JPH04247094A - (1s)−1−[n−(4−o−デアセチル−23−ビンブラスチノイル)アミノ]−2−メチルプロピルジエチルホスホネート及びその塩の製造方法 - Google Patents
(1s)−1−[n−(4−o−デアセチル−23−ビンブラスチノイル)アミノ]−2−メチルプロピルジエチルホスホネート及びその塩の製造方法Info
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- JPH04247094A JPH04247094A JP3060015A JP6001591A JPH04247094A JP H04247094 A JPH04247094 A JP H04247094A JP 3060015 A JP3060015 A JP 3060015A JP 6001591 A JP6001591 A JP 6001591A JP H04247094 A JPH04247094 A JP H04247094A
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、(1S)−1−[N−
(4−O− デアセチル−23−ビンブラスチノイル)
アミノ]−2−メチルプロピルジエチルホスホネート及
びその塩の新規な工業的製造方法に関する。
(4−O− デアセチル−23−ビンブラスチノイル)
アミノ]−2−メチルプロピルジエチルホスホネート及
びその塩の新規な工業的製造方法に関する。
【0002】
【従来の技術】欧州特許出願公告第0318392 号
に記載されている(1S)−1−[N−(4−O− デ
アセチル−23−ビンブラスチノイル)アミノ]−2−
メチルプロピルジエチルホスホネート及びその塩は、そ
れらを治療用に、特に生体の新生細胞異常の処置に用い
られるようにする非常に価値のある薬理学的性質を有す
る。
に記載されている(1S)−1−[N−(4−O− デ
アセチル−23−ビンブラスチノイル)アミノ]−2−
メチルプロピルジエチルホスホネート及びその塩は、そ
れらを治療用に、特に生体の新生細胞異常の処置に用い
られるようにする非常に価値のある薬理学的性質を有す
る。
【0003】そのエステル及びその塩の製造方法に関し
て、先行技術が欧州特許出願第0318392 号には
例示されており、そこには、過剰の無水ヒドラジンとビ
ンブラスチン塩基のメタノール性溶液と反応させ、N−
(4−O− デアセチル−23−ビンブラスチノイル)
ヒドラジドを与え、それを酸性媒体中亜硝酸ナトリウム
によって3−デメトキシカルボニル− 4−O− デア
セチルビンブラスチン− 3−カルボキサジドへ転化し
、それを1−アミノ− 2−メチル− プロピルジエチ
ルホスホネートと反応させ、 1−[N−(4−O−
デアセチル−23−ビンブラスチノイル)アミノ]−2
−メチルプロピルジエチルホスホネートを与えることか
らなる方法が記載されており、それはクロマトグラフに
より精製し、もし望むならば、エタノール性媒体中適当
な酸で塩へ転化することができる。
て、先行技術が欧州特許出願第0318392 号には
例示されており、そこには、過剰の無水ヒドラジンとビ
ンブラスチン塩基のメタノール性溶液と反応させ、N−
(4−O− デアセチル−23−ビンブラスチノイル)
ヒドラジドを与え、それを酸性媒体中亜硝酸ナトリウム
によって3−デメトキシカルボニル− 4−O− デア
セチルビンブラスチン− 3−カルボキサジドへ転化し
、それを1−アミノ− 2−メチル− プロピルジエチ
ルホスホネートと反応させ、 1−[N−(4−O−
デアセチル−23−ビンブラスチノイル)アミノ]−2
−メチルプロピルジエチルホスホネートを与えることか
らなる方法が記載されており、それはクロマトグラフに
より精製し、もし望むならば、エタノール性媒体中適当
な酸で塩へ転化することができる。
【0004】そのような方法は、比較的低い収率(30
%以下)を与える結果になり、特に取り扱いが危険な無
水ヒドラジンを使用し、合成中に形成されるアジド中間
体が不安定なために工業的に発展させることが困難であ
る。
%以下)を与える結果になり、特に取り扱いが危険な無
水ヒドラジンを使用し、合成中に形成されるアジド中間
体が不安定なために工業的に発展させることが困難であ
る。
【0005】そのため及び生成物の治療的価値のために
、本出願人は研究を行い、その結果本発明の製造方法に
到達した。
、本出願人は研究を行い、その結果本発明の製造方法に
到達した。
【0006】従って、本発明は、式II:
【化4】
の4−O− デアセチルビンブラスチン酸(vinbl
astinoic acid)を、ホサミン即ち式II
I :
astinoic acid)を、ホサミン即ち式II
I :
【化5】
の1−アミノ− 2−メチルプロピルジエチルホスホネ
ートの右旋性異性体と、ペプチドカップリング剤BOP
又は1−ベンゾ− トリアゾリルオキシ− トリス(ジ
メチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフ
ェートによって縮合し、もし望むならば、得られた生成
物をシリカによる調製用クロマトグラフにより精製し、
次に適当な酸で付加塩へ転化することを特徴とする式I
:
ートの右旋性異性体と、ペプチドカップリング剤BOP
又は1−ベンゾ− トリアゾリルオキシ− トリス(ジ
メチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフ
ェートによって縮合し、もし望むならば、得られた生成
物をシリカによる調製用クロマトグラフにより精製し、
次に適当な酸で付加塩へ転化することを特徴とする式I
:
【化6】
の(1S)−1−[N−(4−O− デアセチル−23
−ビンブラスチノイル)アミノ]−2−メチルプロピル
ジエチルホスホネートの工業的製造方法に関する。
−ビンブラスチノイル)アミノ]−2−メチルプロピル
ジエチルホスホネートの工業的製造方法に関する。
【0007】化合物IIとIII のカップリング剤B
OPによる縮合が、テトラヒドロフラン中トリエチルア
ミンの存在下で行うのが特に有利である。
OPによる縮合が、テトラヒドロフラン中トリエチルア
ミンの存在下で行うのが特に有利である。
【0008】出発材料として用いられる4−O− デア
セチルビンブラスチン酸(II)は、硫酸ビンブラスチ
ン(vinblastine sulphate)のア
ルカリ性加水分解により調製した。
セチルビンブラスチン酸(II)は、硫酸ビンブラスチ
ン(vinblastine sulphate)のア
ルカリ性加水分解により調製した。
【0009】式III の出発材料であるホサミンは既
知の生成物である[Synthesis (1981)
, 57参照]。
知の生成物である[Synthesis (1981)
, 57参照]。
【0010】欧州特許出願第0318392 号に記載
されている方法と比較して、本発明の方法は重要な利点
、特に品質、工業的実施及び安定性に関して重要な利点
を有する。
されている方法と比較して、本発明の方法は重要な利点
、特に品質、工業的実施及び安定性に関して重要な利点
を有する。
【0011】本発明の方法では副生成物がないため、反
応媒体の品質が一層よくなり、最終的生成物の品質を向
上させる結果になり、その純度は98%より高く、それ
に対し以前の方法では95%を超えない。
応媒体の品質が一層よくなり、最終的生成物の品質を向
上させる結果になり、その純度は98%より高く、それ
に対し以前の方法では95%を超えない。
【0012】本発明の合成法は、ビンブラスチン(適切
には塩基又は硫酸塩)から出発し、以前の方法で3段階
で行われるのに対し、2段階で行われる。収率は、従来
の方法で得られるよりも遥かに高い(25〜30%に対
し60%)。
には塩基又は硫酸塩)から出発し、以前の方法で3段階
で行われるのに対し、2段階で行われる。収率は、従来
の方法で得られるよりも遥かに高い(25〜30%に対
し60%)。
【0013】従来の方法ではアジド中間体が不安定なた
め欠如していた安定性、安全性、及び再現性が、本発明
では得られており、その場合、取り扱いが危険な生成物
(無水ヒドラジン)が存在しないことも安全性を増大し
ている。
め欠如していた安定性、安全性、及び再現性が、本発明
では得られており、その場合、取り扱いが危険な生成物
(無水ヒドラジン)が存在しないことも安全性を増大し
ている。
【0014】次の実施例は本発明を例示するものであり
、それを限定するものではない。
、それを限定するものではない。
【0015】実施例1
(1S)−1−[N−(4−O− デアセチル−23−
ビンブラスチノイル)アミノ]−2−メチルプロピルジ
エチルホスホネートの製造 a) 4−O− デアセチルビンブラスチン酸の調製
:98%の硫酸ビンブラスチン10g(10.78 ×
10−3モル)を純粋合成メタノール60ml中に懸濁
した。懸濁物を撹拌し、アルゴンを通し、15mlの4
N水酸化ナトリウム溶液を5分間に亙って注ぎ入れた。 光から保護しながら全体を25±5℃で72時間撹拌し
、酢酸約1mlを添加することにより酸性化し、約5の
p Hにした。
ビンブラスチノイル)アミノ]−2−メチルプロピルジ
エチルホスホネートの製造 a) 4−O− デアセチルビンブラスチン酸の調製
:98%の硫酸ビンブラスチン10g(10.78 ×
10−3モル)を純粋合成メタノール60ml中に懸濁
した。懸濁物を撹拌し、アルゴンを通し、15mlの4
N水酸化ナトリウム溶液を5分間に亙って注ぎ入れた。 光から保護しながら全体を25±5℃で72時間撹拌し
、酢酸約1mlを添加することにより酸性化し、約5の
p Hにした。
【0016】メタノールを真空中で除去し、濃縮物を、
100 mlの水と50mlの塩化メチレンとの中にと
った。炭酸水素ナトリウムを添加することによりp H
を7.2 へ中和すると、酸が沈澱した。全体を氷中で
1時間冷却し、濾過し、氷水で洗浄し、濾過生成物を真
空中無水燐酸の存在下で25℃で乾燥した。このやり方
で滴定95%(HPLC)の無定形4−O− デアセチ
ルビンブラスチン酸6.90 gが得られた(収率80
%)。
100 mlの水と50mlの塩化メチレンとの中にと
った。炭酸水素ナトリウムを添加することによりp H
を7.2 へ中和すると、酸が沈澱した。全体を氷中で
1時間冷却し、濾過し、氷水で洗浄し、濾過生成物を真
空中無水燐酸の存在下で25℃で乾燥した。このやり方
で滴定95%(HPLC)の無定形4−O− デアセチ
ルビンブラスチン酸6.90 gが得られた(収率80
%)。
【0017】b) (1S)−1−[N−(4−O−
デアセチル−23−ビンブラスチノイル)アミノ]−
2−メチルプロピルジエチルホスホネートの製造: 前に調製した4−O− デアセチルビンブラスチン酸6
.64g(8.35×10−3モル)を、分子篩で乾燥
した無水テトラヒドロフラン46.5ml中に懸濁し、
アルゴン中で撹拌した。 懸濁物を0から−2℃に冷却し、次に1.075g(1
0.64×10−3モル)のトリエチルアミン、2.2
3g(10.65 ×10−3モル)の1−アミノ−
2−メチルプロピルジエチルホスホネートの右旋性異性
体[即ち、ホサミン(+)]を添加し、15分間に亙っ
て少しずつ4.71g(10.64 ×10−3モル)
のフルカ(Fluka )BOP剤「即ち、1−ベンゾ
トリアゾリルオキシ− トリス(ジメチルアミノ)ホス
ホニウムヘキサフルオロホスフェート」を添加した。
デアセチル−23−ビンブラスチノイル)アミノ]−
2−メチルプロピルジエチルホスホネートの製造: 前に調製した4−O− デアセチルビンブラスチン酸6
.64g(8.35×10−3モル)を、分子篩で乾燥
した無水テトラヒドロフラン46.5ml中に懸濁し、
アルゴン中で撹拌した。 懸濁物を0から−2℃に冷却し、次に1.075g(1
0.64×10−3モル)のトリエチルアミン、2.2
3g(10.65 ×10−3モル)の1−アミノ−
2−メチルプロピルジエチルホスホネートの右旋性異性
体[即ち、ホサミン(+)]を添加し、15分間に亙っ
て少しずつ4.71g(10.64 ×10−3モル)
のフルカ(Fluka )BOP剤「即ち、1−ベンゾ
トリアゾリルオキシ− トリス(ジメチルアミノ)ホス
ホニウムヘキサフルオロホスフェート」を添加した。
【0018】混合物を全てが溶解するまで激しく撹拌し
(約7時間かかった)、次に0℃で67時間放置した。 次にテトラヒドロフランを真空中で除去し、残留物を5
00 mlの塩化メチレン中に取り、100 mlの水
、100 mlの塩酸1規定溶液、50mlの7%炭酸
水素ナトリウム水溶液、最後に200 mlの水で連続
的に洗浄した。
(約7時間かかった)、次に0℃で67時間放置した。 次にテトラヒドロフランを真空中で除去し、残留物を5
00 mlの塩化メチレン中に取り、100 mlの水
、100 mlの塩酸1規定溶液、50mlの7%炭酸
水素ナトリウム水溶液、最後に200 mlの水で連続
的に洗浄した。
【0019】次に塩化メチレンを真空中で除去した。こ
のようにして滴定80%(HPLC)の(1S)−1−
[N−(4−O− デアセチル−23−ビンブラスチノ
イル)アミノ]−2−メチルプロピルジエチルホスホネ
ート8.24 gを得た(収率83%)。
のようにして滴定80%(HPLC)の(1S)−1−
[N−(4−O− デアセチル−23−ビンブラスチノ
イル)アミノ]−2−メチルプロピルジエチルホスホネ
ート8.24 gを得た(収率83%)。
【0020】このようにして得られた生成物を、−
2kgのメルク(Merck )RPシリカ、18.2
5−40μ、60Å、 − 15 gの粗製(1S)−1−[N−(4−O−
デアセチル−23−ビンブラスチノイル)アミノ]−2
−メチルプロピルジエチルホスホネート(80%HPL
C)及びメタノール−燐酸二ナトリウム(70−30)
により形成された溶離剤100 リットル、を用いたジ
ョバンイボン(Jobin Yvon)ステンレス鋼カ
ラムによる調製用クロマトグラフにより精製することが
できる。
2kgのメルク(Merck )RPシリカ、18.2
5−40μ、60Å、 − 15 gの粗製(1S)−1−[N−(4−O−
デアセチル−23−ビンブラスチノイル)アミノ]−2
−メチルプロピルジエチルホスホネート(80%HPL
C)及びメタノール−燐酸二ナトリウム(70−30)
により形成された溶離剤100 リットル、を用いたジ
ョバンイボン(Jobin Yvon)ステンレス鋼カ
ラムによる調製用クロマトグラフにより精製することが
できる。
【0021】精製された生成物を含む溶離部分を真空中
で蒸発し、濃縮物を塩化メチレン8×250 mlで
抽出し、抽出物を塩化メチレンを真空中で除去すること
により乾燥した。残留物を50mlの塩化メチレンに溶
解し、溶液を0.5 μ微孔質(millipore)
フィルターで清澄化し、次に再び蒸発乾固させた。この
ようにして滴定97〜98%(HPLC)の黄白色無定
形粉末の形の精製(1S)−1−[N−(4−O− デ
アセチル−23−ビンブラスチノイル)アミノ]−2−
メチルプロピルジエチルホスホネート7.33 g(収
率58%)が得られた。
で蒸発し、濃縮物を塩化メチレン8×250 mlで
抽出し、抽出物を塩化メチレンを真空中で除去すること
により乾燥した。残留物を50mlの塩化メチレンに溶
解し、溶液を0.5 μ微孔質(millipore)
フィルターで清澄化し、次に再び蒸発乾固させた。この
ようにして滴定97〜98%(HPLC)の黄白色無定
形粉末の形の精製(1S)−1−[N−(4−O− デ
アセチル−23−ビンブラスチノイル)アミノ]−2−
メチルプロピルジエチルホスホネート7.33 g(収
率58%)が得られた。
【0022】実施例2
(1S)−1−[N−(4−O− デアセチル−23−
ビンブラスチノイル)アミノ]−2−メチルプロピルジ
エチルホスホネート硫酸塩の製造: 精製された(1S)−1−[N−(4−O− デアセチ
ル−23−ビンブラスチノイル)アミノ]−2−メチル
プロピルジエチルホスホネート5.36g(5.38×
10−3モル)を外囲温度で硫酸性エタノール(0.2
73モル/kg)(3.2 mlの濃H2 SO4 、
d:1.83、と5mlの水との混合物をエタノールq
s250 mlへ添加することにより調製した硫酸性エ
タノール溶液で、その時溶液を滴定し、必要な時にその
まま用いた)20.75g(5.66 ×10−3モル
)中に溶解した。
ビンブラスチノイル)アミノ]−2−メチルプロピルジ
エチルホスホネート硫酸塩の製造: 精製された(1S)−1−[N−(4−O− デアセチ
ル−23−ビンブラスチノイル)アミノ]−2−メチル
プロピルジエチルホスホネート5.36g(5.38×
10−3モル)を外囲温度で硫酸性エタノール(0.2
73モル/kg)(3.2 mlの濃H2 SO4 、
d:1.83、と5mlの水との混合物をエタノールq
s250 mlへ添加することにより調製した硫酸性エ
タノール溶液で、その時溶液を滴定し、必要な時にその
まま用いた)20.75g(5.66 ×10−3モル
)中に溶解した。
【0023】溶液を0.5 μ微孔質フィルターで濾過
し、6mlのエタノールで洗浄し、次に溶液を900
mlのメチルt−ブチルエーテルに注入した。2時間放
置した後、形成された沈澱物を濾過し、メチルt−ブチ
ルエーテル3×10mlで洗浄し、次に真空中20℃で
乾燥した。このようにして滴定98%(HPLC)の黄
白色粉末の形の精製(1S)−1−[N−(4−O−
デアセチル−23−ビンブラスチノイル)アミノ]−2
−メチルプロピルジエチルホスホネート硫酸塩5.25
gが得られた。
し、6mlのエタノールで洗浄し、次に溶液を900
mlのメチルt−ブチルエーテルに注入した。2時間放
置した後、形成された沈澱物を濾過し、メチルt−ブチ
ルエーテル3×10mlで洗浄し、次に真空中20℃で
乾燥した。このようにして滴定98%(HPLC)の黄
白色粉末の形の精製(1S)−1−[N−(4−O−
デアセチル−23−ビンブラスチノイル)アミノ]−2
−メチルプロピルジエチルホスホネート硫酸塩5.25
gが得られた。
Claims (4)
- 【請求項1】 式II: 【化1】 の4−O− デアセチルビンブラスチン酸を、ホサミン
即ち式III: 【化2】 の1−アミノ− 2−メチルプロピルジエチルホスホネ
ートの右旋性異性体と、ペプチドカップリング剤BOP
又は1−ベンゾ− トリアゾリルオキシ− トリス(ジ
メチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフ
ェートによって縮合し、もし望むならば、得られた生成
物をシリカによる調製用クロマトグラフにより精製し、
次に適当な酸で付加塩へ転化することを特徴とする式I
:【化3】 の(1S)−1−[N−(4−O− デアセチル−23
−ビンブラスチノイル)アミノ]−2−メチルプロピル
ジエチルホスホネートの製造方法。 - 【請求項2】 化合物IIとIII のカップリング
剤BOPによる縮合が、テトラヒドロフラン媒体中トリ
エチルアミンの存在下で行われることを特徴とする請求
項1に記載の方法。 - 【請求項3】 出発材料として用いられる4−O−
デアセチルビンブラスチン酸(II)を、硫酸ビンブラ
スチンのアルカリ性加水分解により調製することを特徴
とする請求項1に記載の方法。 - 【請求項4】 式(I)の(1S)−1−[N−(4
−O− デアセチル−23−ビンブラスチノイル)アミ
ノ]−2−メチルプロピルジエチルホスホネートを、エ
タノール中硫酸によって塩へ転化し、(1S)−1−[
N−(4−O− デアセチル−23−ビンブラスチノイ
ル)アミノ]−2−メチルプロピルジエチルホスホネー
ト硫酸塩を与えることを特徴とする請求項1に記載の方
法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9101073A FR2672287B1 (fr) | 1991-01-31 | 1991-01-31 | Nouveau procede industriel de preparation du n-(desacetyl-o-4 vinblastinoyl-23) amino-1 methyl-2 propylphosphonate de diethyle (1s) et de ses sels. |
FR9101073 | 1991-01-31 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH04247094A true JPH04247094A (ja) | 1992-09-03 |
JPH0730103B2 JPH0730103B2 (ja) | 1995-04-05 |
Family
ID=9409215
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP3060015A Expired - Lifetime JPH0730103B2 (ja) | 1991-01-31 | 1991-03-25 | (1s)−1−[n−(4−o−デアセチル−23−ビンブラスチノイル)アミノ−2−メチルプロピルジエチルホスホネート及びその塩の製造方法 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5149812A (ja) |
EP (1) | EP0497065B1 (ja) |
JP (1) | JPH0730103B2 (ja) |
AT (1) | ATE119538T1 (ja) |
AU (1) | AU634639B2 (ja) |
CA (1) | CA2038976C (ja) |
DE (1) | DE69108000T2 (ja) |
DK (1) | DK0497065T3 (ja) |
ES (1) | ES2072562T3 (ja) |
FR (1) | FR2672287B1 (ja) |
IE (1) | IE66182B1 (ja) |
NZ (1) | NZ237546A (ja) |
PT (1) | PT97136A (ja) |
ZA (1) | ZA912226B (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8078420B2 (en) * | 2006-11-15 | 2011-12-13 | Miller Gary L | Raman spectrometry authentication |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH02189A (ja) * | 1987-11-25 | 1990-01-05 | Adir | 1‐アミノメチルホスホン酸誘導体、その製造法および医薬組成物 |
JPH0236187A (ja) * | 1988-06-10 | 1990-02-06 | Adir | 1‐アミノメチルホスホン酸のn‐(23‐ビンブラスチノイル)誘導体の新規な製造方法 |
-
1991
- 1991-01-31 FR FR9101073A patent/FR2672287B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-07 ES ES91400619T patent/ES2072562T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-07 AT AT91400619T patent/ATE119538T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-03-07 EP EP91400619A patent/EP0497065B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-07 DK DK91400619.2T patent/DK0497065T3/da active
- 1991-03-07 DE DE69108000T patent/DE69108000T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-22 NZ NZ237546A patent/NZ237546A/en unknown
- 1991-03-25 ZA ZA912226A patent/ZA912226B/xx unknown
- 1991-03-25 US US07/674,653 patent/US5149812A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-25 AU AU73772/91A patent/AU634639B2/en not_active Ceased
- 1991-03-25 JP JP3060015A patent/JPH0730103B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-25 IE IE97591A patent/IE66182B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-03-25 PT PT97136A patent/PT97136A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-03-25 CA CA002038976A patent/CA2038976C/fr not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH02189A (ja) * | 1987-11-25 | 1990-01-05 | Adir | 1‐アミノメチルホスホン酸誘導体、その製造法および医薬組成物 |
JPH0236187A (ja) * | 1988-06-10 | 1990-02-06 | Adir | 1‐アミノメチルホスホン酸のn‐(23‐ビンブラスチノイル)誘導体の新規な製造方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU7377291A (en) | 1992-08-13 |
NZ237546A (en) | 1992-04-28 |
IE66182B1 (en) | 1993-12-13 |
CA2038976C (fr) | 1995-09-26 |
ATE119538T1 (de) | 1995-03-15 |
DK0497065T3 (da) | 1995-07-24 |
US5149812A (en) | 1992-09-22 |
ES2072562T3 (es) | 1995-07-16 |
DE69108000D1 (de) | 1995-04-13 |
CA2038976A1 (fr) | 1992-08-01 |
IE910975A1 (en) | 1992-07-29 |
AU634639B2 (en) | 1993-02-25 |
FR2672287B1 (fr) | 1994-07-22 |
EP0497065A1 (fr) | 1992-08-05 |
EP0497065B1 (fr) | 1995-03-08 |
ZA912226B (en) | 1991-12-24 |
JPH0730103B2 (ja) | 1995-04-05 |
FR2672287A1 (fr) | 1992-08-07 |
DE69108000T2 (de) | 1995-11-23 |
PT97136A (pt) | 1992-07-31 |
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