PT97136A - Processo industrial para a preparacao do n-(4-o-desacetil-23-vinblastinoil)-1-amino-2-metil-propilfosfonato de dietilo (is) e dos seus sais - Google Patents
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Description
" PROCESSO INDUSTRIAL PARA A PREPARAÇÃO DO N-(4-0-DESACETIL-23-VINBLASTINOÍL)--1-AMIN0-2-METIL-PR0PILF0SF0NAT0 DE DIE-TILO (IS) E DOS SEUS SAIS " A presente invenção diz respeito a um novo processo industrial para a preparação do N-(4-0-desacetil-23-vinblas-tinoíl)-1-amino-2-metil-propilfosfonato de dietilo (1S) e dos seus sais. 0 N-(4-0-desacetil-23-vinblastinoil)-1-amino-2-me-til-propilfosfonato de dietilo (IS) e os seus sais, descritos no pedido de patente de invenção europeia publicada sob o número 0318.392, possuem propriedades farmacológicas muito interessantes que permitem a sua utilização em terapêutica particularmente no tratamento das doenças neoplásicas nos seres vivos.
No que diz respeito ao processo para a preparação deste éster e dos seus sais, a técnica anteriormente utilizada é ilustrada pelo pedido de patente de invenção europeia n2 0318.392 que descreve um processo que consiste em fazer reagir um excesso de hidrazina anidra com uma solução metanólica de vinblastina base para se obter a N-(4-0-desacetil-23-vin-blastinoíl)-hidrazida que se transforma, com nitrato de sódio, em meio ácido, em 3-descarbometoxi-4-0-desacetil-vinblastina- -2- -3-carboxazida, que se faz reagir com 1-amino-2-metil-propil-fosfonato de dietilo para se obter o N-(4-0-desacetil-23--vinblastinoíl)-1-amino-2-metil-propilfosfonato dj_etilo que se pode purificar mediante cromatografia e, eventualmente, salificar com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em meio etanólico.
Um tal processo leva a um rendimento relativamente fraco (não excedendo 30%) e sobretudo dificilmente explorável insdustrialmente devido à utilização da hidrazin anidra, cuja manipulação é perigosa e à instabilidade do intermediário azí-dico formado durante a síntese. É esta a razão pela qual, para além do interesse terapêutico do composto, a requerente efectuou pesquisas cujo resultado constitui o objectivo da presente invenção. A presente invenção diz por conseguinte respeito a um processo industrial para a preparação do N-(4-0-desacetil--23-vinblastinoíl)-1-amino-2-metil-propilfosfonato de dietilo (1S) de fórmula
-3- caracterizado pelo facto de: - se condensar o ácido 4-0-desacetil-vinblastinoico de fórmula
(II) - Com o isómero dextrogiro da fosamina ou 1-amino-2-metil--propilfosfonato de dietilo de fórmula ch(-ch,)9 * / 3 £
H2N-CH (III) \ PÍ-O-C.H,,),II 252 0 por meio do reagente de ligação peptídica BOP ou hexafluoro-fosfato de benzotriazolil-1-oxi-tris (dimetilamino)-fosfónio; - e, eventualmente, se purificar o produto obtido mediante cromatografia preparativa sobre sílica e se transformar depois nos seus sais de adição com ácidos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. É particularmente vantajoso efectuar a condensaçzo dos compostos de fórmula II e de fórmula III com o reagente de ligação BOP na presença de trietilamina e no seio do tetra--hidrofurano.
Prepara-se o ácido 4-0-desacetil-vinblastinóico de fórmula II inicial mediante hidrólise alcalina do sulfato de vinblastina. A fosamina, composto inicial de fórmula III, é um composto conhecido [cf. " Synthesis " (1981), 57]· 0 processo objectivo da presente unvenção possui, em relação ao processo descrito no pedido de patente de invenção europeia n2 0318.392, vantagens importantes particularmente ao nível da qualidade, da realização industrial e da segurança.
Com efeito, a ausência de compostos secundários no processo de acordo com a presente invenção leva a uma melhor qualidade do meio reaccional e a uma qualidade melhorada do composto final cuja pureza é superior a 985¾ enquanto não ultrapassa 95% com o processo anterior. 0 processo de acordo com a presente invenção realiza-se em duas etapas em vez de três como no processo anterior a partir da vinblastina (base ou sulfato conforme o caso). 0 rendimento é muito superior ao obtido com o processo anterior (60$ em vez de 25-30$).
Estabilidade, segurança e reprodutibilidade ausentes no processo clássico parece que ligadas à instabilidade do in-termadiário azídico, existem no processo de acordo com a presente invenção no qual a não manipulação de compostos perigosos (hidrazina anidra) aumenta, igualmente a segurança.
Os exemplos seguintes ilustram o processo de acordo com a presente invenção sem contudo o limitarem de modo algum. EXEMPLO 1:
Preparação do N-(4-0-desacetil-23-vinblastinoíl)-1--amino-2-metil-propilfosfonato de dietilo (1S). a) preparação do ácido 4-0-desacetil-vinblastinóico:
Suspende-se 10g (10,78. 10-^ moles) de sulfato de vinblastina a 98# em 60 ml de metanol puro de síntese. Agita--se, purga-se sob atmosfera de árgon e adiciona-se, no decurso de 5 minutos, 15 ml de uma solução 4N de hidróxido de sódio. Deixa-se reagir a 25 + 5°C durante 72 horas ao abrigo da luz e acidifica-se depois até um pH próximo de 5 mediante adição de cerca de 1 ml de ácido acético.
Elimina-se o metanol sob vazio e retoma-se 0 concentrado em 100 ml de água e 50 ml de cloreto de metileno.
Após neutralização a pH 7,2 por adição de hidrogeno-carbonato de sódio, o ácido precipita.
Arrefece-se com gelo durante 1 hora, filtra-se, lava -se com água gelada e seca-se 0 produto filtrado a 25°C sob vazio na presença de anidrido fosfórico. -6-
Obtém-se deste modo (com um rendimento de 80%) 6,90 g de ácido 4-0-desacetil-vinblastinóico, amorfo, titulando 95% (CLPH). b) preparação de N-(4-0-desacetil-23-vinblastinoíl)-1-amino--2-metil-propilfosfonato de dietilo (1S): -λ
Suspende-se 6,64 g (8,35. 10 moles) de acido 4-0--desacetil-vinblastinóico, anteriormente preparado, e agita-se sob atmosfera de árgon em 46,5 ml de tetra-hidrofurano anidro e seca-se sobre peneiro molecular. Arrefece-se até uma tempera tura compreendida entre 0 e -2°C e adiciona-se 1,075 g (10,64. .10-^ moles) de trietilamina, 2,23 g (10,65 .10-^ moles) de isómero dextrógiro do 1-amino-2-metil-propilfosfonato de dietilo [ ou fosamina (+) ] e, no decurso de 15 minutos, por frac ções, 4,71 g (10,64 . 10"^ moles) de reagente B0P Fluka [ ou hexafluorofosfato de benzotriazolil-1-oxi-tris (dimetilamino)--fosfónio].
Agita-se vigorosamente a mistura reaccional até à dissolução (o que demora cerca de 7 horas) e deixa-se depois em repouso durante 67 horas a 0°C. Elimina-se em seguida o tetra-hidrofurano sob vazio, retoma-se o resíduo com 500 ml de cloreto de metileno e lava-se sucessivamente com 100 ml de água, 100 ml de uma solução normal de ácido clorídrico, 50 ml de uma solução aquosa de hidrogeno carbonato de sódio a 7Í e por fim com 200 ml de água.
Elimina-se em seguida sob vazio o cloreto de metileno. Obtém-se deste modo, (com um rendimento de 83%) 8,24 g de
N-(4-0-desacetil-23-vinblastinoíl)-1-amino-2-metil-propilfos-fonato de dietilo (1S), titulando 80% (CLPH). 0 composto assim obtido pode purificar-se mediante cromatografia preparativa em coluna inox Jobin Yvon que se carrega com:
2 Kg de sílica Merck RP 18,25 -40^u, 60 A 15 g de N-(4-0-desacetil-23-vinblastinoíl)-1-amino-2-metil--propilfosfonato de dietilo (1S) bruto (80¾ CLPH) e 100 1 de eluente formado por metanolfosfonato dissódico (70:30).
Evaporam-se as fracções eluídas que contêm o produto purificado sob vazio, extrai-se o concentrado com 8 vezes 250 ml de cloreto de metileno e secam-se os extractos mediante eliminação do cloreto de metileno sob vazio.
Dissolve - se o resíduo em 50 ml de cloreto de metileno e clarifica-se a solução em filtro miliporo (” millipore”) 0,5^u e evapora-se depois de novo até à secura. Obtém-se deste modo (com um rendimento de 58¾) 7,33 g de N-4-0-desacetil-23--vinblastinoíl)-1-amino-2-metil-propilfosfonato de dietilo (1S) purificado sob a forma de um pó amorfo branco-amarelado, titulando 97 - 98¾ (CLPH). EXEMPLO 2:
Preparação do sulfato de N-(4-0-desacetil-23-vinblas-tinoíl)-1-amino-2-metil-propilfosfonato de dietilo (1S):
Dissolve-se 5,36 g (5,38 . 10-·^ moles) de n-(4-0-desa- -8- -8-
cetil-23-vinblastinoíl)-1-amino-2-metil-propilfosfonato de dietilo (1S) purificado, à temperatura ambiente, em 20,75 g (5,66 . 19~^ moles) de etanol sulfúrico (0,273 mole/Kg); (sendo a solução de etanol sulfúrico preparada por adição de uma mistura de 3,2 ml de ácido sulfúrico concentrado d : 1,83 e de 5 ml de água e de etanol q.b.p. 250 ml, sendo então a solução titulada e utilizada extemporaneamente).
Filtra-se a solução sobre um filtro miliporo ("milli-pore") FH 0,5Ji, lava-se com 6 ml de etanol e despeja-se depois a solução sobre 900 ml de metil-butil terc. éter.
Depois de um repouso de 2 horas, filtra-se o precipitado que se forma, lava-se com 3 vezes 10 ml de metil-butil terc. - éter e seca-se depois sob vazio a 20°C. Obtém-se deste modo com um rendimento de 93$, 5,25 g de sulfato de N-(4-0-desa-cetil-23-vinblastinoíl)-1-amino-2-metil-propilfosfonato de dietilo (1S), sob a forma de um pó branco-amarelado titulando 98$ (CLPH).
Claims (4)
- -1- REIVINDICAÇÕES 1.- Processo para a preparação de N-(4-0-desacetil-23--vinblastinoíl)-l-amino-2-metil-propilfosfonato de dietilo (IS) de fórmula-2-e dos seus sais, caracterizado pelo facto de: - se condensar o ácido 4-0-desacetil-vinblastinoico de fórmula- com o isómero dextrógiro da Fosamina ou l-amino-2--metil-propilfosfonato de dietilo de fórmula * ^CH(-CH3)2 H-N-CH (III) 2 \ (“O-C-Ης ) - II 252 0 por meio de .um reagente de ligação peptídico BOP ou hexafluoro-fosfato de benzotriazolil-l-oxi-tris (dimetilamino)-fosfõnio; - e se purificar eventualmente o composto obtido mediante cromatografia preparativa sobre sílica e se transformar depois nos sais de adição com ácidos apropriados.
- 2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte rizado pelo facto de se realizar a condensação dos compostos de fórmula II e de fórmula III com o reagente de ligação BOP na 3-presença de trietilamina no seio de tetra-hidrofurano.
- 3. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte rizado pelo facto de se preparar o ácido 4-0-desacetil-vinblas-tinoico inicial de fórmula II mediante hidrólise alcalina de sulfato de vinblastina.
- 4. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte rizado pelo facto de se salificar o N-(4-0-desacetil-23-vinbla£ tinoíl)-l-amino-2-metil-propilfosfonato de dietilo (IS) de fórmula I com ácido sulfúrico no seio de etanol para se obter o sulfato de N- (4-Q-desacetil-23-vinblastinoíl)-l-amino-2-metil- -propilfosfonato de dietilo (IS)- Lisboa, 25 de Março de 1991
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