JPH04257582A - キノリジノン化合物またはその塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明は、キノリジノン化合物
またはその塩に関するさらに詳しくは、この発明はアレ
ルギーおよび潰瘍に対する阻止活性を有する新規キノリ
ジノン化合物またはその塩に関する。

【０００２】

【発明の構成】この発明のキノリジノン化合物は次式（
Ｉ）で示すことができる。 （式中、Ｒ１はヒドロキシアリール基、Ｒ２はアミド化
されたカルボキシ基をそれぞれ意味する。）目的化合物
（Ｉ）は慣用の方法、例えばＲ１においてアルコキシア
リール基を脱エーテル反応に付すことにより製造される
。

【０００３】目的化合物（Ｉ）の製造に使用すべき試薬
、溶媒、反応温度等の条件については、例えば後記の製
造例、実施例を参照すればよい。目的化合物（Ｉ）の好
適な塩は、医薬上許容される塩、特に慣用される非毒性
塩が含まれ、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアル
カリ金属塩および例えばカルシウム塩、マグネシウム塩
等のアルカリ土類金属塩のような金属塩、アンモニウム
塩、例えばトリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン
塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジル
エチレンジアミン塩等の有機塩基塩、例えば塩酸塩、臭
化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩、例えばギ酸
塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石
酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、Ｐ
−トルエンスルホン酸塩等の有機酸塩、アルギニン塩、
アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等のアミノ酸との塩
が挙げられる。

【０００４】好適な「ヒドロキシアリール基」としては
、ヒドロキシフェニル、ヒドロキシトリル、ヒドロキシ
キシリル、ヒドロキシクメニル、ヒドロキシナフチル、
ヒドロキシビフェニル等が挙げられる。

【０００５】好適な「アミド化されたカルボキシ基」と
しては、窒素原子に適当な置換基を有していてもよいア
ミド（−ＣＯＮＨ２）が挙げられ、適当な置換基として
は後述のような適当な置換基を有していてもよい複素環
基等が挙げられる。前記「複素環基」とはさらに詳しく
は、酸素原子、イオウ原子、窒素原子等のようなヘテロ
原子を少なくとも１個含む飽和または不飽和、複素単環
基または複素多環基を意味する。とりわけ好ましい複素
環基としては、１〜４個の窒素原子を含む不飽和３〜８
員、さらに好ましくは５または６員複素単環基、その例
としてピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリ
ル、ピリジルおよびそのＮ−オキシド、ジヒドロピリジ
ル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、例えば４
Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−ト
リアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル等のトリ
アゾリル、例えば１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾ
リル等のテトラゾリル、例えば１，２，３−トリアジニ
ル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジ
ニル等のトリアジニル等：１〜４個の窒素原子を含む飽
和３〜８員、さらに好ましくは５または６員複素単環基
、例えばピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノ
、ピペラジニル、等；

【０００６】１〜４個の窒素原子を含む不飽和縮合複素
環基、例えばインドリル、イソインドリル、インドリジ
ニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、
インダゾリル、ベンゾトリアゾリル等：１〜２個の酸素
原子および１〜３個の窒素原子を含む不飽和３〜８員、
さらにに好ましくは５または６員複素単環基、その例と
してオキサゾリル、イソオキサゾリル、例えば１，２，
４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル
、１，２，５−オキサジアゾリル等のオキサジアゾリル
等：１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含
む飽和３〜８員、さらに好ましくは５または６員複素単
環基、例えばモルホリニル、シドノニル等：１〜２個の
酸素原子および１〜３個の窒素原子を含む不飽和縮合複
素環基、例えばベンズオキサゾリル、ベンズオキサジア
ゾリル等：１〜２個のイオウ原子および１〜３個の窒素
原子を含む不飽和３〜８員、さらに好ましくは５または
６員複素単環基、その例としてチアゾリル、イソチアゾ
リル、例えば１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４
−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，
２，５−チアジアゾリル等のチアジアゾリル、ジヒドロ
チアジニル等：

【０００７】１〜２個のイオウ原子および１〜３個の窒
素原子を含む飽和３〜８員、さらに好ましくは５または
６員複素単環基、例えばチアゾリジニル等：１〜２個の
イオウ原子を含む不飽和３〜８員、さらに好ましくは５
または６員複素単環基、例えばチエニル、ジヒドロジチ
イニル、ジヒドロジチオニル等：１〜２個のイオウ原子
および１〜３個の窒素原子を含む不飽和縮合複素環基、
例えばベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル等： １個の酸素原子を含む不飽和３〜８員、さらに好ましく
は５または６員複素単環基、例えばフリル等：１個の酸
素原子および１〜２個のイオウ原子を含む不飽和３〜８
員、さらに好ましくは５または６員複素単環基、例えば
ジヒドロオキサチイニル等：１〜２個のイオウ原子を含
む不飽和縮合複素環基、例えばベンゾチエニル、ベンゾ
ジチイニル等：１個の酸素原子および１〜２個のイオウ
原子を含む不飽和縮合複素環基、例えばベンズオキサチ
イニル等のような複素環基が挙げられ、これらの「複素
環基」はハロゲン例えば塩素、臭素、ヨウ素またはフッ
素、例えばメチル、エチル、プロピル等の低級アルキル
基等のような適当な１個以上の置換基を有していてもよ
い。

【０００８】キノリジノン化合物（１）の薬理学的有用
性を示すために、その薬理学的試験結果を以下に説明す
る。 （１）試験化合物 Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−（４−ハ
イドロキシフェノキシ）−４Ｈ−キノリジン−４−オン
−３−カルボキサミドのナトリウム塩 （２）試験 受身皮膚アナフィラキシー（ＰＣＡ）に対する効果

【０
００９】〔１〕試験法 ＰＣＡ反応被検物として、生後８週齢、体重２８６〜３
１５ｇのスプラグードゥリー系雄ラット（日本エスエル
シー製）を使用した。各実験毎に５匹ずつ観察した。５
回結晶化させた卵白アルブミン（生化学工業　　ロット
Ｐ８９３０１）を抗原として使用した。生後８週齢のス
プラグードゥリー系雄ラットに１．２５ｍｇ／ｍｌ／匹
の卵白アルブミン生理食塩水溶液を皮下投与し、同時に
百日咳死菌アジュバント（科研製薬製）（３．２×１０
１０個／１．６μｌ／匹）を腹腔内投与して感作した。 ８日後に血液を採取し、ＰＣＡ力価×６０倍の血清を抗
血清として−８０℃で貯蔵した。動物の毛をあらかじめ
電気カミソリでそり、背面皮膚各側にラット抗血清希釈
　　液（１／３２）０．１ｍｌを皮内に注射して受身感
作した。次いでこれらに４８時間後に、卵白アルブミン
（５ｍｌ）を含む０．５％エヴァンスブルー（１ｍｌ）
を静脈内に注射し、受身皮膚アナフィラキシー反応を惹
起した。６０分後にこれらを屠殺して、病変部分の色素
を抽出した。薬物の活性を次式を用いて評価した。 薬物を生理食塩水に溶解し、抗原と共に静脈内投与した
。

【００１０】〔２〕試験結果

【００１１】以下この発明を製造例および実施例に従っ
て説明する。 製造例１ ２−クロロメチルピリジン塩酸塩（３．３９ｇ），４−
メトキシフェノール（２．５６ｇ）および炭酸カリウム
（８．５６ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５
ｍｌ）に加え、８０℃で４時間加熱する。混合物を室温
まで冷却し、水を加えた後、塩化メチレンで抽出する。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を留去し、
残留物をシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィ
ーに付し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルとの混合物（１：
１）で溶出して、２−（４−メトキシフェノキシメチル
）ピリジン（３．８９ｇ）を油状物として得る。 ｍｐ：　　３５−３７．５℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：３．７７（３Ｈ，ｓ），５
．１９（２Ｈ，ｓ），６．７８−７．０（４Ｈ，ｍ），
７．２４（１Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），７．７４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２Ｈｚおよび８Ｈｚ
），８．５８（１Ｈ，ｍ）

【００１２】製造例２ ２−（４−メトキシフェノキシメチル）ピリジン（２８
．９ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（４００ｍｌ）溶液
を−６０℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウムの１．６モル
ｎ−ヘキサン溶液（９２．５ｍｌ）を加える。反応液を
−２０℃まで徐々に上昇させる。−６０℃に冷却後、臭
化第１銅とジメチルスルフィドのコンプレックス（３１
．７ｇ）を加える。反応液を−２０℃まで上昇させ、エ
トキシメチレンマロン酸ジメチル（２９．８ｍｌ）を滴
下する。滴下後、徐々に０℃まで上昇させ、塩化アンモ
ニウム水溶液を加え、不溶物を濾去し、濾液の溶媒を留
去し、残留物に希アンモニア水を加え、クロロホルムで
抽出する。抽出液を水で洗浄し、乾燥し、溶媒を留去す
る。残留物をシリカゲルを使用するカラムクロマトグラ
フィーに付し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルとの混合物（
１：１）で溶出して、３−エトキシ−２−エトキシカル
ボニル−４−（４−メトキシフェノキシ）−４−（２−
ピリジル）酪酸エチル（５６．２ｇ）を油状物として得
る。

【００１３】製造例３ ３−エトキシ−２−エトキシカルボニル−４−（４−メ
トキシフェノキシ）−４−（２−ピリジル）酪酸エチル
（５６．２ｇ）と１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０
〕ウンデ−７−エン（２２．４ｍｌ）をトルエン（３０
０ｍｌ）に溶かし、４．５時間還流する。冷却後、酢酸
エチルで希釈し、水、希塩酸、水および炭酸水素ナトリ
ウム水溶液で順次洗浄し、乾燥後、溶媒を留去する。 油状の残留物を溶かし、活性炭処理し、３−エトキシカ
ルボニル−１−（４−メトキシフェノキシ）−４Ｈ−キ
ノリジン−４−オン（５３ｇ）を粗油状物として得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７Ｈｔ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．４０（２Ｈ，ｑ
，Ｊ＝７Ｈｚ），６．８−６．９５（４Ｈ，ｍ），７．
２５（１Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｍ），７．９２（
１Ｈ，ｍ），８．２３（１Ｈ，ｓ），９．４８（１Ｈ，
ｍ）

【００１４】製造例４ 粗３−エトキシカルボニル−１−（４−メトキシフェノ
キシ）−４Ｈ−キノリジン−４−オン（５３ｇ）をメタ
ノールに溶かし、水酸化ナトリウム（２１ｇ）の水溶液
（２２０ｍｌ）を加え、１．５時間還流する。冷却後、
水で希釈し、濃塩酸でｐＨ１−２に調整し、生成した固
形物を撹拌後、濾取し、水およびメタノールで洗浄し、
１−（４−メトキシフェノキシ）−４Ｈ−キノリジン−
４−オン−３−カルボン酸（２９．７ｇ）を黄色固形物
として得る。 ｍｐ　　１７５−１７８℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：３．７６（３Ｈ，ｓ）
，６．９４（２Ｈ，ｍ），７．０８（２Ｈ，ｍ），７．
７６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２Ｈｚおよび７Ｈｚ），７．９
６（１Ｈ，ｓ），８．０５−８．２５（２Ｈ，ｍ），９
．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）

【００１５】実施例１ １−（４−メトキシフェノキシ）−４Ｈ−キノリジン−
４−オン−３−カルボン酸（１３．４ｇ）をＮ，Ｎ−ジ
メチルホルミアミド（１１０ｍｌ）に撹拌下に懸濁させ
、１，１’−カルボニルジイミダゾール（８．５６ｇ）
を加え、室温で２０分間、次いで１００℃で３０分間加
熱する。この活性エステルをふくむ溶液に、１００℃で
５−アミノ−１Ｈ−テトラゾール（４．０２ｇ）を一度
に加える。固形物が生成するため、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（３０ｍｌ）を追加し、更に４０分間撹拌す
る。氷冷下に濃塩酸でｐＨ２に調整し、生成した析出物
を濾取し、水およびエタノールで順次洗浄する。Ｎ−（
１Ｈ−テトラゾールー５−イル）−１−（４−メトキシ
フェノキシ）−４Ｈ−キノリジン−４ーオン−３−カル
ボキサミド（１５．０ｇ）を得る。 ｍｐ＞２５０℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：３．７５（３Ｈ，ｓ）
，６．９６（２Ｈ，ｍ），７．０９（２Ｈ，ｍ），７．
８５（１Ｈ，ｍ）　　８．０−８．１（３Ｈ，ｍ），９
．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１３．３（１Ｈ，ｓ
）

【００１６】実施例２ Ｎ−（１Ｈ−テトラゾールー５−イル）−１−（４−メ
トキシフェノキシ）−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３
−カルボキサミド（１５．０ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（１２０ｍｌ）に懸濁し、トリエチルアミン
（７．２ｍｌ）およびトリチルクロリド（１２．２ｇ）
を順次加え、５０℃で１．５時間撹拌する。冷却後、こ
の反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出物を
濾取する。この析出物をクロロホルムに溶かし、炭酸水
素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥後、溶媒を留去する
。残留物をアルミナを使用するカラムクロマトグラフィ
ーに付し、塩化メチレンと酢酸エチルとの混合物（９：
１）で溶出して、Ｎ−（１−トリチルー１Ｈ−テトラゾ
ールー５−イル）−１−（４−メトキシフェノキシ）−
４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボキサミド（２
４．０ｇ）を得る。 ｍｐ：１７５−１７８℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：３．７９（３Ｈ，ｓ），６
．８−７．０（４Ｈ，ｍ），７．１−７．４５（１６Ｈ
，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝９Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｓ），９．４３（１Ｈ
，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）

【００１７】実施例３ 塩化アルミニウム（１６．５ｇ）とエタンチオール（１
８ｍｌ）の塩化メチレン（２００ｍｌ）の溶液に氷冷下
、Ｎ−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル
）−１−（４−メトキシフェノキシ）−４Ｈ−キノリジ
ン−４−オン−３−カルボキサミド（１５ｇ）の塩化メ
チレン溶液を１０分間で滴下する。滴下後、室温で１．
５時間激しく撹拌する。次いで氷冷下３Ｎ塩酸で処理後
、５０℃の水浴で加温撹拌し、塩化メチレンおよびエタ
ンチオールを留去する。生成した固形物を濾取し、水、
エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、Ｎ−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−（４−ハイドロキ
シフェノキシ）−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カ
ルボキサミド（７．８２ｇ）を得る。 ｍｐ＞２５０℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：６．７７（２Ｈ，ｓ）
，６．９７（２Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｍ），８０
５−８．２（３Ｈ，ｍ）９．３５（１Ｈ，ｓ），９．４
８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）

【００１８】実施例４ Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−（４−ハ
イドロキシフェノキシ−４Ｈ−キノリジン−４−オン−
３−カルボキサミド（３．８１ｇ）を水（８０ｍｌ）に
懸濁し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０．４ｍｌ）
を加え、８０℃で加温溶解する。不溶物質を濾去し、濾
液を氷冷下で放置し、生成した析出物を濾取する。冷水
で洗浄し、乾燥後、Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）−１−（４−ハイドロキシフェノキシ）−４Ｈ−キ
ノリジン−４−オン−３−カルボキサミドのナトリウム
塩（２．２１ｇ）を得る。 ｍｐ＞２５０℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：６．７６（２Ｈ，ｍ）
，６．９５（２Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝
２Ｈｚおよび７Ｈｚ），　　８．００（１Ｈ，ｍ），８
．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｓ
），９．３８−９．４５（２Ｈ，ｍ），１２．２１（１
Ｈ，ｓ）

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式： （式中、Ｒ１はヒドロキシアリール基、Ｒ２はアミド化
   されたカルボキシ基をそれぞれ意味する。）で示される
   キノリジノン化合物またはその塩。