JPH04506802A - ２，５―ジアミノ―４，６―ジクロロピリミジンの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジンの製造方法本発明は、医薬化合 物を製造する際の中間体として有用な化合物の製造方法に関する。

式（１）・ の化合物である２、５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジンは、ＥＰ−Ａ− ２４２４８２および３１９２２８　（ビーチャムグループ）に記載されるような 抗ウィルスｉ生ヌクレオシド類縁ｆ本を、Ｅｌ）−Ａ−３＋　３２８９　（Ｉｆ −ｆヤｌ、クループ）に記載される方法により製造する際の有用な中間体である 。

この化合物の製造に関する参考文献（Ｔｅｍｐｌｅ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ、　Ｏ ｒｇ、　ＣＩ＋ｅｍ−、４０（２１）、　３１１１１．１９７５　）には、５− ニトロピリミジンからの５段階合成か記載されているが、全敗率は低い。式（Ｉ Ｉ）　： の２．５−ジアミノ−４，６−シヒドロキシピリミジン、あるいは式（１１Δ） 。

（エエＡ） で表されるその互変異性体のすキシ塩化リンによる塩素化は不成功であったと記 載されている。

この文献の反応経路では生成物の収率が低く、式（１）の中間体を使用する経路 を商業的に利用するには不利である。

今回、塩素化剤として塩化第四アンモニウムの存在下ですキシ塩化リンを使用す る高収率の方法が開発された。

従って、本発明は、先に明示した式（［１）の化合物またはその酸ｒＪ加塩を、 オキシ塩化リンと塩化第四アンモニウムあるいは弱塩基第三アミン塩酸塩で塩素 化することから成る、先に明示した式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する。

この反応は、好ましくは、溶剤として塩化第四アンモニウムを使用して、試薬類 を約１００°Ｃで溶解することにより実施する。また、この反応はアセトニトリ ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ニトロメタン、ジグリムまたはジメトキ シエタンのような極性不活性有機溶剤、好ましくはアセトニトリル、中で行うこ ともできる。

塩化第四アンモニウムのアンモニウム置換基の例にはＣＩ−＋ｔフルキル、通常 ０日アルキル、またはフェニルもしくはベンジルが含まれる。好ましくは、塩化 第四アンモニウムは塩化メチルトリエチルアンモニウムあるいは塩化テトラエチ ルアンモニウムである。

オキシ塩化リンと塩化第四アンモニウムは、一般に式（１］）の化合物の２−１ ０モル当量、好ましくは３−６モル当量の量で存在する。

第三アミン弱塩基は、例えばＮ、　Ｎ−ジメチルアニリンまたはジエチルアニリ ンである。この塩基の塩酸塩は通常式（ＩＩ）の化合物に対して約２−６モル当 量の貝で存在する。

この反応は、好ましくは３０−１２０°Ｃの昇温で、最も好ましくは還流下で、 および／または１００℃前後で超音波処理しつつ実施する。

好ましくイよ、この反応を１２時間以上、通常２４　３０時間にわたって進行さ せる。

上記の方法は、式（１）の化合物の大規模製造に適しているという利点を有する 。

式（１１）の化合物は、５−アセトアミド−２−アミノ−４，６−シヒドロキシ ピリミジンまたは他の対応する５−アシル誘導体から濃塩酸の作用により製造さ れる。

５−アセトアミド−２−アミノ−４，６−シヒドロキシビリミジンはエタノール またはイソプロパツール中で炭酸グアニジンと２−アセトアミドマロン酸ジエチ ルとを縮合させることにより製造される。

以下の実施例は本発明を説明するものである。式（１１）の中間体の製造は以下 の参考例により例示する。

堅考信 ２５−ジアミノ−４６−シヒドロキシビリミジン声　声５−アセトアミドー２− アミノ−４，６−シヒドロキシビリミジン（粗製７００ｇ）（例えば、炭酸グア ニジン、アセトアミドマロン酸ジエチルおよびエタノ゛−ルを４８時間還流した もの）と濃塩酸（水２Ｉルソトル）（２００ｍｌ）を７０°Ｃに加熱し、７０− ７５°Ｃで１時間保ち、その後水浴中で冷却しｔコ。生成物を濾過し、ＩＩｃＩ （水１７０ｍ１中のａｌｌ−（ＣＩ　８０ｍ１）次いでアセトン（ＩＩ）・ソト ル）で洗い、４０°Ｃで自然乾燥させて表題化合物（３４４，５ｇ）を得た。

実測値、Ｃ２４゜５３．　ＩＩ　４．３３．　Ｎ　２８．９．　ＣＩ　１７．９ ．計算値（Ｃ，ｌＩ□Ｎ、Ｏ，、ｌＩＣ１，１１，０）　：b ２４，４，ＩＩ　４．６．　Ｎ　２ｇ、５．　ＣＩ　１８．０％、Ｎ１１ｌＲＣ ”　８４．５９．１１５．２４．　１５７．２２　ｐｐｍ　cＭＳＯ ＭＳ／ＦＡＤ　ＩＪ＋ＩＩ　１４３．アルゴン保護のもとて０．５ｍｍ、８５° Ｃにおいて真空炉乾燥して３２０ｇ　（収率４６％）を得た。

太施但土 ｌ−ｌ：２工主に↓−エニ２ダ旦三旦丈主２２乾燥塩化メチルトリエチルアンモ ニウム（５００ｇ）（アセトニトリル中に調製した）、オキシ塩化リン（７００ ｍｌ）および２．５−ジアミノ−４，６−シヒドロキシビリミジン塩酸塩（５２ ０ｇ）（８５℃で２４時間真空乾燥した）を内部温度１０４°Ｃで攪拌しながら 加熱した。塩化水素ガスが発生し、試薬が徐々に溶解した。この反応混合物を１ ０５°Ｃに２８時間保ち、冷却し、過剰のすキシ塩化リン（２５０ｍｌ）を最高 ４０℃で真空下に留去した。

この反応混合物を水（５リツトル）中に、氷を加えて温度を約５０−５５°Ｃに 保ちながら注入し、氷を使って温度を５０−５５℃に保ちながら４０％水酸化す ］・リウム（約１１００ｍｌ）を加えてｐＨを４に調整し、この混合物を５０℃ で１時間攪拌した。ｐＨを７に調整しく４０％ＮａＯＨ３００ｍ１）、３５℃に 冷却し、生成物を酢酸エチル（１０リツトル）で抽出した。各相を別々にセライ トを通して濾過し、黒色固体とリン酸塩の一部を除去した。水相を酢酸エチル（ ２ｘｌリットル）で抽出した。

酢酸エチル相をブラインで洗い、４．５リツトルに濃縮し、乾燥シリカプラグ（ ７００ｇ、０．０５ｍｍ）を通して加温濾過し、黒色固体と着色を除き、その後 酢酸エチル（１リツトル）で洗浄した。

酢酸エチルを真空下で約２リツトルに濃縮した。結晶質固体を濾過して表題化合 物（９７，１ｇ）を得た。その後、濾液を約１００ｍ１に濃縮し、再度濾過して ３４．２ｇを得た。総収量は１３Ｊｇ（６５％）であった。

試料をシリカでクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルから結晶化させた。

実測位：　Ｃ２６，６５，１１２，４，Ｎ　３１．４．　ＣＩ　３９．５゜計算 値（Ｃ，１１４Ｎ４Ｃ１ｔ）　：　Ｃ２６，８４，１１２，２５，Ｎ　３１．３ ．　Ｃ１３９，６％ＮＭＲＣ’″１２６．０４．１４５．５２．１５４．３０　 ｐｐｍ　ＤＭＳＯＭＳ／ＩＥＩ　１７８．１８０．１８２．　Ｍ”　Ｃｌｚパタ ーン１４３　Ｍ−ＣＩ、　１４２．１１５．８９．　Ｍ／ｚ、　５３去旭伍ス 乾燥２．５−ジアミノ−４，６−シヒドロキジビリミジン塩酸塩（１，８ｇ）、 塩化テトラエチルアンモニウム（９，８ｇ）（乾燥）およびオキシ塩化リン（５ ，５ｍ１）を＋０５°Ｃで２０時間加熱した。この反応ａ合物を比較的小さい規 模で実施例１のように処理して２，５−ジアミノ−４゜６−ジクロロピリミジン ０．９ｇ（収率５０９６）を得た。

実施何１ 乾燥２．５−ジアミノ−４，６−シヒドロキシビリミジン塩酸塩（３，６ｇ）、 乾燥塩化Ｎ−エチル−Ｎ−メチルピペリジニウム（２２ｇ）およびオキシ塩化リ ン（１３ｍｌ）を攪拌しながら１０５℃で２４時間加熱した。この反応混合物を 実施例Ｉのように処理して２．５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジン２． ２７ｇ（収率６５％）を得た。

実施唐土 実施例２において塩化第四アンモニウムの代わりにジエチルアニリン（６当量） を使用した。２０時間後、高圧液体クロマトグラフィーにより、２．５−ジアミ ノ−４−クロロ−６−ヒドロキシピリミジンと２，５−ジアミノ−４，６−ジク ロロピリミジンが約１＝１の比率で存在することが分かった。

補正書の写しく翻訳文）提出書（特許法第１８４条の８）平成４年１月２１日

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. １．式（ＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）の化合物をオキシ塩化リンと塩化第 四アンモニウムまたは弱塩基第三アミン塩酸塩を用いて塩素化することから成る 、式（Ｉ）：▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）の化合物の製造方法。
2. ２．塩素化はオキシ塩化リンと塩化第四アンモニウムを用いて行う、請求項１の 方法。
3. ３．溶剤として塩化第四アンモニウムを使用し、試薬を約１００℃で溶解する、 請求項２の方法。
4. ４．塩化第四アンモニウムは塩化メチルトリエチルアンモニウムまたは塩化テト ラエチルアンモニウムである、請求項１、２または３の方法。
5. ５．塩素化はオキシ塩化リンと弱塩基第三アミン塩酸塩を用いて行う、請求項１ の方法。
6. ６．弱塩基はＮ，Ｎ−ジメチルアニリンまたはジエチルアニリンである、請求項 ５の方法。
7. ７．実質的に実施例に関して本文中に記載した通りの請求項１の方法。