JP2001120296A - 微生物による光学活性4−ハロゲノ−1,3−ブタンジオール及びその誘導体の製法 - Google Patents
微生物による光学活性4−ハロゲノ−1,3−ブタンジオール及びその誘導体の製法Info
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Abstract
ール、光学活性1,2,4−ブタントリオール及び光学
活性3−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンの簡便かつ経
済的な製法。 【解決手段】 4−ハロゲノ−1,3−ブタンジオール
またはその光学活性体にシュードモナス(Pseudomona
s)に属する微生物などを作用させ、上記の光学活性体
を製造する。
Description
活性物質などの光学活性化合物の製造に、極めて重要な
C4光学活性化合物である光学活性4−ハロゲノ−1,
3−ブタンジオール[1]、その誘導体である光学活性
1,2,4−ブタントリオール[2]及び光学活性3−ヒ
ドロキシ−γ−ブチロラクトン[3]の生化学的製法に関
する。
タンジオールの製法としては、光学活性4−ハロゲノ−
3−ヒドロキシブタン酸エステルを水素化ホウ素ナトリ
ウムや水素化ホウ素カルシウムを用いて還元することに
より製造する方法(特開平2−174733;特開平9
−77759;特公平7−76209)が知られてい
る。 2)光学活性1,2,4−ブタントリオールの生化学的
製法としては、二階堂らによるラセミ体1,2,4−ブ
タントリオールにシュードモナス属細菌を作用させS体
を分解除去し、残存するもう一方のR体を回収する方法
(特開平6−209781)が知られている。しかし、
R体しか得ることができず、もう一方のS体を得ること
ができない。 3)光学活性3−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンの生
物化学的製法としては、微生物休止菌体を用いたラセミ
体4−クロロ−3−ヒドロキシブタン酸エステルからの
製法[特開平9−47296、Enzyme Microb. Techno
l., 24, 13-20 (1999)]が知られている。 4)特開平9−47296には、クロロヒドリン及びそ
の誘導体の生化学的分割法が記載されているが、4−ハ
ロゲノ−1,3−ブタンジオールを基質に用いる光学分
割法についての具体的記載がない。そして、光学活性4
−ハロゲノ−1,3−ブタンジオールから光学活性1,
2,4−ブタントリオールまたは光学活性3−ヒドロキ
シ−γ−ブチロラクトンへの生物化学的変換への記載も
ない。 5)光学活性4−クロロ−1,3−ブタンジオールを基
質として用い、光学活性1,2,4−ブタントリオール
或いは光学活性3−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン
(光学活性[3])へ変換する方法は報告されていな
い。勿論、微生物等の生体触媒を用いた例の報告はされ
ていない。
−1,3−ブタンジオール[1]、光学活性1,2,4
−ブタントリオール[2]及び光学活性3−ヒドロキシ−
γ−ブチロラクトン[3]は医薬、農薬などの有用な原料
であり、より簡便で、かつ経済的な製法が望まれてい
る。
[1]
セミ体に微生物菌体、その培養物或いはその微生物の生
産する酵素を作用させることにより、その光学活性体
[1]と下記式[2]
下記式[3]
を簡便、かつ実際的な方法で得られることを見出した。
そして、さらに、光学活性体[1]に微生物菌体、その
培養物或いはその微生物の生産する酵素を作用させるこ
とにより、光学活性体[2]、或いは光学活性体[3]
を簡便かつ収率よく、そして実際的に製造できることを
見出した。
1,3−ブタンジオール(ラセミ体[1])にシュード
モナスに属する特定の微生物菌体、その培養物或いはそ
の微生物の生産する酵素を作用させ、R体[1]を立体
選択的に脱ハロゲン化し、速度論的にラセミ体[1]を
光学分割することにより、反応液中に残存するS体
[1]及び生成するR体1,2,4−ブタントリオール
(R体[2])を得る方法、またラセミ体[1]にシュ
ードモナスに属する特定の微生物菌体、その培養物或い
はその微生物の生産する酵素を作用させ、S体[1]を
立体選択的に脱ハロゲン化し、反応液中に残存するR体
[1]と生成するS体3−ヒドロキシ−γ−ブチロラク
トン(S体[3])を得る方法からなる。更に詳しく
は、本発明はラセミ体[1]にシュードモナス (Pseudo
monas) sp.DS-K-436−1株、或いはその微生物培養液ま
たはその微生物酵素を作用させ、S体[1]及びR体
[2]を製造する方法、及びS体[1]またはR体
[2]を単離する方法、並びにラセミ体[1]にシュー
ドモナス (Pseudomonas) sp. DS-SI−5株或いはその微
生物培養液またはその微生物酵素を作用させ、R体
[1]及びS体[3]を製造する方法及びR体[1]ま
たはS体[3]を単離する方法に関する。
ドモナス (Pseudomonas)に属する微生物或いはその微生
物培養液またはその微生物酵素を作用させ、ラセミ化す
ることなく光学活性体[2]或いは光学活性体[3]に
変換する方法にも関する。更に詳しくは、光学活性体
[1]にシュードモナス (Pseudomonas) sp. DS-K-436-
1株またはシュードモナス (Pseudomonas) sp. OS-K-29
株 (FERM BP-994)、或いはその微生物培養液またはその
微生物酵素を作用させ、生成物から光学活性体[2]を
製造する方法、並びに光学活性体[1]にシュードモナ
ス (Pseudomonas) sp. DS-SI-5株或いはその微生物培養
液またはその微生物酵素を作用させ、生成物から光学活
性体[3]を製造する方法に関する。
より医薬、農薬などの分野で重要なC4キラルシントン
である光学活性4−ハロゲノ−1,3−ブタンジオール
[1]、1,2,4−ブタントリオール[2]、そして3
−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン[3]を簡便かつ経
済的に、そして高光学純度で得ることができる。なお、
本発明方法で出発化合物として使用されるラセミ体4−
ハロゲノ−1,3−ブタンジオール(ラセミ体[1])
は、ラセミ体4−ハロゲノ−3−ヒドロキシブタン酸エ
ステル、例えばラセミ体4−クロロ−3−ヒドロキシブ
タン酸メチルエステルを水素化ホウ素ナトリウムや水素
化アルミニウムリチウム等の還元剤を用いる還元法によ
り容易に得ることができる[Comprehensive Organic Tra
nsformation, pp. 548-552 (1989), by Richard C. Lar
ock, VCH Publishers, Inc.;J. Am. Chem. Soc., 158-
163 (1950); Tetrahedron Lett., 2709-2712 (1987); T
etrahedron Lett., 6069-6072 (1987)]。
ラセミ体[1]を基質とし、これからS体[1]とR体
[2]、或いはR体[1]とS体[3]を得るには、立
体選択的な脱ハロゲン化活性を有するシュードモナスに
属する微生物菌体、即ちシュードモナス (Pseudomonas)
sp. DS-K-436-1株、シュードモナス (Pseudomonas) s
p. DS-SI-5株を培養し、これに基質であるラセミ体
[1]を添加し、反応させればよい。反応は該菌株の至
適pH、至適温度の範囲内で行うのがよい。なお、反応
の進行に伴い基質[1]より遊離するハロゲンイオンに
よりpHが徐々に低下する場合、適当なアルカリ源を添
加することにより反応液中のpHを至適範囲内にコント
ロールする必要がある。例えば、炭酸カルシウム溶液、
炭酸ナトリウム溶液、炭酸カリウム、炭酸アンモニウな
どの炭酸アルカリ塩溶液、水酸化ナトリウム水溶液、水
酸化カリウム水溶液、水酸化カルシウム水溶液などの水
酸化アルカリ水溶液、またはアンモニア水溶液など通
常、酸を中和させることができるものを用いてpHを至
適範囲内に制御するのがよい。具体的な反応条件は、至
適pHを6−8とし、15−50℃、好ましくは25−
35℃に保つのがよく、反応基質濃度は、0.1−15
%(w/w)で行うのがよい。反応を効率的に行うため
に、撹拌或いは振とうさせながら反応してもよい。
は、通常この微生物が生育する培地ならば特に制限され
ない。例えば炭素源としてグルコース、ガラクトース、
フラクトース、シュークロース等の炭水化物、グリセロ
ール、ラセミ体3−ハロゲノ−1,2−プロパンジオー
ル、ラセミ体2,3−ジクロロ−1−プロパノール等の
アルコール類、酢酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン
酸、フマル酸、グルコン酸とその塩類などの有機酸、また
はそれらの混合物を用いることができる。窒素源として
硫酸アンモニウム、硝酸アンモニウム、リン酸アンモニウ
ム等の無機窒素化合物及び尿素、ペプトン、カゼイン、酵
母エキス、肉エキス、コーンスチープリカー等の有機窒素
化合物とそれらの混合物を挙げることができる。その
他、無機塩としてリン酸塩、マグネシウム塩、カリウム
塩、マンガン塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩など、更に必要に応
じてビタミン類を加えてもよい。また、高酵素活性を持
った菌体を得るための酵素誘導添加物として、上記培地
及びペプトン培地、ブイヨン培地などの栄養培地にラセ
ミ体3−ハロゲノ−1,2−プロパンジオール、ラセミ
体2,3−ジクロロ−1−プロパノールを添加してもよ
い。その他、ラセミ体2,3−ジハロゲノ−1−プロパ
ノール、ラセミ体3−ハロゲノ−1,2−プロパンジオ
ールを単一炭素源とする完全合成培地で培養するのも有
効である。
えばpHを4〜10、好ましくは5〜9、培養温度は1
5〜50℃、好ましくは20〜37℃の範囲で好気的に
10〜96時間行なうことが好ましい。上記の方法以外
に、 1)上記培養方法により得た微生物の培養液、 2)この培養液を遠心分離等により得た菌体及びその菌
体処理物(菌体破砕物または菌体抽出液)、 3)それらを常法により固定化したものを、緩衝液等に
混合した混合液、または 4)上記菌体から抽出した酵素に、基質[1]を反応させ
ることによっても目的とする上記化合物を製造すること
ができる。 この場合の反応温度は15〜50℃が好ましく、反応p
Hは6〜8で行なうのが好ましい。反応液中の基質濃度
は0.1−15%(v/v)が好ましく、基質は初期に一括
していれてもよいし、分割添加してもよい。反応は通常
攪拌あるいは振とうしながら行ない、反応時間は基質濃
度、微生物菌体量などにより異なるが1〜120時間で
終了するのがよい。好ましくはガスクロマトグラフィー
等の分析によりラセミ体[1]の残存基質量が初期基質
濃度に比して50%で反応を終了させるか、或いは目的
とする光学活性体の光学純度を測定して終点を決定する
のがよい。
光学活性体[2]或いは光学活性体[3]は、一般的な
方法で回収、分離、精製できる。例えば反応液から菌体
を遠心分離で除いた後、上清をエバポレーターにより濃
縮し、酢酸エチル、エタノール等の溶媒で抽出する。抽
出液を無水硫酸マグネシウムにより脱水した後、減圧下
で溶媒を除去し光学活性体[1]と光学活性体[2]或
いは光学活性体[3]の混合物のシロップを得ることが
できる。更に蒸留により精製してもよい。光学活性体
[1]と光学活性体[2]或いは光学活性体[3]を分
離するには、1)沸点の差を利用する減圧蒸留法、2)
シリカゲル、活性炭、イオン交換樹脂等の分離担体を用
いる各種クロマトグラフィー、3)溶媒に対する分配率
の差を利用する溶媒抽出法等により行うことができる。
る微生物菌体、例えばシュードモナス(Pseudomonas) s
p. OS-K-29株(FERM BP-994)、シュードモナス(Pseud
omonas) sp. 436-1株、シュードモナス(Pseudomonas)
sp. DS-SI-5株を作用させることにより、或いはそれら
の微生物培養液またはその微生物酵素を作用させ、光学
活性体[2]または光学活性体[3]への変換は、上記
と同じ方法で行えばよい。この反応は穏和な反応である
ため光学純度を低下させることなく行うことができる重
要な反応である。本発明に使用される微生物のうち、シ
ュードモナス(Pseudomonas) sp. OS-K-29株は工業技術
院生命工学工業技術研究所にFERM BP-994として既に寄
託されており、他の2株はそれぞれDS-K-436-1株、DS-S
I-5株と命名し、生理学的、菌学的諸性質からシュード
モナス(Pseudomonas)属に属する細菌と同定された。こ
れら2菌株は、工業技術院生命工学工業技術研究所に寄
託番号 FERM P-17595、 FERM P-17596として、それぞれ
寄託されている。
436-1株及びシュードモナス(Pseudomonas) sp.DS-SI-5
株の生理学的、菌学的諸性質は下記に示す通りである。
各培地における生育状態 1.肉汁寒天平板培養(30℃、3日間培養)菌株名 Pseudomonas sp. DS-K-436-1 DS-SI-5 コロニー形状の遅速 普通 普通 コロニーの形状 円形 円形 コロニー表面の形状 平滑 平滑 コロニーの***状態 頭状 凸円状 コロニーの周縁 全縁 波状 コロニーの内容 均質 均質 コロニーの色調 白色 淡褐色 コロニーの透明度 無し 無し コロニーの光沢 有り 無し 可溶性色素の生成 無し 無し
するが本発明はこれらに限定されるものではない。な
お、実施例中の%は特に記載のない限り、%(w/v)を
意味する。
%を含む栄養培地(pH7.2)100mlを入れた50
0ml容のバッフル付き3角フラスコ(培養器)を121
℃、15分滅菌した。予め供試菌であるシュードモナス
(Pseudomonas) sp. DS-K-436−1株をペプトン、酵母
エキス、グリセロールをそれぞれ1.0%を含む寒天培
地(pH7.2)で30℃、24時間静置培養して種菌
を調製し、上記培地に一白金耳の菌体を無菌的に接種し
た。そして温度30℃、約24時間、振とう培養(125rp
m)を行なった。培養終了後、培養液を取り出し、遠心分
離にて集菌し、2mMの硫酸マグネシウムを含む20m
Mリン酸緩衝液(pH7.2)で3回洗浄し、休止菌体
を調製した。その菌体を1.0%の炭酸カルシウムを含
む同緩衝液100mlを入れたバッフル付きの500m
l容三角フラスコに懸濁し、その懸濁液に1mlのラセ
ミ体4−クロロ−1,3−ブタンジオールを加え、30
℃で攪拌しながら反応させた。その時の反応液中に残存
する4−クロロ−1,3−ブタンジオールをガスクロマ
トグラフィー(カラム担体:PEG20M,60−80
メッシュ)で分析した結果、その残存率は35%であっ
た。反応終了後、約1mlまで濃縮し、エタノールで抽
出した。無水硫酸マグネシウムにより脱水後、減圧化で
溶媒を除去し、368mgの4−クロロ−1,3−ブタ
ンジオールと590mgの1,2,4−ブタントリオー
ルを得た。本物質の同定及び定量は同ガスクロマトグラ
フィー及びGC-MSにより行なった。
タンジオールをアステック社製のキャピラリーカラムG
−TA(0.25mm X 30m)を用いたガスクロマトグ
ラフィーにより光学異性体の分析を行なった。一方、
1,2,4−ブタントリオールは無水トリフルオロ酢酸
によりトリフルオロ化した後、上記ガスクロマトグラフ
ィーにより光学異性体の分析を行った。その結果、回収
した4−クロロ−1,3−ブタンジオールは光学純度9
9.5%eeのS体であることが判明した。また、回収
した1,2,4−ブタントリオールは光学純度52%e
eのR体であることが判明した。なお、上記のガスクロ
マトグラフィーによる光学異性体の分析条件は以下の通
りである。4−クロロ−1,3−ブタンジオールのリテ
ンションタイムはR体,15.9分;S体,17.1
分。分析条件:カラム温度,120℃;検出器温度,2
00℃;キャリアーガス,窒素;流速,0.5ml/m
in;検出器,FID;スプリット比,200/1。ト
リフルオロ化した1,2,4−ブタントリオールのリテ
ンションタイムはR体,38.9分;S体,40.4
分。分析条件:カラム温度,100℃;検出器温度,2
00℃;キャリアーガス,窒素;流速,0.5ml/m
in;検出器,FID;スプリット比,200/1。
s) sp. DS-SI-5株に代えた以外は実施例1と同様の方
法で反応(抽出溶媒:酢酸エチル)を行ない、399m
gの4−クロロ−1,3−ブタンジオールと579mg
の3−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンを得た。本物質
の同定及び定量は同ガスクロマトグラフィー及びGC-
MSにより行なった。このシロップ中の4−クロロ−
1,3−ブタンジオールをアステック社製のキャピラリ
ーカラムG−TA(0.25mm X 30m)を用いたガス
クロマトグラフィーにより光学異性体の分析を行なっ
た。一方、3−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンは無水
トリフルオロ酢酸によりトリフルオロ化した後、上記ガ
スクロマトグラフィーにより光学異性体の分析を行っ
た。その結果、回収した4−クロロ−1,3−ブタンジ
オールは光学純度99%eeのR体であることが判明し
た。また、回収した3−ヒドロキシ−γ−ブチロラクト
ンは光学純度58%eeのS体であることが判明した。
DS-K-436-1株からシュードモナス(Pseudomonas) sp.
OS-K-29株、或いはシュードモナス(Pseudomonas) s
p. DS-SI-5株に代え、実施例7と8では抽出溶媒をエタ
ノールから酢酸エチルに変更し、基質をR体4−クロロ
−1,3−ブタンジオール、或いはS体4−クロロ−
1,3−ブタンジオールに変えた以外は実施例1と同様
の方法で反応を行なった。また、得られた種々の化合物
を実施例1と同様の方法で同定と定量分析を行ない、光
学異性体の分析についても同様の方法で行った。なお、
実施例7及び8の3−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン
の光学純度の分析はトリフルオロ化した後、実施例1と
同じ条件で行った。得られた結果を下表に示す。
monas) sp. DS-K-436-1株やシュードモナス(Pseudomo
nas) sp. DS-SI-5株を用いることにより、ラセミ体
[1]よりS体[1]及びR体[2]、或いはR体
[1]及びS体[3]を安価で、かつ工業的に簡便な方
法によってを製造することができる。また、シュードモ
ナス属に属する微生物を用いることにより光学活性体
[1]より光学活性体[2]或いは光学活性体[3]を
光学純度を低下させることなく、工業的に簡便な方法に
よって変換できる。
Claims (12)
- 【請求項1】 下記式[1] 【化1】 で示される4−ハロゲノ−1,3−ブタンジオールのラセミ
体にシュードモナス (Pseudomonas) sp. DS-K-436-1株
若しくはシュードモナス (Pseudomonas) sp. DS-SI-5
株、またはその微生物培養液若しくはその微生物酵素を
作用させ、該ラセミ体を光学分割し、生成物から光学活
性体[1]を単離する方法。 - 【請求項2】 ラセミ体[1]にシュードモナス (Pseu
domonas) sp. DS-K-436-1株、またはその微生物培養液
若しくはその微生物酵素を作用させ、S体[1]及び下
記式[2] 【化2】 で示される1,2,4−ブタントリオールのR体を製造
する方法。 - 【請求項3】 ラセミ体[1]にシュードモナス (Pseu
domonas) sp. DS-K-436-1株、またはその微生物培養液
若しくはその微生物酵素を作用させ、生成物からR体
[2]を単離する方法。 - 【請求項4】 ラセミ体[1]にシュードモナス (Pseu
domonas) sp. DS-SI−5株、またはその微生物培養液若
しくはその微生物酵素を作用させ、R体[1]及び下記
式[3] 【化3】 で示される3−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンのS体
を製造する方法。 - 【請求項5】 ラセミ体[1]にシュードモナス (Pseu
domonas) sp. DS-SI−5株、またはその微生物培養液若
しくはその微生物酵素を作用させ、生成物からS体
[3]を単離する方法。 - 【請求項6】 光学活性体[1]にシュードモナス (Ps
eudomonas)に属する微生物、またはその微生物培養液も
しくはその微生物酵素を作用させ、光学活性体[2]ま
たは光学活性体[3]を製造する方法。 - 【請求項7】 光学活性体[1]にシュードモナス (Ps
eudomonas) sp. DS-K-436-1株若しくはシュードモナス
(Pseudomonas) sp. OS-K-29株、またはその微生物培養
液若しくはその微生物酵素を作用させ、光学活性体
[2]を製造する方法。 - 【請求項8】 光学活性体[1]にシュードモナス (Ps
eudomonas) sp. DS-SI−5株、またはその微生物培養液
若しくはその微生物酵素を作用させ、光学活性体[3]
を製造する方法。 - 【請求項9】 R体[1]にシュードモナス (Pseudomo
nas) sp. DS-K-436-1株若しくはシュードモナス (Pseud
omonas) sp. OS-K-29株、またはその微生物培養液若し
くはその微生物酵素を作用させ、R体[2]を製造する
請求項7の方法。 - 【請求項10】 S体[1]にシュードモナス (Pseudo
monas) sp. DS-K-436-1株若しくはシュードモナス (Pse
udomonas) sp. OS-K-29株、またはその微生物培養液若
しくはその微生物酵素を作用させ、S体[2]を製造す
る請求項7の方法。 - 【請求項11】 R体[1]にシュードモナス (Pseudo
monas) sp. DS-SI−5株、またはその微生物培養液若し
くはその微生物酵素を作用させ、R体[3]を製造する
請求項8の方法。 - 【請求項12】 S体[1]にシュードモナス (Pseudo
monas) sp. DS-SI−5株、またはその微生物培養液若し
くはその微生物酵素を作用させ、S体[3]を製造する
請求項8の方法。
Priority Applications (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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JP30381799A JP3705046B2 (ja) | 1999-10-26 | 1999-10-26 | 微生物による光学活性4−ハロゲノ−1,3−ブタンジオール及びその誘導体の製法 |
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