JPH04243832A - 自己免疫疾患治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は自己免疫疾患の治療剤に
関する。さらに詳しくは、人参養栄湯エキスを有効成分
とする自己免疫疾患治療剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】自己免疫疾患とは、自己の組織構成成分
（自己抗原）に対して特異性を有する抗体あるいは免疫
担当細胞の作用の結果生じた組織または機能障害の見ら
れる疾患として知られており、これには例えば全身性エ
リテマトーデス、慢性関節リウマチ等が挙げられる。

【０００３】自己免疫疾患には副腎皮質ホルモン剤が対
症療法に有効と認められているが長期連続投与では副作
用の出現を常に考慮する必要がある。また骨髄移植が自
己免疫疾患の根治療法として実験的には試みられている
が実用化には至っていない。さて、漢方処方は比較的副
作用が少ないことから種々の慢性疾患に広く長期にわた
り用いられている薬剤である。人参養栄湯も漢方処方の
１つであり、これは従来、病後の体力低下、疲労倦怠、
食欲不振、ねあせ、および貧血に対して有効であること
が知られている。また人参養栄湯エキスはテガフールの
制癌作用を増強することも知られている（特開昭６１−
１９４０３１号参照）。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、漢方
エキスを有効成分とする自己免疫疾患の優れた治療剤を
提供することにある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】種々の漢方処方について
検討を行った結果、本発明者等は人参養栄湯エキスが自
己免疫疾患に対して有効であることを見出し、この知見
に基づき本発明を完成した。

【０００６】本発明に於ける人参養栄湯の構成（質量比
）は、人参（２．０〜４．０）、当帰（３．０〜５．０
）、芍薬（１．０〜５．０）、地黄（３．０〜５．０）
、白じゅつ（３．０〜５．０）、伏苓（３．０〜５．０
）、桂皮（１．５〜３．５）、黄ぎ（０．５〜３．５）
、陳皮（１．０〜３．５）、遠志（０．５〜３．０）、
五味子（０．５〜２．５）および甘草（０．５〜２．５
）であり、好ましくは人参（３．０）、当帰（４．０）
、芍薬（２．０〜４．０）、地黄（４．０）、白じゅつ
（４．０）、伏苓（４．０）、桂皮（２．５）、黄ぎ（
１．５〜２．５）、陳皮（２．０〜２．５）、遠志（１
．５〜２．０）、五味子（１．０〜１．５）および甘草
（１．０〜１．５）である。

【０００７】人参養栄湯エキスは以下のようにして製造
することが出来る。まず、人参養栄湯に対し重量比で５
〜２５倍、好ましくは８〜２０倍の抽出溶剤を加え、こ
れを通常８０〜１００℃で３０分〜２時間加熱して人参
養栄湯の抽出液を得る。抽出溶剤には、水、水溶性有機
溶剤あるいはこれらの混合溶剤を使用する。水溶性有機
溶剤としてはエタノールが好ましい。

【０００８】次に、抽出液を濾過あるいは遠心分離して
不溶物を除去し、次いで、通常の濃縮手段、例えば減圧
濃縮し濃縮エキスとするか、あるいは通常の乾燥手段、
例えば減圧乾燥、噴霧乾燥あるいは凍結乾燥により乾燥
エキス末とする。

【０００９】本発明の自己免疫疾患治療剤（以下、本発
明薬剤という）は、上記の、濃縮エキス、乾燥エキス末
、およびこれらを含有するカプセル剤、顆粒剤、錠剤、
細粒剤、散剤あるいは液剤などの各種製剤を包含する。 これら各種製剤は、必要に応じて賦形剤、崩壊剤などの
通常の医薬品添加物、例えば乳糖、でんぷん、結晶セル
ロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、無水
ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、ステアリン酸マグネ
シウムなどを加えて常法により製造することができる。

【００１０】本発明薬剤は、全身性エリテマトーデス、
慢性関節リウマチなどの自己免疫疾患の予防および治療
薬として投与される。本発明薬剤の投与量は、患者の病
態、年齢、体重などによって一定しないが、通常、成人
に対して１日当り乾燥エキス末として０．３〜１０ｇで
あり、通常この量を一度にまたは２〜３回に分けて経口
投与される。

【００１１】

【発明の作用効果】自己免疫疾患の治療効果は、例えば
自己免疫疾患モデルマウス（ＭＲＬ／ｌｐｒ　マウス）
の生存率および全身性エリテマトーデス様症状の発症予
防効果により確認される。自己免疫疾患モデルマウス（
ＭＲＬ／ｌｐｒ　マウス）を用いて試験したところ、本
発明薬剤は後記試験例１および後記試験例２に示す通り
、ＭＲＬ／ｌｐｒ　マウスの病態に対して優れた治療効
果を有した。一方、本発明薬剤の毒性は低い（後記試験
例３参照）。従って、本発明薬剤は自己免疫疾患の予防
および治療に有効かつ安全に使用することができる。

【００１２】以下に本発明の効果を試験例を挙げてさら
に詳細に説明する。

【００１３】試験例１　　自己免疫疾患モデルマウスヘ
の投与試験（腹腔内投与） （１）検体 実施例１の人参養栄湯乾燥エキス末（本発明薬剤）（２
）試験方法 同一時期に生まれた雄性の自己免疫疾患モデルマウス（
ＭＲＬ／ｌｐｒ　マウス）２５匹（６週齢、体重１６〜
２４ｇ）を１１匹の本発明薬剤投与群と１４匹の対照群
に分けた。

【００１４】本発明薬剤投与群のマウスの体重に応じ、
人参養栄湯乾燥エキス末を生理食塩水中に１２．５ｍｇ
／ｍｌ〜２０ｍｇ／ｍｌの濃度に懸濁させ、このエキス
末懸濁液をそれぞれ乾燥エキス末として１回当り２００
ｍｇ／ｋｇ（懸濁液の液量として約０．２ｍｌ／匹）の
割合でマウスの腹腔内に３日に１回の間隔でマウスが５
０週齢に達するまで投与した。

【００１５】一方、対照群マウスには上記エキス末懸濁
液のかわりに生理食塩水を同様の方法で投与した。

【００１６】本発明薬剤の効果は、本発明薬剤投与群マ
ウスの、５０週齢までの生存率および２５週齢における
全身性エリテマトーデス様症状の病態を対照群マウスの
それと比較することにより判定した。

【００１７】全身性エリテマトーデス様症状の病態の比
較は、下記の基準に従って病態を点数化（この点数を病
態スコアと呼ぶ）し、本発明薬剤投与群マウスの病態ス
コア合計点を対照群のそれと比較することにより評価し
た（本発明薬剤投与群マウスの病態スコア合計点が対照
群マウスのそれより小さい程治療効果があると判定され
る）。 病態スコアの基準 以下のａ）〜ｄ）の各症状が認められる毎にそれぞれ病
態スコアを１点とする。 ａ）蛋白尿が３００ｍｇ／ｄｌ（和光純薬製ｐｒｅｔｅ
ｓｔ　３Ａを用いて測定）以上 ｂ）腋下リンパ節腫脹が７ｍｍ以上 ｃ）耳部皮膚炎 ｄ）脱毛 なお、マウスが死亡した場合は、上記の症状とは関係な
く病態スコアを５点とする。 （３）試験結果 本発明薬剤投与群マウスの経時的な生存率を折れ線Ａと
して、対照群マウスのそれを折れ線Ｂとして図１に示す
。Ｆｉｓｈｅｒの直接確立計算法で有意差検定したとこ
ろ２８週齢から３２週齢における本発明薬剤投与群の生
存率は対照群のそれに較べて有意（Ｐ＜０．０５）に高
かった。また、５０％生存率を示すマウスの週齢を比較
すると、本発明薬剤投与群では４３週齢に対して対照群
では２８週齢であり、このことからも本発明薬剤投与群
の生存率は対照群のそれより高いことが明白である。

【００１８】一方、２５週齢における病態スコア合計点
を、第１表に示す。

【００１９】

【表１】第１表 第１表の通り、本発明薬剤投与群マウスの２５週齢にお
ける病態スコア合計点の平均値は０．５に対し、対照群
のそれは３．１であり、明らかに本発明薬剤投与群では
全身性エリテマトーデス様症状の発症が抑制されている
。

【００２０】試験例２　　自己免疫疾患モデルマウスヘ
の投与試験（経口投与） （１）検体 試験例１に同じ。 （２）実験方法 雄性の自己免疫疾患モデルマウス（ＭＲＬ／ｌｐｒ　マ
ウス）マウス２０匹（６週齢、体重１６〜２４ｇ）を９
匹の本発明薬剤投与群と１１匹の対照群に分けた。

【００２１】本発明薬剤投与群のマウスの体重に応じ、
人参養栄湯乾燥エキス末を生理食塩水中に６２．５ｍｇ
／ｍｌ〜１００ｍｇ／ｍｌの濃度に懸濁させた。このエ
キス末懸濁液をゾンデを使用しマウスに乾燥エキス末と
して１回当り１０００ｍｇ／ｋｇ（懸濁液の液量として
約０．２ｍｌ／匹）、１日１回、１週間に６回の割合で
マウスが５０週齢に達するまで経口投与した。

【００２２】一方、対照群マウスには上記エキス末懸濁
液のかわりに生理食塩水を同様の方法で投与した。本発
明薬剤の効果の評価方法は試験例１と同様である。 （３）結果 本発明薬剤投与群マウスの経時的な生存率を折れ線ａと
して、対照群マウスのそれを折れ線ｂとして図２に示す
。

【００２３】本発明薬剤投与群マウスの生存率は、対照
群のそれに較べて高く、２７週齢から３２週齢における
本発明薬剤投与群の生存率は、Ｆｉｓｈｅｒの直接確立
計算法による有意差検定で対照群のそれに対し有意（Ｐ
＜０．０５）であった。また、５０％生存率の週齢を比
較すると、本発明薬剤投与群では３５週齢に対して対照
群では２３週齢であり、このことからも本発明薬剤投与
群の生存率は対照群のそれより高いことが明白である。

【００２４】一方、２５週齢における病態スコア合計点
を第２表に示す。

【００２５】

【表２】第２表 第２表の通り、本発明薬剤投与群マウスの２５週齢にお
ける病態スコア合計点の平均値は２．９に対し、対照群
のそれは４．２であり、明らかに本発明薬剤投与群では
全身性エリテマトーデス様症状の発症が抑制されている
。

【００２６】試験例３　　急性毒性試験（１）検体及び
試験方法 実施例１の人参養栄湯乾燥エキス末を０．５（ｗ／ｗ）
％カルボキシメチルセルロース　　ナトリウム水溶液に
懸濁（濃度１０００ｍｇ／ｍｌ）してｄｄＹ系マウス（
６週齢、体重２６〜２９ｇ、１群１０匹）に乾燥エキス
末として１０ｇ／ｋｇ宛て経口投与し、投与後２週間ま
での死亡数を観察した。 （２）試験結果 投与後２週間までに全く死亡例を認めなかった。従って
、本発明薬剤はきわめて毒性が低い。

【００２７】

【実施例】次に実施例を挙げて本発明をさらに具体的に
説明する。

【００２８】実施例１　　人参養栄湯乾燥エキス末の製
造人参３．０ｋｇ、当帰、地黄、白じゅつ、ぶく苓の各
４．０ｋｇ、芍薬、陳皮、遠志の各２．０ｋｇ、桂皮２
．５ｋｇ、黄ぎ１．５ｋｇ、および五味子、甘草の各１
．０ｋｇからなる混合生薬に水３１０リットルを加えて
加熱し、１００℃で１時間抽出した。抽出液を濾過し、
約３０リットルまで減圧濃縮後、噴霧乾燥して、人参養
栄湯乾燥エキス末６．７ｋｇを得た。

【００２９】実施例２　　乾燥エキス末の製造実施例１
の場合と同一の混合生薬にエタノール／水の混合溶剤（
ｖ／ｖ：２０：８０）２４８リットルを加えて３０分間
加熱還流して抽出した。抽出液を濾過し溶剤を減圧下に
留去した。残査を減圧乾固した後、粉砕して人参養栄湯
乾燥エキス末５．７ｋｇを得た。

【００３０】実施例３　　人参養栄湯エキス細粒剤の製
造（処方） 主薬（実施例１の乾燥エキス末）　　８９重量部結晶セ
ルロース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５
重量部合成ケイ酸アルミニウム　　　　　　　　　　　
　５重量部ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　
　　１重量部（操作） 上記の各成分を充分混合し、この混合物を圧縮成形機に
より板状物とした後、オシレーターで粉砕粒状とし、こ
れを、整粒、篩過して１ｇ中に人参養栄湯のエキス８９
０ｍｇを含む細粒剤を得た。

【００３１】実施例４　　錠剤の製造 （処方） 主薬（実施例１の乾燥エキス末　　　　　　　　６０重
量部乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　１８重量部トウモロコシでんぷ
ん　　　　　　　　　　　　　　　　　　５重量部合成
ケイ酸アルミニウム　　　　　　　　　　　　　　　　
９重量部カルボキシメチルセルロースカルシウム　　７
重量部ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　
　　　　１重量部（操作） 上記の主薬、乳糖、トウモロコシデンプンおよび合成ケ
イ酸アルミニウムに９９％エタノール２８重量部を加え
充分練合の後、パワーミル（株式会社ダルトン製）にて
破砕造粒し、乾燥して造粒物を得た。この造粒物にカル
ボキシメチルセルロースカルシウムを加え充分混合し、
さらにステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、この
混合物を１錠３００ｍｇに打錠して、１錠中に人参養栄
湯エキス１８０ｍｇを含む錠剤を得た。

【００３２】実施例５　　カプセル剤の製造（処方） 主薬（実施例１の乾燥エキス末）　　　　　　９２．８
重量部合成ケイ酸アルミニウム　　　　　　　　　　　
　　　　　５．０重量部ステアリン酸マグネシウム　　
　　　　　　　　　　　　２．２重量部（操作） 上記の各成分を充分混合し、この混合物の３６０ｍｇ宛
てをカプセルに充填して１カプセル中に人参養栄湯エキ
ス３３４ｍｇを含むカプセル剤を得た。

【図面の簡単な説明】

【図１】図１は本発明の薬剤を自己免疫疾患モデルマウ
ス（ＭＲＬ／ｌｐｒ）に腹腔内投与したときのマウスの
生存率と対照群マウスの生存率を示したものであり、折
れ線Ａは本発明の薬剤を投与したときの生存率を、折れ
線Ｂは対照群マウスのそれを示す。

【図２】図２は本発明の薬剤を自己免疫疾患モデルマウ
ス（ＭＲＬ／ｌｐｒ）に経口投与したときのマウスの生
存率と対照群マウスの生存率を示したものであり、折れ
線ａは本発明の薬剤を投与したときの生存率を、折れ線
ｂは対照群マウスのそれを示す。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　人参養栄湯エキスを有効成分とする自
   己免疫疾患治療剤。
2. 【請求項２】　　人参養栄湯エキスを有効成分とする全
   身性エリテマトーデス治療剤。