JPH049379A - 光学活性なオキサジアゾリル―１，４―ジヒドロピリジン化合物の取得方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、カルシウム拮抗作用を有することが知られて
いるオキサジアゾリル−１，４−ジヒドロピリジン化合
物（Ｉ）の光学活性体の取得方法に関する。

〔従来技術・発明が解決しようとする課題〕従来、１，
４−ジヒドロピリジンのＮＨ基は塩基性を持たないため
、光学分割が不可能であると一般的に知られている。

一方最近に至り、ピペリジン骨格を有する１゜４−ジヒ
ドロピリジン誘導体の光学分割〔特開昭６２−２７０５
２８）、及びピロリジン骨格を有する１、４−ジヒドロ
ピリジン誘導体の光学分割〔特開昭６Ｏ−２５８１７９
）に成功例が見られるが、オキサジアゾール骨格を有す
る１、４−ジヒドロピリジン誘導体についての光学分割
は報告されていない。

従って、本発明の目的は光学活性なオキサジアゾリル−
１，４−ジヒドロピリジン化合物の取得方法を提供する
ことにある。

〔課題を解決するための手段〕

この様な状況下、本発明者は、オキサジアゾール骨格を
有する１、４−ジヒドロピリジン誘導体の光学分割につ
いて種々検討した。その結果、意外にもアセトニトリル
あるいは酢酸エチル中、分割剤として光学活性なジー０
，０′−ベンゾイル酒石酸を用いた場合にオキサジアゾ
リル−１，４−ジヒドロピリジン化合物が光学分割可能
な事を見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は一般式（Ｉ） で表わされるオキサジアゾリル−１，４−ジヒドロピリ
ジン化合物のラセミ体に、アセトニトリルあるいは酢酸
エチル溶媒中で、光学活性なジー０．Ｏ′−ベンゾイル
酒石酸を作用させ、生じる２種のジアステレオマー塩を
溶解度差を利用して分離し、得られる塩を分ｌすること
を特徴とする光学活性なオキサジアゾリル−１，４−ジ
ヒドロピリジン化合物の取得方法に関するものである。

サラニ詳しくは本発明方法は、ラセミ体のオキサジアゾ
リル−１，４−ジヒドロピリジン化合物〔Ｉ〕と光学活
性なジー０，０′−ベンゾイル酒石酸とを、アセトニト
リルあるいは酢酸エチル中で作用させ、仕）あるいはＨ
−オキサジアゾリル−１，４−ジヒドロピリジン化合物
ＣＩ’ｌ）のジー０，０′−ベンゾイル酒石酸塩とし、
溶解度の差を利用してそれぞれの塩に分別した後、それ
ぞれの塩に塩基を作用させ光学活性な←）あるいは−一
オキサジアゾリルー１．４−ジヒドロピリジン化合物（
Ｉ）を得るものである。

本発明の特徴の１つは、光学分割剤として用いるジー０
，０′−ベンゾイル酒石酸のＤ体或いはＬ体のいずれを
使用しても、分割溶媒を選択する事によって、（＋）あ
るいは（→どちらのジアステレオマー塩をも結晶として
単離出来る点である。即ち分別剤、分割＃！Ｉ謀及び碍
られる光学活性体の関係は次の表の様になる。

表 従って、分割剤としてより安価な天然型Ｌ−酒石酸由来
のジー０．０′−ベンゾイル酒石酸を模での光学活性な
オキサジアゾリル−１，４−ジヒドロピリジン化合物の
製造において大きな利点となる。

本発明を以下に詳述する。

一般式ＣＩ）のオキサジアゾリル−１，４−ジヒドロピ
リジン化合物のラセミ体と光学活性なシー０．０’−ジ
ベンゾイル酒石酸とを、アセトニトリルあるいは酢酸エ
チル中に溶解し、塩を形成せしめる。次いで、生ずる２
ｍのジアステレオマー塩のうちの一方を優先的に晶出せ
しめる。

溶解し塩を形成せしめる際の温度としては、室温から溶
媒の沸点までの幅で行うことができる。析出した塩を分
離する前に、必要に応じ冷却し、析出晶を増加させるこ
ともできる。

なお、塩を析出させる時間は数時間で充分であるが、２
４時間程度かけても良く特に制限は無い。

分割剤としての光学活性なジー０．０′〜ベンゾイル酒
石酸の使用量は、基質１モルに対して０．８〜１．５モ
ル好ましくは０．５〜０．６モル前後が適当である。

なお、予め用意しておいた光学純度の高い塩を結晶化時
に接種することも可能である。

このよう齋こして得られたジアステレオマー塩は、通常
の塩分解法を経て光学活性なオキサジアゾリル−１，４
−ジヒドロピリジン化合物（Ｉ）を単離することができ
る。すなわち、ジアステレオマー塩に塩基性水溶液を加
えることで塩を分解し、有機溶媒で抽出することにより
、光学活性なオキサジアゾリル−１，４−ジヒドロピリ
ジン化合物ＣＩ）を得ることができる。

塩基性水１８液の塩基としては、炭酸水素ナトリウム、
あるいはアンモニア等が挙げられる。

抽出に使用される有機溶媒としては、酢酸エチル、クロ
ロホルム、ジクロルメタン、あるいはジクロルエタン等
のハロゲン系溶媒、並びにトルエン、あるいはベンゼン
等の芳香族系炭化水素等を挙げる事が出来る。

なお、本発明に使用するラセミ体のオキサジアゾリル−
１，４−ジヒドロピリジン化合物（Ｉ）は公知化合物で
あり、特開昭６１−９１１８５号公報に記載された方法
により製造できる。

〔発明の効果〕

本発明方法を用いることにより、光学活性なオキサジア
ゾリル−１，４−ジヒドロピリジン化合物ＣＩ）を、工
業的に有利な方法で得ることが可能となった。

〔実施例〕

以下に実施例を挙げ本発明方法を具体的に説明するが、
本発明はこれ等に限定されるものではない。

実施例１ ■　（至）−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー８
−（８−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−
１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４−（８
−二トロフェニル）ピリジン−５−カルボン酸メチル２
０．Ｏｆをアセトニトリル８００−に溶解させ、次にジ
ー０．０′−ベンゾイル−Ｌ−酒石酸８．４６ｆをアセ
トニトリル１００ｗＩｔに溶かした溶液をこれに加えた
。

この溶液を室温で５時間撹拌した後、析出晶を濾取する
事により（ハ）−１，４−ジヒドロ−２゜６−シメチル
ー８−（３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル
”）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４
−（３−ニトロフェニル）ピリジン−５−カルボン酸メ
チル・ジー〇、０′−ヘンゾイル＝Ｌ−酒石酸塩１６．
０２ｆ（ｍｐＨ４〜１１５℃（分解）、（α）２０−１
９８．８゜（ｃ＝１．０．メタ、ｚ−ル）〕を得た。こ
の塩ｉ５．Ｏｆに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１ｏ。

−を加えた。次に酢酸エチル１００−で抽出を行ない、
この酢酸エチル層を飽和食塩水１００−で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥した後、減圧上濃縮した。この残留物
をトルエンを用いて結晶化させる事により（ハ）−１，
４−ジヒドロ−２，６−シメチルー１１１−（３−（Ｎ
−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−１，２，４−
オキサジアゾール−５−イル）−４−（８−ニトロフェ
ニル）ピリジン−５−カルボン酸メチルＣｍｐｌ　０９
．５〜１１０．５°Ｃｌ　（ａ）Ｄ−２１９，１（１（
ｃ＝０．９９、メタノール）〕を得た。

■　上記■の光学分割において得られた濾液を減圧上濃
縮し、その残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶［２０
０ｍを加えた。次に酢酸エチル２００１１ｔで抽出を行
ない、この酢酸エチル層を飽和食塩水２００ｗＡｔで洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧上濃縮した。

この残留物をアセトニトリル８００−に溶解させ、次に
ジー０，０−ベンゾイル−Ｄ−酒石酸７．８７　Ｆをア
セトニトリル１００−に溶かした＠液をこれに加えた。

この溶液を室温で５時間撹拌した後、析出晶を濾取する
事により（→−１，４−ジヒドロー２，６−シメチルー
８−（８−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）
−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４−（
８−二トロフェニル）ピリジン−６−カルボン酸メチル
拳ジー０．Ｏ′−ベンゾイル−Ｄ−７１石酸塩１７．４
９ｆ（ｍｐ　１１９〜１２２℃（分解）、Ｇ 〔α）、＋２００．５°　（ｃ　〜１．１　ｔメタノー
ル）〕を得た。この塩１７．　Ｏｌに飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液１００−を加えた。次に酢酸エチル１００
ｗｊで抽出を行ない、この酢酸エチル層を飽和食塩水１
００ｍで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧上
濃縮した。この残留物をトルエンを用いて結晶化させる
事により（＋）　−１。

４−ジヒドロ−２，６−シメチルー８−（８−（Ｎ−ベ
ンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−１，２，４−オキ
サジアゾール−５−イル〕４−（３−ニトロフェニル）
ピリジン−５−カルボン酸メチルＣｍｐ　　１０９．５
〜１１０．５°Ｃ１〔α’：］”　＋　２２１．４°　
（Ｃ３１，０、メタノール）〕を得た。

実施例２ （ト）−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー８−（
８−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−１，
２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４−（３−ニ
トロフェニル）ピリジン−５−カルボン酸メチル５．０
ｇを酢酸エチル４０−に溶解させ、次にジー０，０′−
ベンゾイル−Ｌ−酒石酸８．９２１を酢酸エテル１Ｏｆ
ｎｔに溶かした溶液をこれに加えた。この溶液を室温で
２４時間撹拌した後、析出晶を濾取する事により（＋）
−１，４−ジヒドロ−２，６−ツメチルー　３−　（８
−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−４，２
，４−オキサジアゾール−５−イル）−４−（８−二ト
ロフェニル）ピリジン−５−カルボン酸メチル・ジー０
，０′−ベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩４．０９ｉｍｐ　１
４６〜１４７℃（分解ン、〔α〕。＋４０．３°（Ｃ＝
１．０゜メタノール）〕を得た。この塩８．５Ｉに飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液２０−を加えた。次に酢酸エ
チル２０−で抽出を行ない、この酢酸エチル層を飽和食
塩水２０−で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減
圧上濃縮した。この残留物をトルエンを用いて結晶化さ
せる事により（−））−１，４−ジヒドロ−２，６−シ
メチルー８−（８−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ
メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）
−４−（８−ニトロフェニル）ピリジン−５−カルボン
酸メチル〔ｍｐ　１１２〜１１８℃、（ａ）Ｄ＋　２０
０．２°　（ｃ＝１．０＋メタノール）〕を得た。

実施例３ （至）−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー８−Ｃ
：ａ−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−１
，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４−（８−
ニトロフェニル）ピリジン−５−カルボン酸メチル５．
Ｏｉをアセトニトリル３５−に溶解させ、次にジー０，
０′−ベンゾイル−Ｄ−酒石酸２．１！ＭＦをアセトニ
トリル１５ｇＩｔに溶かした溶液をこれに加えた。この
溶液を室温で８時間撹拌した後、析出晶を濾取する事に
より汁）−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー８−
（８−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア【ツメチル）−１
，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４−（８−
ニトロフェニル）ピリジン−５−カルボン酸メチル・ジ
ー０．０７−ペンゾイルーＤ−酒石酸塩４．１９９（ｒ
Ｑ　１２７〜１２８°Ｃ（分解）、〔α）、＋１８６．
８°（ｃ＝１．０、メタノール）〕を得た。この塩８．
５ｇに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０−を加えた。

次に酢酸エチル２０−で抽出を行ない、この酢酸エチル
層を飽和食塩水２０ｇＬｔで洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥した後、減圧上濃縮した。この残留物をトルエンを
用いて結晶化させる事により←）−１，４−ジヒドロ−
２，６−シメチルー８−（８−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メ
チルアミノメチル”）−１，２，４−オキサジアゾール
−５−イル）−４−（８−ニトロフェニル）ピリジン−
５−カルボン酸メチル（Ｉｐ　１０９〜１１０’Ｃ，（
ｆｆ）、　＋２１５．６°（ｃ　〜１−　Ｏｓメタノー
ル）〕を得た。

実施例４ 出−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー８−Ｃ３−
（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−１，２，
４−オキサジアゾール−５−イル）−４−（８−ニトロ
フェニル）ピリジン−５−カルボン酸メチル５．Ｏｆを
酢酸エチル４０ｍに溶解させ、次にジーｏ　、　ｏ’−
ベンゾイル−Ｄ−酒石酸８．９２１を酢酸エチル１ｏ−
に溶かした溶液をこれに加えた。この溶液を室温で２４
時間撹拌した後、析出晶を濾取する事によりＨ−１，４
−ジヒドロ−２，６−シメチルー１−（８−（Ｎ−ベン
ジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−１，２，４−オキサ
ジアゾール−５−イル）−４−（’ａミーニトロフェニ
ルピリジン−５−カルボン酸メチル・ジー０．０′−ベ
ンシイＪＬ／　−Ｄ−酒石酸塩８．９０　Ｃｍｐ　　１
４８〜１４４℃（分解）、〔α）Ｄ−６９，２°（ｃ　
＝１．０１メタノール）〕を得た。この塩３．５ｇに飽
和炭酸水素ナトリウム水ｆＩＩ液２０−を加えた。次に
酢酸エチル２０−で抽出を行ない、この酢酸エチル層を
飽和食塩水２０−で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した
後、減圧上濃縮した。この残留物をトルエンを用いて結
晶化させる事により（→−１，４−ジヒドロー２，６−
シメチルー８−Ｃ３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル
）−４−（８−ニトロフーエニル）ピリジン−５−カル
ボン酸メチル（ｍｐｌｌｏ　〜１１１°Ｃ１〔α）Ｄ　
−２１０，１°（Ｃｍ１．０、メタノール）〕を得た。

特許出願人　住友製薬株式会社、′セ 、１．３）　　　　　伝

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 で表わされるオキサジアゾリル−１，４−ジヒドロピリ
   ジン化合物のラセミ体に、アセトニトリルあるいは酢酸
   エチル溶媒中で、光学活性なジ−Ｏ，Ｏ′−ベンゾイル
   酒石酸を作用させ、生じる２種のジアステレオマー塩を
   溶解度差を利用して分離し、得られる塩を分解すること
   を特徴とする光学活性なオキサジアゾリル−１，４−ジ
   ヒドロピリジン化合物の取得方法。