JPH04502329A

JPH04502329A - ９―フルオル―プロスタグランジン―誘導体、その製法及びその薬剤への使用

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Publication number: JPH04502329A
Application number: JP2509370A
Authority: JP
Inventors: クラール，ウルリッヒ; レーヴィンケル，ハルトムート; フォルブリュゲン，ヘルムート; ティーラウフ，カール―ハインツ; シュテュルツェベッヒャー，クラウス―シュテフェン
Original assignee: シェーリング　アクチエンゲゼルシャフト
Priority date: 1989-07-14
Filing date: 1990-07-13
Publication date: 1992-04-23
Also published as: EP0434833A1; EP0434833B1; DE59005819D1; WO1991001302A1; ATE106076T1; CA2036386A1; ES2055925T3; DE3923797A1; DK0434833T3

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】９−フルオル−プロスタグランジン−誘導体、その製法及びその薬剤への使用本発明は９−フルオル−プロスタグランジン−誘導体、その製法並びに薬理検査用佐剤としてまた薬剤としてのその使用に間する。

ところで驚くべきことには、１７位に芳昏族置換基を有する化合物の９位に弗素原子を挿入することによってその薬理特性を不安定なトロンボキサンＡｚ（ＴＸＡｚ）又はＰＧ）ｆ２の薬理特性と比較することのできる。化学的及び代謝的に安定なプロスタグランジン類似物が得られることが判明した。

従って本発明による化合物は薬理的に特徴づけるための佐剤としてまた生体に特有なＴＸＡ２／　ＰＣＯ２の欠乏に起因する疾病の選択的治療に使用するのに適している本発明は、式■：素又は、場合によってはハロゲン、フェニル、０１〜Ｃ４−アルコキシ又はジー（ＣｒへＣ４）−アルキルアミノにより置換されていてもよいＣ１〜ＣｔＯ−アルキル基、Ｃ１〜ＣｔＯ−シクロアルキル基、Ｃ７〜ＣｔＳ−アルアルキル基、Ｗにより置換されたフェナシル基、Ｃ６〜Ｃ１２−アリール基又は、少なくとも１個のＮ−１０〜又はＳ−原子を有する５員環又は６員環の複素環式基を表す）か、又はＲ１はＣ０ＮＨＲ５（Ｒうは水素、ＣＩ−Ｃ亀ローアルカノイル又はＣ８〜ＣＩＧ−アルカンスルホニルであってよい）を表しＲ２及びＲ８はそれぞれ水素原子又は、遊離の又は官能的に変換された水酸基（この場合そのＯＨ−基はそれぞれα−又はβ−位にあってよい）を表し、ＸはＣＨ２−基、〇−原子又はＳ−原子を表し、Ｗは水素、−〇Ｒ６、ハロゲン、−ＣＮ　、−Ｎｏ２、トリフルオルメチル又はＣＯＯＲ６を表し、Ｒ６は水素、Ｃｌ−Ｃｌ０−アルキル、ハロゲンによって置換された０６〜Ｃ１２−アリール又はＣ７〜Ｃ１６−アルアルキルであってよい］で示される９−フルオル−１０スタグランジン一誘導体、及びＲ４が水素を表す場合には生理学的に相客性の塩基とのその塩、並びにα−１β−又はγ−シクロデキストリンクラスレート、並びにリボゾームで被包された式Ｉの化合物に関する。

５員環又は６員環の複素環式基とは、ヘテロ原子、有利には窒素、酸素又は硫黄を少なくとも１個含む複素環式基を意味する。これには例えば２−フリル、３− フリル、２−チェニル、３−チェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジルが挙げられる。アルキル基Ｒ４及びＲ６としては例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三ブチル、ペンチル、インペンチル、ネオペンチル、ヘプチル、ヘキシル、デシルのような炭素原子数１〜１０の直鎖又は分枝鎖アルキル基を挙げることができる。

アルキル基Ｒ４及びＲ６はハロゲン原子、水酸基、Ｃ！〜Ｃ４−アルコキシ基、Ｃ６〜Ｃ１２−アルール基（これらはハロゲンによって置換されていてもよい）、ジー（Ｃ１〜Ｃａ）−アルキルアミン及びトリー（Ｃ１〜Ｃａ）−アルキルアンモニウムによって置換されていてもよい。

有利なのは単置換されたこの種のアルキル基である。

置換分としては例えば弗素原子、塩素原子又は臭素原子、フェニル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メトキシ、エトキシが挙げられる。

有利なアルキル基Ｒ４及びＲ６としては例えばメチル、エチル、１０ビル、イソブチル、ブチルのような炭素原子数１〜４のものを挙げることができる。

アリール基Ｒ４及びＲ６としては例えばフェニル、ジフェニル、１−ナフチル及び２−ナフチルが挙げられ、これらの基はハロゲン原子１〜３個、フェニル基、それぞれ炭素原子数１〜４のアルキル基１〜３個、クロルメチル基、フルオルメチル基、カルボキシル基、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ基又は水酸基によって置換されていてもよい、フェニル環の３−位及び４−位で例えばフルオル、クロル、自〜Ｃ４−アルコキシ又はトリフルオルメチルによって、又は４−位で水酸基によって置換されていることが好ましい。

シクロアルキル基Ｒ４は環中に炭素原子を３〜１０個、有利には３〜６個含んでいてよい、これらの環は炭素原子数１〜４のアルキル基によって置換されていてもよい０例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メチルシクロペンチル、メチルシクロヘキシルが挙げられる。特に有利なシクロアルキル基はシクロペンチル及びシクロヘキシルである。　Ｃ？〜Ｃｔａ−アルアルキルとは次の基を意味する：例えばベンジル、フェニルメチル、α−フェニルエチル、３ −フェニルプロピル等のような、炭素原子数１〜ＩＯのフェニル−置換アルキル基（直鎖又は分枝鎖の）、シがしＡ「としては相応して一層短いアルキル鎖を有する１−又は２−ナフチルが挙げられる。

置換基として挙げた炭素原子数１〜４のアルキル基又はアルコキシ基は直鎖又は分枝鎖であるべきであるＲ２及びＲ３中の水酸基は例えばエーテル化又はエステル化によって官能的に変換されていてもよく、この場合遊離の又は変換された水酸基はα−又はβ−位であってよいが、遊離水酸基が有利である。

エーテル基及びアシル基としては当業者に公知の基が挙げられる０例えばテトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、第三−ブチルジメチルシリル基、第三−ブチルジフェニルシリル基、トリベンジルシリル基のような容易に分離可能のエーテル基が有利である。アシル基としは例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイルが挙げられる。

Ｒ４，Ｒ６及びＷの定義中のハロゲンは弗素、塩素及び臭素である。　。

Ｒ５に関するＣＩ””’Ｃｌ０−アルカノイル又はＣ１〜Ｃ１゜−アルカンスルホニル基はすでに記載した同じ長さのアルキルに相応するが、これらはカルボキシル基に結合している点で相異する。有利なのは０１〜０４−アルカノイル又は −アルカンスルホニルである。

遊Ｍｆｉ　（Ｒ４＝Ｈ）との塩形成には、当業者にとって生理学的に相容性の塩を形成することが周知の無機及び有機塩基が適当である０例えば、アルカリ水酸化物例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、アルカリ土類水酸化物例えば水酸化カルシウム、アンモニア、アミン例えばエタノールアミン、ジェタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、モルホリン、トリス− （ヒドロキシメチル）−メチルアミン等が挙げられる。

式■の有利な化合物はＲ１がＣＯＯＲ４基、Ｒ２が水素又は水酸基、Ｒ３が水素又は水酸基、Ｒ４が水素又はＣ１〜Ｃ６−アルキル基、Ｒ５がメタンスルホニル、Ｘが酸素又はＣＨ２、Ｗが水素又は弗素を表す化合物である更に本発明は式Ｉの化合物の製法に間し、この方法は式■：［式中Ｒ４は水酸基であり、Ｒ’　、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ及びＷは前記のものを表し、Ｒ２−Ｒ３及びＷ中の遊離ＯＨ−基は保護されている］で示される化合物を三弗化硫黄ジエチルアミン［）、１．Ｓｈａｒｍａの論文”ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ、”、５７３（１９７７）；　１１．Ｊ、旧ｄｄｌｅｔｏｎの論文、　”Ｊ、Ｏｒｇ。

Ｃｈｅｗ、”、蜆、５７４（１９７５）　］又は他の弗素化剤例えば（ＨＦ）、 −ピリジンＩ：　Ｇ、Ａ、０ｌａｈの論文、”５ｙｎｔｈｅｓｉｓ”、　７８６（１９７３）］又は５ｅＦ４　・ピリジン［Ｇ、Ａ、０１ａｈの論文、”Ｊ。

Ａｍ、Ｃｈｅｍ−５ｏｃ−”、四−１９２５（１９７４）　］と反応させ、場合によってはＲ２、Ｒ３及びＷ中の保護水酸基を除去し及び／又は遊離水酸基をエステル化し、エーテル化し及び／又はエステル化カルボキシ基を鹸化し又はカルボキシ基を生理学的に相客性の塩基で塩に変えるか又はα−２β−又はツー−シフロブキストリどと反応させてクラスレートにするか又はリボゾームで被包することによって特徴づけられる。

一般式■の化合物を一般弐■の化合物に変える処理は三弗化硫黄ジエチルアミンを用いて一８０℃〜＋４０℃、遊離には一７０℃〜＋２５℃で行う、溶剤としてはジクロルメタン、１，１．２−トリフルオルトリクロルエタン、ピリジン、ドルオール、ペンゾール、塩化エチレン等が適しており、有利なのはドルオール及びピリジンである。官能的に変換された水酸基Ｒ２，Ｒ３及びＷの除去は当業者に公知の方法で行う０例えばエーテル保護基の分離は例えば酢酸、プロピオン酸、クエン酸等のような有機酸の水溶液中でか又は例えば塩酸のような無機酸の水溶液中でか、又はテトラヒドロピラニルエーテルの場合にはピリジニウム−Ｐ− ）−ルオールスルホネートの存在下に有利には溶剤としてのアルコール中でか又は無水臭化マグネシウムの存在下に有利には溶剤としてのジエチルエーテル中で実施する可溶性を改良するため水性−酸性反応条件を使用する場合には水と混合可能の不活性溶剤を加えることが有利である０例えばメタノール及びエタノールのようなアルコール、ジメトキシエタン、ジオキサン及びテトラヒドロフランのようなエーテルが適当なものとして挙げられ、この場合テトラヒドロフランを使用するのが有利である。

シリルエーテル保護基の分離は例えばテトラブチルアンモニウムフルオリドを用いて当業者に公知の方法により行う、溶剤としては例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、塩化メチレン等が適している０分離は有利には２０℃〜８０℃の温度で実施するのが有利である。

アシル基及びプロスタグランジンエステルの鹸化は当業者に公知の方法により１例えば塩基性触ｔＩｉ、例えばアルカリ−又はアルカリ土類−炭酸塩又は−水酸化物を用いてアルコール又はアルコールの水溶液中で実施する。アルコールとしては例えばメタノール、エタノール、ブタノール等のような脂肪族アルコールが挙げられるが、有利なのはメタノールである。アルカリ炭酸塩及び−水酸化物としてはリチウム塩、ナトリウム塩及びカリウム塩が挙げられる。好ましいのはリチウム塩及びカリウム塩である。アルカリ土類炭酸塩及び−水酸化物としては例えば炭酸カルシウム、水酸化カルシウム及び炭酸バリウムが適している０反応は一般に一１０℃〜＋７０℃、しかし有利には＋２５℃で行う。

エステル基、すなわちＲ１に対するＣｏ２Ｒ’又はＷに対するＣ０２Ｒ’　（式中Ｒ４又はＲ６は炭素原子数１〜１０のアルキル基を表す）の挿入は当業者に公知の方法により行う、１−カルボキシ化合物（Ｒ４＝Ｆ（又はＲ６＝Ｈ）は例えばジアゾ炭化水素と自体公知の方法で反応させる。ジアゾ炭化水素でのエステル化は例えば。

不活性溶剤有利にはジエチルエーテル中のジアゾ炭化水素の溶液を、同じ溶剤又は例えば塩化メチレンのような他の不活性溶剤中に溶かした１−カルボキシ化合物と混合することによって行う、１〜６０分の反応終了後溶剤を除去し、エステルを常法で精製する。ジアゾアルカンは公知であるか又は公知の方法により製造することができる（　”Ｏｒｇ、Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”　、第８巻、第３８９〜３９４頁（１９５４））　。

エステル基であるＲ１に対するＣＯ２Ｒ４又はＷに対するＣＯ□Ｒ６（Ｒ４又はＲ６は置換又は非置換アリール基を表す）の挿入は当業者に公知の方法で行う０例えば１−カルボキシ化合物を適当なアリールヒドロキシ化合物例えばジシクロへキシルカルボジイミドと１例えばピリジン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミンのような適当な塩基の存在で、例えば塩化メチレン、塩化エチレン、クロロホルム、酢酸エチルエステル、テトラヒドロフランのような不活性溶剤中で、しかし有利にはクロロホルムを用いて反応させる０反応は一３０℃〜＋５０ ℃、有利には＋１０℃で実施する。

Ｒ４又はＲ６が水素原子を表す式Ｉの１０スタグランジン誘導体は適当量の相応する無機塩基を用いて中和しながら塩に変えることができる１例えば相応する１０スタグランジン酸が、塩基を化学量論的量で含む水に溶解している場合には、水を蒸発させるか又は水と混合可能の溶剤、例えばアルコール又はアセトンを添加した後に固体の無機塩を得ることができる。

アミン塩の製造は常法で行う、このためプロスタグランジン酸を例えばエタノール、アセトン、ジエチルエーテル又はペンゾールのような適当な溶剤に溶かし、この溶液にその都度のアミン１〜５当量を加える。

この場合塩は通常固体の型で生じるか、又は溶剤を蒸発させた後常法で分離する。

遊離水酸基を官能性水酸基に変える処理は当業者に公知の方法で行う、エステル保護基を挿入するため例えばジヒドロピラン又はメチルビニルエーテルと塩化メチレン又はクロロホルム中で例えばドルオールスルホン酸のような酸性縮合剤を触媒量で使用して反応させる。その都度のエノールエーテルは過剰量で、遊離には理論的に必要とされる量の１．２〜ＩＯ倍の量で加える０反応は通常−１０℃ 〜−！−３０℃で行い、２〜４５分後に終了する。

シリルエーテル保護基を挿入するため例えば第三〜ブチルージフェニルクロルシラン又は第三−ブチル−ジメチルクロルシランとジメチルホルムアミド中で例えばイミダゾールのような塩基の使用下に反応させる、その都度の塩化シリルは過剰量で、遊離には理論的に必要とされる量の１．０５〜４倍の量で加える０反応は通常０℃〜３０℃で行い、１〜２４時間後に終了する。

アシル保護基の挿入は、式■の化合物を自体公知の方法で例えば酸塩化物、酸無水物等のようなカルボン酸誘導体と反応させることにより行う。

新規の化学的及び代謝的に安定な９−フルオル−１０スタグランジン一誘導体は、不安定なトロンボキサンＡ２（ＴＸＡ２）又はＰＣＯ２の薬理特性と比較可能の薬理特性を有する。これらの誘導体はＴＸＡ２／　ＰＣＯ２−受容体協力薬（Ａｇｏｎｉｓｔ　）として、プロスタグランジン受容体又はＴＸＡ２／　ＰＣＯ２−受容体亜型を特徴づけるための有用な診断器具（これにより血小板及び血管のＴＸＡ２／　ＰＣＯ２に依存する興奮の意味を検出することができる）をもたらす、これは例えば受容体特徴づけ又は受容体での変化、血小板凝集抑制テスト、血管線条狭窄等のような試験官内テストにまた動物での薬理検査にも適用される。

ＴＸＡ２／　ＰＣＯ２−受容本協力藁はシクロオキシゲナーゼ抑制物質、ＴＸＡ２−合成酵素抑制物質並びにＴＸＡ２／　ＰＣＯ２−受容体ブロッカ−の作用を特異的に減少又は消滅させるのに使用することができる。他の使用可能性は動脈硬化損傷を有する冠状ｇｊＪ脈又は血管の生成のようなトロンボキサンの生成又はトロボキサンに対して高められた感受性を有する病型におけるＴＸ八へ／　ＰＣＯ２−作用の部分的ダウンレギュレーションにある。

診断のためにＴＸＡ２／　ＰＣＯ２−受容体協力薬を全身的に投与する必要のない病型でまたＴＸＡｚ／　ＰＣＯ２−受容体協力薬の好ましくない作用が拮抗薬によってＭ御され得る限り他の病型でも、このＴＸ＾２／ＰＧＨ２−受容体協力票はＴＸ＾、／　ＰＧＨ２＝受容体拮抗薬と組み合わせて、　ＴＸＡ２／ＰＧＨ２の間予する経過を診断解明するのに使用することができる。

更にＴＸＡｚ／　ＰＧＨａ−受容体協力藁は、ＴＸＩｈ／　ＰＧ）Ｉｔ−形成及び／又は作用の障害に起因する血小板機能の欠損での局部的止血に適している。

この本発明によるフルオルプロスタグランジン−誘導体は例えばβ−型遮新薬、利尿荊、ホスホジェステラーゼ抑制荊、カルシウム−拮抗薬又は非ステロイド性抗炎症薬と組み合わせて使用することができる。

これらの化合物の配量は病人に投与する場合１〜１０００μｇ／ｋｇ／日である。製薬学的に許容可能の賦形剤に対する単位量はｌＯμｇ〜１００μｇである。

腸管外投与に間しては無菌の注入可能の水性又は油性溶液を使用する。経口投与に関しては例えば錠剤、糖衣丸又はカプセルが適している。従って本発明は式■ の化合物及び常用の佐剤及び賦形剤をベースとする薬剤（シクロデキストリンクラスレート及びリボゾーム被包薬を含む）に関する。

本発明による有効物質は生薬で公知の、例えば薬剤を製造するための常用の佐剤と組み合わせて使用すべきである。

例　１（５Ｚ、９Ｒ１１３Ｅ、１５Ｒ）−９−フルオル−１５−ヒドロキシ−１６−フエツキシー１７．１８．１９．２０−テトラツルー５．１３−プロスタジエン酸メチルエステル（５Ｚ、９Ｒ１１３Ｅ、１５Ｒ）　−９−フルオル−１５−−ｔ−ブチル−ジフェニルシリルオキシ−１６−フエツキシー１７．１８．１９．２０−テトラツルー５．１３−１０スタジエン酸メチルエステル（Ｕ、Ｋｌａｒその他、ドイツ連邦共和国特許出願Ｐ６０．参照）　４７ｍ１ｇ（７５μモル）の溶液を無水テトラヒドロフラン８７０μｌに溶かし、テトラヒドロフラン中のＩＭ・テトラブチルアンモニウムフルオリド溶液１７０μｌを加え、乾燥アルゴンからなる雰囲気下に３時間撹拌する。氷水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で後洗浄し、ＴＩＨマグネシウム上で乾燥する。水流真空中で溶剤を除去した後に得られた粗油状物を２枚の分析薄層板でクロマトグラフィにより精製する。展開液としてｎ−ヘキサンと酢酸エチルとの混合物をまた溶離液としてジエチルエーテルを使用する０表題の化合物２６ｍｇ　（６７μモル、８９％）を無色の油状物として分離するＩＲ（フィルム’）　：　３６００〜３２００．３０６０．３０３０．３０１０．２９３０．２８７０．１７３５．１６００．１５ｇ５．１４９５．１２４５．１０４０．９７０．７５０及び６９０ｃｍ＋−”　。

例　２（５Ｚ、９Ｒ，１３Ｅ、１５Ｒ）−９−フルオル−１５−ヒドＯキシ−１６−７ｘ／キシ−１７，１８，１９，２ｏ−テトラツルー５．１３−１０スタジ工ン酸例１に記載した化合物２６１ｇ　（６７μモル）をメタノール９７０μｌに溶かし、８％水酸化カリウム溶液３２４μｇを加え、２５℃で５時間撹拌する。氷水に注ぎ、飽和クエン酸溶液を加えることによってｐＨ−値を４〜５にｌｉｉ整し、ジクロルメタンで数回抽出し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥する０表題の化合物２５＋ｎｇ（６６μモル、９９％）を無色の油状物として分離する。

ＩＲ（フィルム）　：　３６００〜２４００．３０６０．３０３０．３０１Ｏ１２９３０，２８７０，１７１０，１６００，１５８５，１４９５，１２４５，１０４０，９７０，７５５及び６９０ｃｍ−’　。

例　３（５Ｚ、９Ｒ，１３Ｅ、１５Ｓ　）　−９−フルオル−１５−ヒドロキシ−１６ −７二ノキシー１７．１８．１９．２０−テトラツルー５．１３−１０スタジエン酸メチルエステ−ｔ−ブチル−ジフェニルシリルオキシ−１６−フエツキシー１７．１８．１９．２０−テトラツルー５．１３−プロスタジエン酸メチルエステル（Ｕ、Ｋｌａｒその他、ドイツ連邦共和国特許出ＪＦｊｐ、　、　、参照＞　４１ｍｇ　（６５μモル）を例１と同様にして反応させ、後処理及び精製後、表題の化合物２５■ｇ（６４μモル、９８％）を無色の油状物として分離する。

ＩＲ（７イルム）　：　３６００〜３２００．３０６０．３０２０．２９４ｏ、２８７０、１７４０．１６００．１５９０．１２４５．１０４０．９７０　＋　７５５及び（５Ｚ、９Ｒ１１３Ｅ、　１５ｓ）　−９−７／ｌ、オル−１５−ヒドロキシ−１６７ｘ／キシ−１７，ＩＪｌ、１９．２ｏ−テトラツルー５．１３ −７０スタジ工ン酸例３に記載した化合物２５＋＊ｇ　（６４μモル）を例２と同様にして反応させ、後処理後表題の化合物２４１ｇ　（６４μモル、１００％）を無色の油状物として分離する。

ＩＲ（フィルム）　：　３６００〜２４００．３０６０．３０１Ｏ１２９４０，２８７０−１７１０，１６００，１５９０，１５００，１２４５，１０８０，１０４０，９７０，７５５及び６９０ｃｓ＋−’　。

例　５（５Ｚ、９Ｒ１１１Ｓ、１３Ｅ、１５Ｒ）−９−フルオル−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−フエツキシー１７．１８．１９．２０−テトラツルー５．１３− プロスタジエン酸例５ａに記載した化合物５４Ｂ　（１０６μモル）を例２と同様にして鹸化し、後処理及び精Ｔｌ１ｌ後１表題の化合物３６ｍｇ　（９２μモル、８７％）を無色の油状物として分離する。

ＩＲ（フィルム）　：　３６００〜２４００．３０９０．３０６０．３０４０．３０１０．２９３０．２８７０．１７１Ｏ１１６００，１５８５，１４９５，１２４５，１０８５，１０４０，９７５，７５５及び６９０ｃｍ−’　。

ａ）（５Ｚ、９Ｒ１１１Ｓ、１３Ｅ、１５Ｒ）−９−フルオル−１１−ベンゾイルオキシ−１５−ヒドロキシ−１６−フエツキシー１７．１ｇ、　１９．２０− テトラツルー５．１３−プロスタジエン酸メチルエステル例５ｂに記載した化合物８６ｍｇ　（１１５μモル）を例１と同様にして反応させ、後処理及び精製後、表題の化合物５４ｍｇ　（１０６μモル、９２％）を無色の油状物として分離する。

ＩＲ（フィルム）：３６００〜３２００．３０６０．３０２０．２９５０．２１ｉ１７０．１７３５．１７１０．１６００．１４９５．１４４５．１２４５．１１１０．１０６５．１０２５，９７０　、７５５　、７１５及び６９０ｃｍ−’ 　。

ｂ）（５Ｚ、９Ｒ，１１Ｓ、１３Ｅ、１５Ｒ）−９−フルオ酸メチルエステル例５ｃに記載した化合物１８ｍｇ　（１２１μモル）を無水ドルオール３μｍに溶かし、トリフェニルホスフィン６５ｍｇ、安息香酸３０＠ｇ及びアゾジカルボン酸ジエチルエステル（ＤＥＡＤ）　３９μｇを加える。乾燥アルゴンからなる雰囲気下に２５℃で２．５時間攪拌し、水を加え、ジエチルエーテルで数回抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶剤を除去した後に得られた残渣を微細なシリカゲル約３０■ｊでクロマトグラフィにより精製する。

展開液として酢酸エチルとｎ−ヘキサンとの混合物を使用する９表題の化合物８６ｍｇ　（１１５μモル、９５％）を無色の油状物として分離する。

ＩＲ（フィルム）　：　３０７０．３０２０．３０００．２９４０．２８６０．１７３５．１７１５．１６００．１５９０．１４９０．１４４５．１４２５．１２７０．１２４５．１１１０．９７０．８２０．７４５及び７００ｃｍ−’　。

Ｃ’）（５Ｚ、９Ｒ１ＩＩＲ１Ｌ３Ｅ、１５Ｒ）−９−フルオル−１１−ヒドロキシ−１５−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１６−フエツキシー１７．１ｇ、　Ｌ９．２０−テトラツルー５．１３−プロスタジエン酸メチル（５Ｚ、９Ｒ，ｌｌＲ１１３Ｅ、１５Ｒ）−９−フルオル−１１−（テトラヒドロビラン− ２−イルオキシ）＝１５−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１６−７エノキシー１７．１８．１９．２０−テトラツルー５．８（９）、１３−プロスタトリエン酸メチルエステル（Ｕ、にｔａｒその他、ドイツ連邦共和国特許比ｉｐ、、、参照＞９３ｍｇ（１２８μモル）を無水メタノール２ｍｆに溶かし、ピリジニウム−Ｐ−１−ルオールスルホネート（ＰＰＴｓ）ｌ１ｍｇを加え、乾燥アルゴンからなる雰囲気下に５５℃で２時間加熱する。冷却後ジクロルメタンを加え、水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶剤を除去した後に得られた残渣を４枚の分析薄層板でクロマトグラフィにより精製する。展開液としてｎ−ヘキサンと酢酸エチルとの混合物をまた溶離剤として酢酸エチルを使用する０表題の化合物７８Ｂ（１２１μモル、９５％）を無色の波状物として分離するＩＲ（フィルム）　：　３６００〜３２００．３０７０．３０３０．３０００．２９４０．２８５０．１７３５．１６００．１５９０．１４９５．１４５０．１２４５．１１１０．９７０　、８１５．７５０　、７４０及び７０５ｃｍ−’　。

例　６（５Ｚ、９Ｒ１ＩＩＳ、１３Ｅ、１５Ｒ）　−９−フルオル−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−フエツキシー１７．１８．１９．２０−テトラツルー５．１３ −プロスタジエン酸メチルエステル例５に記載したＨ　１２ｍｇ　（３１μモル）をジクロルメタン０．５ｍｇ（ｌに溶かし、５℃に冷却し、ジアゾメタンのエーテル性溶液を加える。１５分間攪拌し、過剰の試薬及び溶剤を水流真空中で蒸留することによって除去し、表題の化合物１２＋ｇ　（３０μモル、９７％）を無色の波状物として分離する。

ＩＲ（フィルム）　：　３６００〜３２００．３０９０．３０６０．３０３０．３０１Ｏ１２９３０，２８７０，１７３５，１６００，１５９０，１４９５，１２４５，１０８５，１０４０，９７５，７６０及び６９０ｃａ＋−’　。

例　７（５Ｚ、９Ｒ，１１Ｓ、１３Ｅ、　１５ｓ　）　−９−フルオル−１１，１５− ジヒドロキシ−１６−フエツキシー１７．１８．１９．２０−テトラツルー５．１３−プロスタジエン酸（５Ｚ、９Ｒ１１１ｓ、１３Ｅ、１５ｓ）−９−フルオル−ｔｔ−ベンゾイルオキシ−１５−ヒドロキシ−１６−フエツキシー１７．１８．１９．２０−テトラツルー５．８（９）、１３−プロスタジエン酸メチルエステル（υ、Ｋｌａｒその他、ドイツ連邦共和国特許出願Ｐ４４．参照）　１９３Ｂ（２７２μモルンを例２と同様にして鹸化し、後処理及びクロマトグラフィ精製後、表題の化合物Ｈｏｇ　（２２４μモル、８２％ンを無色の波状物として分離する。

ＩＲ（フィルム）　：　３６００〜２４００．３０７０．３０５０．３０１０．２９４０．２ｇ７０．１７１０．１６００．１５９０．１４９５．１４４５、Ｌ２４５．１０８０．１０４０．９８０．７５５及び６９５ｃ＋ａ−’　。

、１９．２０−テトラツルー５．１３−プロスタジエン酸メチルエステル例７に記載した化合物１６凱ｇ（４１μモル）を例６と同様にしてエステル化し、後処理及び精製後、表題の化合物１６ｍｇ　（３９μモル、９６％）を無色の波状物として分離する。

ＩＲ（フィルム）　：　３６００〜３２００．３０７０．３０５０．３０」０．２９４０．２８７０．１７４０．１６００．１５８５．１５００．１２４５．１０８０．１０４０．９８０．７５５及び６９５ｃｍ＋−１゜エステル（５Ｚ、９Ｒ，１１Ｒ１１３Ｅ、１５Ｒ）−９〜フルオル−１１，１５−ビス− （テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１７−フェニル−１８，１９，２０ −トリーツルー５．１３−１０スタジエン酸メチルエステル（Ｕ、Ｋｌａｒその他、ドイツ連邦共和国特許量＠Ｐ、、、参照）　３６０Ｂ（６２９μモル）・に酢酸／水／テトラヒドロフラン（６５：３５：１０）−混合物１５ｍ　ＩＩを加え、２３℃で１６時間撹拌する。水流真空中で濃縮し、残りの酢酸を、ドルオールをＭ返し加えることによって共沸蒸留により除去する０表題の化合物２３８Ｂ　（５８７μモル、９３％）を無色の油状物として分離し、これを精製することなく更に反応させる。

ＩＲ（フィルム）　：　３６００〜３２００．３０７０．３０４０．３０１０．２９４０．２ｇ？０．１７４０．１６０θ、１５８５．１４９５．１２４５．１０８０．１０４０．９８０　、７６０及び６９５ｃ＠−’　。

例　ＩＯ・（５Ｚ、９Ｒ１１１Ｒ１１３Ｅ、１５Ｒ）−９−フルオル−ｔｔ、　ｔｓ−ジヒドロキシ−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリーツルー５．１３−プロスタジエン酸例９に記載した化合物２３８ｍｇ　（５８７μモル）を例２と同様にして反応させ、後処理後表題の化合物１７６ｍｇ（４５２μモル、７７％）を無色の波状物として分離するｒＲ（ＫＢｒ）　：　３６００〜２４ＱＯ２３０９０，３０７０，３０３０，３０１０，２９６０，２９３０，２８７０，１７１５，１６０５，１５００，１４５５，１４１ｏ、１３５５．１２２５．１２０５．１１６５．１１０５．１０８５．１０６０．１０５０．９８０．８７０　、８２５　、７５５及び７００ｃｍ−”　。

例　１１（５Ｚ、９Ｒ１ＩＩＲ１１３Ｅ、１５Ｓ＞−９−フルオル−１１，１５−ジヒドロキシ−１７−フェニルー１８．１９．２０−トリーツルー５，１３−プロスタジエン酸メチルエステル（５Ｚ、９Ｒ１ＩＩＲ５１３Ｅ、１５Ｓ＞−９−７／［／オルー１１．１５−ビス−（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）−１７−フェニルー１８．１９．２０−トリーツルー５．１３−プロスタジエン酸メチルエステル（Ｕ、ＫＩａｒ ′その他、ドイツ連邦共和国特許出［Ｐ、、、参照）　３１４ｔ１ｇ（５４９μ モル）を例９と同様にして反応させ、後処理及び精製後表題の化合物２２ＬＢ　（５３８μモル、９８％）を無色の波状物として分離する。

ＩＲ（フィルム）　：　３６００〜３２００．３０８０．３０６０．３０３０．３０１０．２９４０．２８６０．１７３５．１６００．１４９５．１４５０．１４１Ｏ１１２４５，１０８５，１０４５，９７０、７５０及び７００ｃｔｘ−’ 　。

例　１２（５Ｚ、９Ｒ１ＩＩＲ，１３Ｅ、１５ｓ）−９−フルオル−１１，１５−ジヒドロキシ−１７−フェニル−１ｇ、　１９．２０−トリーツルー５．１３−プロスタジエン酸例１１に記載した化合物２２１ｍｇ　（５３８μモル）を例２と同様にして反応させ、後処理後表題の化合物１４５ｍｇ（３７２μモル、６９％）を無色の油状物として分離するＩＲ（フィルム）　：　３６００〜２４００．３０８０．３０６０．３０３０．３０１０．２９４０．２８６０．１７１Ｏ１１６００，１５５０，１４９５，１４５０，１４３５，１４１０，１２４５，１０９０，１０４５，１０３０，９７０、７５０及び７００ｃｍ−’　。

国際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】

１．式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中Ｒ１は▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、ＣＯＯＲ４（Ｒ４は水素又は、場合によってはハロゲン、フェニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ又はジ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルアミノにより置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１０−アルキル基、Ｃ３〜Ｃ１０−シクロアルキル基、Ｃ７〜Ｃ１６−アルアルキル基、Ｗにより置換されたフェナシル基、Ｃ６〜Ｃ１２−アリール基又は、少なくとも１個のＮ−、Ｏ−又はＳ−原子を有する５員環又は６員環の複素環式基を表す）か、又はＲ１はＣＯＮＨＲ５（Ｒ５は水素、Ｃ１〜Ｃ１０−アルカノイル又はＣ１〜Ｃ１０−アルカンスルホニルであってよい）を表し、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ水素原子又は、遊離の又は官能的に変換された水酸基（この場合そのＯＨ−基はそれぞれα−又はβ−位にあってよい）を表し、ＸはＣＨ２−基、Ｏ−原子又はＳ−原子を表し、Ｗは水素、−ＯＲ６、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、トリフルオルメチル又はＣＯＯＲ６を表し、Ｒ６は水素、Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル、ハロゲンによって置換されたＣ６〜Ｃ１２−アリール又はＣ７〜Ｃ１６−アルアルキルであってよい］で示される９−フルオループロスタグランジン−誘導体、及びＲ４が水素を表す場合には生理学的に相容性の塩基とのその塩、並びにα−、β−又はγ−シクロデキストリンクラスレート、並びにリポゾームで彼包された式Ｉの化合物。
２．Ｒ１が、水素又はＣ１〜Ｃ６−アルキルとしてのＲ４を有するＣＯＯＲ４基であるか又は、メチルスルホニルとしてのＲ５を有するＣＯＮＨＲ５基を表し、ＸがＣＨ２−基又はＯ−原子を表し、Ｒ２及びＲ３が水素又は水酸基を表し、Ｗが水素又は弗素を表す、請求項１記載の式Ｉの９−フルオループロスタグランジン−誘導体。
３．式ＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）〔式中Ｒ４は水酸基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ及びＷは前記のものを表し、Ｒ２、Ｒ３及びＷ中の遊離ＯＨ−基は保護されている］で示される化合物を三弗化硫黄ジエチルアミン又は他の弗素化剤例えば（ＨＦ）ｍ・ピリジン又はＳｅＦ４・ピリジンと反応させ、Ｒ２、Ｒ３及びＷ中の保護水酸基を除去し及び／又は遊離水酸基をエステル化し、エーテル化し及び／又はエステル化カルボキシ基を鹸化し又はカルボキシ基を生理学的に相容性の塩基で塩に変えるか又はα−、β−又はγ−シクロデキストリンと反応させてクラスレートにするか又はリポゾームで被包することを特徴とする、式Ｉの化合物の製法。
４．請求項１記載の化合物１種又は数種と常用の佐剤、賦形剤及び添加剤とからなる薬剤。
５．プロスクグランジン受容体及びＴＸＡ２／ＰＧＨ２−受容体亜型を特徴づけるための診断佐剤としての、請求項１記載の式Ｉの９−フルオループロスタグランジン−誘導体の使用。