JPS60501813A

JPS60501813A - １１―ハロゲン―プロスタン誘導体及びその製法

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Publication number: JPS60501813A
Application number: JP59502871A
Authority: JP
Inventors: フオアブリユツゲン，ヘルムート; シユヴアルツ，ノルベルト; ローゲ，オラフ; シユテユルツエベヒヤー，クラウス‐シユテツフエン; エルガー，ヴアルター
Original assignee: シエ−リング　アクチエンゲゼルシヤフト
Priority date: 1983-07-08
Filing date: 1984-07-05
Publication date: 1985-10-24
Anticipated expiration: 2009-11-16
Also published as: US4870104A; EP0147461B1; DE3485436D1; JPH0692362B2; DE3325175A1; EP0147461A1; WO1985000367A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】１１−ハロゲン−ブロスタン誘導体、その製法及び医薬としてのその使用プロスタグラン、クンＤ２は、多くの臓器特に、脳中に存在し、多くの生物学的作用を発揮する天然のプロスタグランジンである。しかしながら、プロスタグランジンＤ２は、ＰＧＤ２０類縁体（西ドイツ特許出願公開第２５１７７７３号明細書参照）と同様に、Ｅ−系のプロスタグランジンよりも化学的にはなお安定性が低い。

従って、ＰＧＤ２と同じ又は類似の生物学的活性を有する化学的に安定なプロスタグランジンＤ−系の類縁体を開発することは重要であった。化学文献中には、９α、１５α−・ジヒドロキシ−５−シス−１３−トランス−ブロスタン酸の化学的に安定な１１α−もしくは１１β−フルオル−又はクロル−誘導体が記載されている〔Ｅ、アロニッツ（Ａｒｒｏｎｌｔｚ）　等による、プロスタジエンジンズ（Ｐｒｏ＠ｔａｇｌａｎｄｉｎｓ）　１６．４７（１９７８）参照〕が、１１α、−フルオル誘導体の比較的弱い血管拡張特性は別として、この文献中では、生物学的データは論議されていないし、他の１１−ハロゲンブロスタン酸類縁体も合成されていなかった。

ところで、９α、１５α−ジヒドロキシ−ブロスタン酸の１１−フルオル−１１１−クロル−及び１１−ブロム誘導体並びに殊にこの１１−ハロゲンブロスタン酸の変性され、従って代謝的に安定な類縁体は、意想外に重要な生物学的作用を有し、この際構造変化は、生物学的作用の作用時間並びに選択性を高める目的を有することが判明した。

本発明は、一般式Ｉ：〔式中ＸはＦ、Ｃｌ又はＢｒを表わし、Ｒ１は基ｃＨ２ｏＨ又ロアルキロアルキル−ル−、フェナシル又ハへテロ環基（ここでＹは直接結合又はＣ１〜４−アルキル置換されたか又は非置換の炭素原子数１〜５のアルキレン基は酸残基又は基もの定義を有する）を表わし、Ａは−ＣＨ２−ＣＨ２−又はシス−ＣＨ＝ＣＨ− 基を表わし、Ｂは−ＣＨ２−ＣＨ２−又はトランス−ＣＨ＝ＣＨ−又は−ＣミＣ −基を表わし、Ｗはエチレンジオキシメチレン基又は遊離の又は官能的に変えられたヒＰロキシメチレン基ヲ表わし、ここでＯＨ基はα−又はβ−位であってよ＜、Ｄ及びＥは一緒になって直接結合を意味するか又はＤは場合により弗素原子で置換されていてよい炭素原子数１〜１０の直鎖又は分枝鎖のアルキレン基を表わし、Ｅは酸素原子、硫黄原子、直接結合、−ＣミＣ−結合又は−ＣＲ６＝ＣＲ７−基を表わし、Ｒ６及び獅は異なるもので、水素原子、塩素原子又はアルキル基を表わし、Ｒ４は遊離の又は官能的に変えられたヒドロキシ基を表わし、Ｒ５は水素原子、アルキル−、メトキシ−アルキル基、ハロゲン置換アルキル−、シクロアルキル−１場合により置換されたアリール−又はへテロ環式基を表わすか又はＲ２が一水素原子である場合には、生理学的に認容性の塩基とのその塩を表わす〕の１１−ハロゲン−ゾロスタン誘導体に関する。

１式の１１−位のハロゲン原子はα−位でもβ−位でもあってよい。

アルキル基Ｒ２としては、炭素原子数１〜１ｏの直鎖又は分枝鎖のアルキル基がこれに該当し、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、１− ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘゾチル、デシルである。アルキル基−は、場合によっては、ハロゲン原子、アルコキシル基、置換又は非置換のアリール−もしくはアロイル基、・クアルキルアミノ及びトリアルキルアンモニウムの１−以上で置換されていてよく、この際１個の置換が有利である。置換外とじては、例えば弗素、塩素又は臭素、フェニル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メトキシ、エトキシが挙げられる。有利なアルキル基Ｒ２としては、炭素原子数１〜４のもの例えばメチル、エチル、プロピル、ジメチルアミノゾロビル、イソブチル、ブチルが挙げられる。

アリール基Ｒ２としては、置換された又は非置換のアリール基例えばフェニル、１−ナフチル及び２−ナフチルが挙げられ、これらはそれぞれ、ハロゲン原子１〜３個、１個のフェニル基、炭素原子数１〜４のアルキル基１〜３Ｗ、１個のクロルメチル−、フルオルメチル−、トリフルオルメチル−、カルゼキシルー、ヒＦロキシー又は炭素原子Ｍ１〜４のアルコキシ基で置換されていてよい。フェニル環の３−及び４−位の置換外は例えば３位の弗素、塩素、アルコキシ又はトリフルオルメチル又は４位のヒドロキシである。

シクロアルキル基Ｄ２は、環内に３〜１０個有利に５個及び６個の炭素原子を有していてよい。環は、炭素原子数１〜４のアルキル基で置換されていてよい。例エバシクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロベキシル及びアダマンチルが挙げられる。

ヘテロ環式基Ｒ２としては、少なくとも１個のへテロ原子有利に窒素、酸素又は硫黄を含有する５員及び６員のへテロ環がこれに該当する。例としては、２−フリール、３−チェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、オキサシリル、チアゾリル、ピリミジニル、ヒリタシニル、ピラジニル、３−フリール、３−チェニル、２−テトラゾリル等が挙げられる。

酸残基Ｒ５としては生理学的に認容性の酸残基がこれに該当する。有利な酸は、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族及びヘテロ環系に属する炭素原子数１〜１５を有スる有機カルボン酸及びスルホン酸である。これらの酸は、飽和、不飽和及び／又は多塩基性及び／又は常法で置換されていてよい。置換外の例としては、アルキル−、ヒドロキシ−、アルコキシ−、オキソ−又はアミ７基又はハロゲン原子が挙げられる。例えば次のカルボン酸が挙げられる：ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ノ々レリアン酸、イソノ々レリアン酸、カシロン酸、エナント醐、カプリル酸、ペラルザン酸、カプリン酸、ウンデシル酸、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、トリメチル酢酸、ジエチル酢酸、ｔ−ブチル酢酸、シクロプロピル酢酸、シクロペンチル酢酸、シクロヘキシル酢酸、シクロプロノぞンカルゼン酸、シクロヘキサンカルダン酸、フェニル酢酸、フェノキシ酢酸、メトキシ酢酸、エトキシ酢酸、モノ−、ジー及びトリクロル酢酸、アミノ酢酸、ジエチルアミノ酢酸、ピペリジノ酢酸、モルホリノ酢酸、乳酸、コハク嗜、アジピン酸、安息香酸、ハロゲン−、トリフルオルメチル− 、ヒドロキシ−、アルコキシ又はカル２キシルで置換された安息香酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、７ランー２−カルゼン酸、シクロペンチルプロピオン酸。

特に有利なアシル基としては、１０個までの炭素原子を有するものがこれに該当する。スルホン酸としては、例えば次のものがこれに該当する：メタンスルホン港、エタンスルホン酸、イソプロノξンスルホン酸、β−クロルエタンスルホン酸、ブタンスルホン酸、シクロペンタンスルホン酸、シクロヘキサンスルホン酸、ペンゾールスルホン酸、ｐ−ドルオールスルホン酸、ｐ−クロルベンゾールスルホン酸、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノスルホン酸、Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノスルホン酸、Ｎ、Ｎ−ビス−（β−クロルエチル）−アミノスルホン酸、Ｎ、Ｎ−ジイソブチルアミノスルホン酸、Ｎ、Ｎ−ジブチルアミノスルホン酸、ピロリジノ− 、ピペリジノ−、ピペラジノ−１Ｎ−メチルぎベラシノー、及びモルホリノスルホン酸。

Ｗ及びＲ４中のケト−及びヒドロキシ基は、官能的に、例えばエーテル化、エステル化並びにケタール化により変えられていてよく、この際、Ｗ中の変えられたヒドロキシ基もα−位又はβ−位であってよい。

エーテル及びアシル基としては、当業者に公知の基がこれに該当する。離脱容易なエーテル基例えばテトラヒドロピラニル−、テトラヒドロピラニルー、α−エトキシエチル−、トリメチルシリル−、ジメチルシリル−１ｔ−ブチル−シリル −及びトリベンジル−シリル基が有利である。アシル基としては、Ｒ３に対して記載と同じもの例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル及びベンゾイルが挙げられる。

アルキル基Ｒ５としては、炭素原子数１〜１０殊に１〜６の直鎖及び分枝鎖の飽和及び不飽和のアルキル基有利に飽和のものが挙げられ、これは場合によっては置換又は非置換のアリール基で置換されていてよい。

例えば次のものが挙げられる：メチルー、エチル−、プロピル−、ブチル−、イソブチル−１ｔ−ブチル−、ペンチル−、ヘキシル−、ヘゾチルー、オクチル− 、ゾテニルー、イソゾテニルー、プロペニル−、ペンテニル−、ベンジル−１ｍ −及びｐ−クロルベンジル基。

アルキル基Ｒ５がハロゲンで置換されている場合は、ハロゲンとしては弗素、塩素及び臭素がこれに該当するＯシクロアルキル基Ｒ５は、環内に３〜１０個有利に３〜６個の炭素原子を有していてよい。甲は、炭素原子数１〜４のアルキル基で置換されていてよい。例としては、シクロゾロビル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチル−シクロヘキシル及びアダマンチルが挙げられる。

置換又は非置換のアリール基Ｒ５としては例えば、それぞれ１〜３個のハロゲン原子、１個のフェニル基、炭素原子ｆ＆１〜４のアルキル基１〜３個、１個のクロルメチル−、フルオルメチル−、トリフルオルメチル−、カル２キシル−、アルコキシ−又はヒドロキシ基で置換されていてよいフェニル、１−ナフチル及び２−ナフチル基がこれに該当する。フェニル環の３位及び４位の置換分は弗素、塩素、アルコキシ又はトリフルオルメチルが有利であるか又は４位はヒドロキシ基が有利である。

ヘテロ環式基Ｒ５としては、１個のへテロ原子有利に窒素、酸素又は硫黄を含有している５員及び６員のへテロ環がこれに該当する。例としては、２−フリール、２−チェニル、２−ピｌＪジル、３−ビリ）ル、４−ピリジル、オキサシリル、チアゾリル、ピリミジニル、ビリグジニル、ピラジニル、３−フリール、３− チェニル等が挙げられる。

アルキレン基りとしては、場合によって弗素原子により置換されていてよい炭素原子数１〜１０殊に１〜５の直鎖又は分枝鎖の、飽和及び不飽和のアルキレン基がこれに該当する。例としては、メチレン、フルオルメチレン、クロルオルメチレン、エチレン、１．２−プロピレン、エチルエチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、１，１−クロルオルエチレン、１−フルオルエチレン、ｌ−メチルテトラメチレン、１−メチル−トリメチレン、１−メチレン−エチレン、１−メチレン−テトラメチレンが挙げられる。

造塩のために、当業者にとって生理学的に認容性の塩の形成に公知であるような無機又は有機塩基が好適である。例としては、水酸化アルカリ例えば水酸化ナトリウム、同カリウム、アルカリ土類金萬水酸化物例エバ水酸化カルシウム、アンモニア、アミン例えばエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ− メチルグルカミン、モルホリン、トリス−（ヒドロキシメチル）−メチルアミン等が挙げられる。

更に、本発明は、一般式Ｉの本発明にょる１１−ハロゲン−ゾロスタン誘導体の製法に関し、これは、公知方法で、一般式■：ＯＨし、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ１，Ｒ，Ｒ，、Ｒ５，Ｘ、Ｙ及びＷは前記のものを表わし、Ｒ４及びＷ中の遊離ＯＨ基は場合によっては保護されている〕の化合物を、ａ）　）リフエニ、１１／ホスフィン／Ｃα４．Ｃ２α６．Ｃ２Ｂｒ２α４゜叫又はＣＢ　ｒ　４との反応により直接、相応する１１β−クロル又は１１β−ゾロム誘導体に変えるか、ｂ）場合によりハロゲン化されたアルキル−又はアリールスルホン酸クロＩＪ　ｐ又は同無水物との反応により、かつ引続きハロゲン化物との反応により相応する１１β−ハロゲン化合物に変じるか又は、ｃ）テトラヒドロフラン中のジエチルアゾジ力ルゼキシレート／トリフェニルホスフィン／亜鉛−）シレートとの反応により相応する１１β−トシロキシ誘導体に変じ、これをフルオリドー、クロリド−又はブロミｒ塩と反応させて相応する１１α−ハロゲン化合物ぞン酸誘導体に変じ、場合により、引続き存在する保護基を離脱させることよりなる（Ｗ、Ｃ，ステイル（Ｓｔｉｌｌ）等によるテトラヘドロン・レタース（Ｔ＊ｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ）　４４６１頁（１９８２年）参照〕。

トリフェニルホスフィン／Ｃα４１Ｃ２α６１ＣＢｒ４又はＣ２Ｂｒ２α４との反応は自体公知の方法で、例えば溶剤としての無水アセトニトリル又はピリジン中で行なう。このｉｌｌじるＯ−）リフェニルホスホニウム塩の空間要求量が大きいので、９α、１１α−ジオールにおいて、差当り僅かに障害された１１α− ヒドロキシ基が反応する。１５α−ヒドロキシル基の選択的保護は、９α、１１ α、１５α−トリヒドロキシブロスタン酸エステル中の９α、１１α−ヒドロキシル基のフェニルホウ酸エステルのアシル化により達成される。

空間を要求する置換分が１５位又は殊に１６位に存在する際に、選択的に差当り１１α−ヒドロキシル基のみカトリフェニルホスフイン／Ｃα４．Ｃ２α６．　ＣＢｒ４もしくはＣ２Ｂｒ２α４と反応するので、１１α−ヒドロキシル基の保護も余計である。このことは、特定の限縮と些に、一般式Ｈの化合物とトリフェニルホスフィン／アゾエステル／Ｚｎ−）シレート並びに活性スルホン酸誘導体との反応にもあてはまる。この反応は、自体公知の方法で場合によってハロゲン化されたアルキル−又はアリールスルホン酸クロリド又は同無水物を用いて、アミン例えばピリジン、４−ジメチル７ミノビリジン又はトリエチルアミンの存在で、−２０〜＋１００℃の温度で実施される。イオン性ハロケン化物例エバ、有利にテトラブチルアンモニウムフルオリト、ＣｍＦ、テトラブチルアンモニウムクロリＰ、　Ｌｔα、　ＬｔＢｒ又はテトラゾチルアンモニウムプロミドでの１１α−又は１１β−スルホネートの親核性置換は、不活性溶剤、例えばジメチルホルムアミＰ１アセトニトリル、ヘキサメチル燐酸トリアミド、テトラヒドロフラン中で、０℃〜８０℃の温度で進行する。

１個又は双方のヒドロキシル基が選択的に保護されている９α−アシロキシ−もしくは９α、１５α−ジ−アシロキシ誘導体の合成のために、有利に差当り西ドイツ特許出願公開第３１０７１００号明細書記載の１１α−テトラヒドロビラニ／Ｉ’−１３−ｔ−ブチル−ジメチル−シリルエーテル−コレイーラクトンから出発し、ＤＩＲＡＨ−ｉ１元、ウィティヒー還元（Ｗｉｔｔｌｇ　−Ｒ＠ｄｕｃｔｉｏｎ）、ＣＨ２Ｎ２−エステル化及び９−ヒドロキシル基のＯ−ベンゾイル化を用いて上の連鎖を合成するのが有利である。弗素化物を用いるシリル基の離脱、１３−アルコールを酸化して１３−アルデヒドニスルこと並びに置換されたホルネルーウィティヒー試薬（Ｈｏｒｎｅｒ　−Ｗｌｔｔｌｇ　−Ｒ＠ａｇｅｎｚｉｓｎ）　を用いるウィティヒ反応により、次いで下の連鎖が形成される。最後に、Ｎａ　ＢＨａを用いる１５−ケト基の還元及び引続（エピマー分離により、９α−ベンゾイル化された１１α−テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）−１５α −アルコールが生じる。

１６−位の置換分の場合、例えば１６．１６−シメチルハロゲンの場合に、１１ α−ＴＨＰ−基を酢酸−Ｈ２Ｏ−ＴＨＦを用いて離脱させ、９α−ベンゾイルオキシ−１１α、１５α−ジヒドロキシ−１６，１６−シメチルプロスタン酸メチルエステルに直接トリフェニルホスフィン−アゾエステル−亜鉛−）シレートラ反応させて９α−ベンゾイルオキシ−１１β−トシルオキシ−１５α−ヒドロキシ−１６，１６−、）メチルブロスタン酸メチルエステルにする。

１５α−ヒドロキシル基が相対的に障害されていない場合は、選択的に１１α− ＴＨＰ−基を離脱する前に、このヒドロキシル基を同様にベンゾイル化して９α 、１５α−ジ−ベンゾイルオキシ−１１α−ＴＨＰ−ブロスタン醗メチルエステルにすべきであり、次いで、相応する１１β−ハロゲン−又は１１β−トシルオキシ誘導体に変じることができる。

Ｒ１が−ＣＨ０又は−ＣＨ２０Ｈ基である一般式Ｉの化合物に還元することは、エステル又はカルゼン酸の還元に好適な還元剤例えばジイソジチルアルミニウムとＰリド又はリチウムアルミニウムヒドリド中で実施される。

溶剤としてはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ドルオール等が使用される。反応温度は一り０℃〜使用溶剤の非点特に０〜３０℃に広がる。

官能的に変えられたヒドロキシ基の遊離は、公知方法で行なう。例えば、ヒドロキシ保護基例えばテトラヒドロ７ラニル基の離脱は、有機酸例えば蓚酸、酢酸、プロピオン酸等の水溶液中、又は無機酸例えば塩酸の水溶液中で実施される。溶解度の改良のために、水と混ざりうる不活性宥機溶剤を添加するのが有利である。

好適な有機溶剤の例はアルコール例えばメタノール及びエタノール、エーテル例えばジメトキシエタン、ジオキサン及びテトラヒドロ７ランである。テトラヒドロアランを使用するのが有利である。離脱は、２０〜８０℃の温度で実施するのが有利である。

アシル基の鹸化は、例えばアルコール中又はアルコールの水溶液中のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭醸塩又は同水酸化物を用いて行なう。アルコールとしては、脂肪族アルコール例えばメタノール、エタノール、ブタノール等、有利にメタノールがこれに該当する。アルカリ金属炭醐塩及び同水酸化物としてはカリウム及びナトリウム塩が挙げられる。カリウム塩が有利である。

アルカリ土類金部炭酸塩及び同水酸化物としては、例えば炭酸カルシウム、水酸化カルシウム及び炭酸ノ々リウムが好適である。反応は一１０℃〜＋７０℃有利にとって公知の方法で行なう。１−力ルデキシー化合物は例えばジアゾ炭化水素と公知方法で反応させる。

ジアゾ炭化水素を用いるエステル化は、例えば、不活性溶剤特にジエチルエーテル中のジアゾ炭化水素の溶液を同じ又は他の不活性溶剤例えば塩化メチレン中のカルゼキシ化合物と混合することによって行なう０１〜３０分の反応終了後に、溶剤を除失し、エステルを常法で精製する。ジアゾアルカンは公知であるか又は、公知方法で製造することができる〔オルガニック・リアクションズ（Ｏｒｇ、　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ）　第８巻３８９〜３９４頁（１９５４年）参照〕。

１−位のオキサゾリン基の導入は、西Ｐイツ特許出頓公開第３１．１５９９７号明ｗｉ書に記載の方法で行なう。

知の方法で行なう。例えば、１−カルダキシ化合物を適当な塩基例えばぎリジン、ＤＭＡＰ、）リエチルアミンの存在で、不活性溶剤中でジシクロへキシル力ル〆ジイミＰと共に相応する了り−ルヒＰロキシ化合物と反応させる。溶剤としては、塩化メチレン、塩化エチレン、クロロホルム、酢酸エステル、テトラヒドロフラン、有利にクロロホルムがこれに該当する。反応は、−３０℃〜＋５０℃の温度有利に１０℃で実施する。

１次生成物中に含有されるＣ−Ｃ−二重結合を還元すべき際には、水素化を公知方法で行なう。

５．６−二重結合の水素化は公知方法で、低温、有利に約−２０℃で、水素雰囲気中、貴金属触媒の存在で実施する。触媒としては、例えば、木炭上の１０％・臂ラジウムが好適である。

５．６−及び１３．１４−二重結合を水素化するためには、高めた温度有利に約２０℃で操作する。

Ｒ２が水素原子である一般式Ｉのプロスタグランジン誘導体は、適当量の相応する無機塩基で中和下に塩に変じることができる。例えば、相応するＰＧ−酸を、化学当量の塩基を含有する水中に溶かす際に、水の蒸発又は水と混ざりうる溶剤例えばアルコール又はアセトンの添加の後に、固体の無＠塩が得られる。

常法で行なうアミン塩の製造のために、ＰＧ−酸を例えば適当な溶剤例えばエタノール、アセトン、ジエチルエーテル、アセトニトリル又はペンゾール中に溶かし、少なくとも化学当量のアミンをこの溶液に添加する。この際、この塩は、通例固体形で沈殿するか又をまず、３級アミン例えばトリエチルアミンの存在で、クロルギ酸イソブチルエステルを用いて混合無水物に変じる。この混合無水物と相応するアミドのアルカリ金叫塩又はアンモニア（Ｒ３＝　Ｈ）との反応は、不活性溶剤又は溶剤混合物例えばテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチル燐酸トリアミＰ中で、−３０℃〜＋６０℃有利に０℃１つの可能性は、遊離ヒドロキシ基が場合により中間的に保護された一般式 ■の１−カルゼン酸（Ｒ２＝Ｈ）と一般式■：０＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ，（ｒ［）〔式中Ｒ３は前記のものを表わす〕の化合物との反応である。

一般式１（Ｒ２＝Ｈ）の化合物と一般式■のイソシアネートとの反応は、場合によっては、３級アミン例えばトリエチルアミン又はピリジンの添加のもとに行なう。この反応は、溶剤なしで、又は、不活性溶剤有利にアセトニトリル、テトラヒドロフラン、アセトン、ジメチルアセタミド、塩化メチレン１．ジエチルエーテル、ドルオール中で、−８０℃〜１００℃有利に０〜３０℃の温度で行なうことができる。

出発化合物がブロスタン基中にＯＨ基を含有する場合は、このＯＨ基も反応することができるから、この場合にはこれが有利に噛脱容易なエーテル−又はアシル基で中間的に保護されている出発物質から出発するのが有利である。

出発物質として使用される、１５位に保護されたヒドロキシ基及び遊離ヒドロキシル基としてのＲ４を有する一般式Ｈの化合物は例えば、■成品９α、１１α、１５α−トリヒＰロキシプロスタン酸エステル（［Ｖ）にフェニルホウ酸を反応させ（Ｔ、Ｉ。

ベルン（Ｐｅｒｕｎ）、１．Ｒ，マルチ／（Ｍａｒｔｉｎ）　及びＲ，Ｓ。

イーガン（Ｅｇａｎ）　による、ジャーナル・オブ・オルガニック参ケミストリイ（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ）　３９．１４９０頁（１９７４年）参照〕、次いで、選択的に、１５−ヒドロキシ基をアシル化することにより製造することができる。Ｗ＝エチレンジオキシに関しては、■は、１５−ケト−トランス−八　 −系のケタール化により容易に入手しうる〔西Ｐイツ特許出頓公開第２４３４１３３号参照〕。

Ｐ　Ｇ　Ｄ２−誘導体と比較して、この新規１１−ハロゲン−ゾロスタブランジンは大きい安定性で優れている。

一般式Ｉの新規１１−ハロゲン−ブロスタン誘導体は、類似の作用スペクトルで著るしく改良され（高い特異性）、かつ特に相応する天然プロスタグラン、ジンより長い作用を有するので、重要な医薬品である。

本発明による作用物質は、胃噸分泌を抑制し、細胞保護及びかいよう治療作用を示し、従って非ステロイド系消炎物質（プロスタグランジン合成抑制剤）の不所望の結果に対向する作用をする。これらは、気に、肝臓及び膵臓において細胞保護作用をもする。

前記化合物のいくつかは、前記の抗増殖特性を示すかもしくはメタスターゼ形成（Ｍｅｔａｓｔａｓｅｎｂｌｌｄｕｎｇ）を阻止する。

この化合物のいくつかは、血圧降下性の、心臓脈動障害における調整作用をし、これから生じる硬化可能性を伴なう血小板凝固を阻止する。この新規プロスタグランジンは、例えばβ−遮断剤及び糖尿病薬と組合せても使用できる。

新規プロスタグランジン誘導体は、１回の経腸又は非経腸適用により、月経を誘発するか又は妊娠を中絶するのに好適である。これらは、更に、雌哨乳動物例えばウサギ、牛、馬、豚等の性同期の同期化のために好適である。更に、本発明のプロスタグランジン誘導体は、診断又は治療手術のための準備としての子宮頚− 管拡張のために好適である。

本発明による抗受胎作用物質の良好な組織特異性は、他の平滑筋組織例えばモルモット回腸又は摘出ウサギ気管（ここでは、天然プロスタグランジンによるよりも著るしく低い刺激が認められる）での実験に好適である。本発明による物質は、気管支けいれん抑制作用もする。更に、鼻粘膜のはれを引く作用をする。

この新規プロスタグランジン−類縁体は強い黄体退縮作用をし、即ち、黄体退縮を起こすために、相応する天然のプロスタグランジンにおけるよりも奢るしく菫かな適用量で充分である。

殊に経口又は膣内適用により流産を起こさせるためにも、天然のプロスタグランジンに比べてこの新規プロスタグランジン類縁体は著るしく僅かな量が必要である。

麻酔ラッテ及び摘出ラッテ子宮における等張圧子宮収縮の記録の際に、本発明の物質は、天然プロスタグランジンよりも著るしく有効であり、その作用は長く保持されることが明白である。

医学的使用のために、この作用物質を吸入、経口、非経腸又は局所的（例えば膣内）適用に好適な形に変えることができる。

吸入のためには、有利にエーロゾル溶液（λｒｏｓｏｌ１６−ｓｕｎｇ）が製造される。

経口適用のためには例えば錠剤、糖衣九又はカプセルが好適である。

非経腸適用のためには、無菌の注射用水性又は油性溶液が使用される。

膣内適用のためには、例えば坐剤が好適であり慣用である。

従って、本発明は、一般式■の化合物及び慣用の助剤及び担持剤を基礎とする医薬品に関する。

本発明による作用物質は、ガレヌス製剤に公知の、かつ慣用の助剤と組合せて、例えば流産を起こさせるため、周期調節のため、出産開始のため又は高血圧症の治療のためにの製剤の製造のために使用される。これらの目的のため及びその他の用途のために、これらの製剤は、この活性化合物０．０１〜５０ダを含有していてよい。

次に実施例につき本発明を詳説するが、これにより本発明が限定されるものではない。

例１（５Ｚ−１３Ｅ）−９α、１５α−ジヒドｃ＋キシー１１β−クロル−１６，１６−シメチルー５，１３−プロスタジエン酸ａ）　（ｓｚ、１　ａｇ）＝　９　α　、ｌｉ　α　、１５　α　−ト　ジヒドロキシ−１６，１６−シメチループロスタジエン虐−メチルエステル１００％’ （０，２５ｍモル）を無水アセトニトリル−ピリジン（１：１）２０ｍＪ中に溶かし、Ｃαａ　Ｏ，５ｒｒｌをこれに加え、−８℃まで冷却した。

次いで、ビリリン−アセトニトリル（９：１）１０ｄ中のトリフェニルホスフィン０．２６２ｐ（１ｍモル）の溶液を加え、反応混合物を攪拌下に徐々に２４℃ まで加温し、２４℃で更に１６時間放置する。ドルオール１０ゴの添加の後に、蒸発させ、残分をＣＨ２ＣＬ２３゜ゴ中に溶かし、飽和ＮＩＬＨＣｏ３溶液２５ゴで振出し、水溶液をＣＨ２α２で後抽出する。乾燥（Ｎａ　２　ＳＯ４）　及び蒸発の後に、残分をドルオール１５ｍ１中に溶かし、シリカゲル１００ｇのクロマトグラフィにかけると、トルオ−ルー酢酸エステル（９：１）での溶離により、９α。

１５α−ジヒドロキシ−１１β−クロル−１６，１６−シメチループロスタジエン酸メチルエステル５４ｍ９（５２％）が得られた。

ｂ）　このメチルエステル５４ｍ９をメタノール１５プ中に溶かし、０．５　Ｎ　ＫＯＨ溶液１ｒｎノを０℃で加え、２３℃で７２時間攪拌し、蒸発濃縮させ、Ｈ２Ｏ及び固体クエン酸を加え、ＣＨ２α２で抽出すると、表題化合物の淡褐色油状物４５．８ｒｎ９（８８％）が得られ、これは薄層クロマトグラフィで単一であった。

ＩＲ（膜）：　６１５，９５０，１０６５，１２０５゜１３６０，１３８０，１７１０．２９２０　＝　２９６０／ｃＩｒＬ。

例２（５Ｚ、１３Ｆ）−９α、１５α−ジヒドロキシ−１１β−ブロム−１６，１６ −シメチルー５，１３−プロスタジエン酸（５Ｚ、１３Ｅ）−９α、１１α、１５α−トリヒドロキシ−１６，１６−ジメチル−プロスタジエン酸−メチルエステル１００１４’（０，２５ｍモル）を、例１と同様に、無水アセトニトリル−ビリ・ジン（１：１）中で、トリフェニルホスフィン及びＣ２Ｂ　ｒ２ＣＬ４と反応させ、メチルエステルを鹸化すると、約３０％の全収率で表題化合物が得られた。

例３（５Ｚ、１３Ｋ）−９（！、１５（Ｉｔ−ジヒドロキシ−１１α−クロル−１６，１６−シメチルー５，１３−プロスタジエン酸＆）無水トリ、ｔ−ル１ｏｏｙ中の（５Ｚ、１３Ｅ）−９α−ベンゾイルオキシ −１１α、１５α−ジヒドロキシ−１６，１６−シメチルー５，１３−プロスタジエン酸メチルエステル２，５．９（５ｍモル）に２４℃で、トリフェニルホスフィン６、ｓ８ｇ（２５ｍモル）及び亜鉛トシレー）Ｌ２Ｊｉ’（３ｍモル）を加え、引続き、徐々に、２５分間に、アゾジカルゼン酸ジエチルエステル３．９３　ｍｌ　（２５ｍモル）を攪拌下に添加する。更に、２４℃でなお１時間撹拌し、Ｈ２Ｏ１００ｍｌを添加し、エーテル４００ゴで２回抽出し、飽和Ｎａ（Ｊ −溶液で中性になるまで洗浄し、この溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させた。蒸発後に洩分を、ヘキサン−エーテル（４：１、次いで１：１）を用いてシリカゲル２５０ｇのカラムリクロマトグラフイにかけると、（５Ｚ、１３Ｅ）−９α−ベンゾイルオキシ−１１β−トシルオキシ−１５−ヒドロキシ−１６，１６−・クメチルーゾロスタジエン酸メチルエステル１，７３３．１５３％）カ得うしたＯｂ）前記１１β−トシルオキシ化合物２５０ｍ９（０，３８ｍモル）の溶液を、無水ＤＭＦ１１．３ｄ中で、無水塩化リチウム１６１〜と共にアルビン下に６５ ℃に４時間加熱し、冷却し、氷冷飽和Ｎａα−溶液２００ゴを加える。エーテル４００ｄで抽出の後に、乾燥（Ｎａ２８０４　）させ、蒸発濃縮させ、残分なシリカゲル１００ｇのクロマトグラフィにかけた。ヘキサン−エーテル（１：１）を用いる溶離により、所望の１１α−クロル化合物１３９．３ｍ９（７０，５％）が得られた。

Ｃ）鹸化のために、前記化合物１２８．８’ＷをＨ２０／ＣＨ。

ＯＨ５ｍＪ中の過剰のＫＯＨと共に２４℃で３時間攪拌し、蒸発させ、水性クエン酸を加え、塩化メチレンで抽出した。ヘキサン−酢酸エステルを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィにより、表題化合物的７０ｒｎ９が得られた。

ＩＲ（膜）：　８４０，９７５，１３６５，１３８５゜１４０７．１４５５，１７１０，２８７０．２９４０．２９６０は　。

ｄ）　ａ）ノ出発物質として記載の（５Ｚ、１３Ｅ）−９α、１５α−シヘンゾイルオキシー１１α−ヒドロキシ−１６，１６−シメチルー５．１３−　プロスタジエン酸メチルエステルは西ドイツ特許出願公開第３１０６１４９号明細書の記載と同様に、（５ｇ）−９α−ベンゾイルオキシ−１１α−テトラヒドロビラン−２−イルオキシ−２β−ホルミル−１３，１４，１５，１６，，１７，１８，１９，２０−ツルー５−プロステン酸メチルエステルと２−（１，１−−／７メチルペンチル）−２−オキソエタンホスホン酸ジメチルエステルとのホルネルーウイティヒ反応、ＮａＢＨ４−還元、１５−エピマー分離及び酢酸−Ｈ２Ｏ− Ｔ　ＨＦを用いる１１α−テトラヒドロピラニルオキシ−保護基の：余去により製造した。

例４（５Ｚ、１３Ｅ）−９α、１５α−ジヒドロキシ−１１α−ブロム−１６，１６ −シメチルー５，１３−プロスタジエン酸処方３ｂ）と同様にして、（５Ｚ、１３Ｅ）−９Ｃ１−ベンゾイルオキシ−１１ β−トシルオキシ−１５α−ヒドロキシ−１６，１６−シメチルゾロスタシエンｔ’ｌｋメチルエステルと無水ＤＭＦ中の無水臭化リチウムとの反応により、（５Ｚ、１３Ｅ）　−９α−ベンゾイルオキシ−１１α−“ブロム−１５α−ヒドロキシ−１６、ｉ　６−シメチループロスタジエン醗メチルエステルを製造した。

メタノール−Ｈ２Ｏ中の３〜４当看の水酸化リチウムを用いる注意深い鹸化（７時間、２４℃）、クエン酸での酸性化、ＣＨ２α２での抽出により、シリカゲルでのクロマトグラフィの後に、純粋な（５Ｚ、１３Ｅ）−９α、１５α−ジヒドロキシ−１１α−ブロム−１６，１６−シメチルプロスタジエン酸が得られた。

例５（５ｚ、１３Ｅ）−９（Ｋ、１５ｄ−ジヒ）’　ｏ　キシ−１１α−フルオル− １６，１６−シメチルー５，１３−プロスタジエン酸ａ）（５Ｚ、１３Ｋ）−９α−ベンゾイルオキシ−１１β−トシルオキシ−１５ α−ヒＰロキシー１６，１６−シメチルー５，１３−プロスタジエン酸メチルエステル１．３４．！ｉ’（２，０５ｍモル）をア七トン７５ゴ中に溶かし、ＴＨＦ中の無水テトラブチルアンモニウムフルオリＰの溶液７．３６４（７，４ｍモル）を加え、２４℃で９６時間攪拌する。後処理の後に、ヘキサン−ｘ−７−ル（４：１次いで１：１）を用イＳＬ０２１５０ｇのクロマトグラフィにかけると、純粋な（５Ｚ、１３Ｅ）−９α−（ンゾイルオキシー１１α−フルオル−１５ α−ヒドロキシ−１６，１６−シメチルー５，１３２Ｇ −ゾロスタジエン峨メチルエステル１５４■（１５％）が単離された。

ｂ）　ＫＯＨ／メタノ−／’／Ｈ２０を用いる例５　ａ）で製造したメチルエステルの鹸化（２４”Ｃで４時間）、後処理及びヘキサン−酢酸エステルを用いる５ｊ０２でのクロマトグラフィにより、純粋な（５Ｚ　、１３Ｅ）−９α。

１５α−ジヒドロキシ−１１α−フルオル−１６，１６−シメチルー５．１３− プロスタジエン着が得られた。

例６（５Ｚ　、１３Ｅ）−９α−ヒドロキシ−１１β−クロル−１５，１５−エチレンジオキシ−１６−フエツキシー１７，１８，１９．２０−フルー５，１３の（５Ｚ、１３Ｋ）−９α、１１α−ジヒドロキシ−１５，１５−エチレンジオキシ −１６−フエツキシー１７．１８，１９．２０−フルー５，１３−プロスタジエン酸メチルエステル〔Ｗ、スクノ々う（Ｓｋｕｂａｌｌａ）等によるジャーナ／Ｌ／Φオブ・メディカルｅケミストリイ（Ｊ、　Ｍａｄ、　Ｃｈ＠ｍ、　）　２１．　４４３頁（ｔｃ＋７ｓ缶）参照）０．８９３９ｇ（２ｍモル）及びＣＣｌ４０．９７　ｍｌ　（１０ｍモル）の溶液に、２４℃で攪拌下に、無水アセトニトリル−ピリジン（１：１）３５ｍｌ中のトリフェニルホスフィン１．３１．！ｉ’（５ｍモル）の溶液を２時１１ｊにわたり温布し、２４℃で１夜撹拌した。

ドルオールの添加下に蒸発の後に、残分を、トルオ−ルー酢酸エステルを用いてシリカゲル６０ｇのクロマトグラフィにかけると、表題化合物ｏ、ｓａｇ（５７％）が得られた。

ＩＲ（膜）：　６９０．７５５，９５０，９８０，１０５０．１０８０，１１７４．１４４’０゜１４５５．１４９５，１５９０，１６００．１７３５．２８９０．２９５０鋼　。

例７（５Ｚ、１３Ｋ）−９ａ、ｔｓα−ジヒドロキシ−１１β−クロル−１６−フエツキシー１７．１８゜１９．２０−ツルー５．１３−プロスタジエン酸ａ）（５Ｚ、１３Ｅ）　９α、１１β−クロル−１５，１５−エチレンジオキシ−１６− フェノキシー１７．１８，１９．２０−ツルー５，１３−プロスタジエン酸メチルエステル４００＃（ｌｒｎモル）をメタノール１００ｄ中のｐ−）ルオールスルホン醗工水和物３０〜と共に２４℃で２４時間撹拌し、これに更に、ｐ−ドルオールスルホン酸・水和物３０■を加え、再び２４℃で２４時間攪拌した。蒸発の後に、残分をＣＨ２−及び氷冷ＮａＨＣＯ３−溶液と共に振り、ＣＨ２Ｃｌ２で後抽出し、このＣＨ２α２−抽出物を乾燥させ（Ｎａ２８０４　）　、蒸発させると、粘稠性油状物３８０ｒｎ９が得られた。

メタノール６０プ中に溶解の後に、０℃でＮａＢＨ４９０９を徐々に加え鷹拌下に還元し、最後に少量の酢酸で中和し、蒸発させた。ＣＨ２α２及び氷冷ＮａＨＣＯ３−溶液を用いる後処理の後に、粗生成物３６０〜が得られた。トリオ−ルー酢酸エステル（９：１）を用いるＳＩＯ２１００ｇでのクロマトグラフィにより、純粋な１５α−エピマー１２３、智、１５−エピマー混合物８９グ及び最後に純粋な１５β−エピマー１２８■が得られた。

ｂ）メタノール２０ゴ中のＱ、　５　ＮＫＯＨｌｄ　を用いるα−エピマー６５　ｒＲ９（０，１５ｍモル）の鹸化（２４℃、４８時間）により、蒸発及びクエン酸／ＣＨ２α２での後処理の後に、表題化合物３５ｒｎ９（５５，７％）が得られた。

ＩＲ（膜）：　６９５，７６０，９７５，１０４０，１０８０．１１７５．１２４５，１４６０．１５００．１７１０．２８７０，２９３０、−１゜例８（５Ｚ、１３Ｅ）−１１β−クロル−９α、１５α−ジヒドロキシ−１６，１９ −ジメチル−５，１３（５Ｚ、１３Ｅ）−（８Ｒ，９Ｓ、ＩＩＲ，１２Ｒ、ｘｓｓ、ｔ６ｇｓ）−９，１５−ジペンゾイルオキシ−１１−ヒドロキシ−１６，１９−ジメチル−５゜１３．１８−プロスタトリエン酸−メチルエステル３４２号を例１に記載の処方により、そこに記載の混合物５．６３１ｎｌ並ヒにトリフェニルホスフィン２９８１１１４１、アセトニトリル３．６　ｍｌ及びピリジン０．５４中（温布時間１．５時間）、室温で１９時間反応させる。ヘキサン／酢酸エステル（５：１）を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによる精製の後に、１１β−クロル化合物３２３ｒｎ９が得られた。

ｒＲ（膜）：　１７３７．１７２０．１６０１．１５８４．１４９１，１２７２，９７３，７１２／鹸化のために、前記の１１β−クロル化合物２９４叩を、例１に記載の水酸化カリウム／水／メタノールー混合物４．７３４と、室温で２２．５時間反応させた。溶離剤としての酢酸エステルを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによる精製の後に、表題化合物１１８ｍ９が得られた。

ＩＲ（膜）：　３４００（広）、２７３０．２６５０．１７０９．９７３／ｃＩｒＬ０例９（５Ｚ　、１３Ｋ）−１１β−７Ａ／オル−ｇα、１５α−ジヒドロキシ−１６，１９−ジメチル−５，１ピリジン０．７ｍｌ中の（５Ｚ、１３Ｅ）−９ｄ、１５α−ジペンゾイルオキシ−１１α−ヒドロキシ−１６，１９−ジメチル−５，１３，１８−プロスタトリエン酸メチルエステル４３０　ＴＩ９の溶液に０℃でアルゴン％　下Ｋ　、ｐ−ドルオールスルホニルクロリド２７３ダを加え、１３時間、後攪拌した。引続き、反応混合物に水０．４コを加え、２時間、後攪拌し、エーテルで稀釈し、水で、冷５％硫酸各ｌＱｍｌで２回、水ｌＱｍｌ。

飽和炭演水素ナトリウム溶液１０ｉノで、かつ、水でも３回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮乾個させた。更に精製することなしに次の工程で使用される１１α−トシレート５１４〜が得られた。

ＩＲ（膜）：　１７３７，１７１８，１６０１，１５８４．１４９２．１３６３，１２７３．１１７８．９７０，９１０，７１３／傭。

前記の１１α−トシレート５０３ｍ９をアセトン２３゜９　ｍｌ中に溶かし、室温で、アルザン気下に、テトラヒドロ７ラン５＋＋＋４中の１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリ）’　２．３９　ｍｌの溶液を１．７５時間力；かつて温布した。４２時間後攪拌し、次いで、反応混合物を回転蒸発器中で濃縮し、水３０ｍ／を加え、塩化メチレン各１５０ｍ１で３回抽出した。集めた有＋ｉｌＡ相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮乾個させた。溶離剤としてのへキサン７２５〜３３体エーテルを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィの後に１所望の１１β−フルオル化合物２８０すが相応するΔ１１，１２＝化合物と混合して得られ、そのうち、２２１１１１９を例２の処方（水噸化リチウム２０．５＋７９、水／メタノール（１：　２　）４．８ｍｌ、室温で１７．５時間の反応時間）で鹸化した。この反応条件下で、部分的なメチルエステル−分解が認められたので、エーテル性ジアゾメタン−溶液での後鹸化が必要であった。

溶離剤としてのヘキサン／２０％エーテルを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによる極性オレフィンの一分肩の後に、表題化合・物１０’％’が得られた。

ＩＲ（膜）：　３４００（広）、１７２２．９７６／ｃｒｒＬ０（５Ｚ、１３Ｅ）−１１β−クロル−９α、１５α−ジヒドロキシ−１６、１６、１９−）リメチルー（ｓｚ　、１３Ｂ）−９α、１５α−ジペンゾイルオキシ−１１α−ヒドロキシ−１６，１６，１９−トリメチル−５，１３，１８−プロスタトリエン酬メチルエステル３１６Ｔｎ９を例１に記載の処方により、そこに記載の混合物５．１　ｄ並びにトリフェニルホスフィン２６９ｒｌと、アセトニトリ＃　３．３　ｄ及びビリジ＞０．３６ゴ中（筒布時間２時間）で、室温で２１時間反応させた。ヘキサン／酢酸エステル（５：１）を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによる精製の後に、１１β−クロル化合物３２０■が得られた。

ＩＲ（膜）：　１７３５，１７２０，１６０１，１５８４．１４９０，１２７１．９７５．７１２／Ｃ１１Ｌ０鹸化のために、前記の１１β−クロル化合物３０５ダを、例ＩＫ記載の水酸化カリウム／水／メタノールー混合物９．６　ｍｌと、室温で２８．５時間反応させた。溶離剤としてのヘキサン１５０〜１００％酢酸エステルを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによる精製の後に、表題化合物９１■が得られた。

ＩＲ（膜）：　３４２０（広）、２７３０，２６６０．１７０９　＝　９７６７ＣｒｒＬ。

閑　姓　：ｉＰＩ　杏　純　牛第１頁の続き ■Ｉｎｔ、ＣＩ、’　識別記号　庁内整理番号＠発明者　シュテユルツエベヒヤー、クラ　ドウスーシュテツフエン０発　明　者　エルガー、ヴアルター　ドＪイツ連邦共和国　１０００　ベルリン　３３．クーククスヴエーク　６Ｊイツ連邦共和国１０００　ベルリン　３ふショルレーマー　アレー１２ベー

Claims

【特許請求の範囲】１、一般式Ｉ：〔式中ＸはＦ、α又はＢｒを表わし、Ｒ１は基　ＣＨ２０ＨこでＲ８は炭素原子数１〜５のアルキル基であってよはＣ４〜４−アルキルで置換されたか又は非置換の炭素原子数１〜５のアルキレン基であってよい）又はは酸残基又は基Ｒ２の定義を有する）を表わし、Ａは−ＣＨ２−ＣＭ　２−又はシス−ＣＨ＝　ＣＨ− 基を表わし、Ｂは−ＣＨ−ＣＭ−又はトランス−ＣＨ＝ＣＨ−又は−ｃ＝ｃ−基２離の又は官能的に変えられたヒドロキシメチレン基を表わし、ここでＯＨ基はα −又はβ−位であってよく、Ｄ及びＥは一緒になって直接結合を意味するか又はＤは、場合により弗素原子で置換されていてよい炭素原子数１〜１０の直鎖又は分枝鎖のアルキレン基を表わし、Ｅは酸素原子、硫黄原子、直接結合。 −ＣミＣ−結合又は−〇Ｒ６＝ＣＲ７−基を表わし、ここで８６及びＲ２は異なるもので、水素原子、塩素原子又はアルキル基を表わし、Ｒ４は遊離の又は官能的に変えられたヒドロキシ基を表わし、Ｒ５は水素原子。アルキル−、メトキシ−アルキル基、ハロゲン置換アルキル−、シクロアルキル −１場合により置換されたアリール−又はヘテロ環式基を表わすか又はＲ２が水素原子である場合には、生理学的に認容性の塩基とのその塩を表わす〕の１１− ハロゲン−ブロスタン誘導体。２、　−ｆｆ式Ｉの１１−ハロゲン−ブロスタン誘導体を製造するために、公知方法で、一般式■：Ａ　、Ｂ　、Ｄ　、Ｅ　、Ｒ，、Ｒ２，Ｒ５，Ｒ４及びＲ５，Ｒ８゜Ｒ２，Ｘ、Ｙ　及びＷは前記のものを表わし、Ｒ４及びＷ中の離船ＯＨ基は場合によっては保護されている〕の化合物を、ａ）　）リフェニルホスフィン／Ｃα４、ｃ２Ｃ！６、ＣＢ　ｒ　２α４又はＣＢ　ｒ　４　を用いて、直接、相応する１１β−クロル−又は１１β−ブロム誘導体に変じるが、ｂ）場合によりハロゲン化されたアルキル−又はアはリールスルホン酸りロリド又へ一無水物との反応及び引続くハロゲン化物との反応により相応する１１β−ハロゲン化合物に変じるか、又は、Ｃ）テトラヒドロフラン中のジェチルアゾジヵルぎキシレート２／トリフエニルホスフイン／亜鉛 −トシレートヲ用い゛Ｃ相応する１１β−トシルオキシ誘導体に変じ、これをフルオリドー、クロリド−又はブロミＰ塩と反応させて相応する１１α−ハロゲンプロパン酸誘導体にし、場合によっては、引続き存在する保護基を離脱させることを特徴とする、１１−ハロゲン−ブロスタン誘導体の製法。３、請求の範囲１項の化合物１種以上及び慣用の助剤及び担持剤より成る、医薬品、４、（５２，１３Ｅ）−９α、１５α−ジヒドロキシ−１１β−クロル−１６，１６−シメチルー５．１３−プロスタジエン酸。５、（５Ｚ、１３Ｅ）−９α、１５α−ジヒドロキシ′−１１β−ブロム−１６，１６−シメチルー５，１３−プロスタジエン酸、６、（５Ｚ、１３Ｅ）−９α、１５α−ジヒ　ドロキシ−１１α−フルオル−１６，１６−シメチルー５゜１３−プロスタジエン酸。７、（５Ｚ、１３Ｅ）−９α、１５α−ジヒドロキシ−１１α−クロル−１６，１６−シメチルー５，１３−プロスタジエン酸。８、（５Ｚ、１３Ｅ）−９α、１５α−ジヒドロキシ−１１α−ブロム−１６，１６−シメチルー５，１３−プロスタジエン酸。９、（５Ｚ、１３Ｅ）−９α、１５α−ジヒ　ドロキシ−１１β−クロル−１６ −フエツキシー１７，１８．１９．２０−テトラツルー５，１３−プロスタジエン酸。１０、（５Ｚ　、　１３　Ｅ）−９α、１５α−ジヒドロキシ−１１β−クロル −１ｏ　＋　１９−ジメチル−５，１３，１８−プロスタトリエン酸。１１、（５Ｚ、１３Ｋ）−９ｃＸ、１５α−ジヒドロキシ−１１β−フルオル− １６，１９−ジメチル−５゜１３．１８−プロスタトリエン酸メチルエステル。１２、（５Ｚ、１３Ｅ）−９（Ｘ、１５α−ジヒドロキシ−１１β−クロル−１６，１６，１９−トリメチル−５，１３，１８−プロスタトリエン酸。、１３．　（５Ｚ、１３Ｅ）−９α、１５α−ジヒドロキシ−１１β−フルオル −１６，１６−シメチルー５゜１３−プロスタジエン酸。（５Ｚ、１３Ｅ）−９α、１５α−ジヒドロキシ−１１β−フルオル−１６−フニノキシー１７．１８．１９．２０−テトラツルー５＋１３−プロスタジエン酸。（５Ｚ、１３Ｅ）−９α、１５α−ジヒドロキシ−１１β−ブロム−１６−フニノキシー１７．１８゜１９．２０−テトラツルー５，１３−プロスタジエン酸。（５２，１３Ｅ）−９Ｃｔ、１５α−ジヒドロキシ−１１α−フルオル−１６− フニノキシー１７．１８．１９．２０−テトラツルー５，１３−プロスタジエン酸。（５Ｚ　、　１３Ｆ　）−９ｃｔ　、　１５ａ−シヒ）’ｏキシー１１α−クロルー１６−フニノキシー１７．１８゜１９．２０−テトラツルー５．１３−プロスタジエン酸う（５Ｚ、１３Ｅ）−９（１，１５ｄ　−、；７ヒドＯキシ−１１α−ブロム−１６−フエツキシー１７．１８゜１９．２０−テトラツルー５，１３−プロスタジエン酸。（５Ｚ’、１３Ｅ）−９α、１５α−ジヒドロキシ−１１β−フルオル−１６− メチル−５，１３−プロスタジエン酸、（５Ｚ、１３Ｅ）−９α、１５α−ノ１ニー１’ｏキシー１１β−クロル−１６ −メチル−５，１３−プロスタジエン酸。（５Ｚ　、１３Ｅ）−９α、１５α−ジヒドロキシ−１１β−ブロム−１６−メチル−５，１３−プロスタジエン酸。（５Ｚ　、１３Ｅ　）−９α、１５α−Ｊヒ＋”ｎキシ−１１α−フルオル−１６−メチル−５，１３−プロスタジエン酸。（５Ｚ　、１３Ｅ）−９α、１５ａ−ジヒドロキシ−１１α−クロル−１６−メチル−５，１３−プロスタジエン酸。（５Ｚ　、１３Ｅ）−９α、１５α−ジヒドロキシ−１１α−ブロム−１６−メチル−５１１３−プロスタジエン酸。（５Ｚ、１３Ｋ）−９α、１５α−ジヒ１′ロキシー１１α、１６−ジフルオルー５，１３−プロスタジエン酸。（５Ｚ、１３Ｅ）−９α、１５α−ジヒドロキシー１１β、１６−ジノルオル− ５，１３−プロスタジエン酸。（５Ｚ、１３Ｅ）−９α、１５α−）ヒＦｏ＃シー１１α−クロル−１６−フルオル−５，１３−プロスタジエン酸。（５Ｚ　、１３Ｆ：）−９α、１５α−ジヒドロキシ−１１β−クロル−１６− フルオル−５，１３−プロスタジエン酸。（５Ｚ　、１３Ｋ　）−９α、１５α−−）ヒＦＯキシー１１α−ブロム−１６ −フルオル−５，１３−プロスタジエン酸。 ’５Ｚ、１３Ｅ）−９α、１５（Ｘ−ジヒｌ’ｏキシー１１β−ブロム−１６− フルオル−５，１３−プロスタジエン酸。（１３Ｅ）−９α、１５α−ジヒドロキシ−１１α−フルオルー１６．１６−シメチルー１３−ブロステン酸。（１３Ｅ）−９α、１５α−ジヒドロキシ−１１β−フルオル−１６，１６−シメチルー１３−プロステン酸− （１３Ｋ）−９α、１５α−ジヒドロキシ−１１α−クロル−１６，１６−シメチルー１３−プロステン酸。（１３Ｆ　）　−９α、１５α−ジヒドロキシ−１１β−クロル−１６，１６− ・ジメチル−１３−プロステン酸。（１３Ｅ）−９α、１５α−ジヒドロキシ−１１α−ブロム−１６，１６−シメチルー１３−プロステン酸。（１３Ｅ　）−９α、１５α−ジヒドロキシ−１１β−ブロムー１６．１６−− ｊメチル−１３−プロステン酸。（１３Ｅ）−９α、１５α−ジヒドロキシ−１１α−フルオル−１６−フニノキシー１７．１８，１９．２０−テトラツルー１３−プロステン酸。（１３Ｅ）−９α、１５α−ジヒドロキシ−１１β−フルオル−１６−フニノキシー１７．１８，１９．２０−テトラツルー１３−プロステン酸。（１３Ｅ）−９α、１５α−ジヒドロキシ−１１α−クロル−１６−フニノキシー１７．１８，１９゜２０−テトラツルー１３−プロステン酸。（１３Ｅ）−９α、１５α−ジヒドロキシ−１１β−クロルー１６−フニノキシー１７．１８．１９゜２０−テトラノル′−１３−プロステン酸。（１３Ｅ　）−９α、１５α−ジヒドロキシ−１１α−ブロムー１６−フニノキシー１７．１８，１９゜２０−テトラツルー１３−プロステン酸つ（１３Ｆｉ） −９α、１５α−ジヒドロキシ−１１β−ブロム−１６−フエツキシー１７．１８．１９゜２０−テトラツルー１３−プロステン酸。（５Ｚ、１３Ｅ）−９（！、１５α−ジヒドロキシー１１α−フルオル−ｘ６．ｉｃ＋−ジメチル−５，１３，１８−プロスタトリエン酸。（５Ｚ、１３Ｋ）−９（２，１５（！−ジヒ）ｏキシ−１１α−クロル−１６，１９−ジメチル−５，１３，１８−プロスタトリエン酸、（５Ｚ　、１３Ｅ）−９α、１５α−ジヒドロキシ−１１α−ブロム−１６，１９−ジメチル−５，１３，１８−プロスタトリエン酸。（１５ｚ、１３Ｆ）−９α、１５１１１！−ジヒＦｏ＃シー１１β−ブロム−１６，１９−ジメチル−５，１３，１８−プロスタトリエン酸。