KR100232324B1 - 허혈성 질환을 예방 및 치료하기 위한 트로폴론 유도체 및 그의 약학 조성물 - Google Patents

허혈성 질환을 예방 및 치료하기 위한 트로폴론 유도체 및 그의 약학 조성물 Download PDF

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미네오 구니하라
히로시 구시다
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순지 노무라
가즈노리 오자와
미끼오 다니구찌
다쯔오 쓰즈끼
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로렌스 티. 마이젠헬더
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Abstract

본 발명은 하기 일반식(I)의 신규한 트로폴론 유도체 및 그의 약학 조성물을 제공한다.
상기식에서, R10은 치환되거나 비치환된 피페라지닐 또는 벤조티아졸리디닐 그룹이고, R1및 R41은 청구범위 제1항에서 정의한 바와 같다. 이들 화합물은 대뇌혈관 질환 및 심혈관 질환을 비롯한, 허혈성 질환의 예방 및 치료에 유용하다.

Description

[발명의 명칭]
허혈성 질환을 예방 및 치료하기 위한 트로폴론 유도체 및 그의 약학 조성물
[발명의 분야]
본 발명은 허혈성 질환을 예방 또는 치료하기 위한 신규한 화합물 및 이를 함유하는 신규한 약학 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 트로폴론 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 에스테르 또는 염 및 활성 성분으로서 이들을 함유하는 조성물을 제공한다. 보다 특히, 본 발명은 뇌출혈, 뇌경색, 지주막하출혈, 일과성 허혈성 발작(TIA), 외상, 뇌수술에 따른 후유증과 같은 대뇌혈관 질환, 또는 이형협심증, 불안정 협심증, 심근경색, 경피 내강통과 관상 혈관성형술/경피 내강통과 관상 재관형성술/관상동맥 측부 이식술 (Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty/Percutaneous Transluminal Coronary Recana-lization/Coronary Artery Bypass Grafting(PTCA/PTCR/CABG))등과 같은 절차후의 관상 혈류의 역류시 야기되는 부정맥과 같은 심혈관 질환의 예방법 또는 치료법에 관한 것이다.
[발명의 배경]
허혈로 인한 세포성 질환은 주로 2가지 장애 단계, 즉 (1) 무산소/저산소 조건하에서 진행되는 단계 및 (2) 허혈/재관류 과정 동안 불가피하게 생성되는 활성산소에 의한 손상 과정을 포함한다(문헌[Nishida et al., Metabolism, vol. 24, 379(1987)] 참조). 전형적인 허혈성 질환으로는, 예를들면 출혈, 뇌경색, 지주막하출혈, 일과성 허혈성 발작(TIA), 외상, 뇌수술에 따른 후유증과 같은 대뇌혈관 질환, 또는 이형협심증, 불안정 협심증, 심근경색, PTCA/PTCR/CABG 등에 의한 관상 혈류의 역류시 야기되는 부정맥과 같은 심혈관 질환이 포함된다. 또한, 기관 이식시의 이식된 기관의 이상, 쇼크후에 감소된 혈류에 의해 야기되는 기관의 이상, 수술작업시 기관의 일시적 혈류차단 등이 포함된다. 이러한 질환들은 단일 기작으로 설명하기 어려우며, 복잡하게 관련된 인자들에 의해 야기되는 것으로 생각된다. 임상실시에 있어서, 특정 원인 및 조건에 대해 다양한 약제가 선택된다. 예를들면, 대뇌혈관 질환에 대한 예방법 및 치료법으로서, 글리세올(Glyceol), 오자그렐(Ozagrel), 니조페논(Nizofenone), 티클로피딘(Ticlopidine), AVS 등을 사용하여 뇌부종 및 대뇌혈관 수축 예방의 관점에서 급성 단계에 대해 연구한다. 한편으로, 만성 단계로, 니카르디핀, 신나리진, 플루나리진, 딜라제프와 같은 대뇌 순환 향상제; 빈포세틴, 니세르골린, 펜톡시필린 및 이펜프로딜과 같은 대뇌순환 대사 향상제; 및 이데베논, GABA 및 칼슘 호파테네이트와 같은 대뇌 대사 향상제를 사용하였다. 이형협심증 및 불안정 협심증의 경우, 니트로 화합물과 같은 혈관확장물질 및 칼슘(Ca) 길항물질을 사용하였다. 심근경색, PTCA/PTCR/CABG에 의한 관상 혈액의 역류시의 심장질환등의 경우에는, 5-리폭시게나제 억제제 및 라디칼 제거제를 연구하였으나, 임상적으로 만족스러운 결과를 갖는 약제를 발견하지 않았다.
[본 발명이 해결하려는 문제]
본 출원인은 상기 허혈성 질환이 활성 산소 및 세포 내로 세포의 칼슘 이온의 갑작스러운 과잉 흐름에 의한 세포막 또는 조직의 이상에 의해 야기되며 상기 2가지 요인은 서로 밀접하게 관련됨을 교지한 바 있다. 즉, 세포막 이상이 활성 산소에 의해 야기되는 경우 세포외 칼슘이 세포내로 흘러든다. 따라서, 증폭 반응이 진행될 수도 있는데, 이때 세포내의 프로테아제가 활성화되어 결과적으로 세포로서의 기능이 불활성화되거나, 또는 포스포리파제가 활성화되어 세포막 성분이 분해됨으로써 결과적으로 칼슘이 더 유입된다. 포스포리파제의 활성화에 의해 세포막 성분들로부터 분리된 아라키돈산은 대사되어 식세포(예를들면, 류코트리엔)를 유도하는 물질 또는 혈소판을 응집시켜 혈전(예를들면, 트롬복산 A2)을 생성하는 물질로 전환될 수도 있다. 또한, 상기 아라키돈산은 상기 전환 단계에서 활성 산소를 다시 생성시킨다. 따라서, 질환은 더 악화될 수도 있다.
상기 관점에서, 본 출원인은 허혈성 질환의 예방 및 치료에 효과적인 약제를 집중적으로 연구하였다. 그 결과, 본 출원인은 특정 종류의 신규한 트로폴론 유도체가 효과적임을 밝혀내었다. 따라서, 본 출원인은 본 발명을 달성하였다.
[발명을 해결하기 위한 수단]
본 발명은 특히 하기의 (1) 내지 (5)를 제공한다.
(1) 하기 일반식(I)의 트로폴론 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 에스테르 또는 염:
상기식에서, R10은 하기 일반식(II) 또는 (III)
의 잔기이고,
R1및 R2는 같거나 다르며,
(a) 수소,
(b) C1-C5알킬,
(c) 치환되거나 비치환된 아릴, 또는
(d) 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릭 그룹이고,
R3및 R4는 같거나 다르며,
(a) 수소,
(b) C1-C5알킬,
(c) -OH, -COOR5또는 -CN 으로 치환된 C1-C5알킬,
(d) C7-C20아릴알킬,
(e) 이종원자로서 O, S 또는 N을 함유하는 C7-C20아릴알킬,
(f) 할로겐,
(g) -OH,
(h) C1-C5알콕시,
(i) -CN
(j) -CO2R5, 또는
(k) -NO2이고,
R41은 (a) -OR3,
(b) -OR6,
(c) -NR7R8,
(d) -N(R51)-(CH2)m-R61, 또는
(e) 일반식로 나타내는 그룹이고
R5는 (a) 수소 또는
(b) C1-C5알킬이고,
R6는 (a) 수소,
(b) C1-C5알킬,
(c) -OH, -COOR5또는 CN 으로 치환된 C1-C5알킬,
(d) C7-C20아르알킬, 또는
(e) O, S 또는 N으로 치환된 C7-C20아르알킬이고,
R7및 R8는 같거나 다르며,
(a) 수소,
(b) C1-C5알킬,
(c) -OH, -COOR5또는 -CN으로 치환되거나 또는 이종원자로서 O, S 또는 N을 함유하는 C1-C5알킬,
(d) C7-C20아르알킬,
(e) 이종원자로서 O, S 또는 N을 함유하는 C7-C20아르알킬이거나, 또는
(f) R7및 R8는 함께 1 내지 3개의 고리치환체
(i) -CH2-, (ii) -O- 또는 (iii) -NR9-를 함유할 수도 있는 5 내지 7원 고리를 형성하며,
R9은 (a) 수소,
(b) C1-C5알킬,
(c) C7-C20아르알킬, 또는
(d) 이종원자로서 O, S 또는 N을 함유하는 C7-C20아르알킬이고,
R11은 (a) 수소,
(b) C1-C3알킬,
(c) 치환되거나 비치환된 아릴, 또는
(d) 치환되거나 비치환된 헤테로사이클이고,
R21및 R31는 같거나 다르며,
(a) 수소,
(b) C1-C3알킬이고,
R61은 (a) 치환되거나 비치환된 아릴,
(b) 치환되거나 비치환된 헤테로사이클,
(c) -OR71,
(d) -CO2R81, 또는
(e) -NR91R101이고,
R51, R71및 R81은 같거나 다르며,
(a) 수소, 또는
(b) C1-C3알킬
이고,
R21및 R31는 같거나 다르며,
(a) 수소,
(b) C1-C3알킬,
(c) 치환되거나 비치환된 아릴 그룹, 또는
(d) 치환되거나 비치환된 헤테로사이클
이고,
R201은 (a) 수소,
(b) C1-C5알킬,
(c) C2-C20아르알킬,
(d) C6-C10아릴설포닐, 또는
(e) 추가의 이종원자로서 O, S 또는 N을 함유하는 C6-C10아릴설포닐이고,
Ar1및 Ar2는
(a) 할로겐,
(b) 트리할로메틸,
(c) C6-C10아릴, 또는
(d) C1-C3알콕시로 치환된 C6-C10아릴
로 임의 치환된 같거나 다른 아릴 그룹이고,
X는 (a) -O-
(b) -CH2-, 또는
(c) -N-(CH2)p-R11
이고,
m은 1,2,3 또는 4이고,
n은 0,1 또는 2이고,
p는 0,1 또는 2이며,
q는 1 또는 2이다;
(2) R41이 OR3(여기서, R3는 상기 정의 (a) 내지 (e)이다)이고, R10이 일반식(II)의 잔기이며, R21및 R31이 수소이고, q가 1인 상기(I)에서 기술한 바와같은, 하기 일반식(IA)로 나타내는 트로폴론 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 에스테르 또는 염:
(3) R41이 -OR6또는 -NR7R8이고, R10이 일반식(III)의 잔기이며, R1이 상기 정의 (a) 내지 (c)이고, R3및 R4가 상기 정의(a),(b) 및 (f) 내지 (k)인 상기(1)에서 기술한 바와 같은, 하기 일반식(IB)로 나타내는 트로폴론 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 에스테르 또는 염:
(4) R41이 -N(R51)-(CH2)m-R61이 또는 일반식(IV)의 그룹이고,
R10이 일반식(II)의 그룹인 상기(1)에서 기술한 바와 같은,
하기 일반식(IC)로 나타내는 트로폴론 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 에스테르 또는 염:
(5) 활성 성분으로서 전술한 트로폴론 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 에스테르 또는 염을 함유함을 특징으로 하는, 허혈성 질환을 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물.
다양한 탄화수소 함유 잔기의 탄소원자 함량은, 예를들면 ″Ci-Cj″(여기서, i는 탄소 원자의 최소 갯수이고, j는 탄소원자의 최대 갯수이다)로 표시한다.
일반식(I)로 나타내는 본 발명의 화합물에서, R1및 R2로 나타내는 저급 알킬 그룹에는 예를들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, n-펜틸, 이소아밀과 같은 C1-5알킬 그룹이 포함된다. 아릴 그룹으로는 예를들면 전술한 저급 알킬 그룹, 할로겐, 니트로, 시아노, 저급 알콕시 그룹으로 이루어진 그룹중에서 선택된 1 내지 7개의 치환체를 함유할 수도 있는 C6-10아릴이 포함된다. 상기 할로겐으로는 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오도가 포함되며, 저급 알콕시 그룹에는 C1-5알콕시 그룹이 포함된다. 이들 아릴 그룹의 예로는, 예를들면 페닐, p-클로로페닐, m-클로로페닐, o-클로로페닐, o,m-디클로로페닐, p-플로오로페닐, p-트리플루오로페닐, p-니트로페닐, m-니트로페닐, o-니트로페닐, p-시아노페닐, m-시아노페닐, o-시아노페닐, p-메톡시페닐, m--메톡시페닐, o-메톡시페닐, m,p-디메톡시페닐이 포함된다. 헤테로사이클릭 그룹으로는 적어도 하나는 이종원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로사이클릭 그룹이 포함된다. 이들은 상기 아릴 그룹에서와 유사한 치환체로 치환될 수도 있다. 상기 헤테로사이클릭 그룹의 예로는 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜이 포함된다.
이종원자로 치환될 수도 있는 R3로 나타내는 저급 알킬 그룹으로는 아미노, 치환되거나 비치환된 아르알킬로 일-또는 이-치환된 아미노 그룹, 저급 알킬 그룹 또는 치환/비치환 아르알킬 그룹으로 치환된 C1-20알킬 그룹, 또는 하이드록실 그룹이 포함된다. 치환체로서의 저급 알킬 그룹에는 C1-5알킬이 포함되고, 아르알킬 그룹에는 상기 아릴 그룹에서와 유사한 치환체로 치환될 수도 있는 C7-20아르알킬 그룹이 포함된다. 이종원자로 치환될 수도 있는 상기 저급 알킬 그룹의 예로는, 예를들면 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 2-[N,N-디메틸아미노]에틸, 3-[N,N-디메틸아미노]프로필, 2-[N-메틸-N-펜에틸아미노]에틸, 3-[N-메틸-N-펜에틸아미노]프로필, 2-[N-메틸-N-2,3-디메톡시펜에틸아미노]에틸, 3-[N-메틸-N-2,3-디메톡시펜에틸아미노]프로필, 2-하이드록시에틸, 3-아미노-2-하이드록시프로필, 3-디메틸아미노-2-하이드록시프로필, 3-디이소프로필아미노-2-하이드록시프로필이 포함된다. 아르 알킬 그룹에는 상기 아릴 그룹에서와 유사한 치환체로 치환될 수도 있는(예를들면, 이종원자로서 O, S 또는 N을 함유하는) C7-20아르알킬 그룹, 예를들면 벤질, 펜에틸, 3,4-디메톡시펜에틸, 2,3,4-트리메톡시펜에틸이 포함된다.
Ar1및 Ar2로 나타낸 아릴 그룹으로는 R1및 R2로 나타낸 아릴 그룹과 유사한 라디칼, 예를들면 페닐, p-클로로페닐, m-클로로페닐, o-클로로페닐, o,m-디클로로페닐, o,p-디클로로페닐, m,p-디클로로페닐, p-플로오로페닐, m-플루오로페닐, o-플루오로페닐, p-트리플루오로페닐, m-트리플루오로페닐, o-트리플루오로페닐, p-메톡시페닐, m-메톡시페닐, o-메톡시페닐이 포함된다.
구성원이 이종원자로 치환될 수도 있는 아릴설포닐 그룹으로는 N, S 및 O로 이루어진 그룹중에서 선택된 하나 이상의 이종원자를 함유하는 C6-10아릴설포닐이 포함된다. 이들은 상기 방향족 그룹에서와 유사한 치환체로 핵 치환될 수도 있다. 이들의 예로는, 페닐설포닐, 나프틸설포닐, 퀴놀릴설포닐 및 이소퀴놀릴설포닐이 포함된다.
일반식(I)의 본 발명의 트로폴론 유도체의 약학적으로 허용되는 염으로는 염산, 황산과 같은 무기산과의 염; 메탄설폰산, P-톨루엔설폰산과 같은 유기 설폰산과의 염; 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산등과 같은 유기 카르복실산과의 염이 포함된다. 이들의 에스테르로는 아세트산, 프로피온산, 옥살산 등과 같은 유기 카복실산과의 에스테르가 포함된다.
일반식(IA)로 나타내는 본 발명 화합물의 구체적 예를 하기에 나타낸다:
1A) 7-[4-(4-클로로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-2-하이드록시-4-이소프로필-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온;
2A) 7-[4-(4-클로로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2-메톡시-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온;
3A) 7-{1-[4-(4-클로로벤즈하이드릴)피페라지노메틸]-α-페닐}-4-이소프로필-2-메톡시-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온;
4A) 7-{1-[4-(4-클로로벤즈하이드릴)피페라지노메틸]-α-메틸}-4-이소프로필-2-메톡시-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온;
5A) 7-{1-[4-(4-클로로벤즈하이드릴)피페라지노메틸]-α-부틸}-4-이소프로필-2-메톡시-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온;
6A) 7-(4-벤즈하이드릴피페라지노-1-메틸)-4-이소프로필-2-메톡시-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온;
7A) 7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2-메톡시-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온;
8A) 7-{4-[4,4′-디(트리플루오로메틸)벤즈하이드릴]피페라지노-1-메틸}-4-이소프로필-2-메톡시-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온;
9A) 4-이소프로필-2-메톡시-7-[4-(4-트리플루오로메틸벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온;
10A) 7-[4-(4-클로로-4′-메톡시벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2-메톡시-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온;
11A) 7-[4-(4-플루오로-3′,4′-디메톡시벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2-메톡시-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온;
12A) 7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-2-에톡시-4-이소프로필-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온;
13A) 2-부톡시-7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온;
14A) 7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2-페녹시-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온;
15A) 2-벤질옥시-7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온;
16A) 7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-2-[2-(3,4-디메톡시페닐)에톡시]-4-이소프로필-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온;
17A) 7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-2-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-4-이소프로필-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온;
18A) 7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-2-[3-(N-메틸-N-펜에틸아미노)프로폭시]-4-이소프로필-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온;
19A) 7-[4-(4-클로로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸)-2-메톡시-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온; 및
20A) 7-[4-(4-클로로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸)-2-메톡시-4-페닐-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온.
일반식 IA)로 나타내는 본 발명의 트로폴론 유도체는, 예를들면 하기 반응도식에 따라 제조할 수 있다.
(상기에서, R1, R2, R3, Ar1및 Ar2는 상기 정의한 바와 같고, 할로는 클로로, 브로모, 요오도와 같은 할로겐 원자이다).
즉, 일반식[AII]로 나타낸 트로폴론을 포름알데하이드 및 피페라진 유도체와 아미노메틸화 반응시켜 트로폴론 유도체[AIa]를 합성한다. 상기 반응은 불활성 용매, 예를들면 아세톤, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름알데하이드, 메탄올, 에탄올과 같은 알콜, 테트라하이드로푸란과 같은 에테르, 디클로로메탄, 클로로포름과 같은 할로겐 함유 용매의 존재 또는 부재하에서 포름알데하이드 및 피페라진 유도체(각각 화합물[AII]의 1 내지 3당량) 및 아세트산(0.5 내지 3당량)을 사용하여 실온에서 10℃로 가열함으로써 수행한다. 특히 바람직한 공정은 포름 알데하이드 및 피페라진 유도체(예를들면, 화합물(AII)의 1 내지 1.2당량) 및 아세트산을 실온에서 65℃로 가열하는 공정이다. 트로폴론 유도체[AIa]의 알킬화 반응에 있어서, 일반적으로 페놀의 알킬화 반응에 사용되는 방법을 사용할 수 있다. 예를들면, 알킬화제로서 메틸 요오다이드, 벤질 클로라이드와 같은 알킬 할라이드 또는 아릴 할라이드 및 디메틸 설페이트와 같은 설페이트 에스테르를 사용할 수 있으며, 염기로서 수소화나트륨, 트리에틸아민과 같은 아민, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 탄산 칼륨, 중탄산 나트륨 등과 같은 알칼리를 사용할 수 있다. 상기 알킬화제(화합물[AIa]의 1 내지 3당량) 및 염기(촉매량 내지 5 당량)를 사용하고, 0 내지 100℃에서 전술한 불활성 용매중에서 화합물[AIa]와 함께 가열하여 트로폴론 유도체[AIb]를 수득한다.
한편으로, 트로폴론[AII]을 문헌[Proc. Japan Acad., 27, 561(1951)]에 개시된 방법에 따라 포름알데하이드와 반응시켜 하이드록시메틸 그룹이 7 위치에 도입된 화합물[AIII]을 수득한 후, 전술한 알킬화에 의해 화합물[AIV]로 전환시킨다. 화합물[AIV]을 0 내지 100℃에서 불활성 용매, 예를들면 아세톤, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름알데하이드, 테트라 하이드로푸란과 같은 에테르, 디클로로메탄, 클로로포름과 같은 할로겐 함유 용매의 존재 또는 부재하에서 피리딘 또는 트리에틸아민과 같은 아민 및 메탄설포닐 클로라이드(1 내지 3당량)로 할로겐화시켜 트로폴론 유도체[AV]를 수득할 수 있다. 트로폴론 유도체[AV]를 트로폴론 유도체[AIb]로 전환시키는 공정은 불활성 용매, 예를들면 아세톤, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름알데하이드, 메탄올, 에탄올과 같은 알콜, 테트라하이드로푸란과 같은 에테르, 디클로로메탄, 클로로포름과 같은 할로겐 함유 용매의 존재 또는 부재하에서 피페라진 화합물(1 내지 3당량) 및 피리딘, 트리에틸아민과 같은 아민, 또는 탄산 나트륨, 중탄산 나트륨과 같은 알칼리와 함께 실온에서 100℃로 가열시켜 쉽게 수행할 수 있다.
치환체 R2를 갖는 트로폴론 유도체[AI]인 화합물[AIc]는 다음과 같이 합성할 수 있다:
화합물[AIV]을 0 내지 50℃에서, 바람직하게는 실온에서 메틸렌 클로라이드, 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소 용매중에서 이산화 망간(화합물[AIV]의 5 내지 20당량)을 사용해 산화시켜 화합물[AVIa]를 제조한다. 화합물[AVIa]을 실온에서 통상적인 방법에 따라 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 등(1 내지 5당량)의 수용액 또는 알콜 용액으로 가수분해시켜 화합물[AVIb]을 수득한다. 화합물[AVIb]을 치환체 R2가 불활성 기체 대기하에 테트라하이드로푸란과 같은 용매중에서 메틸리튬, n-부틸리튬, 페닐리튬과 같은 유기 리튬 시약 R2-Li와의 반응에 의해 도입된 화합물[AVIIa]로 전환시킬 수 있다. 전술한 알킬화와 동일한 절차에 따라 화합물[AVIIa]을 화합물[AVIIb]로 전환시킬 수 있다. 화합물[AVIIb]를 트로폴론 유도체[AIc]로 전환시키는 공정은 톨루엔, 크실렌과 같은 방향족 탄화수소 용매중에서 4-치환된 피페라진(화합물[AVIIb]의 1 내지 5당량)과 함께 가열시켜 1-단계로 수행할 수 있다. 또는, 상기 유도체[AIc]는 2단계 반응으로, 즉 전술한 바와 동일한 방법으로 할로겐화시켜 화합물[AVIII]을 수득한 후, 4-치환된 피페라진과 반응시켜 제조할 수도 있다.
상기와 같이 수득된 일반식[IA]의 본 발명 화합물은 재결정 및 크로마토그래피와 같은 통상적인 방법으로 단리하고 정제할 수 있다.
일반식[IB]로 나타내는 본 발명 화합물의 또다른 구체적 예는 다음과 같다:
1B) 2-(2′-옥소-3′-메톡시-5′-이소프로필-3′,5′,7′-사이클로헵타트리에닐)-3-(2-펜에틸)벤조티아졸린;
2B) 2-(2′-옥소-3′-메톡시-5′-이소프로필-3′,5′,7′-사이클로헵타트리에닐)-3-메틸벤조티아졸린;
3B) 2-(2′-옥소-3′-메톡시-5′-이소프로필-3′,5′,7′-사이클로헵타트리에닐)-3-벤질벤조티아졸린;
4B) 2-(2′-옥소-3′-메톡시-5′-이소프로필-3′,5′,7′-사이클로헵타트리에닐)-3-(2-피콜릴)벤조티아졸린;
5B) 2-(2′-옥소-3′-메톡시-5′-이소프로필-3′,5′,7′-사이클로헵타트리에닐)-3-(3-피콜릴)벤조티아졸린;
6B) 2-(2′-옥소-3′-메톡시-5′-이소프로필-3′,5′,7′-사이클로헵타트리에닐)-3-(4-피콜릴)벤조티아졸린;
7B) 2-(2′-옥소-3′-메톡시-5′-이소프로필-3′,5′,7′-사이클로헵타트리에닐)-3-[2-(2-피리딜)에틸]벤조티아졸린;
8B) 2-(2′-옥소-3′-메톡시-5′-이소프로필-3′,5′,7′-사이클로헵타트리에닐)-3-[2-(3,4-디메토시페닐)에틸]벤조티아졸린;
9B) 2-(2′-옥소-3′-메톡시-5′-이소프로필-3′,5′,7′-사이클로헵타트리에닐)-3-(2-퀴놀릴)메틸벤조티아졸린;
10B) 2-(2′-옥소-3′-메톡시-5′-이소프로필-3′,5′,7′-사이클로헵타트리에닐)-3-[3-(N-메틸-N-펜메틸아미노)프로필]벤조티아졸린;
11B) 2-(2′-옥소-3′-메톡시-5′-이소프로필-3′,5′,7′-사이클로헵타트리에닐)-3-[2-(N,N-디메틸아미노)에틸]벤조티아졸린;
12B) 2-(2′-옥소-3′-메톡시-5′-이소프로필-3′,5′,7′-사이클로헵타트리에닐)-3-[3-(N,N-디메틸아미노)프로필]벤조티아졸린;
13B) 2-(2′-옥소-3′-메톡시-5′-이소프로필-3′,5′,7′-사이클로헵타트리에닐)-3-{3-[4-(4′,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라진-1-일]프로필}벤조티아졸린;
14B) 2-(2′-옥소-3′-메톡시-5′-이소프로필-3′,5′,7′-사이클로헵타트리에닐)-3-메틸벤조티아졸린;
15B) 2-(2′-옥소-3′-(1-피페라디닐)-5′-이소프로필-3′,5′,7′-사이클로헵타트리에닐)-3-펜에틸벤조티아졸린;
16B) 2-(2′-옥소-3′-(2-(N,N-디메틸)아미노에틸)아미노-5′-이소프로필-3′,5′,7′-사이클로헵타트리에닐)-3-(2-펜에틸)벤조티아졸린;
17B) 2-(2′-옥소-3′-메톡시-5′-이소프로필-3′,5′,7′-사이클로헵타트리에닐)-3-(2-펜에틸-1,1-디옥소)벤조티아졸린; 및
18B) 2-(2′-옥소-3′-메톡시-5′-이소프로필-3′,5′,7′-사이클로헵타트리에닐)-3-(2-펜에틸-1-디옥소)벤조티아졸린.
일반식[IB]로 나타내는 본 발명의 트로폴론 유도체는 예를들면 하기 반응도식에 따라 제조할 수 있다:
(상기에서, R1, R201, R3, R4, R5, R6, R7, R8, n 및 R41는 상기 정의한 바와 같다).
즉, 일반식[BVI]으로 나타내는 트로폴론을 문헌[Proc. Japan Acad., 27, 561(1951)]에 개시된 방법에 따라 포름알데 하이드와 반응시켜 하이드록시메틸 그룹이 7위치에 도입된 화합물[BV]을 수득한 후 전술한 알킬화 반응에 의해 화합물[BIVa]로 전환시킨다. 알킬화 반응으로서, 페놀의 알킬화 반응에 일반적으로 사용되는 방법을 사용할 수 있다. 예를들면, 메틸 요오다이드, 벤질 클로라이드와 같은 목적 알킬 그룹 또는 디메틸 설페이트와 같은 목적 알킬 그룹의 설페이트 유도체에 상응하는 알킬화제를 사용하여 염기의 존재하에 상기 반응을 수행할 수 있다. 상기 염기의 예로는, 수소화 나트륨, 트리에틸아민과 같은 아민, 수산화 나트륨, 수산화칼륨, 탄산 칼륨, 중탄산 나트륨 등이 포함된다. 상기 알킬화제(화합물[BV]의 1 내지 3당량)를 사용한다. 염기의 양은 시약의 종류에 따라 다르며, 예를들면 통상적으로 수소화 나트륨(1 내지 1.2당량) 및 아민 및 탄산 칼륨(2 내지 5 당량)을 사용한다. 반응 용매는 임의의 불활성 용매, 바람직하게는 테트라하이드로푸란과 같은 에테르, 디클로로메탄, 클로로포름과 같은 할로겐 함유 용매 또는 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드와 같은 극성 용매일 수 있다. 반응 온도는 염기 및 알킬화제의 종류에 따라 다르며, 통상적으로 0 내지 100℃의 범위가 바람직하다.
화합물[BIVa]은 목적 아민 및 벤젠, 톨루엔, 크실렌등과 같은 방향족 탄화수소 또는 사염화 탄소, 테트라클로르에틸렌과 같은 할로겐 함유 용매의 존재하에서 가열시킴으로써만 화합물[BIVb]로 전환시킬 수 있다. 사용될 아민의 양은 화합물[BIVa]을 기준으로 통상적으로 1 내지 2당량, 특히 1.2 내지 1.5당량일 수 있으며, 이들은 과량으로 사용할 수도 있다.
화합물[BIVa] 및 [BIVb]의 산화 반응은 0 내지 50℃, 바람직하게는 실온에서 이산화 망간(화합물[BIVa] 및 [BIVb]의 5 내지 20 동몰량)을 사용하여 수행하여 각각 화합물[BIVa] 및 [BIVb]로 전환시킬 수 있다.
화합물[BIIIa] 및 [BIIIb]를 2-아미노티오페놀과 축합시켜 각각 화합물[BIa] 및 [BIb]를 수득한다. 축합 반응은 바람직하게는 실온 내지 100℃에서 디클로로메탄, 클로로포름과 같은 할로겐 함유 용매, 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 방향족 탄화수소, 피리딘, 퀴놀린과 같은 질소 함유 방향족 탄화수소 등을 사용하여 수행할 수 있다. 2-아미노티오페놀[BII]은 화합물[BIII]을 기준으로 과량 또는 소량으로 사용할 수 있으나, 반응 수율 및 생성물 단리 및 정제 공정의 관점에서 화합물[BIII]와 거의 동일한 당량으로 사용하는 것이 바람직하다. 또한, 축합 반응은 환원 조건하에서 화합물[BII] 대신에 그의 산화된 이량체인 화합물[BII′]을 사용하여 수행할 수 있다. 즉, 화합물[BII]와 같은 SH 그룹을 함유하는 화합물이 때때로 저장시 또는 화합물[BII′]로 전환시키기 위한 반응시 처리과정동안 공기에 의해 산화된다. 상기 경우에, 화합물[BII′]를 나트륨 보로하이드라이드와 같은 환원제로 재처리하여 화합물[BII]로 전환시키거나, 또는 트리에틸 포스페이트, 트리페닐 포스핀, 트리사이클로헥실 포스핀 등과 같은 3가 인 화합물(화합물[BIII]의 1/3 내지 동몰)의 존재하에 화합물[BIII]와 [BII′]를 반응시켜 화합물[BIa] 및 [BIb]를 합성할 수 있다. 화합물[BIa]는 전술한 반응 조건에서 다양한 아민과 반응시킴으로써 화합물[BIb]로 전환시킬 수 있다. R2가 아릴설포닐 그룹을 함유하는 화합물은 R2가 H인 상응하는 화합물[IB]을 사용하여 이것을 피리딘, 트리에틸아민과 같은 유기 아민의 존재하에 상응하는 아릴설포닐클로라이드와 반응시켜 쉽게 합성할 수 있다.
수득된 일반식[IB]의 본 발명 화합물은 재결정, 컬럼 크로마토그래피와 같은 통상적인 방법으로 단리하고 정제할 수 있다.
일반식[IC]의 본 발명 화합물의 구체적 예를 하기에 나타낸다:
1C) 7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-2-(N-2-디메틸아미노에틸아미노)-4-이소프로필-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온;
2C) 7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-2-(N-3-디메틸아미프로필아미노)-4-이소프로필-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온;
3C) 7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2-(N-2-메틸아미노에틸아미노)-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온;
4C) 2-(N-2-아미노에틸아미노)-7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온;
5C) 7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-2-(N-2-디메틸아미노에틸-N-메틸아미노)-4-이소프로필-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온;
6C) 7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-2-(N-2-디메틸아미노에틸-N-에틸아미노)-4-이소프로필-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온;
7C) 2-(N-2-디에틸아미노에틸아미노)-7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온;
8C) 2-[N-2-(N′-2-아미노에틸아미노)-7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온;
9C) 7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2-(N-2-(2-피리딜아미노)에틸아미노)-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온;
10C) 7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2-(N-2-(2-피리딜아미노)에틸아미노)-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온;
11C) 7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2-(N-2-(2-피리딜)에틸아미노)-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온;
12C) 7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2-(N-2-(2-피리딜메틸아미노)에틸아미노)-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온;
13C) 7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-2-(N-2-하이드록시에틸아미노)-4-이소프로필-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온;
14C) 7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2-(N-2-메톡시에틸아미노)-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온;
15C) 메틸 2-{N-7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-1-옥소-2,4,6-사이클로헵타트리엔-2-일아미노}아세테이트;
16C) 에틸 3-{N-7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-1-옥소-2,4,6-사이클로헵타트리엔-2-일아미노}프로피오네이트;
17C) 7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2-피페리디노-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온;
18C) 7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2-모르폴리노-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온;
19C) 7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2-(1-피페라지노)-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온;
20C) 7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-2-[4-(3-에틸아미노-2-피리딜)피페라지노]-4-이소프로필-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온;
21C) 7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)-2,6-디메틸피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2-메톡시-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온;
22C) 7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)-2-메틸피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2-메톡시-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온;
23C) 7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)헥사하이드로-1H-1,4-디아제핀-1-일메틸]-4-이소프로필-2-메톡시-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온;
24C) 7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)-2,6-디메틸피페라지노-1-메틸]-2-(N-2-디메틸아미노에틸-N-메틸아미노)-4-이소프로필-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온;
25C) 7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)-2-메틸피페라지노-1-메틸]-2-(N-2-디메틸아미노에틸-N-메틸아미노)-4-이소프로필-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온;
26C) 7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)헥사하이드로-1H-1,4-디아제핀-1-일메틸]-2-(N-2-디메틸아미노에틸-N-메틸아미노)-4-이소프로필-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온;
27C) 7-[4-(4-클로로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-2-(N-2-디메틸아미노에틸-N-메틸아미노)-4-이소프로필-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온;
28C) 7-(4-벤즈하이드릴피페라지노-1-메틸)-2-(N-2-디메틸아미노에틸-N-메틸아미노)-4-이소프로필-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온;
29C) 2-(N-2-디메틸아미노에틸-N-메틸아미노)-4-이소프로필-7-[4-(4-트리플루오르메틸벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온;
30C) 7-[4-(4-클로로-4′-메톡시벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸)-2-(N-2-디메틸아미노에틸-N-메틸아미노)-4-이소프로필-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온;
31C) 7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸)-2-(N-2-디메틸아미노에틸-N-메틸아미노)-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온; 및
32C) 7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸)-2-(N-2-디메틸아미노에틸-N-메틸아미노)-4-페닐-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온.
일반식[I]의 본 발명 트로폴론 유도체는, 예를들면 하기 반응 도식에 따라 제조할 수 있다:
(상기에서, R1, R2, R3, R4, Ar1, Ar2는 상기 정의한 바와 같고, Hal은 클로로, 브로모, 요오도와 같은 할로겐 원자이다).
즉, 실온 내지 100℃에서 불활성 용매, 예를들면 헥사메틸포스포릭트리아미드, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름 아미드, 아세톤, 벤젠, 메탄올, 에탄올과 같은 알콜, 에틸 에테르, 테트라하이드로푸란과 같은 에테르, 디클로로메탄, 클로로포름과 같은 할로겐 함유 용매의 존재 또는 부재하에서 화합물[CII]을 피페라진 화합물(1 내지 3몰 당량) 및 피리딘, 트리에틸아민과 같은 아민 또는 수산화 나트륨, 탄산 세슘, 중탄산 나트륨과 같은 알칼리와 함께 가열하여 화합물[CIII]을 수득한다. 화합물[CIII]을 화합물[CI]로 전환시키는 공정은 알콜을 제외한 전술한 불활성 용매의 존재 또는 부재하에서 아민 화합물(화합물[CII]의 1 내지 10당량)과 함께 실온 내지 용매 환류 온도에서 가열시킴으로써 쉽게 수행할 수 있다. 화합물[CIII]과의 반응에 사용된 아민이 하이드로클로라이드와 같은 염 형태인 경우, 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필 아민과 같은 아민을 함께 사용하는 것이 바람직하다.
상기 화합물은 또한 예를들면 상기 일반식(IA)의 화합물에 대해 전술한 공정에 따라 제조할 수 있다.
본 출원 화합물의 약리학적 용도는 본 발명의 화합물 및 대조물질을 사용하여 하기 시험(시험관내 및 생체내 둘다)으로 알 수 있으며, 그 결과를 나타내었다.
1. 시험관내 지질 과산화 방지 효과
[프로토콜 A]
SD 종의 래트 수컷으로부터 뇌 마이크로좀 분획물을 제조하고, 일부(0.2mg 단백질)를 시험 화합물의 존재 또는 부재하에서 1㎖의 10mM HEPES, 150mM KCl, 0.2mM NADPA(pH 7.4)의 최종 부피로 Fe 3+(0.1mM)-ADP(0.5mM)의 혼합물과 함께 37℃에서 15분간 배양시켰다. 배양한 후에, 1.5㎖의 TCA-TBA-HCl 시약(16.7% 트리클로로아세트산, 0.4% 티오바비투르산, 0.278N 염산)을 가하고, 반응 혼합물을 15분간 비등수중에서 가열시켰다. 빙-욕에서 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 원심분리시키고, 535nm에서 상등액의 흡광도를 측정하였다. 티오바비투르산 반응성 물질(TBAR)의 양은 흡광 계수 1.56 ×105M-5cm-1를 사용하여 계산함으로써 수득하였다. 시험 화합물은 10μM 및 50μM의 농도로 반응시켰으며, 각 농도에서의 TBAR 생성의 억제율은 약물의 과산화 방지 활성을 나타내었다. 결과를 각각 일반식(IA),(IB) 및 (IC)의 화합물에 대해 표 Ia에 나타내었다. 최고 억제율을 나타내는 화합물이 최대 지질 과산화 방지 효과를 갖는다.
[표 1a]
[표 1b]
[표 1c]
2. 시험관내 Ca-길항작용
피그의 우측 관상 동맥 스트립을 30분간 고농도 K+(75mM)로 탈분극시켜 전압 의존성45Ca-유입을 유도하였다. EGTA를 가하여 세포의45Ca를 킬레이트화하고 세척에 의해 제거한 후, 스트립을 100℃에서 용해시켰다. 상기 용해물중의45Ca를 섬광 계수기에 의해 세포내45Ca로서 측정하였다. 시험 화합물의 농도는 10-7, 10-6, 10-5M 이었으며, K+에 의한 탈분극이 완료될 때까지 적용하였다. K+에 의한 세포내45Ca를 증가시키기 위한 시험 화합물의 다양한 농도에서의 억제율을 측정하였다. 결과를 표 2에 나타내었다. 높은 억제율을 나타내는 화합물이 강한 Ca-길항작용을 갖는다.
[표 2a]
[표 2c]
3. 시험관내 관상 혈관확장 효과
[프로토콜 C]
돼지 관상 동맥 우측 부위를 분리하여 3mm 너비의 스트립으로 절단하고 이것을 20㎖의 크랩스-헨셀라이드(Krebs-Henseleit) 용액(37℃)을 채운 기관 욕조에 현탁시켰다. 실험 동안 욕조 용액을 95% O2= 5% CO2로 통기시켰다. 장력의 변화를 등척운동(isomteric) 변환기를 사용하여 측정하였다. 부하 장력이 안정화된 후에, 표본을 PGF2α(10-6-3 ×1--6M)로 수축시켰다. 수축 정도가 안정해진 후에, 시험 화합물을 10-8에서 10-5M로 누가적으로 적용하였다. 파파베린(10-4M)을 사용하여 실험 말기에 최대 이완율을 얻었다. 결과는 파파베린-유도 이완율 %로 나타내었으며, 파파베린-유도 이완율의 25% 이완율을 제공하는 시험 화합물의 농도를 ED25로정의하였다. ED25가 10-5M미만이면 화합물을 ″활성″인 것으로 평가하였다. 결과를 표 3에 나타내었다. 낮은 ED25값을 나타내는 화합물은 큰 관상 혈관확장 효과를 갖는다.
[표 3]
4. 생체내 허혈성 심장/재관류 시험
[프로토콜 D]
인공 호흡하에 펜토바비탈로 마취시킨 래트를 사용하여 실험을 수행하였다. 제4늑골을 절제한 후에, 심장을 개흉술에 의해 노출시키고, 실을 좌측 관상 동맥아래에 기시점에 위치시켰다. 이어서, 심장을 봉합시키고 실을 관내로 통과시켰다. 화합물을 꼬리 정맥을 통해 적용시켰다. 10분 후에, 관내의 실을 잡아당겨 관상 동맥을 폐색시켰다. 폐색된지 5분후에, 재관류시키기 위해 실을 다시 느슨하게 하였다. 그런 후에, 침상 전극을 우측 앞발 및 좌측 뒷발에 찔러 끼움으로써 심실부정맥을 심전도(제II유도)상에 기록하였다. 재관류 후에 야기된 심실성 빈박 기간 및 심실세동 발생을 시험 화합물을 수용한 그룹 및 유사하게 처리한 비히클 그룹사이에서 비교하였다. 시험 화합물을 수용한 그룹의 2개 변수 중 어느 하나가 비히클을 수용한 그룹의 상기 변수의 1/2 미만이 되는 경우, 그 시험 화합물을 ″활성″인 것으로 평가하였다. 결과를 표 4에 나타내었다.
[표 4]
5. 생체내 행동 시험
[프로토콜 E]
ICR 종 수컷 마우스(약 8주된 것)의 좌우 양측의 총경동맥을 약하게 마취시키면서 5분간 폐색시킨 후, 혈액을 재관류 시켰다. 시험 화합물을 폐색전 10분간 및 재관류 후 3시간 이내에 복강내 투여하였다. 재관류한지 하루후에, 탐색 행동의 자발적 운동 활성, 견인 시험 및 수동적 회피 시험으로 행동 장애를 평가하였다. 즉, 자발적 운동 활성은 다음과 같이 조사하였다. 마우스를 측정용 케이지에 넣은 직후로부터 30분간 케이지를 기울게 하는 방법으로 운동 활성을 측정하였다. 운동 활성이 적어도)용매 수용 그룹의 자발적 동작 평균)+ 2 ×SD 보다 큰 경우, 그 화합물은 ″활성″인 것으로 평가하였다. 견인 시험에서는, 마우스의 양쪽 앞발을 모두 수평으로 뻗쳐진 전선상에 놓았다. 마우스가 그의 뒷발을 2초 이내로 얹고 있는 경우, 상기 화합물을 ″활성″인 것으로 평가하였다. 수동적 회피 시험에서는, 단계-통과형(step-through type) 장치를 사용하였으며, 혈액을 재관류시키기 위한 시도로서 전기 쇼크(약 0.5mA, 3초)를 마우스의 몸 전체가 암실에 들어가도록 가능한 빨리 가하고 시험 다음날 시도를 수행하였다. 적어도 300초간 밝은 방에 머무른 마우스를 활성인 예로서 평가하였다. 모든 시험에서, 적어도 50%의 활성 동물을 제공한 시험 화합물을 ″활성″인 것으로 측정하였다. 결과를 표 5에 나타내었다.
[표 5]
6. 표준 대뇌 흐름 시험
[프로토콜 D B]
우레탄으로 마취시킨 래트를 사용하여 실험을 수행하였다. 혈압 관찰용 캐뉼라 및 약물 투여용 캐뉼라를 각각 대퇴 동맥 및 정맥에 삽입시켰다. 측두골을 뇌 정위고정 장치상에서 절단해내고 대뇌 혈류 측정용 프로브를 경막상에 위치시켰다. 레이저 도플러(Dopplar) 헐류계를 사용하여 대뇌 혈류를 측정하였다. 먼저, 시험 화합물의 용매를 정맥내 투여한 후 15분 간격으로 용량 순서대로 3개 용량의 화합물을 투여하였다. 시험 화합물로 인한 대뇌 혈류의 평균 증가율 -2 ×SE가 용매로 인한 대뇌 혈류 변화 값보다 더 큰 경우, 그 용량을 ″활성″인 것으로 평가하였다. 화합물(IB)은 3mg/kg 이상의 정맥내 용량으로 활성이었다.
7. 생체내 산소결핍 방지 효과
[프로토콜 C C]
ICR 종 수컷 마우스(약 8주된 것)의 한 그룹(5 마리 마우스)을 사용하였다. 시험 화합물을 경구 투여한 지 1 또는 2시간 후에, 치사량(3.0mg/kg)의 KCN을 꼬리 정맥에 투여하였다. 호흡이 억제되는 시간 및 생존율을 측정하였다. 적어도 50%의 활성예를 제공하는 시험 화합물을 ″활성″인 것으로 측정하였다. 결과를 표 3에 나타낸다.
[표 3]
상기 약리학적 실험으로부터 명백하듯이, 일반식[I]로 나타내는 본 발명의 화합물은 뇌출혈, 뇌색경, 지주막하출혈, 일과성 허혈성 발작, 뇌손상, 뇌수술에 따른 후유증과 같은 대뇌 혈관질환, 이형협심증, 불안정 협심증, 심근경색, PTCA/PTCR/CABG에 의한 관상 혈류의 역류시 야기되는 부정맥 등과 같은 심혈관 질환을 예방하고 치료하기 위한 약학 조성물로서 유용하다.
상기 화합물을 상기 조성물로 사용하는 경우, 일반식(I)의 화합물을 약학적으로 허용되는 담체, 비히클, 희석제와 혼합하여 분말, 과립, 정제, 캡슐, 주사액 등과 같은 경구 또는 비경구 투여형으로 제형화 할 수 있다. 투여량은 투여경로, 연령 환자의 체중, 치료될 질환등에 따라 달라진다. 예를들면, 성인 환자에게 경구 투여하는 경우, 투여량은 하루에 10 내지 50mg, 바람직하게는 10 내지 25mg일 수 있으며, 하루에 1회 투여하거나 또는 수회로 분할할 수 있으나, 전술한 기준에 따라 그 이상 또는 그 미만의 양을 사용할 수도 있다. 바람직한 투여량 범위내에서, 일반식(I)로 나타내는 본 발명의 화합물은 어떤 독성도 나타내지 않는다. 본 발명의 화합물의 무독성은 하기 실험에 의해 입증되었다.
8. 래트에서의 독성 실험
1) 1회 투여에 대한 독성 실험
본 실험에서는 스프라그-다우리 Crj:CD(SD)종의 래트(약 7주된 것) 암수 총 60마리를 사용하였으며, 본 발명의 화합물(실시예 13C의 화합물)을 트윈(Tween) 80 20%에 용해시켜 최종 농도가 각각 4, 6, 8.9, 13.4 및 20mg/㎖가 되도록 하였다. 암수 5마리씩의 래트에 각각 상기 농도의 용액을 체중 1kg당 20㎖씩 경구 투여하였다. 상기 용액을 투여한 후의 죽은 래트의 수를 하기 표에 기록하고, LD50의 값을 계산하였다.
상기 결과를 통해서 알 수 있는 바와 같이, 숫컷 래트의 경우 178mg/kg이상 투여하는 경우 사망하였으며, 암컷 래트의 경우 79mg/kg이상 투여하는 경우 사망함을 알 수 있었다. 프로비트 방법(Probit method)으로 1회 경구 투여시 LD50을 계산한 결과(95% 신뢰성 한계) 숫컷 래트의 경우 171(123-236)mg/kg이고 암컷의 경우 83(49-114)mg/kg이었다. 또한, 살아남은 래트를 관찰한 결과, 독성 증상으로부터 1 내지 4일내에 회복됨이 관찰되었다. 따라서, 보다 소량(숫컷 래트의 경우 178mg/kg 미만; 암컷 래트의 경우 79mg/kg 미만)의 투여량에 의해 발생한 독성은 회복되는 것으로 관찰되었다.
2) 플루나리진(flunarizine)과 비교한 실시예 13C의 화합물의 2주 동안의 경구 독성 실험
본 실험에서는 스프라그-다우리 Crj:CD(SD)종의 래트(약 6주된 것) 암수를 사용하였으며, 본 발명의 화합물(실시예 13C)은 트윈(Tween) 80 5%에 용해시켜 최종 농도가 각각 0, 2, 4 및 8mg/㎖가 되도록 하였으며, 본 발명의 화합물과 동등한 효과를 가지는 것으로 밝혀진 플루나리진에 대해서도 동일한 농도의 용액을 제조하여 사용하였다. 2주 동안 1일 1회씩 최종 농도가 0, 2, 4 및 8mg/kg인 용액을 각각 체중 1kg당 5㎖씩 투여하였다. 실시예 13C의 화합물을 플루라진과 비교하면서 투여량을 0, 10, 20 및 40 mg/kg/일의 양으로 2주동안의 경구 독성 시험을 수행하였다. 각각의 그룹은 5마리의 숫컷 래트 및 5마리의 암컷 래트로 구성되었다. 평가한 항목으로는 매일의 임상 결과; 매주의 사료 소모량; 혈액, 혈청 및 뇨검사; 선택된 장기의 중량; 육안 관찰; 및 선택된 조직의 현미경에 의한 관찰을 들 수 있다.
각각의 결과를 하기 표에 기록하였다.
상기 결과에 따르면 기존에 사용되었던 플루나리진에 비해 본 실험의 조건하에서는 덜 독성을 가지는 것으로 나타났으며, 두가지의 화합물 모두 20mg/kg이 되도록 사용하는 경우 어떠한 부정적인 영향도 관찰되지 않았다.
[실시예]
본 발명은 하기 실시예로 더 상세히 설명될 것이나 본 발명을 제한하는 것으로 이해해서는 안된다.
[실시예 1]
7-[4-(4-클로로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-2-하이드록시-4-이소프로필-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온의 제조
히노키티올(500mg, 3.5mmol), 1-(4-클로로벤즈하이드릴)피페라진(1.05g, 3.66mmol) 및 아세트산(0.21㎖, 3.65mmol)을 메탄올(1㎖)에 용해시키고 60℃로 가열하였다. 37%포르말린(0.27㎖, 3.60mmol)을 교반하에 상기 용액에 가하고 2시간 동안 더 계속 교반시켰다. 반응 용액을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척한 후, 황산 나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류시켜 조 생성물을 수득하고 이것을 메탄올로부터 결정화시켜 1.1g의 7-[4-(4-클로로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-2-하이드록시-4-이소프로필-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온을 연황색 결정 (수율 78%)으로 수득하였다. 융점 69-71℃.
MS m/2 462.2067(C28H31ClN2O2)
[실시예 2]
7-[4-(4-클로로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2-메톡시-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온의 제조
히노키티올(20mg, 0.12mmol) 및 수산화 칼륨(8g, 0.12mmol)을 물(80㎖)에 용해시키고, 여기에 37% 포르말린(12㎖, 0.16mmol)을 가하였다. 반응 용액을 교반하에 100℃에서 5시간 동안 가열시켰다. 반응 용액을 6N HCl로 중화시킨 후, 반응 생성물을 디클로로메탄으로 추출시켰다. 추출물을 황산 나트륨 상에서 건조시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 아세톤(200㎖)에 용해시키고, 여기에 탄산 칼륨(34g, 0.25mol) 및 디메틸 설페이트(16㎖, 0.16mol)를 가한후에, 용액을 교반하에 1시간 동안 가열 환류시켰다. 침전물을 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 여과 잔사를 디클로로메탄으로 세척하였다. 생성물을 물로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류시키고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용출제 : 헥산/에틸 아세테이트(1:4)]로 정제하여 18.5g의 7-하이드록시메틸-4-이소프로필-2-메톡시-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온을 연황색 오일로서 수득하였다(수율:74%). 상기 오일은 실온에서 방치하면 고체화되었다.
7-하이드록시메틸-4-이소프로필-2-메톡시-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온(2.18g, 13.5mmol) 및 피리딘(1.31㎖, 16.2mmol)을 디클로로메탄(5㎖)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 용액에 메탄설포닐 클로라이드(1.25㎖, 16.2mmol)를 가하면서 용액을 교반시켰다. 0℃에서 2시간 동안 교반시킨 후에, 반응 용액을 서서히 실온으로 만들었다. 2시간 후에, 반응 용액을 디클로로메탄으로 희석하고, 수성 포화 중탄산 나트륨, 물 및 2N HCl로 세척한 후, 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류시키고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용출제: 헥산/에틸 아세테이트(1:1)]로 정제하여 1.38g의 7-클로로메틸-4-이소프로필-2-메톡시-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온(수율 45%)을 연황색 오일로서 수득하였다. 상기 오일은 실온에서 방치하면 고체화되었다.
7-클로로메틸-4-이소프로필-2-메톡시-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온(408mg, 1.80mmol), 1-(4-클로로벤즈하이드릴)피페라진(619mg, 2.16mmol), 트리에틸아민(0.3㎖, 2.15mmol)을 클로로포름(5㎖)에 용해시키고 20시간동안 가열 환류시켰다. 반응 용액을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척한 후, 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류시킨 후에, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용출제:헥산/에틸 아세테이트(1:1)]로 정제하여 703mg의 7-[4-(4-클로로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2-메톡시-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온을 연황색 무정형 분말(수율:82%)로 수득하였다.
[실시예 3]
7-{1-[4-(4-클로로벤즈하이드릴)피페라지노메틸]-α-페닐}-4-이소프로필-2-메톡시-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온의 제조
7-하이드록시메틸-4-이소프로필-2-메톡시-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온(20g, 96mmol)을 클로로포름(300㎖)에 용해시키고, 여기에 활성 이산화 망간(80g, 920mmol)을 7개 분취량으로 가한 후, 생성물을 실온에서 4시간동안 교반시켰다. 감압하에 여과에 의해 불용성 물질을 제거하고, 여액을 감압하에 농축시킨 후, 생성된 조 생성물을 톨루엔으로부터 재결정시켜 12.31g의 7-포르밀-4-이소프로필-2-메톡시-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온을 황색 침상-유사 결정(수율:62%)으로 수득하였다. 생성물의 융점은 73-75℃였다. 10% 수성 수산화 나트륨(50㎖)을 알데하이드(5g, 24mmol)에 가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응용액을 10% 묽은 염산으로 산성화시킨 후, 메틸렌 클로라이드로 추출시키고, 물로 세척하고, 건조시킨후 용매를 증류시켜 조 결정물(4.78g)을 수득하였다. 조 결정물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정시켜 7-포르밀-4-이소프로필-2-하이드록시-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온을 무색 침상-유사 결정(수율:정량적)을 수득하였다. 상기 화합물은 76℃의 융점을 나타내었으며, 이 값은 문헌[Sci. Repts. Tohoku Univ., I, 37, 367(1953)]에 기술된 바와 동일하다. 상기 화합물(1.94g, 10mmol)을 테트라하이드로푸란(20㎖)에 용해시키고, 여기에 -78℃로 냉각시키면서 질소 대기하에 2M 페닐리튬 용액(5.2㎖, 약 10mmol)을 적가하였다. 생성물을 10분간 교반시켰다. 수성 포화 염화 나트륨을 반응 용액에 가하고, 생성물을 메틸렌 클로라이드 추출시킨 후, 건조시키고, 용매를 증류시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1.95g의 7-(α-하이드록시벤질)4-이소프로필-2-메톡시-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온을 갈색 오일(수율:71%)로서 수득하였다. 상기 화합물(1g, 3.7mmol) 및 1-(4-클로로벤즈하이드릴)피페라진(1.27g, 4.4mmol)을 크실렌(20㎖)중에서 2시간동안 가열 환류시킨 후, 용매를 감압하에 증류시키고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[에틸아세테이트/헥산(1:2)]로 정제하여 1.71g의 7-{1-[4-(4-클로로벤즈하이드릴)피페라지노메틸]-α-페닐}-4-이소프로필-2-하이드록시-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온(수율:86%)을 수득하였다.
상기 화합물(1.5g, 2.8mmol)을 아세톤(20㎖)중의 디메틸 설페이트(0.46g, 3.6mmol) 및 탄산 칼륨(1.15g, 8.3mmol)과 함께 1시간 동안 가열 환류시켰다. 물을 반응 용액에 가한 후에, 생성물을 메틸렌 클로라이드로 추출시키고, 물로 세척한 후, 건조시키고 용매를 증류시켰다. 생성된 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산(1:3~1:1))로 정제하여 0.99g의 7-{1-[4-(4-클로로벤즈하이드릴)피페라지노메틸]-α-페닐}-4-이소프로필-2-메톡시-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온을 연갈색 무정형 분말(수율:64%)로서 수득하였다.
[실시예 4]
7-{1-[4-(4-클로로벤즈하이드릴)피페라지노메틸]-α-페닐}-4-이소프로필-2-메톡시-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온의 제조
7-포르밀-4-이소프로필-2-하이드록시-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온(2.00g, 10mmol)을 테트라하이드로푸란(20㎖)에 용해시키고, 드라이 아이스/아세톤 욕에서 -78℃로 냉각시켰다. 에테르중의 메틸리튬의 용액(1.4M, 15㎖)을 상기 용액에 적가한 후, 드라이 아이스/아세톤 욕을 제거하고, 불용성물질이 용해될 때까지 계속 교반하였다. 수성 포화 염화 암모늄을 반응 혼합물에 가하고, 메틸렌 클로라이드로 추출시켰다. 메틸렌 클로라이드 층을 물로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시킨 후, 용매를 증류시켜 2.18g의 7-(α-하이드록시에틸)-4-이소프로필-2-하이드록시-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온을 적갈색 오일(정량적 수율)로서 수득하였다.
화합물(2.09g, 10mmol)을 톨루엔(30㎖)중의 1-(4-클로로벤즈하이드릴)피페라진(3.17g, 11mmol)과 함께 1.5시간 동안 가열 환류시켰다. 이어서, 용매를 감압하에 증류시키고, 잔사를 아세톤(50㎖)에 용해시켰다. 탄산 칼륨(4.19g, 30mmol) 및 디메틸 설페이트(1.66g, 13mmol)를 가하고, 생성물을 가열환류시켰다. 2 시간 후에, 디메틸 설페이트(0.64g, 5.1mmol) 및 탄산 칼륨(2.1g, 15mmol)을 더 가하고, 생성물을 30분간 가열환류시켰다. 반응 용액을 여과시키고 여액을 농축시킨 후에 수득된 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[에틸 아세테이트/헥산(1:1)]로 정제하여 1.82g의 7-{1-[4-(4-클로로벤즈하이드릴)피페라지노메틸-α-메틸}-4-이소프로필-2-메톡시-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온을 연갈색 오일(수율:37%)로서 수득하였다.
[실시예 5]
7-{1-[4-(4-클로로벤즈하이드릴)피페라지노메틸]-α-부틸}-4-이소프로필-2-메톡시-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온의 제조
7-포르밀-4-이소프로필-2-하이드록시-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온(1.95g, 10mmol)을 테트라하이드로푸란(30㎖)에 용해시키고 생성물을 드라이 아이스/아세톤 욕에서 -78℃로 냉각시켰다. 헥산 중의 n-부틸리튬 용액(1.6M, 14㎖)을 용액에 적가한 다음, 드라이 아이스/아세톤 욕을 제거하고, 불용성 물질이 용해될 때까지 생성물을 교반시켰다. 수성 포화 염화 암모늄을 반응 혼합물에 가하고, 생성물을 메틸렌 클로라이드로 추출시켰다. 메틸렌 클로라이드 층을 물로 세척한 후, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증류시켜 2.72g의 7-(α-하이드록시부틸)-4-이소프로필-2-하이드록시-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온을 적갈색 오일(수율:정량적)로서 수득하였다.
상기 화합물(2.4g, 9mmol) 및 1-(4-클로로벤즈하이드릴)피페라진(2.6g, 10mmol)를 톨루엔(30㎖)중에서 2시간 동안 가열 환류시킨후, 용매를 감압하에 증류시키고, 잔사를 아세톤(50㎖)에 용해시키고, 여기에 탄산 칼륨(4.23g, 31mmol) 및 디메틸 설페이트(1.93g, 15mmol)를 가하고, 생성물을 1.5시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 용액을 여과시키고 여액을 농축시켜 수득된 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산, 1:2-1:1)로 정제하여 1.55g의 7-{1-[4-(4-클로로벤즈하이드릴)피페라지노메틸]-α-부틸}-4-이소프로필-2-메톡시-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온을 연갈색 오일(수율:32%)로서 수득하였다.
[실시예 6]
7-(4-벤즈하이드릴피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2-메톡시-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온의 제조
7-하이드록시메틸-4-이소프로필-2-메톡시-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온(400mg, 1.92mmol)을 클로로포름(25㎖)에 용해시키고, 여기에 트리에틸아민(291mg, 2.88mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드(263mg, 2.30mmol)를 가한 후, 실온에서 14 시간 동안 생성물을 교반하였다. 반응 용액을 물로 세척하고, 유기층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시킨 후, 감압하에 농축하였다. 생성된 잔사를 클로로포름(30㎖)에 용해시키고, 여기에 트리에틸아민(291mg, 2.88mmol) 및 4-벤즈하이드릴피페라진(485mg, 1.92mmol)을 가한 후, 생성물을 60℃에서 14시간 동안 교반시켰다. 반응 용액을 물로 세척하고, 유기층을 무수황산 나트륨상에서 건조시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 헥산/에틸아세테이트(1:1)-용출 분획물로부터 417mg의 7-(4-벤즈하이드릴피페라지노-1-메틸)4-이소프로필-2-메톡시-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1온을 황갈색 무정형 분말로서 수득하였다(수율:49%).
[실시예 7]
7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2-메톡시-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온의 제조
7-클로로메틸-4-이소프로필-2-메톡시-4-이소프로필-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온(500mg, 2.21mmol), 1-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라진(820mg, 2.84mmol) 및 트리에틸아민(0.4㎖, 2.87mmol)을 클로로포름(5㎖)에 용해시키고, 20시간동안 가열 환류시켰다. 반응 용액을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척한 후, 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류시킨 후에, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용출제:헥산/에틸 아세테이트(3:7)]로 정제하여 808mg의 7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2-메톡시-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온(수율:76%)을 연황색 무정형 분말로서 수득하였다.
[실시예 8]
7-{4-[4,4′-디(트리플루오로메틸)벤즈하이드릴]피페라지노-1-메틸}-4-이소프로필-2-메톡시-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온의 제조
7-하이드록시메틸-4-이소프로필-2-메톡시-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온(423mg, 2.03mmol)을 클로로포름(25㎖)에 용해시키고, 여기에 트리에틸아민(284mg, 2.81mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드(268mg, 2.34mmol)를 가한 후, 생성물을 실온에서 13 시간 동안 교반시켰다. 반응 용액을 물로 세척하고, 유기층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시킨 후, 감압하에 농축하였다. 생성된 잔사를 클로로포름(30㎖)에 용해시키고, 여기에 트리에틸아민(237mg, 2.34mmol) 및 4-[4,4′-디(트리플루오로메틸)벤즈하이드릴]피페라진(500mg, 1.56mmol)을 가한 후, 생성물을 4시간동안 가열 환류시켰다. 반응 용액을 물로 세척하고, 유기층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용출제: 헥산/에틸아세테이트(1:1)]로 정제하여 520mg의 7-{4-[4,4′-디(트리플루오로메틸)벤즈하이드릴]피페라지노-1-메틸)-4-이소프로필-2-메톡시-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온을 황색 무정형 분말로서 수득하였다(수율:65%).
[실시예 9]
4-이소프로필-2-메톡시-7-[4-{4-트리플루오로메틸벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온의 제조
7-하이드록시메틸-4-이소프로필-2-메톡시-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온(234mg, 1.12mmol)을 클로로포름(15㎖)에 용해시키고, 여기에 트리에틸아민(171mg, 1.69mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드(161mg, 1.41mmol)를 가한 후, 생성물을 실온에서 11 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물로 세척하고, 유기층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 클로로포름(20㎖)에 용해시키고, 여기에 트리에틸아민(142mg, 1.41mmol) 및 4-(4-트리플루오로메틸벤즈하이드릴)피페라진(364mg, 0.94mmol)을 가한 후, 생성물을 60℃에서 14시간동안 교반시켰다. 반응 용액을 물로 세척하고, 유기층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 272mg의 4-이소프로필-2-메톡시-7-[4-{4-트리플루오로메틸벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온을 황색 무정형 분말로서 헥산/에틸 아세테이트(1:1)-용출된 분획물로부터 수득하였다(수율:50%).
[실시예 10]
7-[4-(4-클로로-4′-메톡시벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2-메톡시-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온의 제조
7-하이드록시메틸-4-이소프로필-2-메톡시-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온(480mg, 2.30mmol)을 클로로포름(20㎖)에 용해시키고, 여기에 트리에틸아민(350mg, 3.45mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드(330mg, 2.88mmol)를 가하고, 생성물을 실온에서 11 시간 동안 교반시켰다. 반응 용액을 물로 세척하고, 유기층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시킨 후 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 클로로포름(30㎖)에 용해시키고, 여기에 트리에틸아민(291mg, 2.88mmol) 및 4-(4-클로로-4′-메톡시벤즈하이드릴)피페라진(608mg, 1.92mmol)을 가한 후, 생성물을 7시간동안 가열 환류시켰다. 반응 용액을 물로 세척하고, 유기층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 482mg의 7-[4-(4-클로로-4′-메톡시벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2-메톡시-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온을 헥산/에틸 아세테이트(1:1)-용출된 분획물로부터 연황색 무정형 분말로서 수득하였다(수율:49%).
[실시예 11]
7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-2-에톡시-4-이소프로필-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온의 제조
60% 오일성 수소화 나트륨(256mg, 6.4mmol)을 교반하에 디메틸포름아미드(5㎖)중의 2-하이드록시-7-하이드록시메틸-4-이소프로필-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온(1.13g, 5.82mmol)의 용액에 가하였다. 이어서, 에틸 요오다이드(0.7㎖, 8.75mmol)를 가하고 반응 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척한 후, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류시킨 후에, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용출제:헥산/에틸 아세테이트(2:3)]로 정제하여 485mg의 2-에톡시-7-하이드록시메틸-4-이소프로필-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온을 연황색 무정형 분말로서 수득하였다(수율:76%).
2-에톡시-7-하이드록시메틸-4-이소프로필-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온(485mg, 2.18mmol) 및 트리에틸아민(0.36㎖, 2.58mmol)을 디클로로메탄(2㎖)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 메탄설포닐 클로라이드 0.2㎖, 2.58mmol)를 교반하에 상기 용액에 가하고, 0℃에서 1 시간 동안 계속 더 교반시켰다. 이어서, 반응 용액을 실온에서 서서히 가온시켰다. 4시간 후에, 반응 용액을 디클로로메탄으로 희석하고, 수성 포화 중탄산 나트륨으로 세척한 후, 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류시킨 후에, 1-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라진(756mg, 2.62mmol) 및 트리에틸아민(0.36㎖, 2.58mmol)을 잔사에 가하고, 생성물을 클로로포름(15㎖)에 용해시켰다. 반응 용액을 7시간 동안 가열 환류시키고, 디클로로메탄으로 희석한 후, 물로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류시킨 후에, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용출제: 헥산/에틸아세테이트(3:7)]로 정제하여 638mg의 7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-2-에톡시-4-이소프로필-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온을 연황색 무정형 분말로서 수득하였다(수율:59%).
[실시예 12]
2-부톡시-7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온의 제조
디메틸포름아미드(5㎖)중의 2-하이드록시-7-하이드록시메틸-4-이소프로필-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온(1.26g, 6.49mmol)의 용액에 교반시키고, 60% 오일성 수소화 나트륨(285mg, 7.13mmol)을 소 분량으로 용액에 가하였다. 연속하여, 부틸 요오다이드(1.1㎖, 9.6mmol)를 가하고, 반응 용액을 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 용액을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척한 후, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류시킨 후에, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용출제:헥산/에틸 아세테이트(1:1)]로 정제하여 612mg의 2-부톡시-7-하이드록시메틸-4-이소프로필-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온을 황갈색 오일(수율 38%)로서 수득하였다.
2-부톡시-7-하이드록시메틸-4-이소프로필-2-메톡시-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온(612mg, 2.44mmol) 및 트리에틸아민(0.41㎖, 2.94mmol)을 디클로로메탄(2㎖)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 메탄설포닐 클로라이드(0.23㎖, 2.97mmol)를 가하면서 용액을 교반시켰다. 0℃에서 1시간 동안 교반을 더 지속한 후, 반응 용액을 점차적으로 실온으로 가온시켰다. 4시간 후에, 용액을 디클로로메탄으로 희석하고, 수성 포화 중탄산 나트륨으로 세척한 후 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류시킨 후에, 1-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라진(846mg, 2.93mmol) 및 트리에틸아민(0.41㎖, 2.94mmol)을 잔사에 가하고, 이것을 클로로포름(15㎖)에 용해시켰다. 12시간 동안 가열 환류시킨 후에, 용액을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척한 후, 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류시킨 후에, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용출제: 헥산/에틸 아세테이트(7:3)]로 정제하여 823mg의 2-부톡시-7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온을 연황색 무정형 분말로서 수득하였다(수율:64%).
[실시예 13]
2-벤질옥시-7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온의 제조
디메틸포름아미드(5㎖)중의 2-하이드록시-7-하이드록시메틸-4-이소프로필-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온(1.15g, 5.92mmol)의 용액에 60% 오일성 수소화 나트륨(260mg, 6.50mmol)을 서서히 가하면서 상기 용액을 교반시켰다. 연속하여, 벤질 클로라이드(1㎖, 8.41mmol)를 가한 후에, 반응 용액을 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척한 후, 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류시킨 후에, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용출제:헥산/에틸 아세테이트(1:1)]로 정제하여 729mg의 2-벤질옥시-7-하이드록시메틸-4-이소프로필-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온(수율:43%)을 연황갈색 오일로서 수득하였다.
2-벤질옥시-7-하이드록시메틸-4-이소프로필-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온(729mg, 2.56mmol) 및 트리에틸아민(0.43㎖, 3.09mmol)을 디클로로메탄(2㎖)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 메탄설포닐 클로라이드(0.24㎖, 3.1mmol)를 교반하에 용액에 가하였다. 추가로, 0℃에서 1시간 동안 계속 교반시킨 후, 반응 용액을 실온으로 점차적으로 가온시켰다. 4시간 후에, 용액을 디클로로메탄으로 희석하고, 수성 포화 중탄산 나트륨으로 세척한 후, 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류시킨 후에, 1-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라진(887mg, 3.08mmol) 및 트리에틸아민(0.43㎖, 3.09mmol)을 잔사에 가하고, 이것을 클로로포름(15㎖)에 용해시켰다. 용액을 6시간 동안 가열 환류시킨 후, 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척한 후, 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류시킨 후에, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용출제: 헥산/에틸 아세테이트(7:3)]로 정제하여 776mg의 2-벤질옥시-7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온을 연황색 무정형 분말로서 수득하였다(수율:55%).
[실시예 14]
7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-2-[2-(3,4-디메톡시페닐)에톡시]-4-이소프로필-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온의 제조
디메틸포름아미드(5㎖)중의 2-하이드록시-7-하이드록시메틸-4-이소프로필-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온(884mg, 4.35mmol)의 용액에 60% 오일성 수소화 나트륨(191mg, 4.78mmol)을 소 분량으로 가하면서 상기 용액을 교반시켰다. 연속하여, 3,4-디메톡시펜에틸 요오다이드(2.54mg, 8.70mmol)를 가한 후에, 용액을 80℃에서 7시간 동안 가열하였다. 용액을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척한 후, 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류시킨 후에, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용출제:헥산/에틸 아세테이트(3:2)]로 정제하여 169mg의 2-[2-(3,4-디메톡시페닐)에톡시]-7-하이드록시메틸-4-이소프로필-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온(수율:11%)을 황갈색 오일로서 수득하였다.
2-[2-(3,4-디메톡시페닐)에톡시]-7-하이드록시메틸-4-이소프로필-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온(169mg, 0.472mmol) 및 트리에틸아민(0.08㎖, 0.574mmol)을 디클로로메탄(1㎖)에 용해시키고, 여기에 메탄설포닐 클로라이드(44㎕, 0.568mmol)를 실온에서 가하였다. 용액을 실온에서 5시간동안 교반시킨 후에, 용매를 감압하에 증류시켰다. 1-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라진(164mg, 0.569mmol) 및 트리에틸아민(0.08㎖, 0.574mmol)을 잔사에 가하고, 이것을 클로로포름(5㎖)에 용해시켰다. 용액을 12시간 동안 가열 환류시킨 후, 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척한 후, 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류시킨 후에, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용출제: 헥산/에틸 아세테이트(1:1)]로 정제하여 157mg의 7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-2-[2-(3,4-디메톡시페닐)에톡시]-4-이소프로필-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온을 황갈색 오일로서 수득하였다(수율:53%).
[실시예 15]
7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2-[3-(N-메틸-N-펜에틸아미노)프로폭시)]-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온의 제조
소 분량의 60% 오일성 수소화 나트륨(292mg, 7.3mmol)을 교반하에 디메틸포름아미드(5㎖)중의 2-하이드록시-7-하이드록시메틸-4-이소프로필-2,4,6-사이클로헵타-트리엔-1-온(1.29g, 6.64mmol)의 용액에 가하였다. 1,3-디브로모프로판(1.35㎖, 13.3mmol)을 가한 후에, 용액을 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 용액을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척한 후, 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류시킨 후에, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용출제:헥산/에틸 아세테이트(1:1)]로 정제하여 293mg의 2-(3-브로모프로폭시)-7-하이드록시메틸-4-이소프로필-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온을 연황색 결정물(수율:14%)로 수득하였다.
2-(3-브로모프로폭시)-7-하이드록시메틸-4-이소프로필-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온(280mg, 0.89mmol), N-펜에틸아민(0.15㎖, 1.03mmol), 트리에틸아민(0.15㎖, 1.08mmol)을 클로로포름(5㎖)에 용해시키고, 여기에 5시간동안 가열 환류시켰다. 용액을 디크로로메탄으로 희석하고, 물로 세척한 후, 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류시킨 후에, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용출제: 클로로포름/메탄올(10:1)]로 정제하여 242mg의 7-하이드록시-4-이소프로필-2-[3-(N-메틸-N-펜에틸아미노)프로폭시)]-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온을 황갈색 오일(수율:74%)로서 수득하였다.
7-하이드록시메틸-4-이소프로필-2-[3-(N-메틸-N-펜에틸아미노)프로폭시)]-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온(242mg, 0.655mmol) 및 트리에틸아민(0.11㎖, 0.789mmol)을 디클로로메탄(1㎖)에 용해시키고, 여기에 실온에서 메탄설포닐 클로라이드(61㎕, 0.788mmol)를 5시간동안 가한 후, 용매를 감압하에 증류시켰다. 1-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라진(230mg, 0.798mmol) 및 트리에틸아민(0.11㎖, 0.789mmol)을 잔사에 가하고, 생성물을 클로로포름(5㎖)에 용해시켰다. 용액을 16시간 동안 가열 환류시키고, 디클로로메탄으로 희석한 후, 물로 세척한 후, 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류시킨 후에, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용출제: 클로로포름/메탄올(30:1)]로 정제하여 156mg의 7-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2-[3-(N-메틸-N-펜에틸아미노)프로폭시)]-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온을 황갈색 오일(수율:37%)로서 수득하였다.
[실시예 16]
7-[4-(4-클로로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-2-메톡시-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온의 제조
트로폴론(1g, 8.0mmol) 및 4-(4-클로로벤즈하이드릴)피페라진(2.82g, 9.6mmol)을 메탄올(40㎖)에 용해시키고, 여기에 37% 포르말린(800mg, 9.6mmol)및 아세트산(590mg, 9.6mmol)을 가한 후에, 생성물을 60℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 용액에 물을 가한 후, 클로로포름으로 추출시키고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용출제:클로로포름/메탄올(100:1)]로 정제하여 600mg의 7-[4-(4-클로로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-2-하이드록시-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온을 연황갈색 무정형 분말(수율:18%)로서 수득하였다.
7-[4-(4-클로로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-2-하이드록시-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온(200mg, 0.47mmol)을 아세톤(50㎖)에 용해시키고, 여기에 탄산 칼륨(263mg, 1.9mmol) 및 디메틸 설페이트(78mg, 0.62mmol)를 가한 후, 생성물을 1시간 동안 가열 환류시켰다. 물을 용액에 가하고, 클로로 포름으로 추출한 후, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용출제: 클로로포름/메탄올(100:1)]로 정제하여 20mg의 7-[4-(4-클로로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-2-메톡시-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온을 연갈색 무정형 분말로서 수득하였다(수율:10%).
[실시예 1B]
2-(2′-옥소-3′-메톡시-5′-이소프로필-3′,5′,7′-사이클로헵타트리에닐)-3-펜에틸벤조티아졸린의 제조
(1aB)벤조티아졸린-2-온(5.15g, 34.1mmol)을 디메틸포름아미드(100㎖)에 용해시키고, 상기 용액에 60% 수소화나트륨(1.36g, 34.1mmol)을 가한 후 수소 생성이 중단될 때까지 실온에서 교반시켰다. 이어서, β-페닐에틸브로마이드(4.89㎖, 35.8mmol)을 용액에 가한 후, 실온에서 17시간 동안 교반시켰다. 반응 용액에 염화 암모늄 포화 수용액을 가한 후, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 차례로 유기층을 포화 중탄산 나트륨 용액 및 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류시켰다. 상기와 같이 수득된 조 셍성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6.49g 의 3-펜에틸벤조티아졸린-2-온을 n-헥산/에틸(4:1)-용출된 분획물로부터 백색 무정형 분말(수율:80%)로 수득하였다.
(1bB) 3-펜에틸벤조티아졸린-2-온(2.0g, 7.3mmol)을 질소 대기하에 에탄올(90㎖)/수산화 칼륨(10.0g)중에서 17시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각시킨 후에, 반응 용액을 염산으로 중화시키고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증류시켜 2-(2-페닐)에틸아미노티오페놀을 수득하였다. 이것을 톨루엔(18㎖)에 용해시키고, 상기 용액에 7-포르밀-4-이소프로필-2-메톡시-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온(1.63g, 7.90mmol)을 가한 후, 질소 대기하에 17시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 용액을 감압하에 농축시키고, 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2.04g의 2-(2′-옥소-3′-메톡시-5′-이소프로필-3′,5′,7′-사이클로헵타트리에닐)-3-펜에틸벤조티아졸린을 톨루엔/아세톤(6:1)-용출된 분획으로부터 갈색 무정형 분말로서 수득하였다(수율:62%).
[실시예 2aB 내지 14aB]
실시예 1a 와 동일한 반응 공정에 따라, 다양한 N-치환된 벤조티아졸린을 합성하였다. 결과를 하기 표4에 나타내었다.
[표 4]
[실시예 2bB 내지 14bB]
실시예 1(b)와 동일한 반응 공정에 따라, 다양한 화합물[Ia]을 합성하였다. 결과를 표 5 에 나타내었다.
[표 5]
[실시예 15B]
2-[2′-옥소-3′-(1-피페라지닐)-5′-이소프로필-3′,5′,7′-사이클로헵타트리에닐]-3-펜에틸벤조티아졸린의 제조
2-(2′-옥소-3′-메톡시-5′-이소프로필-3′,5′,7′-사이클로헵타트리에닐)-3-펜에틸벤조티아졸린(화합물 1b)(100mg, 0.24mmol)을 톨루엔(6㎖)중의 피페라진(31mg, 0.36mmol)과 함께 가열 환류시켰다. 반응 용액을 감압하에 농축시키고, 생성된 조 생성물을 실리카겔 박층 크로마토그래피(전개 용매:클로로포름/메탄올=10/1)로 정제하여 105mg의 2-(2′-옥소-3′-(1-피페라지닐-5′-이소프로필-3′,5′,7′-사이클로헵타트리에닐)-3-펜에틸벤조티아졸린을 오렌지색 점성 액체(수율:93%)로서 수득하였다.
[실시예 16B]
2-{2′-옥소-3′-[2-(N,N-디메틸아미노)-에틸]-5′-이소프로필-3′,5′,7′-사이클로헵타트리에닐}-3-펜에틸벤조티아졸린의 제조
톨루엔(6㎖)중의 (화합물 1b)(100mg, 0.24mmol) 및 N,N-디메틸-에틸렌디아민(36mg, 0.41mmol)의 용액을 2.5시간 동안 환류시켰다. 반응 용액을 감압하에 농축시키고, 생성된 조 생성물을 실리카겔 박층 크로마토그래피[전개 용매:클로로포름/메탄올(10:1)]로 정제하여 82.5mg 의 2-(2′-옥소-3′-[2-(N,N-디메틸아미노)-에틸]-아미노-5′-이소프로필-3′,5′,7′-사이클로헵타트리에닐)-3-펜에틸벤조티아졸린을 황색 무정형 분말로서 수득하였다(수율:73%).
[실시예 17B]
2-(2′-옥소-3′-메톡시-5′-이소프로필-3′,5′,7′-사이클로헵타트리에닐)-3-펜에틸-1,1-디옥소벤조티아졸린의 제조
화합물 (1b)(50mg, 0.12mmol)을 클로로포름(10㎖)에 용해시키고 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 여기에 m-클로로퍼벤조산(83mg, 0.48mmol)을 가하고, 0℃에서 17시간 동안 교반시켰다. 반응 용액에 포화 중탄산 나트륨 수용액을 가한 후에, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기층을 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증류시켰다. 생성된 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 36mg의 2-(2′-옥소-3′-메톡시-5′-이소프로필-3′,5′,7′-사이클로헵타트리에닐)-3-펜에틸-1,1-디옥소벤조티아졸린을 톨루엔/아세톤(4:1)-용출된 분획으로부터 갈색 무정형 분말로서 수득하였다(수율:66%).
[실시예 18B]
2-(2′-옥소-3′-메톡시-5′-이소프로필-3′,5′,7′-사이클로헵타트리에닐)-3-펜에틸-1-옥소벤조티아졸린의 제조
화합물(1b)(52mg, 0.13mmol)을 클로로포름(5㎖)에 용해시키고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 여기에 m-클로로퍼벤조산(22.9mg, 0.13mmol)을 가하고 3시간 동안 교반시켰다. 반응 용액에 포화 중탄산 나트륨 수용액을 가한 후, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기층을 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증류시켰다. 생성된 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 49mg의 2-(2′-옥소-3′-메톡시-5′-이소프로필-3′,5′,7′-사이클로헵타트리에닐)-3-펜에틸-1-옥소-벤조티아졸린을 톨루엔/아세톤(1:1)-용출된 분획으로부터 갈색 무정형 분말로서 수득하였다(수율:90%).
[실시예 1C]
7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-2-(N-2-디메틸아미노에틸아미노)-4-이소프로필-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온의 제조
7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2-메톡시-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온(130mg, 0.27mmol) 및 N,N-디메틸에틸렌디아민(0.05㎖, 0.46mmol)을 톨루엔(5㎖)에 용해시키고, 생성된 용액을 6시간 동안 가열 환류시켰다. 용매를 감압하에 증류시킨 후에, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용출제:클로로포름/메탄올(50:1 내지 30:1)]로 정제하여 71mg 의 7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-2-(N-2-디메틸아미노에틸아미노)-4-이소프로필-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온을 황갈색 무정형 분말로서 수득하였다(수율:49%).
[실시예 2C]
7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-2-(N-3-디메틸아미노프로필아미노)-4-이소프로필-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온의 제조
7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2-메톡시-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온(153mg, 0.32mmol) 및 N,N-디메틸-1,3-프로판디아민(0.08㎖, 0.64mmol)을 톨루엔(2㎖)에 용해시키고, 생성된 용액을 5시간 동안 가열 환류시켰다. 용매를 감압하에 증류시킨 후에, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용출제:클로로포름/메탄올(10:1)]로 정제하여 124mg의 7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-2-(N-3-디메틸아미노프로필아미노)-4-이소프로필-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온을 황갈색 무정형 분말로서 수득하였다(수율:71%).
[실시예 3C]
7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2-(N-2-디메틸아미노에틸아미노)-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온의 제조
7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2-메톡시-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온(228mg, 0.48mmol) 및 N,N-메틸에틸렌디아민(0.063㎖, 0.72mmol)을 톨루엔(2㎖)에 용해시키고, 생성된 용액을 5시간 동안 가열 환류시켰다. 용매를 감압하에 증류시킨 후에, 잔사를 실리카겔 예비 박층 크로마토그래피[전개 용매:클로로포름/메탄올(10:1), 2회 전개]로 정제하여 88mg의 7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2-(N-2-메틸아미노에틸아미노)-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온을 황갈색 무정형 분말로서 수득하였다(수율:35%).
[실시예 4C]
2-(N-2-아미노에틸아미노)-7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온의 제조
7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2-메톡시-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온(185mg, 0.39mmol) 및 에틸렌디아민(0.077㎖, 1.15mmol)을 톨루엔(2㎖)에 용해시키고, 생성된 용액을 5시간 동안 가열 환류시켰다. 용매를 감압하에 증류시킨 후에, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용출제:클로로포름/메탄올(10:1)-클로로포름/메탄올/수성 암모니아(5:1:0.1)]로 정제하여 142mg의 2-(N-2-아미노에틸아미노)-7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온을 황갈색 무정형 분말로서 수득하였다(수율:72%).
[실시예 5C]
7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-2-(N-2-디메틸아미노에틸-N-메틸아미노)-4-이소프로필-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온의 제조
7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2-메톡시-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온(151mg, 0.32mmol) 및 N,N,N′-트리메틸에틸렌디아민(0.08㎖, 0.63mmol)을 톨루엔(2㎖)에 용해시키고, 생성된 용액을 5시간 동안 가열 환류시켰다. 용매를 감압하에 증류시킨 후에, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용출제:클로로포름/메탄올(10:1)]로 정제하여 148mg의 7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-2-(N-2-디메틸아미노에틸-N-메틸아미노)-4-이소프로필-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온을 황갈색 오일성 생성물로 수득하였다(수율:85%).
[실시예 6C]
7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-2-(N-2-디메틸아미노에틸-N-에틸아미노)-4-이소프로필-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온의 제조
7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2-메톡시-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온(150mg, 0.31mmol) 및 N,N-디메틸-N′-에틸에틸렌디아민(0.1㎖, 0.64mmol)을 톨루엔(2㎖)에 용해시키고, 생성된 용액을 12시간 동안 가열 환류시켰다. 용매를 감압하에 증류시킨 후에, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용출제:클로로포름/메탄올(10:1)]로 정제하여 157mg의 7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-2-(N-2-디메틸-N-에틸아미노)-4-이소프로필-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온을 황갈색 오일성 분말로서 수득하였다(수율:89%).
[실시예 7C]
2-(N-2-디에틸아미노에틸아미노)-7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온의 제조
7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2-메톡시-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온(150mg, 0.31mmol) 및 N,N-디메틸에틸렌디아민(0.088㎖, 0.63mmol)을 톨루엔(2㎖)에 용해시키고, 생성된 용액을 4시간 동안 가열 환류시켰다. 용매를 감압하에 증류시킨 후에, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용출제:클로로포름/메탄올(10:1)]로 정제하여 141mg의 2-(N-2-디에틸아미노에틸아미노)-7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온을 황갈색 무정형 분말로서 수득하였다(수율:80%).
[실시예 8C]
2-[N-2-(N′-2-아미노에틸아미노)에틸아미노]-7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온의 제조
7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2-메톡시-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온(162mg, 0.34mmol) 및 디에틸렌트리아민(0.073㎖, 0.68mmol)을 톨루엔(2㎖)에 용해시키고, 생성된 용액을 7시간 동안 가열 환류시켰다. 용매를 감압하에 증류시킨 후에, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용출제:클로로포름/메탄올(10:1)-클로로포름/메탄올/수성 암모니아(4:1:0.1)]로 정제하여 141mg의 2-[N-2-(N′-2-아미노에틸아미노)에틸아미노]-7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온을 황갈색 오일성 생성물로 수득하였다(수율:76%).
[실시예 9C]
7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2-[N-2-(2-피리딜아미노)에틸아미노]-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온의 제조
7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2-메톡시-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온(153mg, 0.32mmol) 및 N-(2-피리딜)에틸렌디아민(226㎖, 1.65mmol)을 톨루엔(2㎖)에 용해시키고, 생성된 용액을 12시간 동안 가열 환류시켰다. 용매를 감압하에 증류시킨 후에, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용출제:클로로포름/메탄올(50:1)]로 정제하여 180mg의 7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2-[N-2-(2-피리딜아미노)에틸아미노]-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온을 황갈색 무정형 분말로서 수득하였다(수율:96%).
[실시예 10C]
7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2-[N-2-(2-피리미딜아미노)에틸아미노]-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온의 제조
7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2-메톡시-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온(156mg, 0.33mmol) 및 N-(2-피리미딜)에틸렌디아민(108㎖, 0.78mmol)을 톨루엔(2㎖)에 용해시키고, 생성된 용액을 12시간 동안 가열 환류시켰다. 용매를 감압하에 증류시킨 후에, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용출제:클로로포름/메탄올(10:1)]로 정제하여 159mg의 7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2-[N-2-(2-피리미딜아미노)에틸아미노]-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온을 황갈색 무정형 분말로서 수득하였다(수율:84%).
[실시예 11C]
7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2-[N-2-(2-피리딜)에틸아미노]-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온의 제조
7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2-메톡시-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온(153mg, 0.32mmol) 및 2-(2-아미노에틸)피리딘(0.077㎖, 0.64mmol)을 톨루엔(2㎖)에 용해시키고, 생성된 용액을 12시간 동안 가열 환류시켰다. 용매를 감압하에 증류시킨 후에, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용출제:클로로포름/메탄올(50:1)]로 정제하여 134mg 의 7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2-[N-2-(2-피리딜)에틸아미노]-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온을 황갈색 무정형 분말로서 수득하였다(수율:75%).
[실시예 12C]
7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2-[N-2-(2-피리딜메틸아미노]-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온의 제조
7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2-메톡시-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온(158mg, 0.33mmol) 및 2-(2-아미노메틸)피리딘(0.051㎖, 0.50mmol)을 톨루엔(2㎖)에 용해시키고, 생성된 용액을 4시간 동안 가열 환류시켰다. 용매를 감압하에 증류시킨 후에, 잔사를 실리카겔 예비 박층 크로마토그래피[용출제:클로로포름/메탄올(50:1); 3회 전개]로 정제하여 82mg의 7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2-[N-2-(2-피리딜메틸아미노]-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온을 황갈색 무정형 분말로서 수득하였다(수율:45%).
[실시예 13C]
7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-2-(N-2-하이드록시에틸아미노)-4-이소프로필-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온의 제조
7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2-메톡시-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온(265mg, 0.55mmol) 및 2-아미노에탄올(0.05㎖, 0.83mmol)을 톨루엔(2㎖)에 용해시키고, 생성된 용액을 12시간 동안 가열 환류시켰다. 용매를 감압하에 증류시킨 후에, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용출제:클로로포름/메탄올(20:1)]로 정제하여 185mg의 7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-2-(N-2-하이드록시에틸아미노)-4-이소프로필-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온을 황갈색 무정형 분말로서 수득하였다(수율:66%).
[실시예 14C]
7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2-(N-2-메톡시에틸아미노)-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온의 제조
7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2-메톡시-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온(161mg, 0.34mmol) 및 2-메톡시에틸아민(0.088㎖, 1.01mmol)을 톨루엔(2㎖)에 용해시키고, 생성된 용액을 12시간 동안 가열 환류시켰다. 용매를 감압하에 증류시킨 후에, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용출제:클로로포름/메탄올(10:1)]로 정제하여 115mg의 7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2-(N-2-메톡시에틸아미노)-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온을 황갈색 무정형 분말로서 수득하였다(수율:66%).
[실시예 15C]
메틸 2-{N-7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-1-옥소-2,4,6-사이클로헵타트리엔-2-일아미노}아세테이트의 제조
7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2-메톡시-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온(159mg, 0.33mmol), 글리신 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(83mg, 0.66mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.11㎖, 0.63mmol)을 톨루엔(2㎖)에 용해시키고, 생성된 용액을 5시간 동안 가열 환류시켰다. 용매를 감압하에 증류시킨 후에, 잔사를 디클로로메탄으로 희석하고, 2N NaOH 세척하여, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용출제:클로로포름/메탄올(50:1)]로 정제하여 52mg의 메틸 2-{N-7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-1-옥소-2,4,6-사이클로헵타트리엔-2-일아미노}아세테이트를 황갈색 무정형 분말로서 수득하였다(수율:29%).
[실시예 16C]
에틸 3-{N-7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-1-옥소-2,4,6-사이클로헵타트리엔-2-일아미노}프로피오네이트의 제조
7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2-메톡시-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온(159mg, 0.33mmol), β-알라닌 에틸 에스테르 하이드로클로라이드(98mg, 0.64mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.11㎖, 0.63mmol)을 톨루엔(2㎖)에 용해시키고, 생성된 용액을 12시간 동안 가열 환류시켰다. 용매를 감압하에 증류시킨 후에, 잔사를 디클로로메탄으로 희석하고, 2N NaOH 세척하여, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용출제:클로로포름/메탄올(50:1)]로 정제하여 154mg의 에틸 2-{N-7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-1-옥소-2,4,6-사이클로헵타트리엔-2-일아미노}프로피오네이트를 황갈색 무정형 분말로서 수득하였다(수율:86%).
[실시예 17C]
7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2-피페리디노-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온의 제조
7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2-메톡시-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온(100mg, 0.21mmol) 및 피페리딘(0.031㎖, 0.31mmol)을 톨루엔(2㎖)에 용해시키고, 생성된 용액을 12시간 동안 가열 환류시켰다. 용매를 감압하에 증류시킨 후에, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용출제:클로로포름/메탄올(50:1)]로 정제하여 68mg의 7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2-피페라지노-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온을 황갈색 무정형 분말로서 수득하였다(수율:61%).
[실시예 18C]
7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2-모르폴리노-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온의 제조
7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2-메톡시-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온(213mg, 0.45mmol) 및 모르폴린(0.058㎖, 0.67mmol)을 톨루엔(2㎖)에 용해시키고, 생성된 용액을 12시간 동안 가열 환류시켰다. 용매를 감압하에 증류시킨 후에, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용출제:클로로포름/메탄올(50:1)]로 정제하여 157mg의 7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2-모르폴리노-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온을 황갈색 무정형 분말로서 수득하였다(수율:66%).
[실시예 19C]
7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2-(1-피페라디노)-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온의 제조
7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2-메톡시-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온(353mg, 0.74mmol) 및 피페라진(140mg, 1.63mmol)을 톨루엔(2㎖)에 용해시키고, 생성된 용액을 12시간 동안 가열 환류시켰다. 용매를 감압하에 증류시킨 후에, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용출제:클로로포름/메탄올(20:1)]로 정제하여 97mg의 7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2-(1-피페라디노)-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온을 황갈색 무정형 분말로서 수득하였다(수율:25%).
[실시예 20C]
7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-2-[4-(3-에틸아미노-2-피리딜)피페라지노]-4-이소프로필-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온의 제조
7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2-메톡시-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온(200mg, 0.42mmol) 및 1-(3-에틸아미노-2-피리딜)피페라진(129mg, 0.63mmol)을 톨루엔(6㎖)에 용해시키고, 생성된 용액을 12시간 동안 가열 환류시켰다. 용매를 감압하에 증류시킨 후에, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용출제:헥산/에틸 아세테이트(1:1)-헥산/에틸 아세테이트(3:7)]로 정제하여 57mg의 7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-2-[4-(3-에틸아미노-2-피리딜)피페라지노]-4-이소프로필-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온을 황갈색 무정형 분말로서 수득하였다(수율:21%).
[실시예 21C]
7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)-2,6-디메틸피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2-메톡시-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온의 제조
7-클로로메틸-4-이소프로필-2-메톡시-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온(174mg, 0.77mmol) 및 1-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)-3,5-디메틸피페라진(294mg, 0.93mmol) 및 트리에틸아민(0.13㎖, 0.93mmol)을 톨루엔(5㎖)에 용해시키고, 생성된 용액을 12시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 용액을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 NaHCO 3 수용액으로 세척한 후, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용출제:클로로포름/메탄올(100:1)]로 정제하여 66mg의 7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)-2,6-디메틸피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2-메톡시-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온을 황갈색 무정형 분말로서 수득하였다(수율:17%).
[실시예 22C]
7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)-2-메틸피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2-메톡시-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온의 제조
7-클로로메틸-4-이소프로필-2-메톡시-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온(317mg, 1.4mmol), 1-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)-3-메틸피페라진(423mg, 1.4mmol) 및 트리에틸아민(0.2㎖, 1.43mmol)을 클로로포름(5㎖)에 용해시키고, 생성된 용액을 12시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 용액을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 NaHCO3수용액으로 세척한 후, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용출제:헥산/에틸 아세테이트(2:3)]로 정제하여 273mg의 7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)-2-메틸피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2-메톡시-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온을 황갈색 무정형 분말로서 수득하였다(수율:40%).
[실시예 23C]
7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)헥사하이드로-1H-1,4-디아제핀-1-일메틸]-4-이소프로필-2-메톡시-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온의 제조
7-클로로메틸-4-이소프로필-2-메톡시-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온(250mg, 1.1mmol), 1-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)헥사하이드로-1H-1,4-디아제핀(667mg, 2.21mmol) 및 트리에틸아민(0.23㎖, 1.65mmol)을 클로로포름(15㎖)에 용해시키고, 생성된 용액을 12시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 용액을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 NaHCO3수용액으로 세척한 후, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용출제:헥산/에틸 아세테이트(2:3)]로 정제하여 108mg의 7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)헥사하이드로-1H-1,4-디아제핀-1-일메틸]-4-이소프로필-2-메톡시-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온을 황갈색 무정형 분말로서 수득하였다(수율:20%).

Claims (6)

  1. 하기 일반식(I)의 트로폴론 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 에스테르 또는 염;
    상기식에서, R10은 하기 일반식(II)의 잔기이고,
    R1및 R2는 같거나 다르며, (a) 수소, (b) C1-C5알킬, (c) C1-C5알킬, 할로겐, 니트로, 시아노 및 C1-C5알콕시에서 선택된 1 내지 7개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 C6-C10아릴, 또는 (d) C1-C5알킬, 할로겐, 니트로, 시아노 및 C1-C5알콕시에서 선택된 1 내지 7개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 5원 내지 10원 헤테로사이클릭 그룹이고, R41은 (a) -OR6, (b) -NR7R8, (c) -N(R51)-(CH2)m-R61, 또는 (d) 일반식로 나타내는 그룹이고, R6는 (a) 수소, (b) C1-C5알킬, (c) -OH, -COOR5또는 -CN 으로 치환되거나, 이종원자로서 O, S 또는 N을 함유하는 C1-C5알킬, 또는 (d) C7-C20아르알킬이고, R5는 (a) 수소 또는 (b) C1-C5알킬이고, R7및 R8는 같거나 다르며, (a) 수소, (b) C1-C5알킬, (c) -OH, -COOR5또는 -CN 으로 치환된 C1-C5알킬, (d) C7-C20아르알킬이거나, R7과 R8는 함께 -O- 또는 -NR9-에서 선택된 1 내지 3개의 고리원을 포함하거나 포함하지 않는 5원 내지 7원 고리를 형성하며, R9은 (a) 수소, (b) C1-C5알킬, 또는 (c) C7-C20아르알킬이고, R61은 (a) C1-C5알킬, 할로겐, 니트로, 시아노 및 C1-C5알콕시에서 선택된 1 내지 7개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 C6-C10아릴, (b) C1-C5알킬, 할로겐, 니트로, 시아노 및 C1-C5알콕시에서 선택된 1 내지 7개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 5원 내지 10원 헤테로사이클릭 그룹이고, (c) -OR71, (d) -CO2R81, 또는 (e) -NR91R101이고, R21, R31, R51, R71및 R81은 같거나 다르며, (a) 수소, 또는 (b) C1-C3알킬이고, Ar1및 Ar2는 (a) 할로겐, (b) 트리할로메틸, (c) C6-C10아릴, 또는 (d) C1-C3알콕시로 치환된 C6-C10아릴로 치환되거나 치환되지 않은 같거나 다른 아릴 그룹이고, X는 (a) -O- (b) -CH2-, 또는 (c) -N-(CH2)p-R11이고, R11, R91및 R101은 같거나 다르며, (a) 수소, 또는 (b) C1-C3알킬, (c) C1-C5알킬, 할로겐, 니트로, 시아노 및 C1-C5알콕시에서 선택된 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 C6-C10아릴, 또는 (d) C1-C5알킬, 할로겐, 니트로, 시아노 및 C1-C5알콕시에서 선택된 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 5원 내지 10원 헤테로사이클릭 그룹이고, m은 1,2,3 또는 4이고, p은 0,1 또는 2이고, q는 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서, R21및 R31은 수소이고, q는 1인 하기 일반식(1A)로 표시되는 트로폴론 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 에스테르 또는 염.
  3. 제1항에 있어서, R41은 -N(R51)-(CH2)m-R61또는 일반식(IV)의 그룹이고, R10은 일반식(II)의 그룹인 하기 일반식(IC)로 표시되는 트로폴론 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 에스테르 또는 염.
  4. 활성 성분으로서 제1항의 트로폴론 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 에스테르 또는 염을 함유함을 특징으로 하는, 허혈성 질환을 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물.
  5. 제2항에 있어서, 하기 화합물로 이루어진 그룹중에서 선택된 트로폴론 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 에스테르 또는 염; 7-[4-(4-클로로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-2-하이드록시-4-이소프로필-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온; 7-[4-(4-클로로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2-메톡시-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온; 7-{1-[4-(4-클로로벤즈하이드릴)피페라지노메틸]-α-페닐}-4-이소프로필-2-메톡시-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온; 7-{1-[4-(4-클로로벤즈하이드릴)피페라지노메틸]-α-메틸}-4-이소프로필-2-메톡시-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온; 7-{1-[4-(4-클로로벤즈하이드릴)피페라지노메틸]-α-부틸}-4-이소프로필-2-메톡시-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온; 7-(4-벤즈하이드릴피페라지노-1-메틸)-4-이소프로필-2-메톡시-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온; 7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2-메톡시-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온; 7-{4-[4,4′-디(트리플루오로메틸)벤즈하이드릴]피페라지노-1-메틸}-4-이소프로필-2-메톡시-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온; 4-이소프로필-2-메톡시-7-[4-(4-트리플루오로메틸벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온; 7-[4-(4-클로로-4′-메톡시벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2-메톡시-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온; 7-[4-(4-플루오로-3′,4′-디메톡시벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2-메톡시-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온; 7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-2-에톡시-4-이소프로필-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온; 2-부톡시-7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온; 7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2-페녹시-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온; 2-벤질옥시-7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온; 7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-2-[2-(3,4-디메톡시페닐)에톡시]-4-이소프로필-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온; 7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-2-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-4-이소프로필-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온; 7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-2-[3-(N-메틸-N-펜에틸아미노)프로폭시]-4-이소프로필-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온; 7-[4-(4-클로로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸)-2-메톡시-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온; 및 7-[4-(4-클로로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸)-2-메톡시-4-페닐-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온.
  6. 제3항에 있어서, 하기 화합물로 이루어진 그룹중에서 선택된 트로폴론 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 에스테르 또는 염; 7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-2-(N-2-디메틸아미노에틸아미노)-4-이소프로필-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온; 7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-2-(N-3-디메틸아미노에틸아미노)-4-이소프로필-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온; 7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2-(N-2-메틸아미노에틸아미노)-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온; 2-(N-2-아미노에틸아미노)-7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온; 7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-2-(N-2-디메틸아미노에틸-N-메틸아미노)-4-이소프로필-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온; 7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-2-(N-2-디메틸아미노에틸-N-에틸아미노)-4-이소프로필-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온; 2-(N-2-디에틸아미노에틸아미노)-7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온; 2-[N-2-(N′-2-아미노에틸아미노)-7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온; 7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2-(N-2-(2-피리딜아미노)에틸아미노)-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온; 7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2-(N-2-(2-피리딜아미노)에틸아미노)-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온; 7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2-(N-2-(2-피리딜)에틸아미노)-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온; 7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2-(N-2-(2-피리딜메틸아미노)에틸아미노)-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온; 7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-2-(N-2-하이드록시에틸아미노)-4-이소프로필-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온; 7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2-(N-2-메톡시에틸아미노)-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온; 메틸 2-{N-7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-1-옥소-2,4,6-사이클로헵타트리엔-2-일아미노}아세테이트; 에틸 3-{N-7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-1-옥소-2,4,6-사이클로헵타트리엔-2-일아미노}프로피오네이트; 7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2-피페리디노-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온; 7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2-모르폴리노-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온; 7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2-(1-피페라지노)-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온; 7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-2-[4-(3-에틸아미노-2-피리딜)피페라지노]-4-이소프로필-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온; 7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)-2,6-디메틸피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2-메톡시-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온; 7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)-2-메틸피페라지노-1-메틸]-4-이소프로필-2-메톡시-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온; 7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)헥사하이드로-1H-1,4-디아제핀-1-일메틸]-4-이소프로필-2-메톡시-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온; 7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)-2,6-디메틸피페라지노-1-메틸]-2-(N-2-디메틸아미노에틸-N-메틸아미노)-4-이소프로필-2-메톡시-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온; 7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)-2-메틸피페라지노-1-메틸]-2-(N-2-디메틸아미노에틸-N-메틸아미노)-4-이소프로필-2-메톡시-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온; 7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)헥사하이드로-1H-1,4-디아제핀-1-일메틸]-2-(N-2-디메틸아미노에틸-N-메틸아미노)-4-이소프로필-2-메톡시-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온; 7-[4-(4-클로로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-2-(N-2-디메틸아미노에틸-N-메틸아미노)-4-이소프로필-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온; 7-(4-클로로벤즈하이드릴피페라지노-1-메틸)-2-(N-2-디메틸아미노에틸-N-메틸아미노)-4-이소프로필-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온; 2-(N-2-디메틸아미노에틸-N-메틸아미노)-4-이소프로필-7-[4-(4-클로로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸]-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온; 7-[4-(4-클로로-4′-메톡시벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸)-2-(N-2-디메틸아미노에틸-N-메틸아미노)-4-이소프로필-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온; 7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸)-2-(N-2-디메틸아미노에틸-N-메틸아미노)-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온; 및 7-[4-(4,4′-디플루오로벤즈하이드릴)피페라지노-1-메틸)-2-(N-2-디메틸아미노에틸-N-메틸아미노)-4-페닐-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온.
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