JPH04505319A

JPH04505319A - 創傷、切傷および擦傷に対する治療剤のデリバリーとしてのリポソームの使用

Info

Publication number: JPH04505319A
Application number: JP2506117A
Authority: JP
Inventors: ショウ　ジャック　マイケル; コルドバ　ダイアナ　マリア
Original assignee: アルコン　ラボラトリーズ　インコーポレイテッド
Priority date: 1989-04-04
Filing date: 1990-04-03
Publication date: 1992-09-17
Also published as: WO1990011781A1; AU633078B2; EP0465588A4; KR920700691A; IL93996A0; ZA902593B; CA2013770A1; AU5429790A; EP0465588A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】創傷、切傷および擦傷に対する治療剤のデリバリ−としてのリポソームの使用発明の背景本発明は、治療治癒剤のデリバリ−を通じて、怪我、外傷、手術あるいは疾病によって引き起こされる創傷、切傷および擦傷を、その部位で処置するための方法に関する。特に、本発明は、創傷、切傷または擦傷に特定的に吸着または付着するリポソームおよびリポソーム−重合体組成物による、角膜または目の表面の創傷、切傷または擦傷に対する治療薬のデリバリ−に関する。

リポソームは、リン脂質を作る嚢または小庖状二層構造物である。リポソームの調製および性質、その中へ配合する薬剤およびタンパク質類、および目的の薬剤のデリバリ−の深い議論のために、その内容が引用によって具体化されているＧ、　ＧｒｅｇｏｒｉａｄｉｓＸＬｉｐｏｓｏｍｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇ７．　Ｖｏｌ　Ｉ、ＩｆおよびＩｌｌ　５ＣＲＣＰｒｅｓｓ　Ｉｎｃ、、Ｂｏｃｘ　Ｒｍｌｏｎ、　Ｆｌｏｒｉｄａ　％　１９８４を参照のこと。

リポソームの薬物または他の治療剤のためのデリバリ−ベヒクルとしての使用は知られている。目に対する治療剤のデリバリ−ベヒクルとしてのリポソームもまた知られている。例えば、リポソームを含む適当な賦形剤に含まれるシクロスポリンの局所的投与による、眼球に発生する外傷または外科的水晶体過敏性内眼球炎またはブドウ膜炎の処置を開示しているＲ、　Ｋ１５ｖｘｎの１９８７年３月１０日に発行された米国特許第４゜６４９．０４７号参照のこと。ＦｏｕｎＨｉｎ他による１９８６年５月１３日に発行された米国特許第４．　５８８゜５７８号には、緑内障のような眼疾病の治療のために局所的に塗布することができるリポイド嚢を運ぶ生物活性剤の調製が開示されている。５ｋｕｌａ他のＡｍｅｒｉｃａｎＪｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｐｈｔｂａ１ｍｏｌｏｇ７．　Ｍｏ１．　１０３、Ｎｏ、５．１９８７年５月には、電膜切除が後に続く繊維母細胞の増生を阻止する方法として、結膜下に注入する、リポソーム中に５−フルオロウラシルを含むデリバリ−が開示されている。５ｋＤｔａ他は、そのデリバリ−システムを有利な持続性解放デリバリ−システムとして特徴づけており、遊離の薬物で処理する従来方法は、たびたびの結膜下への注入を必要としていた。

ある種の型の標的薬物デリバリ−のためのリポソームを目に使用することは前に記載されている。ＮｏｅＬｅｙ他のＪ、Ｉｍｍｕｎｏｌ、　、Ｖｏｌ、Ｉ３６　、Ｎｏ、２　（１９８６年１月１５日）には、試験管内において、角膜細胞に感染したハルペス・シンプレクス・ウィルス（ＨＳ　Ｖ）　（ＨｕｐｅｓＳｉｍｐｌｅｘマ１ｒｕｓ　）を薬物装填リポソームの標的にすることが開示されている。リポソームに配合される標的特表平４−５０５３１９　（３）成分は、共有的に結合した脂肪族アシル鎖を含むＨ８ＶのグリコプロティンＤに対する抗ウイルス性モノクロナール抗体である。この「イムノリポソーム」は、兎の角膜細胞に感染したＨ３Ｖに特定的に結合することを示した。標的薬物デリバリ−の他の例において、ガラス管で注入されたリポソームが、網膜の細胞に対する医薬のデリバリ−として用いられた。５ｔｅｒｎ他のＩｎｗｅｓ目ｇａ目ｖｅ　Ｏｐｈｊｈｘ１ｍｏｌｏｇ７　ａｎｄ　Ｖｉｓｕａｌ　５ｃｉｅｎｃｅ。

Ｍｏｌ、２８、Ｎｏ、　５　（１９８７年５月）参照のこと。Ｈｅ５ｔｈ他による米国特許第４．７５５，３８８号（１９８８年７月５日）には、目における傷つけられた組織の細胞収縮および細胞成長を阻止することによる傷跡の形成を防止するために有用な５−フルオロピリミジン類の如きリポソームカプセル化剤の使用が開示されている。

Ｈｅａｔｈ外は、リガンドおよび特定の細胞表面を標的にするか、またはリガンドに結合するためのりセブターを用いるリポソームの種々の共有結合変性物を記載している。

眼の表面に対して治療剤の局所的適用のための生物的付着性リポソームの調製および使用もまた記載されている。正に帯電されたリポソームおよび重合体は、目の表面領域に非特定的に生物的に付着をすることが知られている。ＦＨｔｇｅｒｘｌｄ外のＪｏ℃ｒｎｔｌ　ｏｆ　Ｐｈｔｔｍｓｅ７よび５ｈｉｏｌａ外の０ｃｕｌａｒＤｅｌｉｖｅｒ７　ｏｆ　Ｖｉｔａｍｉｎ　Ａ　ＵｓｉｎｇＰｏｓｉｆｉｖｅ１７　Ｃｈａｒｇｅｄ　Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ　、＾ＲＶＯ＾ｎｎｕａ１Ｍｅ！ｊｉｎｇ　Ａｂｓｔｒａｃｔ　ｌ５ｓｕｅ、第１５９頁、Ｎｏ、２２　（１９１１７）参照。

層面唯−の図面は、角膜の傷に対する本発明のリポソームの吸着を、傷つけられていない角膜に対するそれらの相対的な非吸着と比較して示す。

発明の概要本発明は、損傷部位においてリポソームに治療剤を含むデリバリ−によって傷を処置する方法に関する。

リポソームは損傷部位に優先的に吸着し、そしてその部位の周囲の健康な組織に吸着しない。

特に、本発明は、角膜、結膜および電膜のような目の表面の傷に対する、リポソーム中に治療剤を含むデリバリ−に関する。リポソームキャリアは目の表面の損傷部位に殆ど排他的に生物的に吸着するので、遊離の薬物として通常投与される治療剤の量は非常に減少することができる。その結果、本発明の方法にしたがって送達される薬物の治療係数または安全性の限界が改善される。

薬物含有リポソームの目への局所的適用は知られているけれども、従来の送達方法は、治療剤を角膜、結膜および電膜の如き目の組織バリヤー内に、およびそれを横切って輸送するのを改善するための手段として用いている。Ｎｏｒｌｅ７他（１９８６）および５ｂｉｏｌｊ他（１９８７）により開示されたような、標的に向けられそして生物的付着性のリポソームは、燐脂質の共有原子価的変性またはリポソーム二層間へのリガンド分子の挿入のいずれかにより、処方されている。錯体レセプター認識リガンド、または正に帯電された成分の使用は、組織表面のための標的剤または非特異性生物的付着性成分として案出されている。しかしながら、従来の技術は、リポソームが、切傷や擦傷の如き角膜の傷に、高度の特異性をもって優先的に生物的に吸着することが認められてない。本発明は、リポソームが損傷部位で付着するが周囲の健康な組織には付着しないという驚くべき発見に基づくものである。ここで用いるように、用語「傷」は、切傷、掻き傷、擦傷、あるいは傷害、外傷、外科または疾病等によって引き起こされる組織の損傷を含む。したがって、傷の処置に有効であることが知られている治療剤は、本発明によって、無毒性燐脂質／コレステロール・リポソームを用いて障害部位に特定的に送達することができる。特に、治療剤を含有するリポソームは、目、特に角膜の傷の処置に有用である。

好ましい実施態様の詳細な説明本発明において使用することができるリポソームは、損傷部位、特に角膜の損傷部位に生物的に吸着し、そして毒性、症炎性あるいは抗治癒効果を示さない如何なるリポソームも包含する。これらのリポソームは、リポイドを含み、そして典型的には、１またはそれ以上の合成または天然に産する燐脂質５０〜９０モル％と、コレステロール１０〜５０モル％（ｍｏ１％）を含む。本発明の用途のためのリポソームを処方するために使用することができる燐脂質は、飽和またはモノエンのいずれかの典型的には炭素１４〜１８のジアシル鎖を有するホスファチジルコリン、ホスファチジルグリセリン、ホスファチジルエタノールアミンまたはホスファチジルセリンを包含する。リポソームの処方に使用することができる燐脂質を含む他のリポイド類は、限定されるものではないが、ホスファチジルイノシトール、スフィンゴミエリン、ホスファチジン酸、セレブロシド、カルシオリピンおよびリソホスフォリポイドを包含する。

リポソームは、限定されるものではないが、多層（ＭＬＶ）、小単層（ＳＵＶ）、大単層（ＬＵＶ）、複層（ＳＰＬＶ）および逆相蒸発（ＲＥ　Ｖ）リポソームを製造するための処理を含む多数の方法によって製造することができる。Ｇ、Ｇ＋ｅｇｏ＋１ａｄｉｓ　、　Ｌｉｐ＋＋ｓｏｍｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇ７：Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ　ｏｊ　ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ、　Ｖｏｌ、　］、参照。また、上記したように本発明に有用なリポソーム特表千４−５０５３１９　（４）の製造を教示する範囲で引用によって具体化されているＰａｐａｈｘｄｊｏｐｏｕｌｏｓ他による米国特許第４．２３５゜８７１参照のこと。

また、本発明によれば、比較的小さな、即ち、直径１０ないし５００ノナメートル（ｎｍ）　、好ましくは直径１１００ｎのリポソームが、直径５００ないし１０．０００ｎｍの、より大きなＭＬＶ−型リポソームに比して、最大の損傷部位カバレジを示すことが分かった。

本発明の好ましいリポソーム組成物は、ホスファチジルコリン（５０モル％）；負帯電ホスファチジルグリセリン（３０モル％）；それら両者の燐脂質は１−位にパルミチン酸、および２−位にオレイン酸のアシル基を含むものであり；およびコレステロール（２０モル％）よりなる。最大の損傷カバレジのために好ましいリポソームは、直径２０ないし２００ｎｍ、好ましくは１１００ｎより以下である。１１００ｎより以下のリポソームの製造は、ＭＬＶリポソームをマイクロフルイダイザーＲ（Ｍｉｃ＋ｏｌｌｕｉｄｉｘｅｒ）　（Ｍｉｃｒｏ−１１ｕｉｄｉｃｓ、　Ｃｏｒｐ、、　Ｎｅｗｔｏｎ、　Ｍａｓｓ、）を通すことによって行われ、そしてそれらのサイズは典型的には約３０％より以下に変更される。

飽和アシル鎖を持つホスファチジルコリンで構成した時、本発明のリポソームは、約３５および４２℃の間の、好ましくは３７℃の体温に近い温度の水性液−結晶相転移点を持つ。モノエン含有アシル基を持つホスファチジルコリンで構成される本発明のリポソームは、０℃より低い相転移を示す。

本発明は、燐脂質または燐脂質／コレステロール含有リポソームにのみ限定されるものではなく、重合体を含有する燐脂質／コレステロール・リポソームもまた包含する。これらのリポソーム−重合体の組み合わせは、高い粘度を持つ処方を提供する。リポソームを囲んで高い粘度を付与し、そして眼の組織と両立できるどの様な重合体でも使用することができる。重合体（類）は、約５ｃｐｓ及び１００ｃｐｓの間、好ましくは約１５ｃｐｓ及び２００ｃｐｓの間の粘度を持つ組成物を提供するために添加される。本発明の方法に使用することができる重合体の例としては、多糖類（例えば、アルギネート、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシエチルセルロースの如き変性セルロース）、ゼラチン、アルブミン、カゼイン、キトサン及びコラーゲンの如き天然重合体があげられる。さらに、使用することができる合成重合体としては、ポリラクチドグリコリド共重合体、ポリラクチド、ポリヒドロキシエチルメタクリレート、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリメタクリレート、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸、ポリエチレングリコール及び重合性アミノ酸があげられる。それらの粘調なマトリックスにおけるリポソームは、目において処方をより長く保持し、そしてそれ故により長時間の間、損傷部位へのリポソームの生物的吸着が付与される。リポソーム処方における重合体の百分率は、重合体それ自身によって決まるが、一般に、重合体の濃度は約０゜２５〜３．０重量％の範囲であることができる。

損傷部位で生物的に吸着するリポソームまたはリポソーム／重合体において、損傷部位に送達させることができる治療剤は、傷害、外傷、外科、及び／または疾病に起因する傷、切傷および擦傷の処置に有用な全ての治療剤があげられる。その様な治療剤は、限定されるものではないが、代表的には、成長因子、ステロイド、抗酸化剤、非ステロイド性抗症炎剤、抗生物質、免疫調整剤、抗アレルギー剤およびフィブロネクチンおよびラミニンのような基膜（ｂｘｓｅｍｅｎｔ　ｍｅｍｂｒａｎｅｓ）を組み立てる化合物を包含する。その他の薬剤は、「生物学的応答変性剤」　（すなわち、それぞれ所有する生物学的応答を伴う作用のメカニズムを有する薬剤）を包含する。引用によって具体化されている旧ｄｈａｍ。

Ｂｉｏｌｏｇｉｃｘｌ　Ｒｅ５ｐｏｎｓｅ　Ｍｏｄｉｆｉｅｒｓ　５Ｃｈｘｐｊｅｒ　Ｉ　。

Ｔｏｒｒｅｎｃｅ　（Ｅｄ、　）＾ｃｓｄｅｍｔｃ　Ｐｒｅｓｓ　ｓ　１９８５、を参照のこと。

本発明によれば、傷の処理のための治療剤または薬物を含むリポソームは、目に局部的に塗布される。当業者により理解されるように、投与、１以上の治療剤が使用されるときの連続投与、および本発明のリポソームにおける治療剤の濃度は、多数のファクターに依存する。これらのファクターとしては、特種の治療剤または使用される薬剤、傷の性質、および、処置される傷の範囲と型、患者の病歴および炎症或いは水腫等のような傷に連動する症候を含む種々の臨床ファクターを含むことができる。リポソームにおける特定の治療剤の選択、それらの濃度および目への連続的送達は、上記の記載に導かれて、熟練臨床家により行われるであろう。さらに、リポソーム型の処方は、特に損傷部位で生物的に吸着および／または生物的に付着するから、遊離の薬剤として通常投与される治療剤の量および頻度は減少する。代表的には、本発明によりリポソームに付与される治療剤の量は、水性滴、軟膏または懸濁剤のような他の方法で投与される投与量の約２／３まで減少することができる。

次の実施例は、リポソームおよび治療剤を含むリポソームが角膜の傷に結合することに関する。実施例はリポソームの損傷部位への優先的結合を説明するが、それらは決して限定されるものではない。

特表千４−５０５３１９　（５）成分　濃度ホスファチジルコリン　２．２８ｍｇ／ｍｌホスファチジルグリセリン　１．３５ｍｇ／ｍｌコレステロール　０．４６ｍｇ／ｍｌジオクタデシルーテトラメチルーインドカルボシアニン（染料）　０．１１ｍｇ／ｍｌ調製クロロホルム中の燐脂質のそれぞれ、およびコレステロール（ホスファチジルコリン２２．８ｍｇ、ホスファチジルグリセリン１３．５ｍｇ、コレステロール４．６ｍｇ）をガラス容器に添加した。蛍光染料（０゜１１ｍｇ）を次いでメタノール中の成分として加えた。

次いで溶媒を窒素の下で蒸発させた。次いで、リポイド蛍光染料膜を、０．９ｍＭのカルシウムおよび０゜４９ｍＭのマグネシウムを含むＤｕｌｂｅｃｃｏ燐酸塩緩衝食塩水（１０ｍ　ｌ）で再水和した。ｐＨを希釈水酸化ナトリウムで７．４に調整した。この水和で、多層リポソームの自発的生成が行われた。

新たに解剖された兎の角膜をＢＳＳ　ＰｌｕｓＲ（Ａｌｃｏｎ　Ｌｉｂｏｒａｌｏｒｉｅｓ、Ｉｎｃ、）で洗浄した。角膜をプラスチック培養皿に置き、そして、メスの刃を用いて上皮表面を通して切るか、または普通に擦るかのいずれかを行った。切ったりまたは擦った直後、蛍光標識リポソーム処方の１μｌを角膜表面に塗布した。０゜５分後、各膜をＣＯ培養器中で３７℃において５ｍＲ１のＢＳＳ　Ｐｌｕｓ　でロータリーシェーカーを用いて３回洗浄した。

機械化されたプラスチックフローセルに取り付けられた二枚のガラスカバー片によって作られたチャンバー内において、角膜を蛍光顕微鏡を用いて観察することによって各角膜を調べた。フローセルは、内部に４つの１ｃｍの穴が下の相を観察するために開けられているプラスチックブロック（１１，５ｘ１１．５ｃｍＸ１．２ｃｍ）よりなる。２．５Ｘ２．５ｃｍ及び深さ２．５ｍｍの凹部領域が、各穴の上及び周りに機械的に作られ、そして１８Ｘ１８ｍｍのカバー片を、凹部領域内で、ブロックにシリコーングリースによって接着した。シリコーングリースを用いて棚に接着させた２５Ｘ２５ｍｍのカバー片を収容するために、深さＱ、３ｍｍの薄く浅い挿入機を２．５Ｘ２．５ｃｍの凹部領域に機械的に作った。

ブロックの二つの向かい合った端部の上に、１つの端に２つの、４つの溝を機械的に作成して、注射針が置けるようにし、各先端が、２．５ｃｍＸ２．５ｃｒｎｘ２．５ｍｍの凹部チャンノく−のそれぞれの一つに丁度入るようにした。各注射針は、ブロックに固定されたスクリュー洗浄器で適当に保持した。潅流は、注射針を通してチャンバーに入る。

ブロックの中央に、チャンバーと流体が連結する二つの長い溝（８，５ｃｍＸｌ　ａｍ及び深さ０．５ｃｍ）が、潅流を集めるための注射針を保持する溝に垂直に機械的に作られた。試験の間、フローセルはねじで顕微鏡の載物台に固定した。

各傷ついた角膜を、フローセルの一つのチャンバーにおける１８ｘ１８ｍｍのカバー片の上に順次置き、そして２５Ｘ２５ｍｍの上部カバー片でカバーした。

試験の間、角膜には、ＢＳＳ　ＰｌｕｓＲを常時ふりまき、そして温度を３７℃ に維持した。角膜表面に存在する蛍光標識リポソームのテレビ像が１１３４倍の倍率で記録された。像は黒と白で現われ、白領域は標識リポソームが位置する領域を表わした。像の黒領域は、標識リポソームが存在しない領域を表わした。これらの像の観察によって、標識リポソームは、実質的に、切ったりまたは擦られた部位のみに位置することが分かった。角膜の切られないまたは擦られない領域には、標識リポソームは実質上殆ど付着しなかった。

傷つかないまたは「正常な」角膜が標識リポソームで処理され、そして上記方法にしたがって洗浄された時、どの標識リポソームも角膜に付着することが観察されなかった。

次いで、像が、生物的に吸着されたリポソームを表わす白領域（即ち、ハイライト写真部（ｈｉｇｈｌｉｇｈｔｅｄｐｉｘｅｌｓ）　）について定量された。これらの結果は、５つの異なる像についての平均の、平均＋／−標準誤差をもって図示するように、角膜表面積（μｍ２）として示した。

図において、切られないまたは擦られない正常な角膜には標識リポソームは実質的に付着しないが、標識リポソームが、切られた角膜には約５０μｍ２、そして擦られた角膜には６０μｍ２付着したことが分かる。

それ故に、本発明により使用されるリポソームは、それらが損傷部位に優先的に付着し、そして傷付かない部位に付着しないので、傷処理剤を傷に送達するために用いることができる。

実施例２下記の組成物は、損傷角膜の上皮再生を増進するために目に局所的に塗布することができる。

成分　濃度ホスファチジルコリン　２３ｍｇ／ｍｌホスファチジルグリセリン　１４ｍｇ／ｍｌコレステロール　５ｍｇ／ｍ１表皮成長因子（ＥＧＦ）　１０　ｕ　ｇ／ｍ　１調製組成物１０ｍ１の調製のために、燐脂質およびコレステロールをガラス容器に凍結真空乾燥粉末として秤量しくホスファチジルコリン２３０ｍｇ、ホスファチジルグリセリン１４０ｍｇ、コレステロール５０ｍｇ）特表千４−５０５３１９　（６）次いで１ｍｌのｔ−ブタノールを加える。混合物を次いで４０℃のウォーターバス中で緩やかに混合することによって溶解し、無菌濾過し、そして次いで凍結乾燥してｔ−ブタノールを除去する。凍結乾燥リポイド粉末は、次いで０．４９ｍＭのカルシウムおよび０゜４９ｍＭのマグネシウムを含むダルベツコ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ）の燐酸塩緩衝食塩水（１０ｍ　ｌ）に溶解した無菌ＥＧＦ１００μｇで再水和する。この水和で、ＥＧＦを含む多層リポソームの自発的生成が行われる。リポソームにおけるＥＧＦの捕獲を最大にするために、処方は２度凍結乾燥し、次いで使用の前に１０ｍ１の無菌脱イオン水で再水和する。

実施例３下記のものは、角膜の傷の処置のために治療剤を添加できるリポソーム／重合体処方の例である。

オレオイル−ホスファチジルコリン　２．３ｍｇ／ｍｌ処方１−バルミトイル−２− オレオイル−ホスファチジルグリセリン　１．３５ｍｇ／ｍｌ処方コレステロール　０．４６ｍｇ／ｍｌ処方ゼラチン　２５ｍｇ／ｍｌ処方調製燐脂質およびコレステロールをガラス容器に凍結真空乾燥粉末としてガラス容器内に秤量し、次いで第３ブタノールを添加する（約４ｍｌ／全リポイド４ｍｇ）。第３ブタノールに溶解する親脂性薬物および治療剤を、この時点で、傷の処置のために有効な濃度で添加することができる。混合物は、次いで４０℃のウォーターバス中で緩やかに混合することによって完全に溶解し、次いで凍結乾燥して第３ブタノールを除去する。

親脂性粉末は、０．９ｍＭのカルシウムおよび０．４９ｍＭのマグネシウムを含むダルベツコ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ）の燐酸塩緩衝食塩水で再水和する。ｐＨを希水酸化ナトリウムで７．４に調製する。成長因子の如き水溶性薬物および治療剤は、この時点で、傷の処置のために有効な濃度で添加することができる。薬物または治療剤を含有する多層リポソームは、回転ウォーターバスにおいて４０℃で培養および混合することにより形成した。水溶性薬物および治療剤の捕獲を最大にするために、溶液を再び凍結乾燥し、再び乾燥し、水で再水和し、次いで回転ウォーターバスにおいて４０℃でさらに培養および混合した。もしもより小さな単層リポソームが望まれるならば、多層リポソームを、所望の割合のより小さなリポソームが得られるまで、繰り返しマイクｏフルイダイザーＲ（Ｍｉｃ＋ｏ山１ｄｉｃｓ、　Ｃｏｒｐ、）に通した。当業者により認められるように、幾つかのリポソーム処方、例えば、蛋白質を含む幾つかのものは、蛋白質の変性のために、マイクロフルイダイザーを通過させるべきではない。最後の工程として、粉末化ゼラチン（Ｓｗｉｎｅ、５ｋｉｎ　！７ｐｅ　１、Ｓｉｇｍａ　ＣｈｅｍｉｃｘｌＣｏ、、Ｓｔ、　Ｌｏｕｉｓ、　ＭＯ，）を添加して、２５ｍｇ／ｍｌの濃度の処方にした。混合物は、次いで温和に加熱し、そして４０℃においてゼラチンが溶解するまで混合した。

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Claims

【特許請求の範囲】

１．傷に吸着するリポゾーム中に有効量の治療剤を含有する組成物を冒された目に局所的に塗布することよりなる処置のための治療剤で目の傷を処置する方法。
２．リボソームが、約５０〜９０モル％の合成または天然に産する燐脂質および約１０〜５０モル％のコレステロールよりなる請求の範囲第１項の方法。
３．燐脂質が、飽和または１個の不飽和結合を含む炭素１４ないし１８のアシル鎖を持つホスファチジルコリン、ホスファチジルグリセリン、ホスファチジルエタノールアミンおよびホスファチジルセリンよりなる群から選択される請求の範囲第１項の方法。
４．リボソームが、約５０モル％のホスファチジルコリン、約３０モル％のホスファチジルグリセリンおよび約２０モル％のコレステロールよりなる請求の範囲第２項の方法。
５．リボソームが、直径約１０ないし１０，０００ｎｍである請求の範囲第４項の方法。
６．リボソームが、直径約１０ないし１０，０００ｎｍである請求の範囲第１項の方法。
７．リボソームが、直径約２０ないし５００ｎｍである請求の範囲第６項の方法。
８．組成物が、さらに約５ｃｐｓおよび１０００ｃＰＳの間の粘度を持つに十分な量の重合体を含有することよりなる請求の範囲第１項の方法。
９．組成物において、リボソームが、約５０〜９０モル％の合成または天然に産する燐脂質および約１０〜５０モル％のコレステロールを含み、重合体の濃度が約０．２５〜３．０重量％の間にある請求の範囲第８項の方法。
１０．重合体が、多糖類、ゼラチン、アルブミン、カゼイン、キトサン、コラーゲン、ポリラクチド、ポリラクチドグリコリド共重合体、ポリオルトエステル、ポリメタクリレート、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリビニルピロリドン、ポリヒドロキシェチルメタクリレート、ポリエステルアミド、ポリエチレングリコールおよび重合性アミノ酸よりなる群から選択される請求の範囲第８項の方法。
１１．重合体がゼラチンである請求の範囲第１０項の方法。
１２．傷の治癒を増進するのに十分な量の薬物を含み、該薬物が、吸着により傷に選択的に結合するように適合させたリボソーム中に含まれるような製薬組成物を、傷に局所的に塗布することよりなる、外科によって生じた目の傷を処置して、傷の治癒を増進する方法。
１３．リボソームが、約５０〜９０モル％の合成または天然に産する燐脂質および約１０〜５０モル％のコレステロールよりなる請求の範囲第１２項の方法。
１４．燐脂質が、飽和または１個の不飽和結合を含む炭素１４ないし１８のアシル鎖を持つホスファチジルコリン、ホスファチジルグリセリン、ホスファチジルエタノールアミンおよびホスファチジルセリンよりなる群から選択される請求の範囲第１３項の方法。
１５．リボソームが、直径約１０ないし１０，０００ｎｍである請求の範囲第１２項の方法。
１６．リボソームが、直径約２０ないし５００ｎｍである請求の範囲第１２項の方法。
１７．薬物がＥＧＦである請求の範囲第１２項に記載の方法。
１８．所望の治療効果が得られるに十分な量の薬物を含有し、吸着によって眼の損傷部位に結合するための親和性を有するリボソームを含む眼薬組成物を、目に局所的に塗布することよりなる、目の損傷部位に薬物を選択的に送達する方法。
１９．リボソームが、約５０〜９０モル％の合成または天然に産する燐脂質および約１０〜５０モル％のコレステロールよりなる請求の範囲第１８項の方法。
２０．燐脂質が、飽和または１個の不飽和結合を含む炭素１４ないし１８のアシル鎖を持つホスファチジルコリン、ホスファチジルグリセリン、ホスファチジルエタノールアミンおよびホスファチジルセリンよりなる群から選択される請求の範囲第１９項の方法。
２１．リボソームが、約５０モル％のホスファチジルコリン、約３０モル％のホスファチジルグリセリンおよび約２０モル％のコレステロールよりなる請求の範囲第１９項の方法。
２２．リボソームが、直径約２０ないし５００ｎｍである請求の範囲第２１項の方法。
２３．リボソームが、直径約１０ないし１０，０００ｎｍである請求の範囲第１８項の方法。
２４．リボソームが、直径約２０ないし５００ｎｍである請求の範囲第２３項の方法。
２５．選択されたものである請求の範囲第１項の局所的眼用組成物。
２６．組成物において、リボソームが、約５０〜９０モル％の合成または天然に産する燐脂質および約１０〜５０モル％のコレステロールを含み、重合体の濃度が約０．２５〜３．０重量％の間にある請求の範囲第２５項の方法。
２７．重合体が、多糖類、ゼラチン、アルブミン、カゼイン、キトサン、コラーゲン、ポリラクチド、ポリラクチドグリコリド共重合体、ポリオルトエステル、ポリメタクリレート、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリビニルピロリドン、ポリヒドロキシエチルメタクリレート、ポリエステルアミド、ポリエチレングリコールおよび重合性アミノ酸よりなる群から選択される請求の範囲第２５項の方法。
２８．重合体がゼラチンである請求の範囲第２７項の方法。