細胞の活性化を抑制することより、虚血再灌流傷害、頭部外傷、脳梗塞および心筋梗塞といった組織傷害に対する保護作用も期待される。
殊に、ＶＯＣＣに対してＣＲＡＣＣ選択的阻害作用を有する本発明化合物は、ＶＯＣＣ阻害に起因する中枢神経あるいは血管平滑筋等で生じる好ましくない作用を伴うことなく、ＣＲＡＣＣ阻害作用を発現することができ有用である。
【００３８】
以下の本発明化合物の薬理作用を証明するための試験及び結果を示す。
(1) ＣＲＡＣＣ阻害作用
カルシウム指示蛍光色素ｆｕｒａ−２（１μＭ）をロードしたJurkat細胞（６×１０6／ｍｌ）懸濁液１００μｌを各ウエル中に分注した９６ウエル・マイクロプレートを用意した。カルシウムポンプ阻害剤（サプシガルギン）刺激細胞内カルシウム濃度上昇は、最終濃度の２倍濃度の被験薬ならびに２μＭサプシガルギン(最終濃度、１μＭ)を含むハンクス平衡塩溶液１００μｌを各ウエルに添加することで惹起し，添加３０分後に励起波長３４０ｎｍ／５００ｎｍおよび励起波長３８０ｎｍ／５００ｎｍによって得られた２つの蛍光強度より蛍光強度比（Ｒ）を算出した。この蛍光強度比算出時には，事前に細胞の存在しない系を用い同様の方法で被験薬自身の自家蛍光を測定し，自家蛍光によるｆｕｒａ−２蛍光に対する影響を補正した。
細胞内カルシウム濃度は２５μＭイオノマイシン刺激によって得られた最大反応蛍光強度比（Ｒｍａｘ）、５μＭイオノマイシン＋１ｍＭ ＥＧＴＡ刺激によって得られた最小反応蛍光強度比（Ｒｍｉｎ）、励起波長３８０ｎｍ励起時のカルシウム結合色素の蛍光効率（Ｓｂ2）ならび励起波長３８０ｎｍ励起時のカルシウム解離色素の蛍光効率（Ｓｆ2）により計算式より求めた。
計算式：細胞内カルシウム濃度（ｎＭ）＝２２４×[(Ｒ−Ｒｍｉｎ)／(Ｒｍａｘ−Ｒ)]×[Ｓｆ2／Ｓｂ2]
求められた各濃度被験薬存在下の細胞内カルシウム濃度ならびに溶媒単独により求められた対照群の細胞内カルシウム濃度より，各濃度被験薬による細胞内へのカルシウム流入阻害(ＣＲＡＣＣ阻害)率を求め５０％のＣＲＡＣＣ阻害を示す濃度（ＩＣ50値）を算出した。
【００３９】
(2) ＶＯＣＣ阻害作用に対する選択性
カルシウム指示蛍光色素ｆｕｒａ−２（１μＭ）をロードしたＰＣ１２−ｈ５ラット神経芽細胞（２×１０6／ｍｌ）懸濁液１００μｌを各ウエル中に分注した９６ウエル・マイクロプレートを用意した。高濃度塩化カリウム刺激細胞内カルシウム濃度上昇は，最終濃度の２倍濃度の被験薬ならびに１００ｍＭ ＫＣｌ(最終濃度,５０ｍＭ)を含むハンクス平衡塩溶液１００μｌを各ウエルに添加することで惹起し，添加２０分後に励起波長３４０ｎｍ／５００ｎｍおよび励起波長３８０ｎｍ／５００ｎｍによって得られた２つの蛍光強度より蛍光強度比（Ｒ）を算出した。この蛍光強度比算出時には，事前に細胞の存在しない系を用い同様の方法で被験薬自身の自家蛍光を測定し，自家蛍光によるｆｕｒａ−２蛍光に対する影響を補正した。
前記ＣＲＡＣＣ阻害作用と同様にして、ＶＯＣＣ阻害作用のＩＣ50値を算出し、比較した。
【００４０】
（結果）
下表３に示す本発明の代表的化合物のＣＲＡＣＣ阻害活性（ＩＣ50値）は、０．５１〜０．０５０μＭの範囲であった。また、これらの化合物のＣＲＡＣＣ阻害活性はＶＯＣＣ阻害活性に比して１２〜２００倍以上良好なものであった。他方、前記文献、J. Pharma. Exp. Ther., 257, p967-971(1991)記載のＣＲＡＣＣ阻害作用を有する比較化合物ＷのＩＣ50値は７．７μＭであり、その活性はＶＯＣＣ阻害活性に比してむしろ数倍弱いものであった。なお、本発明の範囲は下表により何等限定されるものでは無い。
【００４１】
【表３】
(3) ＩＬ−２産生阻害作用
Jurkat細胞を用いて、S. Clare Chung等, Br. J. Pharmacol., 113:861-868,(1994)記載の方法に従って、IL-2 産生阻害活性を試験し、そのＩＣ50値を求めた。
実施例１、５、３２、３６、３８、５０、５３及び７２、並びに化合物Ａ及び化合物ＤのＩＣ50値は、１μＭ以下であった。
【００４２】
(4)TNCB 誘発接触性過敏症（ TNCB-induced Contact Hypersensitivity ）に対する作用
５週齢雄性ICRマウス(SLC)を用いて、Current Protocols in Immunology（John Wiley & Sons,Inc. 1994）に記載された方法とほぼ同様にしてTNCB誘発接触性過敏症に対する本発明化合物の効果を試験した。本発明化合物は、用量依存的なTNCB誘発接触性過敏症抑制効果を示した。
(5) マウス ConA 誘発肝障害モデルに対する肝障害抑制作用
4〜5週齢の雌性Balb/cマウス（SLC）を用いて、G. Tiegsら、J. Clin. Invest., 90:196-203 (1992)の方法とほぼ同様の方法を用いて試験を行った。本発明化合物は用量依存的な肝障害抑制効果を示した。
【００４３】
(6) マウスコラーゲン関節炎モデルに対する関節炎抑制作用
５週齢の雄性DBA/1Jマウス(日本チャールスリバー)を用いて、Fumio Nishikaku and Yoshihiko Koga, Immunopharmacology, 25, 65-74 (1993)並びに、Fuminori Kato, Masanao Nomura and Kyoko Nakamura, Annals of the Rheumatic Disease, 55, 535-539 (1996)に記載の方法に準じて、関節炎抑制作用を試験した。本発明化合物は有意な関節炎抑制効果を示した。
(7) 好酸球浸潤抑制作用（ Antigen-induced airway eosinophilia (rat) ）
４週齢の雌性BNラット（日本チャールズリバー）を用いて、W. Elwoodら、Inflamm. Res., 44:83-86 (1995)記載の方法とほぼ同様にして、好酸球浸潤抑制作用を試験した。なお、静脈内投与の場合抗原曝露30分前に、経口投与の場合抗原曝露1時間前と3時間後に薬物を投与した。
本発明化合物は、本試験において、総白血球数並びに好酸球数を減少させ、好酸球の浸潤を抑制した。
【００４４】
本発明化合物（Ｉ）又はその塩と製薬学的に許容される担体を含んでなる医薬は，一般式（Ｉ）で示された化合物又はその塩の１種又は２種以上と、通常製剤化に用いられる、薬剤用担体、賦形剤，その他添加剤を用いて、通常使用されている方法によって調製することができる。投与は錠剤，丸剤，カプセル剤，顆粒剤，散剤，液剤等による経口投与，又は，静注，筋注等の注射剤，坐剤，経皮等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
【００４５】
本発明による経口投与のための固体組成物としては，錠剤，散剤，顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては，ひとつ又はそれ以上の活性物質が，少なくともひとつの不活性な希釈剤，例えば乳糖，マンニトール，ブドウ糖，ヒドロキシプロピルセルロース，微結晶セルロース，デンプン，ポリビニルピロリドン，メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は，常法に従って，不活性な希釈剤以外の添加剤，例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤や繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤，ラクトースのような安定化剤，グルタミン酸又はアスパラギン酸のような溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要によりショ糖，ゼラチン，ヒドロキシプロピルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
【００４６】
経口投与のための液体組成物は，薬剤的に許容される乳濁剤，溶液剤，懸濁剤，シロップ剤，エリキシル剤等を含み，一般的に用いられる不活性な希釈剤，例えば精製水，エタノールを含む。この組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤，懸濁剤のような補助剤，甘味剤，風味剤，芳香剤，防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては，無菌の水性又は非水性の溶液剤，懸濁剤，乳濁剤を含有する。水性の溶液剤，懸濁剤としては，例えば注射用蒸留水及び生理食塩液が含まれる。非水溶性の溶液剤，懸濁剤としては，例えばプロピレングリコール，ポリエチレングリコール，オリーブ油のような植物油，エタノールのようなアルコール類，ポリソルベート８０等がある。このような組成物は，さらに防腐剤，湿潤剤，乳化剤，分散剤，安定化剤（例えば，ラクトース），溶解補助剤（例えば，グルタミン酸，アスパラギン酸）のような補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過，殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造し，使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解し又は懸濁して使用することもできる。
【００４７】
通常経口投与の場合、１日の投与量は，体重当たり約０．００１から１０ｍｇ／ｋｇが適当であり，これを１回であるいは２乃至４回に分けて投与する。静脈投与される場合は、１日の投与量は，体重当たり約０．０００１から１ｍｇ／ｋｇが適当で、数日毎に又は１日１回乃至複数に分けて投与する。投与量は症状，年令，性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
【００４８】
【実施例】
以下，実施例に基づき本発明を更に詳細に説明する。本発明化合物は下記実施例に記載の化合物に限定されるものではない。なお，実施例において使用される原料化合物の製造法を参考例として説明する。
【００４９】
参考例１
２−アセチルチアゾールとメタノールの混合物に、氷冷下でナトリウムメトキシドを加え、室温で２０分間攪拌した。反応液に、氷冷下でエチル トリフルオロアセタートを加え、加熱還流下で１９時間攪拌した後、常法により精製し、これに、メチルヒドラジン、酢酸及びエタノールを加え、加熱還流下で３０分間攪拌した後、常法により精製して、２−（１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チアゾールを得た。
参考例２
ジイソプロピルアミンとＴＨＦの混合物に、−３０℃以下でｎ−ブチルリチウム−ｎ−ヘキサン溶液（１．６Ｍ）を加え、−３０〜−５０℃で１５分間攪拌した。反応液に−６０℃以下で２−プロピオニルチオフェンを加え、−６０℃以下で９０分間攪拌した。反応液を、−６０℃に冷却した無水トリフルオロ酢酸とＴＨＦの混合物に加え、−６０℃で１時間攪拌した後、常法により精製して、褐色油状物を得た。この褐色油状物に、ヒドラジン塩酸塩及びエタノールを加え、５０℃で２時間攪拌した後、常法により精製して、４−メチル−３−（２−チエニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾールを褐色固体として得た。
【００５０】
参考例３
３−（２−チエニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾールとＴＨＦの混合物に、−６０℃以下でｎ−ブチルリチウム−ｎ−ヘキサン溶液（１．６Ｍ）を加え、０℃で５０分間攪拌した。反応液に−６０℃以下でクロロぎ酸エチルを加え、−７８℃で１時間攪拌した後、常法により精製して、淡黄色固体のエチル ５−（１−エトキシカルボニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）チオフェン−２−カルボキシラートとエチル ５−（１−エトキシカルボニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−カルボキシラートの混合物を得た。この混合物と炭酸水素ナトリウム、エタノール、１，４−ジオキサン及び水の混合物を室温で３日間攪拌した後、常法により精製して、エチル ５−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）チオフェン−２−カルボキシラートを無色粉状晶として得た。これを常法により塩基で加水分解し、５−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）チオフェン−２−カルボン酸を得た。
【００５１】
参考例４
２−（１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チアゾールとＴＨＦの混合物に、−５０℃以下でｎ−ブチルリチウム−ｎ−ヘキサン溶液（１．６Ｍ）を加え、−５０℃以下で９０分間攪拌した。反応液に−２０℃以下でクロロぎ酸エチルを加え、−２０℃以下で１５分間攪拌した後、常法により精製して、エチル ２−（１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チアゾール−５−カルボキシラートを得た。これを常法により塩基で加水分解し、２−（１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チアゾール−５−カルボン酸を得た。
参考例５
エチル ５−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）チオフェン−２−カルボキシラート、エチルヨージド、炭酸カリウム及びＤＭＦの混合物を室温で９時間攪拌した。通常の処理により得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１）で溶出し、エチル ５−（１−エチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）チオフェン−２−カルボキシラートを無色針状晶として得た。また、前記シリカゲルクロマトグラフィー処理において、更に溶出液をｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１に変えて溶出し、エチル ５−（１−エチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−カルボキシラートを淡黄色油状物として得た。これらの化合物を常法により塩基で加水分解し、ａ）５−（１−エチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）チオフェン−２−カルボン酸、及びｂ）５−（１−エチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−カルボン酸を得た。
【００５２】
参考例６
参考例５と同様にしてａ）５−（１−イソプロピル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）チオフェン−２−カルボン酸、及びｂ）５−（１−イソプロピル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−カルボン酸を得た。
参考例７
４−メチル−３−（２−チエニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾールとｎ−ブチルリチウム−ｎ−ヘキサン溶液（１．６Ｍ）を反応させ、更に−５０℃以下でクロロぎ酸エチルを加え、−５０℃以下で３０分間攪拌した後、常法により精製して、黄色油状物を得た。これを常法により加水分解して、５−（４−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）チオフェン−２−カルボン酸を無色粉状晶として得た。
【００５３】
参考例８
５−（１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−カルボン酸、オキザリルクロリド、ＤＭＦ及びＤＣＥの混合物を室温で９０分間攪拌した後、常法により処理して、５−（１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−カルボニルクロリドを褐色固体として得た。
参考例９
５−（１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−カルボン酸と、ジフェニルホスホリルアジド、トリエチルアミン及びトルエンの混合物を５０℃で３０分間攪拌した。反応液にｔｅｒｔ−ブタノールを加え、８０℃で５時間攪拌した後、常法により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ５−（１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−カルバマートを淡黄色結晶として得た。
【００５４】
参考例１０
ｔｅｒｔ−ブチル ５−（１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−カルバマート、トリフルオロ酢酸及びジクロロメタンの混合物を室温で２日間攪拌した後、常法により精製、造塩して、５−（５−アミノ−２−チエニル）−１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩を淡黄色粉状晶として得た。
参考例１１
１−（４−ニトロフェニル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾールの水性エタノール溶液に、氷冷下で亜鉛末と塩化アンモニウムを加え、２０℃以下で３０分攪拌した。反応液中の不溶物をセライト濾過により除去した後、濾液を常法により処理して、１−（４−ヒドロキシアミノフェニル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾールを無色固体として得た。
【００５５】
参考例１２
５−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）チオフェン−２−カルボキシアルデヒド、硝酸銀粉末及びエタノールの混合物に、氷冷下で５規定水酸化ナトリウム水溶液とエタノールの混合物を室温で１時間攪拌した後、常法により精製して、５−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）チオフェン−２−カルボン酸を無色粉末として得た。
【００５６】
実施例１
４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（１０８ｍｇ）、４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アニリン（２２３ｍｇ）、ＷＳＣＤ塩酸塩（１５２ｍｇ）及びＤＣＥ（５ｍｌ）の混合物を室温で終夜攪拌した。反応液に水（１０ｍｌ）を加え、生成物をジエチルエーテル（５ｍｌ）と酢酸エチル（１０ｍｌ）の混合溶媒で抽出した。抽出液を１規定塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１〜２：１）で精製した後、酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混合溶媒から再結晶して、４−メチル−４’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］チアゾール−５−カルボキシアニリド（１４３ｍｇ）を無色針状晶として得た。
実施例２
４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アニリン（１５０ｍｇ）、トリエチルアミン（５７ｍｇ）及びＴＨＦ（２ｍｌ）の混合物に、氷冷下で４−クロロベンゾイルクロリド（８８ｍｇ）及びＴＨＦ（２ｍｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応液に水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した後、抽出液を１規定塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混合溶媒から再結晶して、４−クロロ−４’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンズアニリド（１０５ｍｇ）を無色粉状晶として得た。
【００５７】
実施例３
４’−クロロ−５−（４−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）チオフェン−２−カルボキシアニリド（３６０ｍｇ）、メチルヨージド（１９９ｍｇ）、炭酸カリウム（１２９ｍｇ）及びＤＭＦ（５ｍｌ）の混合物を、室温で３日間攪拌した。反応液に水（１０ｍｌ）を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した後、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜４：１）で精製した後、酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混合溶媒から再結晶して、４’−クロロ−５−（１，４−ジメチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）チオフェン−２−カルボキシアニリド（１３ｍｇ）を無色粉状晶として得た。
実施例４
実施例３のシリカゲルカラムクロマトグラフィー処理において、実施例３の化合物の後から溶出した化合物を酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒から再結晶して、４’−クロロ−５−（１，４−ジメチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−カルボキシアニリド（８６ｍｇ）を無色粉状晶として得た。
【００５８】
実施例５
２−クロロアニリン（６８ｍｇ）、ピリジン（４２ｍｇ）及びジクロロメタン（２ｍｌ）の混合物に、氷冷下で５−（１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−カルボニルクロリド（１５０ｍｇ）とジクロロメタン（１．５ｍｌ）の混合物を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した後、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をエタノールから再結晶して、２’−クロロ−５−（１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−カルボキシアニリド（８０ｍｇ）を無色結晶として得た。
実施例６
２−アミノ−１−メチルピロール塩酸塩（２０２ｍｇ）、炭酸カリウム（５５３ｍｇ）、ＴＨＦ（２ｍｌ）及び水（４ｍｌ）の混合物に、５−（１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−カルボニルクロリド（２９５ｍｇ）とＴＨＦ（３ｍｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液に水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した後、抽出液を１規定塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１〜３：２）で精製した後、酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混合溶媒から再結晶して、Ｎ−（１−メチル−２−ピロリル）−５−（１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−カルボキサミド（１２６ｍｇ）を淡黄色粉状晶として得た。
【００５９】
実施例７
７０％エチルアミン水溶液（１ｍｌ）及びＴＨＦ（２ｍｌ）の混合物に、５−（１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−カルボニルクロリド（１５０ｍｇ）とＴＨＦ（２ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液に水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した後、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混合溶媒から再結晶して、Ｎ−エチル−５−（１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−カルボキサミド（９６ｍｇ）を無色粉状晶として得た。
実施例８
２−アミノチアゾール（６８ｍｇ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１ｍｌ）及びジクロロメタン（１ｍｌ）の混合物に、５−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）チオフェン−２−カルボニルクロリド（１００ｍｇ）とジクロロメタン（２ｍｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応液に水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した後、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜２：１）で精製した後、ジエチルエーテルで洗浄して、５−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−（２−チアゾリル）チオフェン−２−カルボキサミド（６８ｍｇ）を無色固体として得た。
【００６０】
実施例９
３’−アセチル−４−クロロベンズアニリド（１．００ｇ）とメタノール（１０ｍｌ）の混合物に、氷冷下でナトリウムメトキシド（２５７ｍｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液に、氷冷下でエチル トリフルオロアセタート（０．５２２ｍｌ）を加え、加熱還流下で３日間攪拌した。反応混合物に水（５０ｍｌ）を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した後、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１〜１：１）で精製して、淡黄色油状物を得た。このものとメチルヒドラジン（０．１２２ｍｌ）、酢酸（１ｍｌ）及びエタノール（１０ｍｌ）の混合物を、加熱還流下で１５時間攪拌した。反応液を放冷後、減圧下で濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製した後、酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混合溶媒から再結晶して、４−クロロ−３’−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアニリド（６０ｍｇ）を無色粉状晶として得た。
【００６１】
実施例１０
実施例９のシリカゲルカラムクロマトグラフィー処理において、実施例９の化合物の後から溶出した化合物を酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒から再結晶して、４−クロロ−３’−（１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンズアニリド（１３４ｍｇ）を無色粉状晶として得た。
実施例１１
５−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）チオフェン−２−カルボキシアルデヒド（２６０ｍｇ）、４−クロロアニリン（１３４ｍｇ）、酢酸（０．１ｍｌ）及びジクロロメタン（３ｍｌ）の混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５３０ｍｇ）を加え、室温で２時間２０分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した後、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１〜６：１）で精製して、３−［５−［（４−クロロアニリノ）メチル］−２−チエニル］−１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール（３１３ｍｇ）を無色固体として得た。
【００６２】
実施例１２
エチル １−［４−（４−クロロベンゾイルアミノ）フェニル］−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（１５０ｍｇ）、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）、及びエタノール（２ｍｌ）の混合物を、４５℃で４時間攪拌した。放冷後、反応液に１規定塩酸水溶液（２ｍｌ）を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した後、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をエタノールから再結晶して、１−［４−（４−クロロベンゾイルアミノ）フェニル］−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（９１ｍｇ）を無色粉状晶として得た。
【００６３】
実施例１３
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−カルボン酸（１９８ｍｇ）、４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アニリン（２０６ｍｇ）、ＷＳＣＤ塩酸塩（１７２ｍｇ）及びＴＨＦ（３ｍｌ）の混合物を室温で終夜攪拌した。反応液に酢酸エチルを加えた後、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１規定塩酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７：１〜５：１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−［４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニルアミノカルボニル］ピペリジン−１−カルボキシラート（２７９ｍｇ）を無色非晶性固体として得た。このもの（２６３ｍｇ）と酢酸エチル（２．６ｍｌ）の混合物に、４規定塩酸酢酸エチル溶液（２．６０ｍｌ）を加え、室温で２時間４５分攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣にジエチルエーテルを加えた後、減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混合溶媒から再結晶して、［４’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−４−カルボキシアニリド塩酸塩（２０１ｍｇ）を無色粉状晶として得た。
【００６４】
実施例１４
エチル １−（４−アミノフェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（１５０ｍｇ）、トリエチルアミン（７６ｍｇ）及びＴＨＦ（２ｍｌ）の混合物に、氷冷下でメタンスルホニルクロリド（８０ｍｇ）を加え、室温で４時間攪拌した。以後、実施例２と同様の処理を行うことにより、エチル １−（４−メタンスルホニルアミノフェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（２９ｍｇ）を無色固体として得た。
実施例１５
４−（１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン（５４０ｍｇ）とＴＨＦ（５ｍｌ）の混合物に、氷冷下で４−クロロフェニルイソシアナート（４６１ｍｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水（１０ｍｌ）を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した後、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣にアセトンとジエチルエーテルの混合溶媒を加え、不溶物を濾去した後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製した後、酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混合溶媒から再結晶して、４’−クロロ−４−（１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシアニリド（３９１ｍｇ）を無色粉状晶として得た。
【００６５】
実施例１６
１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（３００ｍｇ）、４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アニリン（２００ｍｇ）、ＷＳＣＤ塩酸塩（１６２ｍｇ）、ＤＭＦ（０．５ｍｌ）及びＴＨＦ（４ｍｌ）の混合物を室温で終夜攪拌した。反応液に水（１０ｍｌ）を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した後、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製した後、濃塩酸（０．１ｍｌ）とアセトン（３ｍｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を減圧下で濃縮して得られた残渣にジエチルエーテルを加え、減圧下で濃縮した。得られた残渣にエタノールとジエチルエーテルの混合溶媒を加え、不溶物を濾去した後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜２：３）で精製した後、酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混合溶媒から再結晶して、４’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアニリド（３５ｍｇ）を無色粉状晶として得た。
【００６６】
参考例１３
２−フルオロ−５−ニトロベンゾフェノン、ナトリウムメトキシド及びメタノールの混合物を、室温で１時間攪拌した後、反応液を減圧下で濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮して、２−メトキシ−５−ニトロベンゾフェノンと２−エトキシ−５−ニトロベンゾフェノンの混合物（存在比＝約４：１）を無色固体として得た。
参考例１４
参考例１で得た２−メトキシ−５−ニトロベンゾフェノンと２−エトキシ−５−ニトロベンゾフェノンの混合物、鉄粉、１規定塩酸水溶液及びエタノールの混合物を、加熱還流下で終夜攪拌した後、常法により精製して、５−アミノ−２−メトキシベンゾフェノンと５−アミノ−２−エトキシベンゾフェノンの混合物（存在比＝約４：１）を褐色油状物として得た。
参考例１５
２，４−ジクロロベンジルアルコール、イミダゾール、４−ジメチルアミノピリジン及びＤＭＦの混合物に、氷冷下でｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドを加え、室温で２６時間攪拌した後、常法により精製して、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル ２，４−ジクロロベンジル エーテルを無色油状物として得た。
参考例１６
アルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル ２，４−ジクロロベンジル エーテルとＴＨＦの混合物に、−６５℃でｎ−ブチルリチウム−ｎ−ヘキサン溶液（１．６Ｍ ）を加え、−６５℃で１時間攪拌した。反応液に３，４−ジメトキシベンゾイルクロリドとＴＨＦの混合物を加え、−６０〜−７０℃で３時間攪拌した。反応液に１規定塩酸水溶液、次いで濃塩酸を加え、室温で１８時間攪拌した後、常法により精製して、２，６−ジクロロ−３−ヒドロキシメチル−３’，４’−ジメトキシベンゾフェノンを黄色非結晶性固体として得た。
【００６７】
参考例１７
２−アミノ−６−ブロモ−４−クロロフェノール、炭酸水素ナトリウム、２−ブタノン及び水の混合物に、氷冷下でブロモアセチルブロミドを加え、室温で１時間、次いで加熱還流下で１９時間攪拌した後、常法により精製して、８−ブロモ−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−３−オンを淡褐色粉状晶として得た。
参考例１８
８−ブロモ−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−３−オン、ボラン−ＴＨＦ錯体−ＴＨＦ溶液（１．０Ｍ）及びＴＨＦの混合物を、加熱還流下で２１時間攪拌した。室温で反応液にエタノールと１規定塩酸水溶液を加え、８０℃で６時間攪拌した後、常法により精製して、８−ブロモ−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン塩酸塩を淡赤色鱗状晶として得た。
参考例１９
２−（２−チエニル）−４−トリフルオロメチルチアゾールとｎ−ブチルリチウム−ｎ−ヘキサン溶液（１．６Ｍ）をＴＨＦ中、−４０℃以下で攪拌した。反応液に−７０℃以下でｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドを加え、室温で４時間攪拌した後、常法により精製して、５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−２−（２−チエニル）−４−トリフルオロメチルチアゾールを黄色油状物として得た。
【００６８】
参考例２０
５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−２−（２−チエニル）−４−トリフルオロメチルチアゾールとｎ−ブチルリチウム−ｎ−ヘキサン溶液（１．６Ｍ）をＴＨＦ中、−４０℃以下で反応させた。反応液に−７０℃以下でクロロぎ酸エチルを加え、０℃で１時間攪拌した後、常法により精製して、黄色油状物を得た。この黄色油状物及びエタノールの混合物に、氷冷下、１規定水酸化ナトリウム水溶液と１，４−ジオキサンを加え、室温で７時間攪拌した後、常法により精製して、５−（４−トリフルオロメチル−２−チアゾリル）−２−チオフェンカルボン酸を淡黄色固体として得た。
【００６９】
実施例１１１（既知化合物の製造）
３−ブロモ−５−クロロサリチル酸（２．０９ｇ）、５−アミノ−２−クロロベンゾフェノン（１．８３ｇ）、ＷＳＣＤ塩酸塩（１．８２ｇ）及びＴＨＦ（２０ｍｌ）の混合物を室温で４日間攪拌した。反応液に酢酸エチル（２００ｍｌ）を加え、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水、１規定塩酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製した後、酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混合溶媒から再結晶して、３’−ベンゾイル−３−ブロモ−４’，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンズアニリド（１．５３ｇ）を無色針状晶として得た。
【００７０】
実施例１１２
３−ブロモ−５−クロロサリチル酸（５００ｍｇ）、チオニルクロリド（３ｍｌ）、ＤＣＥ（１０ｍｌ）及びＤＭＦ（１滴）の混合物を７５℃で２時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、得られた残渣に３−アミノベンゾフェノン（３９２ｍｇ）、トリエチルアミン（０．２７７ｍｌ）及びＤＣＥ（１０ｍｌ）を加え、７５℃で２時間、次いで室温で終夜攪拌した。反応液にクロロホルムを加え、１規定塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製した後、酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混合溶媒から再結晶して、３’−ベンゾイル−３−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアニリド（２０２ｍｇ）を無色粉状晶として得た。
【００７１】
実施例１１３
５−アミノ−２−クロロベンゾフェノン（４０９ｍｇ）、トリエチルアミン（０．３７０ｍｌ）及びＴＨＦ（５ｍｌ）の混合物に、氷冷下で３，５−ジクロロベンゾイルクロリド（０．３８８ｍｌ）及びＴＨＦ（４ｍｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した後、抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８：１〜１：１）で精製した後、エタノールから再結晶して、３’−ベンゾイル−３，４’，５−トリクロロベンズアニリド（３９１ｍｇ）を無色針状晶として得た。
実施例１１４
５−アミノ−２−クロロベンゾフェノン（３７０ｍｇ）、トリエチルアミン（０．３３５ｍｌ）及びＴＨＦ（５ｍｌ）の混合物に、氷冷下で２−アセトキシベンゾイルクロリド（３５１ｍｇ）及びＴＨＦ（３ｍｌ）を加え、室温で２時間３０分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、室温で終夜攪拌した。生成物を酢酸エチルで抽出した後、抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１６：１〜３：１）で精製して、３’−ベンゾイル−４’−クロロ−２−ヒドロキシベンズアニリド（４０ｍｇ）を黄色非晶性固体として得た。
【００７２】
実施例１１５
実施例１１４のシリカゲルカラムクロマトグラフィー処理において、実施例４の化合物の後から溶出した２−アセトキシ−３’−ベンゾイル−４’−クロロベンズアニリド（３６８ｍｇ）を無色非晶性固体として得た。
実施例１１６
３’−ベンゾイル−３−ブロモ−４’，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンズアニリド（１５０ｍｇ）、アセチルクロリド（０．０２４ｍｌ）、トリエチルアミン（０．０４９ｍｌ）及び２−ブタノン（４ｍｌ）の混合物を、室温で２日間攪拌した。反応液に水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した後、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１６：１〜４：１）で精製して、２−アセトキシ−Ｎ−アセチル−３’−ベンゾイル−３−ブロモ−４’，５−ジクロロベンズアニリド０．７５水和物（１０５ｍｇ）を無色非晶性固体として得た。
実施例１１７
実施例１１６のシリカゲルカラムクロマトグラフィー処理において、実施例６の化合物の後から溶出した２−アセトキシ−３’−ベンゾイル−３−ブロモ−４’，５−ジクロロベンズアニリド（２５ｍｇ）を無色非晶性固体として得た。
【００７３】
実施例１１８
３’−ベンゾイル−３−ブロモ−４’，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンズアニリド（１５０ｍｇ）、メチルヨージド（０．２００ｍｌ）、炭酸カリウム（１７８ｍｇ）及び２−ブタノン（４ｍｌ）の混合物を、室温で終夜攪拌した。反応液に炭酸カリウム（１７８ｍｇ）を加え、さらに室温で終夜攪拌した後、反応液に水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１６：１〜４：１）で精製して、３’−ベンゾイル−３−ブロモ−４’，５−ジクロロ−２−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアニリド（１２７ｍｇ）を無色非晶性固体として得た。
実施例１１９
３−ブロモ−５−クロロサリチル酸（５００ｍｇ）、チオニルクロリド（０．２１８ｍｌ）、ＤＣＥ（１０ｍｌ）及びＤＭＦ（０．００８ｍｌ）の混合物を７５℃で１．５時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、得られた残渣に参考例２で得た５−アミノ−２−メトキシベンゾフェノンと５−アミノ−２−エトキシベンゾフェノンの混合物（４５２ｍｇ）、トリエチルアミン（０．３３３ｍｌ）及びＤＣＥ（１２ｍｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水と１規定塩酸水溶液を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した後、抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１６：１〜４：１）で精製した後、ジエチルエーテルで洗浄して、３’−ベンゾイル−３−ブロモ−５−クロロ−４’−エトキシベンズアニリド（４４ｍｇ）を無色粉状晶として得た。
【００７４】
実施例１２０
実施例９のシリカゲルカラムクロマトグラフィー処理において、実施例９の化合物の後から溶出した化合物を酢酸エチル、ジエチルエーテル及びｎ−ヘキサンの混合溶媒から再結晶して、３’−ベンゾイル−３−ブロモ−５−クロロ−４’−メトキシベンズアニリド（６７ｍｇ）を無色粉状晶として得た。
実施例１２１
３−ブロモ−５−クロロサリチル酸（５００ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（５７４ｍｇ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３９０ｍｇ）及びジクロロメタン（２０ｍｌ）の混合物に、氷冷下で５−アミノ−２−フルオロベンゾフェノン（５１４ｍｇ）及びジクロロメタン（５ｍｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液に水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した後、抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１規定塩酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１６：１〜４：１）で精製した後、酢酸エチル、ジエチルエーテル及びｎ−ヘキサンの混合溶媒から再結晶して、３’−ベンゾイル−３−ブロモ−５−クロロ−４’−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアニリド（１２２ｍｇ）を黄色粉状晶として得た。
実施例１２２
実施例１２７のシリカゲルカラムクロマトグラフィー処理において、実施例１２７の化合物の後から溶出した化合物をｎ−ヘキサンから結晶化し、次いで酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混合溶媒から再結晶して、２−アミノ−３’−ベンゾイル−４’，５−ジクロロベンズアニリド（２８ｍｇ）を無色粉状晶として得た。
【００７５】
実施例１２３
３−ブロモ−５−クロロサリチルアルデヒド（３４１ｍｇ）、５−アミノ−２−クロロベンゾフェノン（３１０ｍｇ）及びエタノール（６ｍｌ）の混合物を加熱還流下で１時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、得られた残渣に氷冷下でナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２９８ｍｇ）、酢酸（５ｍｌ）及びＤＣＥ（１２５ｍｌ）を加え、０℃で終夜攪拌した。反応液に酢酸エチル（３５０ｍｌ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１〜２：１）で精製して、５−［（３−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドロキシベンジル）アミノ］−２−クロロベンゾフェノン（３５５ｍｇ）を黄色油状晶として得た。
実施例１２４
３−ブロモ−５−クロロサリチル酸（２５０ｍｇ）、４−アミノベンゾフェノン（２００ｍｇ）、三塩化リン（０．０８７ｍｌ）及びクロロベンゼン（５ｍｌ）の混合物を加熱還流下で３時間攪拌した。反応液に水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した後、抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１規定塩酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣を２−プロパノールとジエチルエーテルの混合溶媒から結晶化した後、酢酸エチルから再結晶して、４’−ベンゾイル−３−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアニリド（４６ｍｇ）を黄色針状晶として得た。
【００７６】
実施例１２５
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（６５ｍｇ）、４−アミノ−３，４’，５−トリクロロベンゾフェノン（１２１ｍｇ）及びピリジン（１．２ｍｌ）の混合物に、−１０℃以下でオキシ塩化リン（０．０５９ｍｌ）を加え、−１５℃で９０分間攪拌した。反応液に氷を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した後、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝４９：１）で精製した後、酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混合溶媒から再結晶して、４’−（４−クロロベンゾイル）−３，５−ジクロロフェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアニリド（２７ｍｇ）を淡褐色粉状晶として得た。
実施例１２６
アルゴン雰囲気下、トリフェニルホスフィン（１．１５ｇ）、臭素（０．１９９ｍｌ）およびジクロロメタン（３００ｍｌ）の混合物を室温で１５分間攪拌した。反応液に２，６−ジクロロ−３−ヒドロキシメチル−３’，４’−ジメトキシベンゾフェノン（１．２０ｇ）とジクロロメタン（１５ｍｌ）の混合物を加え、室温で１８時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、粗製の３−ブロモメチル−２，６−ジクロロ−３’，４’−ジメトキシベンゾフェノン（３．００ｇ）を黄色油状物として得た。
８−ブロモ−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズオキサジン（６７６ｍｇ）とＤＭＦ（３ｍｌ）の混合物に、氷冷下でナトリウムヒドリド（１０９ｍｇ）を加え、室温で２０分間攪拌した。反応液に先程得た粗製の３−ブロモメチル−２，６−ジクロロ−３’，４’−ジメトキシベンゾフェノン（３．００ｇ）とＤＭＦ（３ｍｌ）の混合物を加え、室温で４日間攪拌した。反応液に水（１００ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した後、抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１〜３：１）で精製した後、アセトニトリルとクロロホルムの混合溶媒から再結晶して、３−[（８−ブロモ−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）メチル]−２，６−ジクロロ−３’，４’−ジメトキシベンゾフェノン（５７５ｍｇ）を無色粉状晶として得た。
【００７７】
実施例１２７
４−クロロ無水フタル酸（３．００ｇ）、トリメチルシリルアジド（８．７５ｍｌ）及びアセトニトリル（１００ｍｌ）の混合物を加熱還流下で４時間攪拌した。反応液に水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した後、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣に５−アミノ−２−クロロベンゾフェノン（３．８２ｇ）とトルエン（２００ｍｌ）を加え、加熱還流下で４時間３０分攪拌した。析出した沈殿を濾去し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製した後、ジエチルエーテルから結晶化し、次いで酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混合溶媒から再結晶して、２−アミノ−３’−ベンゾイル−４，４’−ジクロロベンズアニリド（１６４ｍｇ）を無色粉状晶として得た。
実施例１２８
２−アミノ−３’−ベンゾイル−４，４’−ジクロロベンズアニリド（１３０ｍｇ）、無水酢酸（０．０６０ｍｌ）及びピリジン（５ｍｌ）の混合物を室温で２３時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１規定塩酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜７：３）で精製した後、酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混合溶媒から再結晶して、２−アセタミド−３’−ベンゾイル−４，４’−ジクロロベンズアニリド（５９ｍｇ）を無色粉状晶として得た。
【００７８】
上記の実施例と同様にして後記表６〜２１に記載の実施例化合物を得た。
後記表４〜５に、参考例化合物の構造式と物理化学的性状を、表６〜２１に実施例化合物の構造式と物理化学的性状をそれぞれ示す。また、表２２〜２３に化学構造式を掲記する化合物は，前記実施例若しくは製造法に記載の方法とほぼ同様にして，又は，それらに当業者に自明の若干の変法を適用して，容易に製造される。
表中以下の略号は、Rex：参考例； Ex：実施例； Co：化合物番号； Sy：製造法（数字は前記実施例の番号を示し、当該化合物をこの前記実施例と同様の方法により製造した事を示す。）； Str：構造式； Dat：物理化学的性状（F：FAB-MS (M+H)+； FN：FAB-MS (M-H)-； E：EI-MS； M：融点[℃]； (d)：分解； N1：NMR(DMSO-d6，TMS内部標準）の特徴的ピークδppm； N2：NMR(CDCl3，TMS内部標準）の特徴的ピークδppm； Anal：元素分析値； calcd.：計算値； found：実測値)； Ａｃ：アセチル；及び、＊：その基が存在しないことを、それぞれ示す。
【００７９】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
【表９】
【表１０】
【表１１】
【表１２】
【表１３】
【表１４】
【表１５】
【表１６】
【表１７】
【表１８】
【表１９】
【表２０】
【表２１】
【表２２】
【表２３】
[Industrial application fields]
The present invention relates to pharmaceuticals, particularly calcium release dependent calcium channel inhibitors.
[0002]
[Prior art]
Since ancient times, calcium ions (Ca2+) Is known for its importance. Intracellular Ca in inflammatory cells2+Functions as an important regulator. However, conventional Ca2+Membrane potential-dependent Ca such as nifedipine, which is known as an antagonist2+A channel (hereinafter abbreviated as VOCC) inhibitor does not suppress the activation of inflammatory cells, and inflammatory cells contain Ca other than VOCC.2+It was suggested that an inflow mechanism exists.
Hot et al., In mast cells and lymphocytes, Ca2+Ca caused by store depletion2+-Selective extracellular Ca2+Influx mechanism, that is, calcium release-dependent calcium channel (Ca2+ release activated Ca2+ channel; hereinafter abbreviated as CRACC; calcium store-dependent calcium channel (store-dependent Ca)2+ (also called “channel”) and that mast cells and lymphocytes are insensitive to membrane potential (Pflugers Arch., 430, p315-22 (1995)). CRACC is known to be present in almost all inflammatory cells such as mast cells, lymphocytes, astrocytes (J. Biol. Chem., 270, p29-32 (1995)), and is used for cytokine production and lipid mediators. It is known to be deeply involved in liberation (J. Immunol., 155, p285-96 (1995) and Br. J. Pharmacol., 144, p598-601 (1995)).
[0003]
In recent years, it has been clarified that CRACC inhibitory activity is one of the mechanisms of action of tenidap, a therapeutic agent for rheumatoid arthritis (Cell Calcium, 14, p1-16 (1993)). CRACC inhibitors may show clinical utility against inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis.
CRACC is also known to exist in endothelial cells (Am. J. Physiol., 269, C733-8 (1995)) and epithelial cells (J. Biol. Chem., 270, p169-75 (1995)). It has been. It has been reported that sustained calcium influx is involved when endothelial cells undergo radical damage (Am. J. Physiol., 261, C889-896 (1991)), and CRACC inhibitors are involved in endothelial cells. It has been suggested to have a protective effect against tissue damage.
[0004]
Further, it has been reported that inhibition of calcium influx has a suppressive action on cell proliferation and suppresses production of interleukin 2 (IL-2) (Br. J. Pharmacol., 133, p861-8 (1994)). ), CRACC inhibitors are useful as prophylactic / therapeutic agents for proliferative or progressive diseases such as malignant tumors, and autoimmune diseases, and are also useful as inhibitors for rejection during transplantation.
On the other hand, it is known that excitable cells represented by smooth muscle cells and neurons undergo intracellular calcium regulation by VOCC and CRACC is not involved. Therefore, a calcium channel inhibitor having CRACC selectivity for VOCC does not show an unfavorable effect on vascular smooth muscle and central nerve, various inflammatory diseases, allergic diseases, autoimmune diseases, tissue damage, proliferative diseases It is expected to be a useful drug for the prevention or treatment of the above.
[0005]
In recent years, several compounds having a CRACC inhibitory action have been reported. For example, a cycloalkyl-piperazinylethanol derivative is disclosed in German Offenlegungsschrift 4404249, and 2- (3,4-dihydro-1 in WO94 / 00435. -Isoquinolyl) acetamide derivatives are disclosed. Further, it is disclosed in the literature (J. Pharm. Exp. Ther., 257, p967-971 (1991)) that the compound represented by the following formula has a CRACC inhibitory action.
[Chemical 7]
[0006]
WO95 / 18097 discloses an anthranilic acid derivative represented by the following formula having a cyclic GMP phosphodiesterase inhibitory action. Where R1To RFour, H, halogen atom,..., Optionally substituted pyrazolyl,..., N represents 0 to 6, W represents N or CH, Y represents O or S,. reference).
[Chemical 8]
JP-A-9-59236 discloses R represented by the following formula useful for the prevention and treatment of rheumatic, allergic and other inflammatory diseases.1, R2-Disubstituted benzamide derivatives are disclosed. Where R1Is a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, ..., R2Is a halogen atom, nitro group, -NRFiveR6, ..., A is -C (= Z) NRThreeRFourOr -NRFourC (= Z) RThree, RThreeRepresents a substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, etc. (for details, see the publication). However, there is no disclosure about CRACC inhibitory action and IL-2 production inhibitory action.
[Chemical 9]
[Problems to be solved by the invention]
Creation of highly effective CRACC inhibitors useful for the prevention or treatment of various inflammatory diseases, allergic diseases, tissue damage, proliferative diseases, etc., in particular, drugs with high CRACC selectivity for VOCC .
[0009]
[Means for Solving the Problems]
As a result of diligent search for a compound having an excellent CRACC inhibitory action, the present inventors have made an excellent CRACC inhibitory action with an amide or amine derivative having a completely different structure from a compound that has been reported as a CRACC inhibitory action in the past. It was found to have Furthermore, they have found that these compounds have high CRACC selectivity for VOCC, and have completed the present invention.
[0010]
That is, the present invention is a calcium release-dependent calcium channel inhibitor characterized by containing an amide or amine derivative represented by the following general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In the present specification, lower alkyl is abbreviated as Alk, and halogen atom is abbreviated as Hal.
Embedded image
D: optionally substituted aryl or optionally substituted monocyclic or bicyclic to tricyclic heteroaryl group,
Y: bond, methylene, O, S, CO, CS, SO2Or SO,
B: phenylene which may have a substituent, a divalent group of a nitrogen-containing saturated ring or a divalent group of a monocyclic aromatic heterocycle which may be substituted with Alk,
Or, D, Y and B come together
Embedded image
X: Formula -NR1-CR2RThree-, -CR2RThree-NR1-, -NR1-SO2-Or-SO2-NR1A group represented by-
R1: -H, -OH, -Alk, -O-Alk or -CO-Alk,
R2, RThree: Same or different, -H or -Alk, or R2And RThreeAre integrated into = O or = S,
A: aryl optionally having substituent (s); monocyclic or bicyclic to tricyclic heteroaryl optionally having substituent (s); cycloalkyl optionally having substituent (s); having substituent (s) A nitrogen-containing saturated ring which may have; a lower alkynyl which may have a substituent; a lower alkenyl which may have a substituent; or an Alk which may have a substituent,
Or, X and A are integrated,
Embedded image
[0011]
The calcium release-dependent calcium channel inhibitor of the present application is based on a good CRACC inhibitory action, has an excellent IL-2 production inhibitory action, and is useful as an IL-2 production inhibitor. Furthermore, it is useful as a preventive or therapeutic agent for allergic, inflammatory, or autoimmune diseases involving CRACC and / or IL-2, particularly as a prophylactic or therapeutic agent for bronchial asthma or rheumatoid arthritis. The medicament of the present invention also comprises the above-mentioned IL-2 production inhibitor involving calcium release-dependent calcium channels, a prophylactic or therapeutic agent for allergic, inflammatory, or autoimmune diseases, a prophylactic or therapeutic agent for bronchial asthma or rheumatoid arthritis. Include.
[0012]
The general formula (I) includes the following novel compounds defined in (IA) and (IB), and novel pharmaceuticals defined in (IA ′) and (IB ′). The present invention relates to novel compounds as well as novel pharmaceuticals.
(IA): a novel compound having structural features in that D is pyrazolyl which is unsubstituted or substituted with a specific group
In the general formula (I), D is -Alk, -lower alkenyl, -lower alkynyl, -halogeno lower alkyl, -Alk-cycloalkyl, -Alk-O-Alk, -cycloalkyl, -O-Alk,- Pyrazolyl optionally having 1 to 3 substituents selected from the group consisting of COOH, -COO-Alk, and -Hal, Y is methylene or a bond, B is unsubstituted phenylene, A divalent group of a nitrogen-containing saturated ring or a divalent group of a monocyclic aromatic heterocycle which may be substituted with Alk, and X is the formula —NR1-CR2RThree-, -CR2RThree-NR1-, -NR1-SO2-Or-SO2-NR1A group represented by-, R1Is —H, —OH, —Alk, —O—Alk, or —CO—Alk, and R2, RThreeAre the same or different, -H or -Alk, or R2And RThreeAre combined with each other and ═O or ═S, and A is aryl optionally having substituent (s), monocyclic or bicyclic to tricyclic fused heteroaryl optionally having substituent (s), substituent A cycloalkyl that may have a substituent, a nitrogen-containing saturated ring that may have a substituent, a lower alkenyl that may have a substituent, a lower alkynyl that may have a substituent, or a substituent Alk which may have a group, or X and A are united,
Embedded image
(1) When D is 3,5-bis (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-1-yl, n is 0, B is 1,4-phenylene, and X is NHCO, A is 4-methyl-1 , Groups other than 2,3-thiadiazol-5-yl,
(2) When D is 1-methyl-5-trifluoromethyl-1H-pyrazol-3-yl, n is 0, B is thiophene-2,5-diyl, and X is CONH, A is other than 4-chlorophenyl The group of
(3) When D is 1-methyl-3-trifluoromethyl-1H-pyrazol-5-yl, n is 0, B is thiophene-2,5-diyl, and X is CONH, A is a group other than benzyl. The
(4) When D is 4-ethoxycarbonyl-5-trifluoromethyl-1H-pyrazol-1-yl, n is 0, B is 1,4-phenylene, and Y is NHCO, A is a group other than trichlorovinyl. And also
(5) when D is 1H-pyrazol-1-yl, n is 0, B is 1,4-phenylene, and Y is NHCO, A represents a group other than 2-ethoxyvinyl,
A novel amide or amine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[0013]
(IB): Structure in which D is phenyl which is unsubstituted or substituted with a specific group New compounds with the above characteristics
In the general formula (I), D represents —Hal, —Alk, —O—Alk, —OH, —NO.2And phenyl optionally having 1 to 4 substituents selected from the group consisting of -CN, Y is O, S, CO or CS, and B is -Hal, -Alk, -O. -Alk, -OH, -NO2, -CN and -NH-CO-Alk, or phenylene which may have 1 to 3 substituents selected from the group consisting of, or D, Y and B are united
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[0014]
[Table 2]
[0015]
(IA ′): a novel pharmaceutical having structural features in that D is pyrazolyl which is unsubstituted or substituted with a specific group
In the general formula (I), D is -Alk, -lower alkenyl, -lower alkynyl, -halogeno lower alkyl, -Alk-cycloalkyl, -Alk-O-Alk, -cycloalkyl, -O-Alk,- Pyrazolyl optionally having 1 to 3 substituents selected from the group consisting of COOH, -COO-Alk, and -Hal, Y is methylene or a bond, B is unsubstituted phenylene, A divalent group of a nitrogen-containing saturated ring or a divalent group of a monocyclic aromatic heterocycle which may be substituted with Alk, and X is the formula —NR1-CR2RThree-, -CR2RThree-NR1-, -NR1-SO2-Or -SO2-NR1A group represented by-, R1Is —H, —OH, —Alk, —O—Alk, or —CO—Alk, and R2, RThreeAre the same or different, -H or -Alk, or R2And RThreeAre combined with each other and ═O or ═S, and A is aryl optionally having substituent (s), monocyclic or bicyclic to tricyclic fused heteroaryl optionally having substituent (s), substituent A cycloalkyl that may have a substituent, a nitrogen-containing saturated ring that may have a substituent, a lower alkenyl that may have a substituent, a lower alkynyl that may have a substituent, or a substituent Alk which may have a group, or X and A are united,
Embedded image
[0016]
(IB ′): a novel pharmaceutical having structural features in that D is phenyl which is unsubstituted or substituted with a specific group
A pharmaceutical comprising the novel compound defined in (IB).
[0017]
The definition of the novel drug of (IA ′) includes the following known compounds.
(1) D: 3,5-bis (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-1-yl, n: 0, B: 1,4-phenylene, Y: NHCO, and A: 4-methyl-1,2 , 3-thiadiazol-5-yl (hereinafter abbreviated as Compound A),
(2) D: 1-methyl-5-trifluoromethyl-1H-pyrazol-3-yl, n: 0, B: thiophene-2,5-diyl, Y: CONH, and A: 4-chlorophenyl (Hereinafter abbreviated as Compound B),
(3) D: 1-methyl-3-trifluoromethyl-1H-pyrazol-5-yl, n: 0, B: thiophene-2,5-diyl, Y: CONH, and A: benzyl Abbreviated as Compound C),
(4) A compound in which D: 4-ethoxycarbonyl-5-trifluoromethyl-1H-pyrazol-1-yl, n: 0, B: 1,4-phenylene, Y: NHCO, and A: trichlorovinyl Abbreviated as Compound D), and
(5) A compound that is D: 1H-pyrazol-1-yl, n: 0, B: 1,4-phenylene, Y: NHCO, and A: 2-ethoxyvinyl (hereinafter abbreviated as Compound E).
However, compounds A to D are described as SEW04225, KM02940, KM03000 and GK02421 in the reagent catalog of MAYBRIDGE (UK, Cornwall, published in August 1995). There is no report at all. Compound E is disclosed as a pharmaceutical raw material in JP-A-61-82, but there is no description regarding its pharmacological action. Therefore, the medicine containing these known compounds is novel.
[0018]
In addition, in the definition of (IB) above, the compounds shown in Table 2 are known compounds, and compounds F1 to F21 include Soviet Patent Nos. 807609, 1327487 and 1026420, and Med Parazitol Parazit Bolezni, (6 ) 41-42 (1995), ibid, (4) 43-46 (1991), and Biofizika, 26 (6) P995-998 (1981), have been disclosed as compounds having antiparasitic activity. Compounds J1 to J2 are described in MAN-MADE TEXTILES IN INDIA 287 (1988) as compounds having an ultraviolet absorbing action. Compounds K1-K7 were obtained from Farmaco Ed. Sci. 43 (6) 517-522 (1988) is described as a compound having antifungal activity. Compound G1-2 is commercially available from CONTACT-SERVICE COMPANY (Moscow Region, Russia), and compound H1 is commercially available from Labo Test (Freiberg, Germany). However, there is no disclosure that these known compounds have a CRACC inhibitory action.
[0019]
In the present specification, “lower” means a straight or branched carbon chain having 1 to 6 carbon atoms unless otherwise specified. Preferred examples of the “lower alkyl (Alk)” include methyl, ethyl, propyl and the like, and the “lower alkenyl” includes vinyl, 1-propenyl, 1,2-dimethyl-1-propenyl and the like “lower alkynyl”. Examples thereof include ethynyl and the like. “Halogen atom (Hal)” includes I, Br, F and Cl. “Halogeno lower alkyl” is Alk substituted with one or more Hal, particularly preferably trifluoromethyl. “Aryl” is an aryl group having 6 to 14 carbon atoms, preferably phenyl or naphthyl. “Cycloalkyl” is cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, preferably cyclopropyl and cyclohexyl.
“Divalent group of monocyclic aromatic heterocycle” is a divalent group of 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocycle containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, S and O atoms. Particularly preferred are furan-2,5-diyl, thiophene-2,5-diyl, thiazole-2,5-diyl, pyridine-2,5-diyl and pyrimidine-2,5-diyl. “Phenylene” is preferably 1,4-phenylene.
[0020]
“Monocyclic or 2- to 3-cyclic heteroaryl” is a 5- to 6-membered monocyclic or 2- to 3-cyclic fused ring containing 1 to 5 O, S or N atoms as hetero atoms, Is thienyl, furanyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, tetrazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indolyl, isoindolyl, isoquinolyl, quinolyl, quinazolinyl, quinazolinyl And cinnolinyl.
The “nitrogen-containing saturated ring” is a 5- to 6-membered nitrogen-containing saturated heterocycle which contains 1 to 2 N atoms as ring atoms and may further contain 1 O or S atom, Pyrrolidinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, piperidyl, piperazinyl and morpholinyl.
The “divalent group of the nitrogen-containing saturated ring” is preferably piperidine-1,4-diyl.
When Y is a “bond”, D and B are directly bonded.
The substituent for the “optionally substituted aryl” for D is preferably —Alk, —lower alkenyl, —lower alkynyl, —halogeno-lower alkyl, —Alk-cycloalkyl, —Alk—O—. Alk, -cycloalkyl, -O-Alk, -Hal, -OH, -NO2And -CN, which may have 1 to 4 substituents selected from these groups.
[0021]
As the substituent of the “optionally substituted monocyclic or bicyclic to tricyclic heteroaryl” of D, —Alk, —lower alkenyl, —lower alkynyl, —halogeno lower alkyl, —Alk -Cycloalkyl, -Alk-O-Alk, -cycloalkyl, -O-Alk, -COOH, -COO-Alk, -Hal, -OH, -NO2And -CN, which may have 1 to 3 substituents selected from these groups.
A “aryl optionally having substituent (s)”, “monocyclic or bicyclic to tricyclic heteroaryl optionally having substituent (s)”, “cycloalkyl optionally having substituent (s)” And the substituent of the “nitrogen-containing saturated ring optionally having substituent (s)” is preferably —Alk, —lower alkenyl, —lower alkynyl, —Hal, —NH2, -NH (Alk), -N (Alk)2, -NO2, -CN, -OH, -O-Alk, -O-CO-Alk, -SH, -S-Alk, -COOH, -COO-Alk, -CO-Alk, -CHO, -CONH2, -CONH (Alk), -CON (Alk)2, -SO-Alk, -SO2-Alk, -SO2NH2, -SO2NH- (Alk), -SO2N (Alk)2, -Aryl, -cycloalkyl, -O-Alk-O-, -halogeno lower alkyl, -Alk-NH2, -Alk-NH (Alk), -Alk-N (Alk)2, -Alk-OH, -Alk-O-Alk, -Alk-SH, -Alk-S-Alk, -Alk-COOH, -Alk-COO-Alk, -Alk-CO-Alk, -Alk-CHO,- Alk-CONH2, -Alk-CONH (Alk), -Alk-CON (Alk)2, -Alk-SO-Alk, -Alk-SO2-Alk, -Alk-SO2NH2, -Alk-SO2NH (Alk), -Alk-SO2N (Alk)2, -Alk-aryl and -Alk-cycloalkyl.
[0022]
In addition, the substituents of “lower alkynyl optionally having substituent”, “lower alkenyl optionally having substituent”, and “Alk optionally having substituent” of A are as: , Preferably -Hal, -NH2, -NH (Alk), -N (Alk)2, -NO2, -CN, -OH, -O-Alk, -O-CO-Alk, -SH, -S-Alk, -COOH, -COO-Alk, -CO-Alk, -CHO, -CONH2, -CONH (Alk), -CON (Alk)2, -SO-Alk, -SO2-Alk, -SO2NH2, -SO2NH- (Alk), -SO2N (Alk)2And the above-mentioned “optionally substituted aryl”, “optionally substituted monocyclic or 2- to 3-cyclic fused heteroaryl”, “optionally substituted” A “good cycloalkyl”, and a “nitrogen-containing saturated ring optionally having a substituent”.
[0023]
In the general formula (I) of the present invention,
(1) D is an optionally substituted phenyl, an optionally substituted naphthyl group, or an optionally substituted thienyl, furanyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, A 5-membered heteroaryl selected from tetrazolyl, triazolyl and thiadiazolyl,
(2) X is -CONH- or -NHCO-.
(3) D is an optionally substituted phenyl or an optionally substituted naphthyl group, and Y is O, S, CO, CS or SO2Or
(4) D is a 5-membered heteroaryl selected from optionally substituted thienyl, furanyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, tetrazolyl, triazolyl and thiadiazolyl, and Y is A single bond or methylene,
A calcium release-dependent calcium channel inhibitor comprising an amide or amine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof is preferred. Particularly preferred is a calcium release-dependent calcium channel inhibitor comprising a novel drug as defined in (IA ') or (IB').
Preferred compounds defined in (IA) or (IA ′) of the present invention include pyrazolyl in which the pyrazolyl group of D is substituted with at least one trifluoromethyl group, particularly 1H-pyrazol-5-yl or 1H— It is a pyrazole derivative which is pyrazol-1-yl or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[0024]
In addition, other preferable compounds defined in (IA) or (IA ′) include: 1) thiophene, furan, B may be substituted with phenylene; piperidine-1,4-diyl; or Alk; A divalent group of a monocyclic aromatic heterocycle selected from the group consisting of pyrrole, imidazole, pyrazole, thiazole, isothiazole, oxazole, isoxazole, thiadiazole, pyridine, pyrazine, pyridazine and pyrimidine, and X is —NH -CO-, -NH-CH2-, -N (OH) -CO-, -N (Alk) -CO-, -CO-NH-, -CH2-NH-, -CO-N (OH)-, -CO-N (Alk)-, -SO2NH- or -NHSO2-And A is aryl optionally having one or more group F substituents; thienyl, furanyl, pyrrolyl, imidazolyl, optionally having one or more group F substituents; Pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, isoxazolyl, tetrazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indolyl, isoindolyl, isoquinolyl, quinolyl, quinoxanyl, phthalazinyl, imidazopyridyl, quinazolinyl and cinnolinyl A ring or a 2- to 3-ring fused heteroaryl; a cycloalkyl; a group consisting of pyrrolidinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, piperidyl, piperazinyl and morpholinyl optionally substituted by one or more Alk Selected nitrogen-containing saturated ring; lower alkynyl optionally substituted with one or more Hal; lower alkenyl optionally substituted with one or more Hal; or optionally substituted with one or more Hal Good Alk, group F is -Alk, -lower alkenyl, lower alkynyl, -Hal, -NH2, -NH (Alk), -N (Alk)2, -NO2, -CN, -OH, -O-Alk, -O-CO-Alk, -SH, -S-Alk, -COOH, -COO-Alk, -CO-Alk, -CHO, -CONH2, -CONH (Alk), -CON (Alk)2, -SO-Alk, -SO2-Alk, -SO2NH2, -SO2NH- (Alk) and -SO2N (Alk)2Or a group consisting of
Or, X and A are integrated,
Embedded image
2) D is pyrazolyl optionally having 1 to 3 substituents selected from the group consisting of -Alk, -halogeno lower alkyl, -COOH and -COO-Alk, and B is phenylene or Alk A monovalent aromatic heterocyclic divalent group selected from the group consisting of thiophene, furan, thiazole, pyridine and pyrimidine, wherein X is -NH-CO-, -N (OH ) -CO-, -CO-NH-, -CH2-NH- or -CO-N (Alk)-, and A is -Alk, -Hal, -NH2, -N (Alk)2, -NO2, -CN, -OH, -O-Alk and -COO-Alk, phenyl optionally having one or more substituents; thienyl, pyrrolyl optionally substituted with Alk A monocyclic or bicyclic to tricyclic fused heteroaryl selected from the group consisting of: imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, tetrazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyrazinyl and isoquinolyl; cycloalkyl; substituted with one or more Hal Or lower Alkenyl; or 3) X is -NH-CO- or -CO-NH-
A pyrazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Particularly preferably, D is 1-methyl-3-trifluoromethyl-1H-pyrazol-5-yl and A is phenyl optionally substituted with Hal or D is 3,5-bis Pyrazole which is a monocyclic heteroaryl selected from the group consisting of thiazolyl, thiadiazolyl, thienyl and pyridyl, wherein (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-1-yl and A is optionally substituted with Alk A derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[0025]
As preferred compounds defined in (IB) or (IB ′), X is a group represented by the formula —NHCO— or —CONH—, and A is —Hal, —Alk, —halogeno lower alkyl, — O-Alk, -O-CO-Alk, -NH2, -NHAlk, -N (Alk)2, -NHCO-Alk, -OH, -NO2And a phenyl derivative which is phenyl optionally having 1 to 4 substituents selected from the group consisting of —CN or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Depending on the kind of the substituent of the present invention, geometric isomers and tautomers may exist, but the present invention includes a separated or a mixture of these isomers. In addition, the compound of the present invention may have an asymmetric carbon atom, and (R) -form and (S) -form optical isomers based on this may exist. The present invention includes all of these optical isomers and isolated ones.
[0026]
The compound (I) of the present invention may form a salt with a base depending on the type of acid addition salt or substituent. Such salts are pharmaceutically acceptable salts, preferably inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, sulphurous acid. Acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, aspartic acid, acid addition salts with organic acids such as glutamic acid, sodium, potassium, Examples thereof include inorganic bases containing metals such as magnesium, calcium and aluminum, salts with organic bases such as methylamine, ethylamine, ethanolamine, lysine and ornithine, and ammonium salts.
Further, the present invention includes various hydrates and solvates of the compound (I) of the present invention and salts thereof, and polymorphic substances.
[0027]
(Production method)
The compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof can be produced by applying various known synthetic methods utilizing characteristics based on the basic skeleton or the type of substituent. In this case, depending on the type of functional group, it is effective in terms of production technology to replace the functional group with a suitable protecting group at the raw material or intermediate stage, that is, a group that can be easily converted to the functional group. There is. Thereafter, the protecting group is removed as necessary to obtain the desired compound. Examples of such a functional group include a hydroxyl group and a carboxyl group, and examples of the protective group include those described in “Protective Groups in Organic Synthesis”, Second Edition, by Green and Wuts. And these may be used as appropriate according to the reaction conditions.
[0028]
Hereafter, the typical manufacturing method of this invention compound is demonstrated.
First production method
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[0029]
The carboxylic acid derivative (III) or (IV) that can be used in the first production method is a free carboxylic acid or a reactive derivative thereof, and examples of the reactive derivative include acid halides such as acid chloride and acid bromide; Acid azide; active ester which can be prepared using methanol, ethanol, benzyl alcohol, optionally substituted phenol, 1-hydroxybenzotriazole, N-hydroxysuccinimide, etc .; symmetrical acid anhydride; alkyl carbonate, p-toluenesulfonic acid And mixed acid anhydrides and the like. These reactive derivatives are commercially available or can be produced by conventional methods.
The amidation reaction can be performed by a conventional method.
When a free carboxylic acid is used, a condensing agent such as N, N′-dicyclohexylcarbodiimide (DCC) or 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide (WSCD), or 1,1'-carbonyldiimidazole, N, N'-disuccinimidyl carbonate, diphenylphosphoryl azide, phosphorus oxychloride, phosphorus trichloride, triphenylphosphine / N-bromosuccinimide activator of carboxylic acid Is preferably used.
[0030]
The reaction is inert to the reaction by using an equimolar amount or an excess of one of the amine derivative represented by the general formula (II) or (V) and the carboxylic acid derivative represented by the general formula (III) or (IV). Organic solvents such as pyridine, tetrahydrofuran (THF), dioxane, ether, benzene, toluene, dichloromethane, 1,2-dichloroethane (DCE), chloroform, N, N-dimethylformamide (DMF), ethyl acetate, acetonitrile and the like It takes place inside. The reaction temperature is appropriately selected depending on the type of reaction derivative.
Depending on the type of the reactive derivative, it may be advantageous to accelerate the reaction by adding a base such as triethylamine, pyridine, picoline, N, N-dimethylaniline, potassium carbonate, sodium hydroxide or the like. Pyridine can also serve as a solvent.
[0031]
Second manufacturing method
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In this production method, the carbon atom adjacent to the ketone of the compound represented by the general formula (VI) is trifluoroacetylated, then reacted with a hydrazine derivative to cyclize to obtain the compound (I-3) of the present invention. Is the method.
The trifluoroacetylation in the first step is carried out in the presence of a base such as sodium methoxide, sodium ethoxide, alkali metal hexamethyldisilazide, alkali metal hydride, alkyllithium, triethylamine, etc. Trifluoroacetate, trifluoroacetic anhydride, etc.) in a solvent such as methanol, ethanol, 1,3-dimethylimidazolidin-2-one (DMI), THF, DMF, and the like, from −78 ° C. with heating under reflux. Can be done.
In the cyclization reaction in the second step, the compound obtained in the first step and the hydrazine derivative are mixed with an acid such as acetic acid or hydrochloric acid, or titanium (IV) isopropoxide, titanium (IV) chloride, boron trifluoride-diethyl ether complex, etc. The reaction can be carried out in the presence or absence of a Lewis acid, in a solvent such as methanol or ethanol, or without solvent. This reaction can be carried out under cooling to heating under reflux.
[0032]
Third manufacturing method
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This reductive amination reaction is carried out by reacting both compounds in an inert solvent similar to the first process amidation, and isolating the generated Schiff base, or by reducing the Schiff base without isolation. Done. The Schiff base is produced in the presence of an acid catalyst such as Lewis acid, p-toluenesulfonic acid, adipic acid, acetic acid or hydrochloric acid, or in the presence of a dehydrating agent such as molecular sieves or potassium hydroxide, or Dean-Stark. It is advantageous to remove the water produced using a trap. The reaction temperature is appropriately set, but is preferably room temperature or under reflux.
The reduction of the Schiff base can be performed by adding a reducing agent such as a metal hydride complex (sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride, sodium borohydride, etc.) or borane and heating at −20 ° C. under reflux. Alternatively, in the presence or absence of an acid such as acetic acid and hydrochloric acid, using a reduction catalyst (for example, palladium carbon, Raney nickel, etc.) in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, acetic acid, etc., from atmospheric pressure to 50 kg. / Cm2Can also be performed by reacting at a temperature of 0 to 100 ° C. in a hydrogen atmosphere of
[0033]
Fourth production method
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In this production method, the compound of the present invention (I-4) or (I) is obtained by alkylating the amine derivative represented by the general formula (II) or (V) with the compound represented by the general formula (IX) or (X). This is a method for obtaining (I-5).
This N-alkylation reaction is carried out in the presence or absence of a base such as potassium carbonate, triethylamine, sodium hydride, in an inert solvent such as DMF, acetone, 2-butanone, acetonitrile, or without solvent. Or under reflux.
[0034]
5th manufacturing method
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In this production method, a compound represented by general formula (XII) is obtained from a phthalic anhydride derivative represented by general formula (XI) by a rearrangement reaction via an acid azide, and then represented by general formula (II). In this method, the compound (I-6) of the present invention is obtained by amidation using the compound. The rearrangement reaction via acid azide in the first step uses sodium azide, trimethylsilyl azide, etc., in the presence or absence of a base such as triethylamine, and a solvent such as acetonitrile, dichloromethane, DCE, DMF, toluene, benzene, etc. In the inside, it can carry out by heating-refluxing from -78 degreeC. The amidation reaction in the second step can be performed in the same manner as in the first production method.
Other manufacturing methods
X is -SO2-NR1-Or-NR1-SO2The present compound which is-can be produced in the same manner as in the first production method except that a sulfonic acid derivative is used instead of the carboxylic acid derivative.
N-alkylation of the nitrogen atom of the amino group or amide group of X and N-alkylation of the ring nitrogen atom can be carried out in the same manner as in the fourth production method. In addition, introduction of a substituent to each ring, modification of the group, removal of the protecting group, and the like can be performed by conventional methods.
[0035]
(Production method of raw material compounds)
The raw material compounds of the above production methods are commercially available or can be easily synthesized by methods known to those skilled in the art.
The reaction product obtained by each of the above production methods is isolated and purified as a free compound, a salt thereof, a hydrate or various solvates. The salt can be produced by subjecting it to a normal salt formation reaction. Isolation and purification are performed by applying ordinary chemical operations such as extraction, concentration, distillation, crystallization, filtration, recrystallization, and various chromatographies. Various isomers can be isolated by conventional methods utilizing physicochemical differences between isomers. For example, optical isomers can be separated by a general optical resolution method such as fractional crystallization or chromatography. Optical isomers can also be synthesized from appropriate optically active raw material compounds.
[0036]
【The invention's effect】
The compound of the present invention is useful as an active ingredient of a pharmaceutical composition. In particular, it has a CRACC inhibitory action and an IL-2 production inhibitory action, and is useful as a CRACC inhibitor or an IL-2 production inhibitor.
In particular, it is useful as a preventive or therapeutic agent for allergic, inflammatory or autoimmune diseases involving CRACC and IL-2 production. Here, allergic, inflammatory or autoimmune diseases include bronchial asthma, psoriasis, atopic diseases including atopic dermatitis, inflammatory bowel diseases including Crohn's disease, peptic ulcer, nephritis, hepatitis, pancreatitis, collagen Various diseases in which CRACC or IL-2 production is involved are included, such as diseases, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, and rejection at the time of transplantation.
[0037]
The usefulness of the compound of the present invention for the above-mentioned diseases includes the following in vitro test results such as CRACC inhibitory action and IL-2 production inhibitory action, and also an antigen-induced airway eosinophil infiltration model which is a typical disease model of bronchial asthma It is clear from the results of various tests using a disease model involving T cell activation and an animal disease model such as a mouse collagen arthritis model. The compounds of the present invention also have IL-4 and IL-5 production inhibitory action, MMP-1 production inhibitory action, TNFα production inhibitory action, etc., and these results also support the usefulness to the above diseases. ing.
On the other hand, since the CRACC inhibitor has an inhibitory effect on cell proliferation, it is useful for the prevention or treatment of proliferative or progressive diseases such as malignant tumors, arteriosclerosis, multiple organ sclerosis, various fibrosis, and keloid in burns. is there. CRACC inhibitors also inhibit ischemia-reperfusion injury, head trauma, cerebral infarction and myocardium by inhibiting activation of cells involved in inflammatory responses in peripheral or central tissues such as mast cells, inflammatory cells or astrocytes. A protective effect against tissue injury such as infarction is also expected.
In particular, the compound of the present invention, which has a CRACC selective inhibitory action on VOCC, can exhibit a CRACC inhibitory action without an undesirable action occurring in the central nerve or vascular smooth muscle caused by VOCC inhibition. Useful.
[0038]
The following tests and results for proving the pharmacological action of the compound of the present invention are shown.
(1) CRACC inhibitory action
Jurkat cells loaded with calcium-indicating fluorescent dye fura-2 (1 μM) (6 × 106A 96-well microplate was prepared by dispensing 100 μl of the suspension into each well. The increase in intracellular calcium concentration stimulated by a calcium pump inhibitor (Sapsigargin) is caused by adding 100 μl of Hank's balanced salt solution containing a test drug having a concentration twice the final concentration and 2 μM Sapsigargin (final concentration, 1 μM) to each well. , 30 minutes after the addition, the fluorescence intensity ratio (R) was calculated from the two fluorescence intensities obtained with the excitation wavelength of 340 nm / 500 nm and the excitation wavelength of 380 nm / 500 nm. When calculating the fluorescence intensity ratio, the autofluorescence of the test drug itself was measured in the same manner using a system in which cells were not present in advance, and the effect of autofluorescence on fura-2 fluorescence was corrected.
The intracellular calcium concentration is the maximum reaction fluorescence intensity ratio (Rmax) obtained by 25 μM ionomycin stimulation, the minimum reaction fluorescence intensity ratio (Rmin) obtained by 5 μM ionomycin + 1 mM EGTA stimulation, and the fluorescence of the calcium-binding dye upon excitation at an excitation wavelength of 380 nm. Efficiency (Sb2) And the fluorescence efficiency of the calcium dissociation dye upon excitation at an excitation wavelength of 380 nm (Sf2) From the calculation formula.
Calculation formula: intracellular calcium concentration (nM) = 224 × [(R−Rmin) / (Rmax−R)] × [Sf2/ Sb2]
From the calculated intracellular calcium concentration in the presence of each test drug and the intracellular calcium concentration in the control group determined by the solvent alone, the rate of inhibition of calcium inflow into cells by each test drug (CRACC inhibition) was determined. % Concentration indicating CRACC inhibition (IC50Value).
[0039]
(2) Selectivity for VOCC inhibitory action
PC12-h5 rat neuroblasts loaded with the calcium indicator fluorescent dye fura-2 (1 μM) (2 × 106A 96-well microplate was prepared by dispensing 100 μl of the suspension into each well. Increase in intracellular calcium concentration stimulated by high concentration potassium chloride is caused by adding 100 μl of Hank's balanced salt solution containing the test drug at twice the final concentration and 100 mM KCl (final concentration, 50 mM) to each well. The fluorescence intensity ratio (R) was calculated from the two fluorescence intensities obtained after an excitation wavelength of 340 nm / 500 nm and an excitation wavelength of 380 nm / 500 nm. When calculating the fluorescence intensity ratio, the autofluorescence of the test drug itself was measured in the same manner using a system in which cells were not present in advance, and the effect of autofluorescence on fura-2 fluorescence was corrected.
In the same manner as the CRACC inhibitory action, the IC of the VOCC inhibitory action50Values were calculated and compared.
[0040]
(result)
CRACC inhibitory activity (IC of the representative compounds of the present invention shown in Table 3 below.50Value) ranged from 0.51 to 0.050 μM. Moreover, the CRACC inhibitory activity of these compounds was 12 to 200 times better than the VOCC inhibitory activity. On the other hand, the IC of Comparative Compound W having CRACC inhibitory activity described in the above-mentioned document, J. Pharma. Exp. Ther., 257, p967-971 (1991).50The value was 7.7 μM, and the activity was rather several times weaker than the VOCC inhibitory activity. The scope of the present invention is not limited by the following table.
[0041]
[Table 3]
(3) IL-2 production inhibitory effect
Jurkat cells were used to test IL-2 production inhibitory activity according to the method described in S. Clare Chung et al., Br. J. Pharmacol., 113: 861-868, (1994), and their IC50The value was determined.
Examples 1, 5, 32, 36, 38, 50, 53 and 72, and ICs of Compound A and Compound D50The value was 1 μM or less.
[0042]
(4) TNCB Induced contact hypersensitivity ( TNCB-induced Contact Hypersensitivity )
Using a 5-week-old male ICR mouse (SLC), the effect of the compound of the present invention on TNCB-induced contact hypersensitivity was almost the same as the method described in Current Protocols in Immunology (John Wiley & Sons, Inc. 1994). Tested. The compound of the present invention showed a dose-dependent inhibitory effect on TNCB-induced contact hypersensitivity.
(Five) mouse ConA Inhibitory effect of liver injury on induced liver injury model
Tests were conducted using 4-5 week old female Balb / c mice (SLC) using methods similar to those of G. Tiegs et al., J. Clin. Invest., 90: 196-203 (1992). went. The compound of the present invention showed a dose-dependent liver injury-suppressing effect.
[0043]
(6) Arthritis inhibitory effect on mouse collagen arthritis model
Using 5-week-old male DBA / 1J mice (Charles River Japan), Fumio Nishikaku and Yoshihiko Koga, Immunopharmacology, 25, 65-74 (1993) and Fuminori Kato, Masanao Nomura and Kyoko Nakamura, Annals of the Rheumatic Disease , 55, 535-539 (1996), and the arthritis inhibitory action was tested. The compound of the present invention showed a significant arthritis inhibitory effect.
(7) Eosinophil infiltration inhibitory action ( Antigen-induced airway eosinophilia (rat) )
4-week-old female BN rats (Nippon Charles River) were used to suppress eosinophil infiltration in substantially the same manner as described by W. Elwood et al., Inflamm. Res., 44: 83-86 (1995). Tested. In addition, the drug was administered 30 minutes before the antigen exposure in the case of intravenous administration, and 1 hour before and 3 hours after the antigen exposure in the case of oral administration.
In this test, the compound of the present invention decreased the total white blood cell count and eosinophil count and suppressed eosinophil infiltration.
[0044]
A medicament comprising the compound (I) of the present invention or a salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier is usually formulated with one or more of the compounds represented by the general formula (I) or a salt thereof. Can be prepared by commonly used methods using pharmaceutical carriers, excipients, and other additives. Administration can be in the form of oral administration by tablets, pills, capsules, granules, powders, liquids, etc., or parenteral administration by injections such as intravenous injections, intramuscular injections, suppositories, transdermal, etc. Also good.
[0045]
As the solid composition for oral administration according to the present invention, tablets, powders, granules and the like are used. In such solid compositions, one or more of the active substances is at least one inert diluent such as lactose, mannitol, glucose, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, starch, polyvinylpyrrolidone, aluminum metasilicate. Mixed with magnesium acid. The composition is prepared according to conventional methods with additives other than inert diluents, for example lubricants such as magnesium stearate, disintegrants such as calcium calcium glycolate, stabilizers such as lactose, glutamic acid or asparagine. A solubilizing agent such as an acid may be contained. If necessary, tablets or pills may be coated with a sugar coating such as sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, or a film of a gastric or enteric substance.
[0046]
Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, elixirs, etc., and commonly used inert diluents such as purified water. Contains ethanol. In addition to the inert diluent, the composition may contain adjuvants such as wetting agents and suspending agents, sweeteners, flavors, fragrances and preservatives.
Injections for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions. Examples of the aqueous solution and suspension include distilled water for injection and physiological saline. Examples of water-insoluble solutions and suspensions include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as ethanol, polysorbate 80, and the like. Such compositions may further contain adjuvants such as preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers (eg, lactose), and solubilizing agents (eg, glutamic acid, aspartic acid). These are sterilized by, for example, filtration through a bacteria-retaining filter, blending of bactericides, or irradiation. They can also be used by preparing a sterile solid composition and dissolving or suspending it in sterile water or a sterile solvent for injection prior to use.
[0047]
Usually, in the case of oral administration, the daily dose is appropriately about 0.001 to 10 mg / kg per body weight, which is administered once or divided into 2 to 4 times. In the case of intravenous administration, the daily dose is suitably about 0.0001 to 1 mg / kg per body weight, and is administered every few days or once to several times a day. The dose is appropriately determined according to the individual case in consideration of symptoms, age, sex, etc.
[0048]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described in more detail based on examples. The compounds of the present invention are not limited to the compounds described in the following examples. In addition, the manufacturing method of the raw material compound used in an Example is demonstrated as a reference example.
[0049]
Reference example 1
Sodium methoxide was added to a mixture of 2-acetylthiazole and methanol under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes. Ethyl trifluoroacetate was added to the reaction solution under ice-cooling, and the mixture was stirred for 19 hours under heating and refluxing, and then purified by a conventional method. After stirring, purification was performed by a conventional method to obtain 2- (1-methyl-3-trifluoromethyl-1H-pyrazol-5-yl) thiazole.
Reference example 2
An n-butyllithium-n-hexane solution (1.6 M) was added to a mixture of diisopropylamine and THF at −30 ° C. or lower, and the mixture was stirred at −30 to −50 ° C. for 15 minutes. 2-propionylthiophene was added to the reaction solution at −60 ° C. or lower, and the mixture was stirred at −60 ° C. or lower for 90 minutes. The reaction solution was added to a mixture of trifluoroacetic anhydride and THF cooled to −60 ° C., stirred at −60 ° C. for 1 hour, and then purified by a conventional method to obtain a brown oil. To this brown oil was added hydrazine hydrochloride and ethanol, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 2 hours and purified by a conventional method to give 4-methyl-3- (2-thienyl) -5-trifluoromethyl-1H—. Pyrazole was obtained as a brown solid.
[0050]
Reference example 3
To a mixture of 3- (2-thienyl) -5-trifluoromethyl-1H-pyrazole and THF, an n-butyllithium-n-hexane solution (1.6 M) is added at −60 ° C. or lower, and then at 0 ° C. for 50 minutes. Stir. Ethyl chloroformate was added to the reaction solution at −60 ° C. or lower, and the mixture was stirred at −78 ° C. for 1 hour and then purified by a conventional method to obtain a pale yellow solid of ethyl 5- (1-ethoxycarbonyl-5-trifluoromethyl). A mixture of -1H-pyrazol-3-yl) thiophene-2-carboxylate and ethyl 5- (1-ethoxycarbonyl-3-trifluoromethyl-1H-pyrazol-5-yl) thiophene-2-carboxylate was obtained. . This mixture and a mixture of sodium hydrogen carbonate, ethanol, 1,4-dioxane and water were stirred at room temperature for 3 days and then purified by a conventional method to obtain ethyl 5- (5-trifluoromethyl-1H-pyrazole-3- Yl) thiophene-2-carboxylate was obtained as colorless powdery crystals. This was hydrolyzed with a base by a conventional method to obtain 5- (5-trifluoromethyl-1H-pyrazol-3-yl) thiophene-2-carboxylic acid.
[0051]
Reference example 4
To a mixture of 2- (1-methyl-3-trifluoromethyl-1H-pyrazol-5-yl) thiazole and THF, an n-butyllithium-n-hexane solution (1.6 M) was added at −50 ° C. or lower, It stirred for 90 minutes at -50 degrees C or less. Ethyl chloroformate was added to the reaction solution at −20 ° C. or lower, and the mixture was stirred at −20 ° C. or lower for 15 minutes. -5-yl) thiazole-5-carboxylate was obtained. This was hydrolyzed with a base by a conventional method to obtain 2- (1-methyl-3-trifluoromethyl-1H-pyrazol-5-yl) thiazole-5-carboxylic acid.
Reference Example 5
A mixture of ethyl 5- (5-trifluoromethyl-1H-pyrazol-3-yl) thiophene-2-carboxylate, ethyl iodide, potassium carbonate and DMF was stirred at room temperature for 9 hours. The residue obtained by ordinary treatment was eluted with silica gel chromatography (eluent; n-hexane: ethyl acetate = 15: 1) to give ethyl 5- (1-ethyl-5-trifluoromethyl-1H-pyrazole-3). -Yl) thiophene-2-carboxylate was obtained as colorless needles. Further, in the silica gel chromatography treatment, the eluent was further changed to n-hexane: ethyl acetate = 10: 1 and eluted to give ethyl 5- (1-ethyl-3-trifluoromethyl-1H-pyrazol-5-yl. ) Thiophene-2-carboxylate was obtained as a pale yellow oil. These compounds are hydrolyzed with a base by a conventional method, and a) 5- (1-ethyl-5-trifluoromethyl-1H-pyrazol-3-yl) thiophene-2-carboxylic acid and b) 5- (1 -Ethyl-3-trifluoromethyl-1H-pyrazol-5-yl) thiophene-2-carboxylic acid was obtained.
[0052]
Reference Example 6
A) 5- (1-Isopropyl-5-trifluoromethyl-1H-pyrazol-3-yl) thiophene-2-carboxylic acid and b) 5- (1-Isopropyl-3-trimethyl) as in Reference Example 5. Fluoromethyl-1H-pyrazol-5-yl) thiophene-2-carboxylic acid was obtained.
Reference Example 7
4-Methyl-3- (2-thienyl) -5-trifluoromethyl-1H-pyrazole and n-butyllithium-n-hexane solution (1.6 M) are reacted, and further ethyl chloroformate at −50 ° C. or lower. After stirring at −50 ° C. or lower for 30 minutes, the mixture was purified by a conventional method to obtain a yellow oily substance. This was hydrolyzed by a conventional method to obtain 5- (4-methyl-5-trifluoromethyl-1H-pyrazol-3-yl) thiophene-2-carboxylic acid as colorless powder crystals.
[0053]
Reference Example 8
A mixture of 5- (1-methyl-3-trifluoromethyl-1H-pyrazol-5-yl) thiophene-2-carboxylic acid, oxalyl chloride, DMF and DCE was stirred at room temperature for 90 minutes and then treated in a conventional manner. Thus, 5- (1-methyl-3-trifluoromethyl-1H-pyrazol-5-yl) thiophene-2-carbonyl chloride was obtained as a brown solid.
Reference Example 9
A mixture of 5- (1-methyl-3-trifluoromethyl-1H-pyrazol-5-yl) thiophene-2-carboxylic acid, diphenylphosphoryl azide, triethylamine and toluene was stirred at 50 ° C. for 30 minutes. After adding tert-butanol to the reaction solution and stirring at 80 ° C. for 5 hours, the reaction solution was purified by a conventional method to obtain tert-butyl 5- (1-methyl-3-trifluoromethyl-1H-pyrazol-5-yl) thiophene. 2-Carbamate was obtained as pale yellow crystals.
[0054]
Reference Example 10
A mixture of tert-butyl 5- (1-methyl-3-trifluoromethyl-1H-pyrazol-5-yl) thiophene-2-carbamate, trifluoroacetic acid and dichloromethane was stirred at room temperature for 2 days and purified by a conventional method. To obtain 5- (5-amino-2-thienyl) -1-methyl-3-trifluoromethyl-1H-pyrazole hydrochloride as pale yellow powdery crystals.
Reference Example 11
To an aqueous ethanol solution of 1- (4-nitrophenyl) -3,5-bis (trifluoromethyl) -1H-pyrazole, zinc powder and ammonium chloride were added under ice cooling, and the mixture was stirred at 20 ° C. or lower for 30 minutes. After removing insolubles in the reaction solution by Celite filtration, the filtrate was treated by a conventional method to give 1- (4-hydroxyaminophenyl) -3,5-bis (trifluoromethyl) -1H-pyrazole as a colorless solid. Got as.
[0055]
Reference Example 12
To a mixture of 5- (1-methyl-5-trifluoromethyl-1H-pyrazol-3-yl) thiophene-2-carboxaldehyde, silver nitrate powder and ethanol, a mixture of 5N aqueous sodium hydroxide and ethanol under ice cooling Was stirred at room temperature for 1 hour and purified by a conventional method to obtain 5- (1-methyl-5-trifluoromethyl-1H-pyrazol-3-yl) thiophene-2-carboxylic acid as a colorless powder.
[0056]
Example 1
4-methylthiazole-5-carboxylic acid (108 mg), 4- [3,5-bis (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-1-yl] aniline (223 mg), WSCD hydrochloride (152 mg) and DCE (5 ml) ) Was stirred at room temperature overnight. Water (10 ml) was added to the reaction solution, and the product was extracted with a mixed solvent of diethyl ether (5 ml) and ethyl acetate (10 ml). The extract was washed successively with 1N aqueous hydrochloric acid solution, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane: ethyl acetate = 3: 1 to 2: 1), recrystallized from a mixed solvent of ethyl acetate and n-hexane, and 4- Methyl-4 ′-[3,5-bis (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-1-yl] thiazole-5-carboxyanilide (143 mg) was obtained as colorless needle crystals.
Example 2
To a mixture of 4- [3,5-bis (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-1-yl] aniline (150 mg), triethylamine (57 mg) and THF (2 ml) was added 4-chlorobenzoyl chloride ( 88 mg) and THF (2 ml) were added and stirred at room temperature for 4 hours. Water was added to the reaction mixture, and the product was extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with 1N aqueous hydrochloric acid solution, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The obtained residue was recrystallized from a mixed solvent of ethyl acetate and n-hexane to give 4-chloro-4 ′-[3,5-bis (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-1-yl] benzanilide (105 mg). ) Was obtained as colorless powder crystals.
[0057]
Example 3
4'-Chloro-5- (4-methyl-5-trifluoromethyl-1H-pyrazol-3-yl) thiophene-2-carboxyanilide (360 mg), methyl iodide (199 mg), potassium carbonate (129 mg) and DMF (5 ml) ) Was stirred at room temperature for 3 days. Water (10 ml) was added to the reaction solution, the product was extracted with ethyl acetate, and the extract was washed with saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; n-hexane: ethyl acetate = 9: 1 to 4: 1), recrystallized from a mixed solvent of ethyl acetate and n-hexane, and 4 ′ -Chloro-5- (1,4-dimethyl-5-trifluoromethyl-1H-pyrazol-3-yl) thiophene-2-carboxyanilide (13 mg) was obtained as colorless powder crystals.
Example 4
In the silica gel column chromatography treatment of Example 3, the compound eluted after Example 3 was recrystallized from a mixed solvent of ethyl acetate and hexane, and 4′-chloro-5- (1,4-dimethyl- 3-Trifluoromethyl-1H-pyrazol-5-yl) thiophene-2-carboxyanilide (86 mg) was obtained as colorless powder crystals.
[0058]
Example 5
To a mixture of 2-chloroaniline (68 mg), pyridine (42 mg) and dichloromethane (2 ml) under ice-cooling, 5- (1-methyl-3-trifluoromethyl-1H-pyrazol-5-yl) thiophene-2- A mixture of carbonyl chloride (150 mg) and dichloromethane (1.5 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction solution, and the product was extracted with ethyl acetate, and then the extract was washed with saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The obtained residue was recrystallized from ethanol to give 2′-chloro-5- (1-methyl-3-trifluoromethyl-1H-pyrazol-5-yl) thiophene-2-carboxyanilide (80 mg) as colorless crystals. Got as.
Example 6
To a mixture of 2-amino-1-methylpyrrole hydrochloride (202 mg), potassium carbonate (553 mg), THF (2 ml) and water (4 ml) was added 5- (1-methyl-3-trifluoromethyl-1H-pyrazole- 5-yl) thiophene-2-carbonyl chloride (295 mg) and THF (3 ml) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Water was added to the reaction mixture, and the product was extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with 1N aqueous hydrochloric acid solution, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; n-hexane: ethyl acetate = 2: 1 to 3: 2), then recrystallized from a mixed solvent of ethyl acetate and n-hexane to give N- (1-Methyl-2-pyrrolyl) -5- (1-methyl-3-trifluoromethyl-1H-pyrazol-5-yl) thiophene-2-carboxamide (126 mg) was obtained as pale yellow powder crystals.
[0059]
Example 7
To a mixture of 70% aqueous ethylamine (1 ml) and THF (2 ml) was added 5- (1-methyl-3-trifluoromethyl-1H-pyrazol-5-yl) thiophene-2-carbonyl chloride (150 mg) and THF (2 ml). ) And stirred at room temperature for 2 hours. Water was added to the reaction solution, and the product was extracted with ethyl acetate, and then the extract was washed with saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The obtained residue was recrystallized from a mixed solvent of ethyl acetate and n-hexane to give N-ethyl-5- (1-methyl-3-trifluoromethyl-1H-pyrazol-5-yl) thiophene-2-carboxamide. (96 mg) was obtained as colorless powder crystals.
Example 8
To a mixture of 2-aminothiazole (68 mg), saturated aqueous sodium bicarbonate (1 ml) and dichloromethane (1 ml) was added 5- (1-methyl-5-trifluoromethyl-1H-pyrazol-3-yl) thiophene-2- Carbonyl chloride (100 mg) and dichloromethane (2 ml) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. Water was added to the reaction solution, and the product was extracted with ethyl acetate, and then the extract was washed with saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; n-hexane: ethyl acetate = 4: 1 to 2: 1), washed with diethyl ether, and then 5- (1-methyl-5-trimethyl). Fluoromethyl-1H-pyrazol-3-yl) -N- (2-thiazolyl) thiophene-2-carboxamide (68 mg) was obtained as a colorless solid.
[0060]
Example 9
Sodium methoxide (257 mg) was added to a mixture of 3'-acetyl-4-chlorobenzanilide (1.00 g) and methanol (10 ml) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Ethyl trifluoroacetate (0.522 ml) was added to the reaction solution under ice-cooling, and the mixture was stirred for 3 days under reflux with heating. Water (50 ml) was added to the reaction mixture, the product was extracted with ethyl acetate, and the extract was washed with saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; n-hexane: ethyl acetate = 2: 1 to 1: 1) to give a pale yellow oil. A mixture of this product and methyl hydrazine (0.122 ml), acetic acid (1 ml) and ethanol (10 ml) was stirred for 15 hours while heating under reflux. The reaction solution was allowed to cool and then concentrated under reduced pressure. Ethyl acetate was added to the obtained residue, and the mixture was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; n-hexane: ethyl acetate = 6: 1) and then recrystallized from a mixed solvent of ethyl acetate and n-hexane to give 4-chloro-3 ′. -(1-Methyl-5-trifluoromethyl-1H-pyrazol-3-yl) benzanilide (60 mg) was obtained as colorless powder crystals.
[0061]
Example 10
In the silica gel column chromatography treatment of Example 9, the compound eluted after the compound of Example 9 was recrystallized from a mixed solvent of ethyl acetate and hexane to give 4-chloro-3 ′-(1-methyl-3- Trifluoromethyl-1H-pyrazol-5-yl) benzanilide (134 mg) was obtained as colorless powder crystals.
Example 11
5- (1-Methyl-5-trifluoromethyl-1H-pyrazol-3-yl) thiophene-2-carboxaldehyde (260 mg), 4-chloroaniline (134 mg), acetic acid (0.1 ml) and dichloromethane (3 ml) Sodium triacetoxyborohydride (530 mg) was added to the mixture and stirred at room temperature for 2 hours and 20 minutes. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (10 ml) was added to the reaction solution, the product was extracted with ethyl acetate, and the extract was washed with saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; n-hexane: ethyl acetate = 10: 1 to 6: 1) to give 3- [5-[(4-chloroanilino) methyl] -2-thienyl. ] -1-Methyl-5-trifluoromethyl-1H-pyrazole (313 mg) was obtained as a colorless solid.
[0062]
Example 12
Ethyl 1- [4- (4-chlorobenzoylamino) phenyl] -5-trifluoromethyl-1H-pyrazole-4-carboxylate (150 mg), 1N aqueous sodium hydroxide (1 ml), and ethanol (2 ml) The mixture was stirred at 45 ° C. for 4 hours. After allowing to cool, 1N aqueous hydrochloric acid solution (2 ml) was added to the reaction mixture, the product was extracted with ethyl acetate, and the extract was washed with saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The obtained residue was recrystallized from ethanol to give 1- [4- (4-chlorobenzoylamino) phenyl] -5-trifluoromethyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid (91 mg) as colorless powder crystals. Obtained.
[0063]
Example 13
1-tert-butoxycarbonylpiperidine-4-carboxylic acid (198 mg), 4- [3,5-bis (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-1-yl] aniline (206 mg), WSCD hydrochloride (172 mg) and A mixture of THF (3 ml) was stirred at room temperature overnight. Ethyl acetate was added to the reaction mixture, and the mixture was washed successively with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, 1N aqueous hydrochloric acid solution and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; n-hexane: ethyl acetate = 7: 1 to 5: 1) to give tert-butyl 4- [4- [3,5-bis (trifluoro). Methyl) -1H-pyrazol-1-yl] phenylaminocarbonyl] piperidine-1-carboxylate (279 mg) was obtained as a colorless amorphous solid. To a mixture of this product (263 mg) and ethyl acetate (2.6 ml) was added 4N hydrochloric acid ethyl acetate solution (2.60 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours and 45 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, diethyl ether was added to the resulting residue, and the mixture was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was recrystallized from a mixed solvent of ethyl acetate and n-hexane to give [4 ′-[3,5-bis (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-1-yl] piperidine-4-carboxyanilide. Hydrochloride (201 mg) was obtained as colorless powder crystals.
[0064]
Example 14
To a mixture of ethyl 1- (4-aminophenyl) -5-trifluoromethyl-1H-pyrazole-4-carboxylate (150 mg), triethylamine (76 mg) and THF (2 ml) was added methanesulfonyl chloride (80 mg under ice-cooling). ) And stirred at room temperature for 4 hours. Thereafter, the same treatment as in Example 2 was carried out to obtain ethyl 1- (4-methanesulfonylaminophenyl) -5-trifluoromethyl-1H-pyrazole-4-carboxylate (29 mg) as a colorless solid.
Example 15
To a mixture of 4- (1-methyl-3-trifluoromethyl-1H-pyrazol-5-yl) piperidine (540 mg) and THF (5 ml) was added 4-chlorophenyl isocyanate (461 mg) under ice-cooling, and room temperature. And stirred overnight. Water (10 ml) was added to the reaction solution, the product was extracted with ethyl acetate, and the extract was washed with saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and then concentrated under reduced pressure. A mixed solvent of acetone and diethyl ether was added to the obtained residue, the insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; n-hexane: ethyl acetate = 1: 1), and recrystallized from a mixed solvent of ethyl acetate and n-hexane to give 4′-chloro-4 -(1-Methyl-3-trifluoromethyl-1H-pyrazol-5-yl) piperidine-1-carboxyanilide (391 mg) was obtained as colorless powder crystals.
[0065]
Example 16
1-trityl-1H-imidazole-4-carboxylic acid (300 mg), 4- [3,5-bis (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-1-yl] aniline (200 mg), WSCD hydrochloride (162 mg), A mixture of DMF (0.5 ml) and THF (4 ml) was stirred at room temperature overnight. Water (10 ml) was added to the reaction solution, the product was extracted with ethyl acetate, and the extract was washed with saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; n-hexane: ethyl acetate = 3: 1), concentrated hydrochloric acid (0.1 ml) and acetone (3 ml) were added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, diethyl ether was added to the resulting residue, and the mixture was concentrated under reduced pressure. A mixed solvent of ethanol and diethyl ether was added to the resulting residue, the insoluble material was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; n-hexane: ethyl acetate = 1: 1 to 2: 3), then recrystallized from a mixed solvent of ethyl acetate and n-hexane to give 4 ′ -[3,5-bis (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-1-yl] -1H-imidazole-4-carboxyanilide (35 mg) was obtained as colorless powder crystals.
[0066]
Reference Example 13
A mixture of 2-fluoro-5-nitrobenzophenone, sodium methoxide and methanol was stirred at room temperature for 1 hour, and then the reaction solution was concentrated under reduced pressure. Ethyl acetate was added to the obtained residue, and the mixture was washed successively with water and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give a mixture of 2-methoxy-5-nitrobenzophenone and 2-ethoxy-5-nitrobenzophenone (existence ratio = about 4: 1) as a colorless solid. Obtained.
Reference Example 14
A mixture of 2-methoxy-5-nitrobenzophenone and 2-ethoxy-5-nitrobenzophenone obtained in Reference Example 1, iron powder, a 1N aqueous hydrochloric acid solution and ethanol was stirred overnight with heating under reflux. To obtain a mixture of 5-amino-2-methoxybenzophenone and 5-amino-2-ethoxybenzophenone (abundance = about 4: 1) as a brown oil.
Reference Example 15
To a mixture of 2,4-dichlorobenzyl alcohol, imidazole, 4-dimethylaminopyridine and DMF, tert-butyldimethylsilyl chloride was added under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 26 hours. -Butyldimethylsilyl 2,4-dichlorobenzyl ether was obtained as a colorless oil.
Reference Example 16
Under an argon atmosphere, an n-butyllithium-n-hexane solution (1.6 M) was added to a mixture of tert-butyldimethylsilyl 2,4-dichlorobenzyl ether and THF at -65 ° C, and the mixture was stirred at -65 ° C for 1 hour. did. A mixture of 3,4-dimethoxybenzoyl chloride and THF was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at −60 to −70 ° C. for 3 hours. 1N aqueous hydrochloric acid solution and then concentrated hydrochloric acid were added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours and purified by a conventional method to give 2,6-dichloro-3-hydroxymethyl-3 ′, 4′-dimethoxybenzophenone as yellow. Obtained as an amorphous solid.
[0067]
Reference Example 17
To a mixture of 2-amino-6-bromo-4-chlorophenol, sodium hydrogen carbonate, 2-butanone and water, bromoacetyl bromide was added under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour and then heated under reflux for 19 hours. Thereafter, purification was performed by a conventional method to obtain 8-bromo-6-chloro-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-3-one as light brown powder crystals.
Reference Example 18
A mixture of 8-bromo-6-chloro-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-3-one, borane-THF complex-THF solution (1.0 M) and THF was heated under reflux for 21. Stir for hours. Ethanol and a 1N aqueous hydrochloric acid solution were added to the reaction solution at room temperature, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 6 hours. Benzoxazine hydrochloride was obtained as pale red scale crystals.
Reference Example 19
2- (2-Thienyl) -4-trifluoromethylthiazole and n-butyllithium-n-hexane solution (1.6 M) were stirred in THF at −40 ° C. or lower. Tert-Butyldimethylsilyl chloride was added to the reaction solution at −70 ° C. or lower, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours, and then purified by a conventional method to give 5-tert-butyldimethylsilyl-2- (2-thienyl) -4- Trifluoromethylthiazole was obtained as a yellow oil.
[0068]
Reference Example 20
5-tert-butyldimethylsilyl-2- (2-thienyl) -4-trifluoromethylthiazole and n-butyllithium-n-hexane solution (1.6 M) were reacted in THF at −40 ° C. or lower. Ethyl chloroformate was added to the reaction solution at −70 ° C. or lower, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour, and then purified by a conventional method to obtain a yellow oil. To this mixture of yellow oil and ethanol, 1N aqueous sodium hydroxide solution and 1,4-dioxane were added under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 7 hours. Fluoromethyl-2-thiazolyl) -2-thiophenecarboxylic acid was obtained as a pale yellow solid.
[0069]
Example 111 (Production of known compounds)
A mixture of 3-bromo-5-chlorosalicylic acid (2.09 g), 5-amino-2-chlorobenzophenone (1.83 g), WSCD hydrochloride (1.82 g) and THF (20 ml) was stirred at room temperature for 4 days. . Ethyl acetate (200 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was washed successively with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, saturated brine, 1N aqueous hydrochloric acid and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; n-hexane: ethyl acetate = 6: 1), then recrystallized from a mixed solvent of ethyl acetate and n-hexane to give 3′-benzoyl-3. -Bromo-4 ', 5-dichloro-2-hydroxybenzanilide (1.53 g) was obtained as colorless needles.
[0070]
Example 112
A mixture of 3-bromo-5-chlorosalicylic acid (500 mg), thionyl chloride (3 ml), DCE (10 ml) and DMF (1 drop) was stirred at 75 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, 3-aminobenzophenone (392 mg), triethylamine (0.277 ml) and DCE (10 ml) were added to the resulting residue, and the mixture was stirred at 75 ° C. for 2 hr and then at room temperature overnight. Chloroform was added to the reaction solution, and the mixture was washed successively with 1N aqueous hydrochloric acid solution, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; n-hexane: ethyl acetate = 4: 1), and then recrystallized from a mixed solvent of ethyl acetate and n-hexane to give 3′-benzoyl-3. -Bromo-5-chloro-2-hydroxybenzanilide (202 mg) was obtained as colorless powder crystals.
[0071]
Example 113
To a mixture of 5-amino-2-chlorobenzophenone (409 mg), triethylamine (0.370 ml) and THF (5 ml) was added 3,5-dichlorobenzoyl chloride (0.388 ml) and THF (4 ml) under ice cooling. And stirred at room temperature overnight. Water was added to the reaction solution, and the product was extracted with ethyl acetate, and then the extract was washed successively with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; n-hexane: ethyl acetate = 8: 1 to 1: 1), and then recrystallized from ethanol to give 3′-benzoyl-3,4 ′, 5-Trichlorobenzanilide (391 mg) was obtained as colorless needles.
Example 114
To a mixture of 5-amino-2-chlorobenzophenone (370 mg), triethylamine (0.335 ml) and THF (5 ml) were added 2-acetoxybenzoyl chloride (351 mg) and THF (3 ml) under ice-cooling, and 2 at room temperature. Stir for 30 minutes. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred overnight at room temperature. The product was extracted with ethyl acetate, and the extract was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane: ethyl acetate = 16: 1 to 3: 1) to give 3′-benzoyl-4′-chloro-2-hydroxybenzanilide (40 mg). ) Was obtained as a yellow amorphous solid.
[0072]
Example 115
In the silica gel column chromatography treatment of Example 114, 2-acetoxy-3'-benzoyl-4'-chlorobenzanilide (368 mg) eluted after the compound of Example 4 was obtained as a colorless amorphous solid.
Example 116
A mixture of 3′-benzoyl-3-bromo-4 ′, 5-dichloro-2-hydroxybenzanilide (150 mg), acetyl chloride (0.024 ml), triethylamine (0.049 ml) and 2-butanone (4 ml) Stir at room temperature for 2 days. Water was added to the reaction solution, and the product was extracted with ethyl acetate, and then the extract was washed with saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; n-hexane: ethyl acetate = 16: 1 to 4: 1) to give 2-acetoxy-N-acetyl-3′-benzoyl-3-bromo- 4 ′, 5-dichlorobenzanilide 0.75 hydrate (105 mg) was obtained as a colorless amorphous solid.
Example 117
In the silica gel column chromatography treatment of Example 116, 2-acetoxy-3′-benzoyl-3-bromo-4 ′, 5-dichlorobenzanilide (25 mg) eluted after the compound of Example 6 was colorless amorphous. Obtained as a solid.
[0073]
Example 118
A mixture of 3′-benzoyl-3-bromo-4 ′, 5-dichloro-2-hydroxybenzanilide (150 mg), methyl iodide (0.200 ml), potassium carbonate (178 mg) and 2-butanone (4 ml) was stirred at room temperature. Stir overnight. Potassium carbonate (178 mg) was added to the reaction mixture, and the mixture was further stirred overnight at room temperature. Water was added to the reaction mixture, and the product was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; n-hexane: ethyl acetate = 16: 1 to 4: 1) to give 3′-benzoyl-3-bromo-4 ′, 5-dichloro-2. -Methoxy-N-methylbenzanilide (127 mg) was obtained as a colorless amorphous solid.
Example 119
A mixture of 3-bromo-5-chlorosalicylic acid (500 mg), thionyl chloride (0.218 ml), DCE (10 ml) and DMF (0.008 ml) was stirred at 75 ° C. for 1.5 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and then the resulting residue was mixed with 5-amino-2-methoxybenzophenone and 5-amino-2-ethoxybenzophenone (452 mg) obtained in Reference Example 2, triethylamine (0.333 ml). And DCE (12 ml) were added and stirred at room temperature overnight. Water and 1N aqueous hydrochloric acid were added to the reaction mixture, and the product was extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogencarbonate and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; n-hexane: ethyl acetate = 16: 1 to 4: 1), washed with diethyl ether, and 3′-benzoyl-3-bromo-5. -Chloro-4'-ethoxybenzanilide (44 mg) was obtained as colorless powder crystals.
[0074]
Example 120
In the silica gel column chromatography treatment of Example 9, the compound eluted after the compound of Example 9 was recrystallized from a mixed solvent of ethyl acetate, diethyl ether and n-hexane, and 3′-benzoyl-3-bromo- 5-Chloro-4′-methoxybenzanilide (67 mg) was obtained as colorless powder crystals.
Example 121
To a mixture of 3-bromo-5-chlorosalicylic acid (500 mg), triphenylphosphine (574 mg), N-bromosuccinimide (390 mg) and dichloromethane (20 ml) was added 5-amino-2-fluorobenzophenone (514 mg) under ice cooling. And dichloromethane (5 ml) were added and stirred at room temperature for 30 minutes. Water was added to the reaction mixture, and the product was extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, a 1N hydrochloric acid aqueous solution, and a saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; n-hexane: ethyl acetate = 16: 1 to 4: 1) and then recrystallized from a mixed solvent of ethyl acetate, diethyl ether and n-hexane. 3′-Benzoyl-3-bromo-5-chloro-4′-fluoro-2-hydroxybenzanilide (122 mg) was obtained as yellow powdery crystals.
Example 122
In the silica gel column chromatography treatment of Example 127, the compound eluted after Example 127 was crystallized from n-hexane and then recrystallized from a mixed solvent of ethyl acetate and n-hexane to give 2-amino- 3′-benzoyl-4 ′, 5-dichlorobenzanilide (28 mg) was obtained as colorless powder crystals.
[0075]
Example 123
A mixture of 3-bromo-5-chlorosalicylaldehyde (341 mg), 5-amino-2-chlorobenzophenone (310 mg) and ethanol (6 ml) was stirred with heating under reflux for 1 hour. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, sodium triacetoxyborohydride (298 mg), acetic acid (5 ml) and DCE (125 ml) were added to the resulting residue under ice cooling, and the mixture was stirred at 0 ° C. overnight. Ethyl acetate (350 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; n-hexane: ethyl acetate = 10: 1 to 2: 1) to give 5-[(3-bromo-5-chloro-2-hydroxybenzyl) Amino] -2-chlorobenzophenone (355 mg) was obtained as yellow oily crystals.
Example 124
A mixture of 3-bromo-5-chlorosalicylic acid (250 mg), 4-aminobenzophenone (200 mg), phosphorus trichloride (0.087 ml) and chlorobenzene (5 ml) was stirred with heating under reflux for 3 hours. Water was added to the reaction mixture, and the product was extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, a 1N hydrochloric acid aqueous solution, and a saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The obtained residue was crystallized from a mixed solvent of 2-propanol and diethyl ether and then recrystallized from ethyl acetate to give 4′-benzoyl-3-bromo-5-chloro-2-hydroxybenzanilide (46 mg). Obtained as yellow needles.
[0076]
Example 125
To a mixture of imidazo [1,2-a] pyridine-3-carboxylic acid (65 mg), 4-amino-3,4 ′, 5-trichlorobenzophenone (121 mg) and pyridine (1.2 ml) at −10 ° C. or lower. Phosphorus oxychloride (0.059 ml) was added, and the mixture was stirred at −15 ° C. for 90 minutes. Ice was added to the reaction solution, the product was extracted with ethyl acetate, and the extract was washed with saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: chloroform: methanol = 49: 1), and then recrystallized from a mixed solvent of ethyl acetate and n-hexane to give 4 ′-(4-chlorobenzoyl). -3,5-dichlorophenylimidazo [1,2-a] pyridine-3-carboxyanilide (27 mg) was obtained as light brown powdery crystals.
Example 126
Under an argon atmosphere, a mixture of triphenylphosphine (1.15 g), bromine (0.199 ml) and dichloromethane (300 ml) was stirred at room temperature for 15 minutes. A mixture of 2,6-dichloro-3-hydroxymethyl-3 ', 4'-dimethoxybenzophenone (1.20 g) and dichloromethane (15 ml) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to obtain crude 3-bromomethyl-2,6-dichloro-3 ', 4'-dimethoxybenzophenone (3.00 g) as a yellow oil.
Sodium hydride (109 mg) was added to a mixture of 8-bromo-6-chloro-3,4-dihydro-2H-benzoxazine (676 mg) and DMF (3 ml) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes. A mixture of the crude 3-bromomethyl-2,6-dichloro-3 ', 4'-dimethoxybenzophenone (3.00 g) and DMF (3 ml) obtained above was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 4 days. Water (100 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with water and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; n-hexane: ethyl acetate = 10: 1 to 3: 1), and recrystallized from a mixed solvent of acetonitrile and chloroform to give 3-[(8 -Bromo-6-chloro-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-yl) methyl] -2,6-dichloro-3 ', 4'-dimethoxybenzophenone (575 mg) as colorless powder Obtained as crystals.
[0077]
Example 127
A mixture of 4-chlorophthalic anhydride (3.00 g), trimethylsilyl azide (8.75 ml) and acetonitrile (100 ml) was stirred with heating under reflux for 4 hours. Water was added to the reaction mixture, and the product was extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. 5-Amino-2-chlorobenzophenone (3.82 g) and toluene (200 ml) were added to the resulting residue, and the mixture was stirred for 4 hours 30 minutes under heating and reflux. The deposited precipitate was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; n-hexane: ethyl acetate = 5: 1), crystallized from diethyl ether, and then recrystallized from a mixed solvent of ethyl acetate and n-hexane. 2-amino-3′-benzoyl-4,4′-dichlorobenzanilide (164 mg) was obtained as colorless powder crystals.
Example 128
A mixture of 2-amino-3'-benzoyl-4,4'-dichlorobenzanilide (130 mg), acetic anhydride (0.060 ml) and pyridine (5 ml) was stirred at room temperature for 23 hours. Ethyl acetate was added to the reaction mixture, and the mixture was washed successively with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, 1N aqueous hydrochloric acid solution and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane: ethyl acetate = 9: 1-7: 3), recrystallized from a mixed solvent of ethyl acetate and n-hexane, Acetamide-3′-benzoyl-4,4′-dichlorobenzanilide (59 mg) was obtained as colorless powder crystals.
[0078]
Example compounds described in Tables 6 to 21 below were obtained in the same manner as in the above Examples.
Tables 4 to 5 below show the structural formulas and physicochemical properties of the reference example compounds, and Tables 6 to 21 show the structural formulas and physicochemical properties of the example compounds, respectively. Further, the compounds having chemical structural formulas listed in Tables 22 to 23 are almost the same as the methods described in the above-mentioned Examples or production methods, or some modifications obvious to those skilled in the art are applied to them. Easy to manufacture.
The following abbreviations in the table are Rex: Reference Example; Ex: Example; Co: Compound Number; Sy: Production Method (The numbers indicate the number of the Example, and the compound is produced by the same method as in the Example. Str: Structural formula; Dat: Physicochemical properties (F: FAB-MS (M + H)+FN: FAB-MS (M-H)-E: EI-MS; M: melting point [° C.]; (d): decomposition; N1: NMR (DMSO-d6, TMS internal standard) characteristic peak δppm; N2: NMR (CDClThree, TMS internal standard) characteristic peak δ ppm; Anal: elemental analysis value; calcd .: calculated value; found: actually measured value); Ac: acetyl; and *: the group is absent.
[0079]
[Table 4]
[Table 5]
[Table 6]
[Table 7]
[Table 8]
[Table 9]
[Table 10]
[Table 11]
[Table 12]
[Table 13]
[Table 14]
[Table 15]
[Table 16]
[Table 17]
[Table 18]
[Table 19]
[Table 20]
[Table 21]
[Table 22]
[Table 23]
Claims (8)
Ｄ：−Ａｌｋ、−Ｃ 2-6 アルケニル、−Ｃ 2-6 アルキニル、−ハロゲノＣ 1-6 アルキル、−Ａｌｋ−シクロアルキル、−Ａｌｋ−Ｏ−Ａｌｋ、−シクロアルキル、−Ｏ−Ａｌｋ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ａｌｋ、及び−Ｈａｌからなる群から選択される置換基１乃至３個を有していてもよいピラゾリル、
Ａｌｋ：Ｃ 1-6 アルキル、
Ｙ：結合又はメチレン、
Ｂ：１，４−フェニレン、含窒素飽和環の２価基又はＡｌｋで置換されていてもよい単環芳香族ヘテロ環の２価基、
Ｘ：−ＮＨ−ＣＯ−又は−ＣＯ−ＮＨ−、
Ａ：置換基を有していてもよいアリール；置換基を有していてもよい単環若しくは２乃至３環式縮合ヘテロアリール；置換基を有していてもよいシクロアルキル；置換基を有していてもよい含窒素飽和環；置換基を有していてもよいＣ 2-6 アルキニル；置換基を有していてもよいＣ 2-6 アルケニル；又は置換基を有していてもよいＡｌｋ。）A calcium release-dependent calcium channel inhibitor comprising an amide or amine derivative represented by the following general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
D: -Alk, -C 2-6 alkenyl, -C 2-6 alkynyl, -halogeno C 1-6 alkyl, -Alk-cycloalkyl, -Alk-O-Alk, -cycloalkyl, -O-Alk,- Pyrazolyl optionally having 1 to 3 substituents selected from the group consisting of COOH, —COO—Alk, and —Hal;
Alk: C 1-6 alkyl,
Y: a bond or methylene,
B : 1,4-phenylene, a divalent group of a nitrogen-containing saturated ring or a divalent group of a monocyclic aromatic heterocycle optionally substituted with Alk,
X: -NH-CO- or -CO-NH-,
A: aryl optionally having substituent (s); monocyclic or bicyclic to tricyclic condensed heteroaryl optionally having substituent (s); cycloalkyl optionally having substituent (s); having substituent (s) Optionally containing a nitrogen-containing saturated ring; optionally having a C 2-6 alkynyl; optionally having a C 2-6 alkenyl; or optionally having a substituent Alk. )
Ｄが、−Ａｌｋ、−Ｃ 2-6 アルケニル、−Ｃ 2-6 アルキニル、−ハロゲノＣ 1-6 アルキル、−Ａｌｋ−シクロアルキル、−Ａｌｋ−Ｏ−Ａｌｋ、−シクロアルキル、−Ｏ−Ａｌｋ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ａｌｋ、及び−Ｈａｌからなる群から選択される置換基１乃至３個を有していてもよいピラゾリルであり、
Ａｌｋ：Ｃ 1-6 アルキル、
Ｙがメチレン又は結合であり、
Ｂが、１，４−フェニレン、含窒素飽和環の２価基又はＡｌｋで置換されていてもよい単環芳香族ヘテロ環の２価基であり、
Ｘが、−ＮＨ−ＣＯ−又は−ＣＯ−ＮＨ−であり、
Ａが、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい単環若しくは２乃至３環式縮合ヘテロアリール、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい含窒素飽和環、置換基を有していてもよいＣ 2-6 アルケニル、置換基を有していてもよいＣ 2-6 アルキニル、又は置換基を有していてもよいＡｌｋである、
但し、
（１）Ｄが３，５−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、Ｙが結合、Ｂが１，４−フェニレン、且つＸがＮＨＣＯのとき、Ａは４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−イル以外の基を、
（２）Ｄが１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、Ｙが結合、Ｂがチオフェン−２，５−ジイル、且つＸがＣＯＮＨのとき、Ａは４−クロロフェニル以外の基を、
（３）Ｄが１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、Ｙが結合、Ｂがチオフェン−２，５−ジイル、且つＸがＣＯＮＨのとき、Ａはベンジル以外の基を、
（４）Ｄが４−エトキシカルボニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、Ｙが結合、Ｂが１，４−フェニレン、且つＸがＮＨＣＯのとき、Ａはトリクロロビニル以外の基を、
（５）Ｄが１Ｈ−ピラゾール−１−イル、Ｙが結合、Ｂが１，４−フェニレン、且つＸがＮＨＣＯのとき、Ａは２−エトキシビニル、メチル及び１−［２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシ］ペンチルから選択される基以外の基を、
（６）Ｄが３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、Ｙが結合、Ｂが１，４−フェニレン、且つＸがＣＯＮＨのとき、Ａはメチル以外の基を、
（７）Ｄが３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、Ｙが結合、Ｂが１，４−フェニレン、且つＸがＣＯＮＨのとき、Ａは６−（ニコチノイルアミノ）へキシル以外の基を、
（８）Ｄが１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、Ｙが結合、Ｂがチオフェン−２，５−ジイル、且つＸがＣＯＮＨのとき、Ａは３，３−ジメチルブチル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル、２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル及び１−［４−（９−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］カルボニル｝−９Ｈ−フルオレン−９−イル）ブチル］ピペリジン−４−イルから選択される基以外の基を、
（９）Ｙがメチレンのとき、Ｄは少なくとも１つのトリフルオロメチル基で置換された１Ｈ−ピラゾール−５−イル又は少なくとも１つのトリフルオロメチル基で置換された１Ｈ−ピラゾール−１−イルを、
（１０）Ｄが３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、Ｙが結合、Ｂが１，４−フェニレン、且つＸがＮＨＣＯのとき、Ａはメチル、クロロメチル、シアノメチル、２−オキソプロピル及びエトキシカルボニルメチルから選択される基以外の基を、
（１１）Ｄが３−メチル−４−ブロム−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、Ｙが結合、Ｂが１，４−フェニレン、且つＸがＮＨＣＯのとき、Ａはメチル以外の基を、及び、
（１２）Ｄが４−カルボキシ−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、Ｙが結合、Ｂが１，４−フェニレン、且つＸがＮＨＣＯのとき、Ａはプロピル以外の基をそれぞれ示す。）An amide or amine derivative represented by the following general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
D is -Alk, -C 2-6 alkenyl, -C 2-6 alkynyl, -halogeno C 1-6 alkyl, -Alk-cycloalkyl, -Alk-O-Alk, -cycloalkyl, -O-Alk, A pyrazolyl optionally having 1 to 3 substituents selected from the group consisting of -COOH, -COO-Alk, and -Hal;
Alk: C 1-6 alkyl,
Y is methylene or a bond;
B is 1, 4-phenylene, a divalent radical of the divalent or optionally monocyclic aromatic hetero ring which may be substituted with Alk the nitrogen-containing saturated ring,
X is —NH—CO— or —CO—NH—;
A represents an aryl which may have a substituent, a monocyclic or bicyclic to tricyclic fused heteroaryl which may have a substituent, an cycloalkyl which may have a substituent, and a substituent. A nitrogen-containing saturated ring which may have, a C 2-6 alkenyl which may have a substituent, a C 2-6 alkynyl which may have a substituent, or a substituent Good Alk,
However,
(1) When D is 3,5-bis (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-1-yl, Y is bonded, B is 1,4-phenylene, and X is NHCO, A is 4-methyl-1 , Groups other than 2,3-thiadiazol-5-yl,
(2) When D is 1-methyl-5-trifluoromethyl-1H-pyrazol-3-yl, Y is bonded, B is thiophene-2,5-diyl, and X is CONH, A is other than 4-chlorophenyl The group of
(3) when D is 1-methyl-3-trifluoromethyl-1H-pyrazol-5-yl, Y is bonded, B is thiophene-2,5-diyl, and X is CONH, A is a group other than benzyl The
(4) When D is 4-ethoxycarbonyl-5-trifluoromethyl-1H-pyrazol-1-yl, Y is bonded, B is 1,4-phenylene, and X is NHCO, A is a group other than trichlorovinyl. The
(5) When D is 1H-pyrazol-1-yl, Y is bonded, B is 1,4-phenylene, and X is NHCO, A is 2-ethoxyvinyl, methyl and 1- [2,4-bis ( 1,1-dimethylpropyl) phenoxy] pentyl other than a group selected from
(6) When D is 3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl, Y is a bond, B is 1,4-phenylene, and X is CONH, A is a group other than methyl,
(7) When D is 3-methyl-1H-pyrazol-1-yl, Y is bonded, B is 1,4-phenylene, and X is CONH, A is a group other than 6- (nicotinoylamino) hexyl. The
(8) When D is 1-methyl-3-trifluoromethyl-1H-pyrazol-5-yl, Y is bonded, B is thiophene-2,5-diyl, and X is CONH, A is 3,3- Dimethylbutyl, 3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl, 2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-1-methyl-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl ) Other than groups selected from propyl and 1- [4- (9-{[(2,2,2-trifluoroethyl) amino] carbonyl} -9H-fluoren-9-yl) butyl] piperidin-4-yl The group of
(9) When Y is methylene, D represents 1H-pyrazol-5-yl substituted with at least one trifluoromethyl group or 1H-pyrazol-1-yl substituted with at least one trifluoromethyl group,
(10) When D is 3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl, Y is bonded, B is 1,4-phenylene, and X is NHCO, A is methyl, chloromethyl, cyanomethyl, 2-oxo A group other than a group selected from propyl and ethoxycarbonylmethyl,
(11) When D is 3-methyl-4-bromo-1H-pyrazol-1-yl, Y is a bond, B is 1,4-phenylene, and X is NHCO, A represents a group other than methyl, and
(12) When D is 4-carboxy-3-methoxy-1H-pyrazol-1-yl, Y is a bond, B is 1,4-phenylene, and X is NHCO, A represents a group other than propyl. )
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