JPH04247094A - （１ｓ）−１−［ｎ−（４−ｏ−デアセチル−２３−ビンブラスチノイル）アミノ］−２−メチルプロピルジエチルホスホネート及びその塩の製造方法 - Google Patents
（１ｓ）−１−［ｎ−（４−ｏ−デアセチル−２３−ビンブラスチノイル）アミノ］−２−メチルプロピルジエチルホスホネート及びその塩の製造方法Info
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- JPH04247094A JPH04247094A JP3060015A JP6001591A JPH04247094A JP H04247094 A JPH04247094 A JP H04247094A JP 3060015 A JP3060015 A JP 3060015A JP 6001591 A JP6001591 A JP 6001591A JP H04247094 A JPH04247094 A JP H04247094A
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、（１Ｓ）−１−［Ｎ−
（４−Ｏ− デアセチル−２３−ビンブラスチノイル）
アミノ］−２−メチルプロピルジエチルホスホネート及
びその塩の新規な工業的製造方法に関する。
（４−Ｏ− デアセチル−２３−ビンブラスチノイル）
アミノ］−２−メチルプロピルジエチルホスホネート及
びその塩の新規な工業的製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】欧州特許出願公告第０３１８３９２ 号
に記載されている（１Ｓ）−１−［Ｎ−（４−Ｏ− デ
アセチル−２３−ビンブラスチノイル）アミノ］−２−
メチルプロピルジエチルホスホネート及びその塩は、そ
れらを治療用に、特に生体の新生細胞異常の処置に用い
られるようにする非常に価値のある薬理学的性質を有す
る。
に記載されている（１Ｓ）−１−［Ｎ−（４−Ｏ− デ
アセチル−２３−ビンブラスチノイル）アミノ］−２−
メチルプロピルジエチルホスホネート及びその塩は、そ
れらを治療用に、特に生体の新生細胞異常の処置に用い
られるようにする非常に価値のある薬理学的性質を有す
る。
【０００３】そのエステル及びその塩の製造方法に関し
て、先行技術が欧州特許出願第０３１８３９２ 号には
例示されており、そこには、過剰の無水ヒドラジンとビ
ンブラスチン塩基のメタノール性溶液と反応させ、Ｎ−
（４−Ｏ− デアセチル−２３−ビンブラスチノイル）
ヒドラジドを与え、それを酸性媒体中亜硝酸ナトリウム
によって３−デメトキシカルボニル− ４−Ｏ− デア
セチルビンブラスチン− ３−カルボキサジドへ転化し
、それを１−アミノ− ２−メチル− プロピルジエチ
ルホスホネートと反応させ、 １−［Ｎ−（４−Ｏ−
デアセチル−２３−ビンブラスチノイル）アミノ］−２
−メチルプロピルジエチルホスホネートを与えることか
らなる方法が記載されており、それはクロマトグラフに
より精製し、もし望むならば、エタノール性媒体中適当
な酸で塩へ転化することができる。
て、先行技術が欧州特許出願第０３１８３９２ 号には
例示されており、そこには、過剰の無水ヒドラジンとビ
ンブラスチン塩基のメタノール性溶液と反応させ、Ｎ−
（４−Ｏ− デアセチル−２３−ビンブラスチノイル）
ヒドラジドを与え、それを酸性媒体中亜硝酸ナトリウム
によって３−デメトキシカルボニル− ４−Ｏ− デア
セチルビンブラスチン− ３−カルボキサジドへ転化し
、それを１−アミノ− ２−メチル− プロピルジエチ
ルホスホネートと反応させ、 １−［Ｎ−（４−Ｏ−
デアセチル−２３−ビンブラスチノイル）アミノ］−２
−メチルプロピルジエチルホスホネートを与えることか
らなる方法が記載されており、それはクロマトグラフに
より精製し、もし望むならば、エタノール性媒体中適当
な酸で塩へ転化することができる。
【０００４】そのような方法は、比較的低い収率（３０
％以下）を与える結果になり、特に取り扱いが危険な無
水ヒドラジンを使用し、合成中に形成されるアジド中間
体が不安定なために工業的に発展させることが困難であ
る。
％以下）を与える結果になり、特に取り扱いが危険な無
水ヒドラジンを使用し、合成中に形成されるアジド中間
体が不安定なために工業的に発展させることが困難であ
る。
【０００５】そのため及び生成物の治療的価値のために
、本出願人は研究を行い、その結果本発明の製造方法に
到達した。
、本出願人は研究を行い、その結果本発明の製造方法に
到達した。
【０００６】従って、本発明は、式ＩＩ：
【化４】
の４−Ｏ− デアセチルビンブラスチン酸（ｖｉｎｂｌ
ａｓｔｉｎｏｉｃ ａｃｉｄ）を、ホサミン即ち式ＩＩ
Ｉ ：
ａｓｔｉｎｏｉｃ ａｃｉｄ）を、ホサミン即ち式ＩＩ
Ｉ ：
【化５】
の１−アミノ− ２−メチルプロピルジエチルホスホネ
ートの右旋性異性体と、ペプチドカップリング剤ＢＯＰ
又は１−ベンゾ− トリアゾリルオキシ− トリス（ジ
メチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフ
ェートによって縮合し、もし望むならば、得られた生成
物をシリカによる調製用クロマトグラフにより精製し、
次に適当な酸で付加塩へ転化することを特徴とする式Ｉ
：
ートの右旋性異性体と、ペプチドカップリング剤ＢＯＰ
又は１−ベンゾ− トリアゾリルオキシ− トリス（ジ
メチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフ
ェートによって縮合し、もし望むならば、得られた生成
物をシリカによる調製用クロマトグラフにより精製し、
次に適当な酸で付加塩へ転化することを特徴とする式Ｉ
：
【化６】
の（１Ｓ）−１−［Ｎ−（４−Ｏ− デアセチル−２３
−ビンブラスチノイル）アミノ］−２−メチルプロピル
ジエチルホスホネートの工業的製造方法に関する。
−ビンブラスチノイル）アミノ］−２−メチルプロピル
ジエチルホスホネートの工業的製造方法に関する。
【０００７】化合物ＩＩとＩＩＩ のカップリング剤Ｂ
ＯＰによる縮合が、テトラヒドロフラン中トリエチルア
ミンの存在下で行うのが特に有利である。
ＯＰによる縮合が、テトラヒドロフラン中トリエチルア
ミンの存在下で行うのが特に有利である。
【０００８】出発材料として用いられる４−Ｏ− デア
セチルビンブラスチン酸（ＩＩ）は、硫酸ビンブラスチ
ン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ ｓｕｌｐｈａｔｅ）のア
ルカリ性加水分解により調製した。
セチルビンブラスチン酸（ＩＩ）は、硫酸ビンブラスチ
ン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ ｓｕｌｐｈａｔｅ）のア
ルカリ性加水分解により調製した。
【０００９】式ＩＩＩ の出発材料であるホサミンは既
知の生成物である［Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （１９８１）
， ５７参照］。
知の生成物である［Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （１９８１）
， ５７参照］。
【００１０】欧州特許出願第０３１８３９２ 号に記載
されている方法と比較して、本発明の方法は重要な利点
、特に品質、工業的実施及び安定性に関して重要な利点
を有する。
されている方法と比較して、本発明の方法は重要な利点
、特に品質、工業的実施及び安定性に関して重要な利点
を有する。
【００１１】本発明の方法では副生成物がないため、反
応媒体の品質が一層よくなり、最終的生成物の品質を向
上させる結果になり、その純度は９８％より高く、それ
に対し以前の方法では９５％を超えない。
応媒体の品質が一層よくなり、最終的生成物の品質を向
上させる結果になり、その純度は９８％より高く、それ
に対し以前の方法では９５％を超えない。
【００１２】本発明の合成法は、ビンブラスチン（適切
には塩基又は硫酸塩）から出発し、以前の方法で３段階
で行われるのに対し、２段階で行われる。収率は、従来
の方法で得られるよりも遥かに高い（２５〜３０％に対
し６０％）。
には塩基又は硫酸塩）から出発し、以前の方法で３段階
で行われるのに対し、２段階で行われる。収率は、従来
の方法で得られるよりも遥かに高い（２５〜３０％に対
し６０％）。
【００１３】従来の方法ではアジド中間体が不安定なた
め欠如していた安定性、安全性、及び再現性が、本発明
では得られており、その場合、取り扱いが危険な生成物
（無水ヒドラジン）が存在しないことも安全性を増大し
ている。
め欠如していた安定性、安全性、及び再現性が、本発明
では得られており、その場合、取り扱いが危険な生成物
（無水ヒドラジン）が存在しないことも安全性を増大し
ている。
【００１４】次の実施例は本発明を例示するものであり
、それを限定するものではない。
、それを限定するものではない。
【００１５】実施例１
（１Ｓ）−１−［Ｎ−（４−Ｏ− デアセチル−２３−
ビンブラスチノイル）アミノ］−２−メチルプロピルジ
エチルホスホネートの製造 ａ） ４−Ｏ− デアセチルビンブラスチン酸の調製
：９８％の硫酸ビンブラスチン１０ｇ（１０．７８ ×
１０−３モル）を純粋合成メタノール６０ｍｌ中に懸濁
した。懸濁物を撹拌し、アルゴンを通し、１５ｍｌの４
Ｎ水酸化ナトリウム溶液を５分間に亙って注ぎ入れた。 光から保護しながら全体を２５±５℃で７２時間撹拌し
、酢酸約１ｍｌを添加することにより酸性化し、約５の
ｐ Ｈにした。
ビンブラスチノイル）アミノ］−２−メチルプロピルジ
エチルホスホネートの製造 ａ） ４−Ｏ− デアセチルビンブラスチン酸の調製
：９８％の硫酸ビンブラスチン１０ｇ（１０．７８ ×
１０−３モル）を純粋合成メタノール６０ｍｌ中に懸濁
した。懸濁物を撹拌し、アルゴンを通し、１５ｍｌの４
Ｎ水酸化ナトリウム溶液を５分間に亙って注ぎ入れた。 光から保護しながら全体を２５±５℃で７２時間撹拌し
、酢酸約１ｍｌを添加することにより酸性化し、約５の
ｐ Ｈにした。
【００１６】メタノールを真空中で除去し、濃縮物を、
１００ ｍｌの水と５０ｍｌの塩化メチレンとの中にと
った。炭酸水素ナトリウムを添加することによりｐ Ｈ
を７．２ へ中和すると、酸が沈澱した。全体を氷中で
１時間冷却し、濾過し、氷水で洗浄し、濾過生成物を真
空中無水燐酸の存在下で２５℃で乾燥した。このやり方
で滴定９５％（ＨＰＬＣ）の無定形４−Ｏ− デアセチ
ルビンブラスチン酸６．９０ ｇが得られた（収率８０
％）。
１００ ｍｌの水と５０ｍｌの塩化メチレンとの中にと
った。炭酸水素ナトリウムを添加することによりｐ Ｈ
を７．２ へ中和すると、酸が沈澱した。全体を氷中で
１時間冷却し、濾過し、氷水で洗浄し、濾過生成物を真
空中無水燐酸の存在下で２５℃で乾燥した。このやり方
で滴定９５％（ＨＰＬＣ）の無定形４−Ｏ− デアセチ
ルビンブラスチン酸６．９０ ｇが得られた（収率８０
％）。
【００１７】ｂ） （１Ｓ）−１−［Ｎ−（４−Ｏ−
デアセチル−２３−ビンブラスチノイル）アミノ］−
２−メチルプロピルジエチルホスホネートの製造： 前に調製した４−Ｏ− デアセチルビンブラスチン酸６
．６４ｇ（８．３５×１０−３モル）を、分子篩で乾燥
した無水テトラヒドロフラン４６．５ｍｌ中に懸濁し、
アルゴン中で撹拌した。 懸濁物を０から−２℃に冷却し、次に１．０７５ｇ（１
０．６４×１０−３モル）のトリエチルアミン、２．２
３ｇ（１０．６５ ×１０−３モル）の１−アミノ−
２−メチルプロピルジエチルホスホネートの右旋性異性
体［即ち、ホサミン（＋）］を添加し、１５分間に亙っ
て少しずつ４．７１ｇ（１０．６４ ×１０−３モル）
のフルカ（Ｆｌｕｋａ ）ＢＯＰ剤「即ち、１−ベンゾ
トリアゾリルオキシ− トリス（ジメチルアミノ）ホス
ホニウムヘキサフルオロホスフェート」を添加した。
デアセチル−２３−ビンブラスチノイル）アミノ］−
２−メチルプロピルジエチルホスホネートの製造： 前に調製した４−Ｏ− デアセチルビンブラスチン酸６
．６４ｇ（８．３５×１０−３モル）を、分子篩で乾燥
した無水テトラヒドロフラン４６．５ｍｌ中に懸濁し、
アルゴン中で撹拌した。 懸濁物を０から−２℃に冷却し、次に１．０７５ｇ（１
０．６４×１０−３モル）のトリエチルアミン、２．２
３ｇ（１０．６５ ×１０−３モル）の１−アミノ−
２−メチルプロピルジエチルホスホネートの右旋性異性
体［即ち、ホサミン（＋）］を添加し、１５分間に亙っ
て少しずつ４．７１ｇ（１０．６４ ×１０−３モル）
のフルカ（Ｆｌｕｋａ ）ＢＯＰ剤「即ち、１−ベンゾ
トリアゾリルオキシ− トリス（ジメチルアミノ）ホス
ホニウムヘキサフルオロホスフェート」を添加した。
【００１８】混合物を全てが溶解するまで激しく撹拌し
（約７時間かかった）、次に０℃で６７時間放置した。 次にテトラヒドロフランを真空中で除去し、残留物を５
００ ｍｌの塩化メチレン中に取り、１００ ｍｌの水
、１００ ｍｌの塩酸１規定溶液、５０ｍｌの７％炭酸
水素ナトリウム水溶液、最後に２００ ｍｌの水で連続
的に洗浄した。
（約７時間かかった）、次に０℃で６７時間放置した。 次にテトラヒドロフランを真空中で除去し、残留物を５
００ ｍｌの塩化メチレン中に取り、１００ ｍｌの水
、１００ ｍｌの塩酸１規定溶液、５０ｍｌの７％炭酸
水素ナトリウム水溶液、最後に２００ ｍｌの水で連続
的に洗浄した。
【００１９】次に塩化メチレンを真空中で除去した。こ
のようにして滴定８０％（ＨＰＬＣ）の（１Ｓ）−１−
［Ｎ−（４−Ｏ− デアセチル−２３−ビンブラスチノ
イル）アミノ］−２−メチルプロピルジエチルホスホネ
ート８．２４ ｇを得た（収率８３％）。
のようにして滴定８０％（ＨＰＬＣ）の（１Ｓ）−１−
［Ｎ−（４−Ｏ− デアセチル−２３−ビンブラスチノ
イル）アミノ］−２−メチルプロピルジエチルホスホネ
ート８．２４ ｇを得た（収率８３％）。
【００２０】このようにして得られた生成物を、−
２ｋｇのメルク（Ｍｅｒｃｋ ）ＲＰシリカ、１８．２
５−４０μ、６０Å、 − １５ ｇの粗製（１Ｓ）−１−［Ｎ−（４−Ｏ−
デアセチル−２３−ビンブラスチノイル）アミノ］−２
−メチルプロピルジエチルホスホネート（８０％ＨＰＬ
Ｃ）及びメタノール−燐酸二ナトリウム（７０−３０）
により形成された溶離剤１００ リットル、を用いたジ
ョバンイボン（Ｊｏｂｉｎ Ｙｖｏｎ）ステンレス鋼カ
ラムによる調製用クロマトグラフにより精製することが
できる。
２ｋｇのメルク（Ｍｅｒｃｋ ）ＲＰシリカ、１８．２
５−４０μ、６０Å、 − １５ ｇの粗製（１Ｓ）−１−［Ｎ−（４−Ｏ−
デアセチル−２３−ビンブラスチノイル）アミノ］−２
−メチルプロピルジエチルホスホネート（８０％ＨＰＬ
Ｃ）及びメタノール−燐酸二ナトリウム（７０−３０）
により形成された溶離剤１００ リットル、を用いたジ
ョバンイボン（Ｊｏｂｉｎ Ｙｖｏｎ）ステンレス鋼カ
ラムによる調製用クロマトグラフにより精製することが
できる。
【００２１】精製された生成物を含む溶離部分を真空中
で蒸発し、濃縮物を塩化メチレン８×２５０ ｍｌで
抽出し、抽出物を塩化メチレンを真空中で除去すること
により乾燥した。残留物を５０ｍｌの塩化メチレンに溶
解し、溶液を０．５ μ微孔質（ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）
フィルターで清澄化し、次に再び蒸発乾固させた。この
ようにして滴定９７〜９８％（ＨＰＬＣ）の黄白色無定
形粉末の形の精製（１Ｓ）−１−［Ｎ−（４−Ｏ− デ
アセチル−２３−ビンブラスチノイル）アミノ］−２−
メチルプロピルジエチルホスホネート７．３３ ｇ（収
率５８％）が得られた。
で蒸発し、濃縮物を塩化メチレン８×２５０ ｍｌで
抽出し、抽出物を塩化メチレンを真空中で除去すること
により乾燥した。残留物を５０ｍｌの塩化メチレンに溶
解し、溶液を０．５ μ微孔質（ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）
フィルターで清澄化し、次に再び蒸発乾固させた。この
ようにして滴定９７〜９８％（ＨＰＬＣ）の黄白色無定
形粉末の形の精製（１Ｓ）−１−［Ｎ−（４−Ｏ− デ
アセチル−２３−ビンブラスチノイル）アミノ］−２−
メチルプロピルジエチルホスホネート７．３３ ｇ（収
率５８％）が得られた。
【００２２】実施例２
（１Ｓ）−１−［Ｎ−（４−Ｏ− デアセチル−２３−
ビンブラスチノイル）アミノ］−２−メチルプロピルジ
エチルホスホネート硫酸塩の製造： 精製された（１Ｓ）−１−［Ｎ−（４−Ｏ− デアセチ
ル−２３−ビンブラスチノイル）アミノ］−２−メチル
プロピルジエチルホスホネート５．３６ｇ（５．３８×
１０−３モル）を外囲温度で硫酸性エタノール（０．２
７３モル／ｋｇ）（３．２ ｍｌの濃Ｈ２ ＳＯ４ 、
ｄ：１．８３、と５ｍｌの水との混合物をエタノールｑ
ｓ２５０ ｍｌへ添加することにより調製した硫酸性エ
タノール溶液で、その時溶液を滴定し、必要な時にその
まま用いた）２０．７５ｇ（５．６６ ×１０−３モル
）中に溶解した。
ビンブラスチノイル）アミノ］−２−メチルプロピルジ
エチルホスホネート硫酸塩の製造： 精製された（１Ｓ）−１−［Ｎ−（４−Ｏ− デアセチ
ル−２３−ビンブラスチノイル）アミノ］−２−メチル
プロピルジエチルホスホネート５．３６ｇ（５．３８×
１０−３モル）を外囲温度で硫酸性エタノール（０．２
７３モル／ｋｇ）（３．２ ｍｌの濃Ｈ２ ＳＯ４ 、
ｄ：１．８３、と５ｍｌの水との混合物をエタノールｑ
ｓ２５０ ｍｌへ添加することにより調製した硫酸性エ
タノール溶液で、その時溶液を滴定し、必要な時にその
まま用いた）２０．７５ｇ（５．６６ ×１０−３モル
）中に溶解した。
【００２３】溶液を０．５ μ微孔質フィルターで濾過
し、６ｍｌのエタノールで洗浄し、次に溶液を９００
ｍｌのメチルｔ−ブチルエーテルに注入した。２時間放
置した後、形成された沈澱物を濾過し、メチルｔ−ブチ
ルエーテル３×１０ｍｌで洗浄し、次に真空中２０℃で
乾燥した。このようにして滴定９８％（ＨＰＬＣ）の黄
白色粉末の形の精製（１Ｓ）−１−［Ｎ−（４−Ｏ−
デアセチル−２３−ビンブラスチノイル）アミノ］−２
−メチルプロピルジエチルホスホネート硫酸塩５．２５
ｇが得られた。
し、６ｍｌのエタノールで洗浄し、次に溶液を９００
ｍｌのメチルｔ−ブチルエーテルに注入した。２時間放
置した後、形成された沈澱物を濾過し、メチルｔ−ブチ
ルエーテル３×１０ｍｌで洗浄し、次に真空中２０℃で
乾燥した。このようにして滴定９８％（ＨＰＬＣ）の黄
白色粉末の形の精製（１Ｓ）−１−［Ｎ−（４−Ｏ−
デアセチル−２３−ビンブラスチノイル）アミノ］−２
−メチルプロピルジエチルホスホネート硫酸塩５．２５
ｇが得られた。
Claims (4)
- 【請求項１】 式ＩＩ： 【化１】 の４−Ｏ− デアセチルビンブラスチン酸を、ホサミン
即ち式ＩＩＩ： 【化２】 の１−アミノ− ２−メチルプロピルジエチルホスホネ
ートの右旋性異性体と、ペプチドカップリング剤ＢＯＰ
又は１−ベンゾ− トリアゾリルオキシ− トリス（ジ
メチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフ
ェートによって縮合し、もし望むならば、得られた生成
物をシリカによる調製用クロマトグラフにより精製し、
次に適当な酸で付加塩へ転化することを特徴とする式Ｉ
：【化３】 の（１Ｓ）−１−［Ｎ−（４−Ｏ− デアセチル−２３
−ビンブラスチノイル）アミノ］−２−メチルプロピル
ジエチルホスホネートの製造方法。 - 【請求項２】 化合物ＩＩとＩＩＩ のカップリング
剤ＢＯＰによる縮合が、テトラヒドロフラン媒体中トリ
エチルアミンの存在下で行われることを特徴とする請求
項１に記載の方法。 - 【請求項３】 出発材料として用いられる４−Ｏ−
デアセチルビンブラスチン酸（ＩＩ）を、硫酸ビンブラ
スチンのアルカリ性加水分解により調製することを特徴
とする請求項１に記載の方法。 - 【請求項４】 式（Ｉ）の（１Ｓ）−１−［Ｎ−（４
−Ｏ− デアセチル−２３−ビンブラスチノイル）アミ
ノ］−２−メチルプロピルジエチルホスホネートを、エ
タノール中硫酸によって塩へ転化し、（１Ｓ）−１−［
Ｎ−（４−Ｏ− デアセチル−２３−ビンブラスチノイ
ル）アミノ］−２−メチルプロピルジエチルホスホネー
ト硫酸塩を与えることを特徴とする請求項１に記載の方
法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9101073A FR2672287B1 (fr) | 1991-01-31 | 1991-01-31 | Nouveau procede industriel de preparation du n-(desacetyl-o-4 vinblastinoyl-23) amino-1 methyl-2 propylphosphonate de diethyle (1s) et de ses sels. |
| FR9101073 | 1991-01-31 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04247094A true JPH04247094A (ja) | 1992-09-03 |
| JPH0730103B2 JPH0730103B2 (ja) | 1995-04-05 |
Family
ID=9409215
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3060015A Expired - Lifetime JPH0730103B2 (ja) | 1991-01-31 | 1991-03-25 | （１ｓ）−１−［ｎ−（４−ｏ−デアセチル−２３−ビンブラスチノイル）アミノ−２−メチルプロピルジエチルホスホネート及びその塩の製造方法 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5149812A (ja) |
| EP (1) | EP0497065B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0730103B2 (ja) |
| AT (1) | ATE119538T1 (ja) |
| AU (1) | AU634639B2 (ja) |
| CA (1) | CA2038976C (ja) |
| DE (1) | DE69108000T2 (ja) |
| DK (1) | DK0497065T3 (ja) |
| ES (1) | ES2072562T3 (ja) |
| FR (1) | FR2672287B1 (ja) |
| IE (1) | IE66182B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ237546A (ja) |
| PT (1) | PT97136A (ja) |
| ZA (1) | ZA912226B (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8078420B2 (en) * | 2006-11-15 | 2011-12-13 | Miller Gary L | Raman spectrometry authentication |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02189A (ja) * | 1987-11-25 | 1990-01-05 | Adir | １‐アミノメチルホスホン酸誘導体、その製造法および医薬組成物 |
| JPH0236187A (ja) * | 1988-06-10 | 1990-02-06 | Adir | １‐アミノメチルホスホン酸のｎ‐（２３‐ビンブラスチノイル）誘導体の新規な製造方法 |
-
1991
- 1991-01-31 FR FR9101073A patent/FR2672287B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-07 ES ES91400619T patent/ES2072562T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-07 AT AT91400619T patent/ATE119538T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-03-07 EP EP91400619A patent/EP0497065B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-07 DK DK91400619.2T patent/DK0497065T3/da active
- 1991-03-07 DE DE69108000T patent/DE69108000T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-22 NZ NZ237546A patent/NZ237546A/en unknown
- 1991-03-25 ZA ZA912226A patent/ZA912226B/xx unknown
- 1991-03-25 US US07/674,653 patent/US5149812A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-25 AU AU73772/91A patent/AU634639B2/en not_active Ceased
- 1991-03-25 JP JP3060015A patent/JPH0730103B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-25 IE IE97591A patent/IE66182B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-03-25 PT PT97136A patent/PT97136A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-03-25 CA CA002038976A patent/CA2038976C/fr not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02189A (ja) * | 1987-11-25 | 1990-01-05 | Adir | １‐アミノメチルホスホン酸誘導体、その製造法および医薬組成物 |
| JPH0236187A (ja) * | 1988-06-10 | 1990-02-06 | Adir | １‐アミノメチルホスホン酸のｎ‐（２３‐ビンブラスチノイル）誘導体の新規な製造方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU7377291A (en) | 1992-08-13 |
| NZ237546A (en) | 1992-04-28 |
| IE66182B1 (en) | 1993-12-13 |
| CA2038976C (fr) | 1995-09-26 |
| ATE119538T1 (de) | 1995-03-15 |
| DK0497065T3 (da) | 1995-07-24 |
| US5149812A (en) | 1992-09-22 |
| ES2072562T3 (es) | 1995-07-16 |
| DE69108000D1 (de) | 1995-04-13 |
| CA2038976A1 (fr) | 1992-08-01 |
| IE910975A1 (en) | 1992-07-29 |
| AU634639B2 (en) | 1993-02-25 |
| FR2672287B1 (fr) | 1994-07-22 |
| EP0497065A1 (fr) | 1992-08-05 |
| EP0497065B1 (fr) | 1995-03-08 |
| ZA912226B (en) | 1991-12-24 |
| JPH0730103B2 (ja) | 1995-04-05 |
| FR2672287A1 (fr) | 1992-08-07 |
| DE69108000T2 (de) | 1995-11-23 |
| PT97136A (pt) | 1992-07-31 |
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