JPH04308575A - ジヒドロピリジンアミド化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、新規なジヒドロピリジンアミド
、それらの調製方法、および薬物、とくに循環に作用す
る薬物としてのそれらの使用に関する。

【０００２】３−アミノカルボニル−１，４−ジヒドロ
キシピリジン−５−カルボン酸エステル誘導体は抗不整
脈および抗高血圧症作用を有することは、既に、開示さ
れた（参照、特開平１−７５４６７号公報およびヨーロ
ツパ特許出願公開第２８８，７５８Ａ２号明細書）。循
環に作用するジヒドロキシピリジンアミドは、ドイツ国
公開明細書第２，２２８，３７７号およびまたヨーロツ
パ特許出願公開（ＥＰ−Ａ）第２２０，６５３号明細書
に記載されている。

【０００３】また、ポリペプチドのホルモンＡＮＰ（心
房性ナトリウム***増加性ペプチド）は、利尿、ナトリ
ウム***増加および血管緊張低下を誘発することが知ら
れている：参照、ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）３３８、
７８−８３、１９８９；バイオケミカル・ジャーナル（
Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．）２３２、３１３−３２１（１９
８５）］。この作用は環状グアノシンモノホスフェート
（ｃＧＭＰ）により引き起こされ、腎臓を経るその分泌
はＡＮＰ系の活性化のための特定のマーカーを表す［参
照、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジ
ー（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏ．）１２９、１６５
−１６８、１９８６およびアメリカン・ジャーナル・フ
ィジオロジー（Ａｍ．Ｊ．Ｐｙｓｉｏｌ．）２５５、Ｆ
１２２０−Ｆ１２２４、１９８８］。

【０００４】本発明は、一般式（Ｉ）

【０００５】

【化２】

【０００６】式中、Ｒ１は６個までの炭素原子を有しか
つフェノキシまたはシクロヘキシルで置換されていても
よい、直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルであるか、あ
るいは水素またはトリフルオロメチルであり、Ｒ２は４
個までの炭素原子を有しかつシアノ、ヒドロキシルまた
はアセトキシにより置換されていてもよい、直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキルであり、Ｒ３は５個までの炭素
原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルである
か、あるいは３〜５個の炭素原子を有するシクロアルキ
ルである、のラセミ体およびそれらの光学的対掌体の形
態の新規なジヒドロピリジンアミドに関する。

【０００７】本発明による化合物は、像および鏡像とし
て挙動する（対掌体）か、あるいは像および鏡像（対掌
体）として挙動しない（ジアステレオマー）立体異性体
の形態で存在する。本発明は対掌体ならびにラセミ体の
形態およびまたジアステレオマーの混合物に関する。ラ
セミ体の型ならびにジアステレオマーは既知の方法で分
割して、立体異性体的に均一な成分を得ることができる
［参照、Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ、炭素化合物の立体化学（
Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　　ｏｆ　　Ｃａｒｂ
ｏｎ　　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）、ＭｃＧｒａｗ　　Ｈｉ
ｌｌ、１９６２］。

【０００８】一般式（Ｉ）の好ましい化合物は、各記号
が次の意味を有するものである。

【０００９】Ｒ１は４個までの炭素原子を有しかつフェ
ノキシまたはシクロヘキシルで置換されていてもよい、
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルであるか、あるいは
水素またはトリフルオロメチルであり、Ｒ２は３個まで
の炭素原子を有しかつシアノ、ヒドロキシルまたはアセ
トキシにより置換されていてもよい、直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキルであり、Ｒ３は４個までの炭素原子を
有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルであるか、あ
るいはシクロプロピルまたはシクロペンチルである。

【００１０】一般式（Ｉ）のとくに好ましい化合物は、
各記号が次の意味を有するものである。

【００１１】Ｒ１は４個までの炭素原子を有しかつフェ
ノキシまたはシクロヘキシルで置換されていてもよい、
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルであるか、あるいは
水素またはトリフルオロメチルであり、Ｒ２はメチル、
エチルまたはプロピルであり、Ｒ３はメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、シクロプロピルまたはシクロ
ペンチルである。

【００１２】さらに、一般式（Ｉ）の本発明による化合
物を調製する方法は、 ［Ａ］一般式（ＩＩ）

【００１３】

【化３】

【００１４】式中、Ｒ１は上に定義した通りである、の
アルデヒドを、一般式（ＩＩＩ）

【００１５】

【化４】

【００１６】式中、Ｒ２は上に定義した通りである、の
β−ケトカルボン酸エステルおよび一般式（ＩＶ）

【０
０１７】

【化５】

【００１８】式中、Ｒ３は上に定義した通りである、の
β−ケトカルボキシアミドおよびアンモニアと反応させ
るか、あるいは一般式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合
物を、一般式（Ｖ）

【００１９】

【化６】

【００２０】式中、Ｒ３は上に定義した通りである、の
エナミノカルボキシアミドと、適当ならば不活性溶媒の
存在下に、反応させるか、あるいは一般式（ＶＩ）

【０
０２１】

【化７】

【００２２】式中、Ｒ１およびＲ２は上に定義した通り
である、の化合物をまず中間体として調製し、次いで一
般式（Ｖ）の化合物と反応させるか、あるいは［Ｂ］一
般式（ＶＩＩ）

【００２３】

【化８】

【００２４】式中、Ｒ１およびＲ３は上に定義した通り
である、のイリデン−β−ケトカルボキシアミドを調製
し、次いで一般式（ＶＩＩＩ）

【００２５】

【化９】

【００２６】式中、Ｒ２は上に定義した通りである、の
化合物と不活性溶媒中で反応させるか、あるいは［Ｃ］
一般式（ＩＸ）

【００２７】

【化１０】

【００２８】式中、Ｒ１およびＲ２は上に定義した通り
である、のジヒドロピリジンモノカルボン酸を、適当な
らば反応性酸誘導体を経て、一般式（Ｘ）

【００２９】

【化１１】Ｈ２Ｎ−Ｒ３　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　（Ｘ）式中、Ｒ３は上に定義した通り
である、のアミンと、適当ならば不活性有機溶媒の存在
下に、反応させる、ことを特徴とする方法である。

【００３０】本発明による方法は、次の反応式により例
示される：

【００３１】

【化１２】

【００３２】

【化１３】

【００３３】

【化１４】

【００３４】変法ＡおよびＢ 適当な溶媒は、水または反応条件下に変化しないすべて
の有機溶媒である。これらは、好ましくは、次のものを
包含する：アルコール、例えば、メタノール、エタノー
ル、プロパノール、イソプロパノール、エーテル、例え
ば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、グリコールモノメチルエーテルまたはグリコールジ
メチルエーテル、またはアミド、例えば、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセトアミドまたはヘキサメチルリ
ン酸トリアミド、または氷酢酸、ジメチルスルホキシド
、アセトニトリルまたはピリジン。

【００３５】反応温度は実質的な範囲内で変化すること
ができる。一般に、この方法は＋１０℃〜＋１５０℃、
好ましくは＋２０℃〜＋１００℃において、とくに使用
する溶媒の沸点において実施する。

【００３６】この反応は大気圧下に、あるいは増加した
圧力または減少した圧力下に実施することができる。こ
の反応は一般に大気圧下に実施する。

【００３７】本発明による変法ＡおよびＢを実施すると
き、この反応に含まれる物質は任意の所望の比で使用す
ることができる。しかしながら、一般に、反応成分はモ
ル量で使用する。本発明による物質は好ましくは単離し
、そして溶媒が真空蒸留されるような方法で精製しそし
て、氷冷後結晶の形態で得ることができる残留物を適当
な溶媒から再結晶化する。ある場合において、本発明に
よる化合物の精製はクロマトグラフィーにより実施しな
くてはならないことがある。

【００３８】出発物質として使用する、一般式（ＩＩ）
のアルデヒドは、既知であるか、あるいは既知の方法に
より調製することができる［ドイツ国公開明細書第２，
１６５，２６０号、ドイツ国公開明細書第２，４０１，
６６５号；Ｔ．Ｄ．Ｈａｒｒｉｓ、Ｇ．Ｐ．ロス（Ｒｏ
ｔｈ）、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリ
ー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、４４、２００４（１９
７９）；Ｗ．Ｊ．Ｄａｌｅ、Ｈ．Ｅ．Ｈｅｎｎｉｓ、ジ
ャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイアティ
ー（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、７８、２５４３
（１９５６）；ケミカル・アブスツラクツ（Ｃｈｅｍ．
Ａｂｓｔｒａｃｔｓ）、５９、１３９２９（１９６３）
］。

【００３９】出発物質として使用する、一般式（ＩＩＩ
）のβ−ケトカルボン酸エステルは、既知であるか、あ
るいは既知の方法により調製することができる［Ｄ．ボ
ルマン（Ｂｏｒｒｍａｎｎ）、ハウベン−ベイル（Ｈｏ
ｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ）の「有機化学の方法（Ｍｅｔｈｏ
ｄｅｎ　　ｄｅｒ　　ｏｒｇａｎｉｓｈｅｎ　　ｃｈｅ
ｍｉｅ）」Ｖｏｌ．ＶＩＩ／４、２３０（１９６８）；
Ｙ．Ｏｉｋａｗａ、Ｋ．Ｓｕｇａｎｏ、Ｏ．Ｙｏｎｅｍ
ｉｔｓｕ、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミスト
リー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、４３、２０８７（１
９８７）］。

【００４０】出発物質として使用する、一般式（ＩＶ）
のβ−ケトカルボキシアミドは、既知であるか、あるい
は既知の方法により調製することができる（ドイツ国公
開明細書第１，１４２，８５９号）。

【００４１】出発物質として使用する、一般式（Ｖ）の
エナミノカルボキシアミドは、既知であるか、あるいは
既知の方法により調製することができる（ドイツ国公開
明細書第２，２２８，３７７号）。

【００４２】出発物質として使用する、一般式（ＶＩＩ
Ｉ）のエナミノカルボン酸エステルは、既知であるか、
あるいは既知の方法により調製することができる［Ｆ．
Ａ．グリックマン（Ｇｌｉｃｋｍａｎ），Ａ．Ｃ．コウ
プ（Ｃｏｐｅ），ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミ
カル・ソサイアティー（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．
）、６７、１０１７（１９４５）］。

【００４３】出発物質として使用する、一般式（ＶＩＩ
）のイリデン−β−ケトカルボキシアミド、および出発
物質として使用する、一般式（ＶＩ）のイリデン−β−
ケトカルボン酸エステルは、既知であるか、あるいは既
知の方法により調製することができる［Ｇ．Ｊｏｎｅｓ
、「有機反応における「クネベナゲル縮合」（“Ｔｈｅ
　　Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ　　Ｃｏｎｄｅｎｓａｔｉ
ｏｎ”ｉｎ　　Ｏｒｇａｎｉｃ　　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ
）Ｖｏｌ．ＸＶ、２０４（１９６７）］。

【００４４】本発明による変法Ｃを実施する方法は、カ
ルボン酸をカルボキシアミドに転化する文献から既知の
方法に基づく。この方法において、カルボン酸をまず活
性化された形態、例えば、酸クロライドまたはイミダゾ
リドに転化し、そしてこれらをそのまま単離するか、あ
るいは第２工程において反応させるか、あるいはその場
で直接アミド化して本発明による化合物を生成する。無
機ハライド、例えば、塩化チオニル、三塩化リンまたは
五塩化リン、またはカルボニルジイミダゾリールのほか
に述べることのできる活性化試薬の例は、カーボジイミ
ド、例えば、シクロヘキシルカーボジイミドまたは１−
シクロヘキシル−３−［２−（Ｎ−メチルモルホリノ）
エチル］カーボジイミドｐ−トルエンスルホネートまた
はＮ−ヒドロキシフタルイミドまたはジシクロヘキシル
カーボジイミドの存在下のＮ−ヒドロキシベンズトリア
ゾールである。当然、また、ジヒドロキシピリジンモノ
カルボン酸をそれらの塩の形態で使用することができる
。［アミド化の方法は、例えば、次の文献に記載されて
いる：フィーザー（Ｆｉｅｓｅｒ）およびフィーザー（
Ｆｉｅｓｅｒ）、有機合成の試薬（Ｒａｇｅｎｔｓ　　
ｆｏｒ　　Ｏｒｇａｎｉｃ　　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、
ジョン・ウィリー・アンド・サンズ・インコーポレーテ
ッド（Ｊｏｈｎ　　Ｗｉｌｅｙ　　＆　　Ｓｏｎｓ，Ｉ
ｎｃ．）（１９６７）、ｐｐ．２３１−２３６；Ｊ．Ｃ
．ＳｈｉｈａｎおよびＧ．Ｐ．Ｈｅｓｓ、ジャーナル・
オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイアティー（Ｊ．Ａ
ｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、７７、１０６７（１９５５
）；Ｕ．Ｇｏｏｄｍａｎ、Ｇ．Ｗ．Ｋｅｎｎｅｒ、タン
パク質化学における進歩（Ａｄｖ．ｉｎ　　Ｐｒｏｔｅ
ｉｎ　　Ｃｈｅｍ．）、１２、４８８（１９５７）；Ｗ
．Ａ．Ｂｏｎｎｅｒ、Ｐ．Ｉ．ＭｃＮａｍｍｅｅ、ジャ
ーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒ
ｇ．Ｃｈｅｍ．）、２６、２５４（１９６１）；Ｈ．Ａ
．Ｓｔａａｂ、アンゲバンテ・ヘミー（Ａｎｇｅｗ．Ｃ
ｈｅｍ．）、Ｉｎｔ．Ｅｄ．１、３５１（１９６２）；
フィーザー（Ｆｉｅｓｅｒ）およびフィーザー（Ｆｉｅ
ｓｅｒ）、有機合成の試薬（Ｒａｇｅｎｔｓ　　ｆｏｒ
　　Ｏｒｇａｎｉｃ　　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、ジョン
・ウィリー・アンド・サンズ・インコーポレーテッド（
Ｊｏｈｎ　　Ｗｉｌｅｙ　　＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）（
１９６７）、１１６、１１４；Ｈ．Ｃ．Ｂｅｙｅｒｍａ
ｎ、Ｕ．Ｏ．ｖａｎ　　ｄｅｒ　　Ｂｒｉｎｋ、Ｒｅ．
Ｔｒａｖ．８０、１３７２（１９６１）；Ｃ．Ａ．Ｂｕ
ｅｈｌｅｒ、Ｄ．Ｅ．Ｐｅａｒｓｏｎ、ジョン・ウィリ
ー・アンド・サンズ（Ｊｏｈｎ　　Ｗｉｅｌｙ　　＆　
　Ｓｏｎｓ）、Ｖｏｌ．Ｉ（１９７０）；ｐ．８９５以
降、Ｖｏｌ．ＩＩ、（１９７７）］。

【００４５】変法Ｃに適当な溶媒は、水のほかに、反応
条件下に変化しないすべての不活性有機溶媒である。こ
れらは、好ましくは、次のものを包含する：エーテル、
例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロ
フラン、グリコールジメチルエーテル、またはハロゲン
化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメチ
ルまたはテトラクロロメタン、またはアミド、例えば、
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドまたはヘ
キサメチルリン酸トリアミド、または炭化水素、例えば
、ベンゼン、トルエンまたはキシレン、またはアセトニ
トリル、ニトロメタン、ピリジン、ジメチルスルホキシ
ドまたは酢酸エチル。述べた溶媒の混合物を、また、使
用することができる。ジヒドロピリジンモノカルボン酸
の活性化中間体を単離する場合、また、式（Ｘ）のアミ
ンをそれ自体を希釈剤として使用することができる。

【００４６】反応温度は広い範囲内で変化することがで
きる。一般に、この反応は−７０℃〜＋１４０℃、好ま
しくは−２０℃〜＋１００℃の範囲の温度において実施
される。

【００４７】この反応は大気圧下に、しかしまた、増加
または減少した圧力下に実施することができる。一般に
、この反応は大気圧下に実施する。

【００４８】本発明による変法Ｃを実施するとき、この
反応に関係する物質は任意の所望の比で使用することが
できる。しかしながら、反応成分は一般にモル量で使用
する。しかしながら、アミンは５〜１０倍のモル過剰量
で使用することは有利であることが証明された。溶媒と
して直接大過剰のアミンを使用することはとくに便利で
ある。

【００４９】出発物質として使用する、一般式（ＩＸ）
のジヒドロピリジンモノカルボン酸は、既知であるか、
あるいは既知の方法により調製することができる［ドイ
ツ国公開明細書第２，８４７，２３６号；ドイツ国公開
明細書第３，２０６，６７１号；ドイツ国公開明細書第
２，９６２，２４１号］。

【００５０】出発物質として使用する、一般式（Ｘ）の
アミンは、既知であるか、あるいは既知の方法により調
製することができる［ハウベン−ベイル（Ｈｏｕｂｅｎ
−Ｗｅｙｌ）の「有機化学の方法（Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　
　ｄｅｒ　　ｏｒｇａｎｉｓｈｅｎ　　ｃｈｅｍｉｅ）
」、Ｖｏｌ．ＸＩ／１；パウルセン（ｐａｕｌｓｅｎ）
、アンゲバンテ・ヘミー（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．）、
７８、５０１−５６６（１９６６）］。

【００５１】選択された本発明による化合物は、予測す
ることができなかった価値ある製剤学的作用スペクトル
を示す。同様な構造を有する既知のジヒドロピリジン、
例えば、ドイツ国公開明細書第２，２２８，３７７号に
記載されている代表的な化合物と比較して、本発明によ
る化合物は、定量的にかつ品質の観点から、異なる作用
スペクトルを示す。カルシウムの拮抗剤としての作用を
別として、ＡＮＰ系が体積ストレスにより刺激されると
き、本発明による化合物はＡＮＰ依存性ナトリウム***
増加症を増加する。この作用の追加の成分は急性循環血
量過多症のモデルであるラットにおいて検出された：試
験物質をチロース懸濁液の形態で経口的に投与した。急
性の体積ストレスを、１５ｍ１／ｋｇの生理学的塩化ナ
トリウム溶液を尾静脈中に注射することによってひきお
こし、そして尿を引き続いて１時間かけて集めた。予期
せざることには、本発明による化合物はナトリウムの分
泌を増加する。表１参照。同時に、ＡＮＰ系の活性化の
ための特定マーカーであるｃＧＭＰの分泌が増加する（
例えば、実施例１９において１００％）。

【００５２】

【表１】 表１： 実施例Ｎｏ．　　　　　　投与量、ｍｇ／ｋｇ、経口的
投与　　　　　　Ｎａ＋分泌の増加％　　　　２　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　８０　　１１　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　１０　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　９５　　１９　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　１０　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００したが
って、本発明による化合物は、病理学的に変化した血圧
および心不全を処置する薬物として、およびまた、冠状
血管の治療において使用する物質として使用することが
できる。

【００５３】さらに、本発明による化合物は心臓不整脈
、腎不全、肝硬変、腹水、肺浮腫、脳浮腫、妊娠浮腫、
緑内障または真性糖尿病の処置に使用することができる
。

【００５４】新規な活性化合物は、既知の方法において
、普通の配合物、例えば、錠剤、被覆した錠剤、丸剤、
顆粒、エアゾール、シロップ剤、乳濁液、懸濁液および
溶液に、不活性の無毒の製剤学的に適当な賦形剤または
溶媒を使用して転化することができる。これに関して、
治療学的に活性な化合物は、各場合において、合計の混
合物の約０．５〜９０重量％の濃度で、すなわち、適応
する投与量の範囲を達成するために十分な量で存在すべ
きである。

【００５５】配合物は、例えば、活性化合物を溶媒およ
び／または賦形剤で、適当ならば乳化剤および／または
分散剤を使用して調製し、ここで、例えば、希釈剤とし
て水を使用する場合、有機溶媒を必要に応じて補助溶媒
として使用することができる。

【００５６】投与は慣用方法で、好ましくは経口的また
は非経口的に、とくに経舌的または静脈内に実施する。

【００５７】非経口的投与の場合において、活性化合物
の溶液を使用することができると同時に適当な賦形剤を
使用する。

【００５８】有効な結果を得るために、一般に、静脈内
投与において、約０．００１〜１ｍｇ／ｋｇ体重、好ま
しくは約０．０１〜０．５ｍｇ／ｋｇ体重の量の活性化
合物を投与することは有利であることが証明され、そし
て経口的投与において、投与量は約０．０１〜２０ｍｇ
／ｋｇ体重、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重で
ある。

【００５９】しかしながら、体重または投与のルートの
性質、薬物に対する個体の挙動、配合の性質および投与
の時点または間隔に依存して、前述の量から逸脱するこ
とが必要なことがある。例えば、ある場合において、前
述の最小量より少ない量で管理することで十分なことが
あるが、他の場合において、前述の上限を越えなくては
ならないことがある。大量の投与の場合において、これ
らを１日に何回かの個々の投与量に分割することがよい
であろう。

【００６０】調製実施例

【００６１】

【実施例１】メチル１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチ
ル−４−［２−（２−フェノキシ−エトキシ）］フェニ
ル−３−シクロプロピル−カルバモイルピリジン−５−
カルボキシレート

【００６２】

【化１５】

【００６３】４．８ｇ（１４．１ミリモル）のメチル２
−（２−フェノキシ−エトキシ）ベンジリデン−アセト
アセテートおよび１．９７ｇ（１４．１ミリモル）のＮ
−シクロプロピル−３−アミノカルボキシアミドを４０
ｍｌのプロパノール中で一夜沸騰させる。この混合物を
濃縮し、そしてシリカゲルのカラムで精製し、トルエン
／酢酸エチルの混合物を使用する。精製した分画を集め
、そして濃縮する。生成物はイソプロパノールから結晶
化する。３．０ｇの無色の結晶、融点１５１℃、が得ら
れる。

【００６４】表２に記載する実施例は、実施例１の手順
に類似するようにして調製された：

【００６５】

【表２】

【００６６】

【表３】

【００６７】本発明の主な特徴および態様は、次の通り
である。

【００６８】１、一般式（Ｉ）

【００６９】

【化１６】

【００７０】式中、Ｒ１は６個までの炭素原子を有しか
つフェノキシまたはシクロヘキシルで置換されていても
よい、直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルであるか、あ
るいは水素またはトリフルオロメチルであり、Ｒ２は４
個までの炭素原子を有しかつシアノ、ヒドロキシルまた
はアセトキシにより置換されていてもよい、直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキルであり、Ｒ３は５個までの炭素
原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルである
か、あるいは３〜５個の炭素原子を有するシクロアルキ
ルである、のラセミ体およびそれらの光学的対掌体の形
態のジヒドロピリジンアミド。

【００７１】２、式中、Ｒ１は４個までの炭素原子を有
しかつフェノキシまたはシクロヘキシルで置換されてい
てもよい、直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルであるか
、あるいは水素またはトリフルオロメチルであり、Ｒ２
は３個までの炭素原子を有しかつシアノ、ヒドロキシル
またはアセトキシにより置換されていてもよい、直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキルであり、Ｒ３は４個までの
炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルで
あるか、あるいはシクロプロピルまたはシクロペンチル
である、上記第１項記載の一般式（Ｉ）の化合物。

【００７２】３、式中、Ｒ１は４個までの炭素原子を有
しかつフェノキシまたはシクロヘキシルで置換されてい
てもよい、直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルであるか
、あるいは水素またはトリフルオロメチルであり、Ｒ２
はメチル、エチルまたはプロピルであり、Ｒ３はメチル
、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピルま
たはシクロペンチルである、上記第１項記載の一般式（
Ｉ）の化合物。

【００７３】４、一般式（Ｉ）

【００７４】

【化１７】

【００７５】式中、Ｒ１は６個までの炭素原子を有しか
つフェノキシまたはシクロヘキシルで置換されていても
よい、直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルであるか、あ
るいは水素またはトリフルオロメチルであり、Ｒ２は４
個までの炭素原子を有しかつシアノ、ヒドロキシルまた
はアセトキシにより置換されていてもよい、直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキルであり、Ｒ３は５個までの炭素
原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルである
か、あるいは３〜５個の炭素原子を有するシクロアルキ
ルである、のラセミ体およびそれらの光学的対掌体の形
態のジヒドロピリジンアミドを製造するにあたり、［Ａ
］一般式（ＩＩ）

【００７６】

【化１８】

【００７７】式中、Ｒ１は上に定義した通りである、の
アルデヒドを、一般式（ＩＩＩ）

【００７８】

【化１９】

【００７９】式中、Ｒ２は上に定義した通りである、の
β−ケトカルボン酸エステルおよび一般式（ＩＶ）

【０
０８０】

【化２０】

【００８１】式中、Ｒ３は上に定義した通りである、の
β−ケトカルボキシアミドおよびアンモニアと反応させ
るか、あるいは一般式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合
物を、一般式（Ｖ）

【００８２】

【化２１】

【００８３】式中、Ｒ３は上に定義した通りである、の
エナミノカルボキシアミドと、適当ならば不活性溶媒の
存在下に、直接反応させるか、あるいは一般式（ＶＩ）

【００８４】

【化２２】

【００８５】式中、Ｒ１およびＲ２は上に定義した通り
である、の化合物をまず中間体として調製し、次いで一
般式（Ｖ）の化合物と反応させるか、あるいは［Ｂ］一
般式（ＶＩＩ）

【００８６】

【化２３】

【００８７】式中、Ｒ１およびＲ３は上に定義した通り
である、のイリデン−β−ケトカルボキシアミド調製し
、次いで一般式（ＶＩＩＩ）

【００８８】

【化２４】

【００８９】式中、Ｒ２は上に定義した通りである、の
化合物と不活性溶媒中で反応させるか、あるいは［Ｃ］
一般式（ＩＸ）

【００９０】

【化２５】

【００９１】式中、Ｒ１およびＲ２は上に定義した通り
である、のジヒドロピリジンモノカルボン酸を、適当な
らば反応性酸誘導体を経て、一般式（Ｘ）

【００９２】

【化２６】Ｈ２Ｎ−Ｒ３　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　（Ｘ）式中、Ｒ３は上に定義した通り
である、のアミンと、適当ならば不活性有機溶媒の存在
下に、反応させる、ことを特徴とする前記一般式（Ｉ）
のラセミ体およびそれらの光学的対掌体の形態のジヒド
ロピリジンアミドを製造する方法。

【００９３】５、変法［Ａ］および［Ｂ］の場合におい
て、反応を＋１０〜１５０℃の温度範囲において実施し
、そして変法［Ｃ］を−７０〜１００℃の温度範囲にお
いて実施することを特徴とする、上記第４項記載の方法
。

【００９４】６、少なくとも１種の上記第１項記載の一
般式（Ｉ）の化合物を含有する薬物。

【００９５】７、上記第１項記載の一般式（Ｉ）の化合
物を投与に適当な形態に、適当ならば普通の補助薬（ａ
ｄｊｕｖａｎｔｓ）および添加剤とともに、転化するこ
とを特徴とする、薬物を調製する方法。

【００９６】８、病気の処置において使用するための、
上記第１項記載の一般式（Ｉ）の化合物。

【００９７】９、心臓血管の病気の処置のための薬物の
調製における上記第１項記載の一般式（Ｉ）の化合物の
使用。

【００９８】１０、心房性ナトリウム***増加性ペプチ
ドを解放する薬物の調製における上記第１項記載の一般
式（Ｉ）の化合物の使用。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　一般式（Ｉ） 【化１】 式中、Ｒ１は６個までの炭素原子を有しかつフェノキシ
   またはシクロヘキシルで置換されていてもよい、直鎖状
   もしくは分枝鎖状のアルキルであるか、あるいは水素ま
   たはトリフルオロメチルであり、Ｒ２は４個までの炭素
   原子を有しかつシアノ、ヒドロキシルまたはアセトキシ
   により置換されていてもよい、直鎖状もしくは分枝鎖状
   のアルキルであり、Ｒ３は５個までの炭素原子を有する
   直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルであるか、あるいは
   ３〜５個の炭素原子を有するシクロアルキルである、の
   ラセミ体およびそれらの光学的対掌体の形態のジヒドロ
   ピリジンアミド。