JPH04211060A - ２，６−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−β−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチルエステルの新規製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

［０００１］

【産業上の利用分野】本発明は、次の一般式（２）

【２
】 で示される２、６−シメチルー４−（ｍ−ニトロフェニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン
酸−３−メチルエステル−５−β−（Ｎ−ベンジル−Ｎ
メチルアミハエチルエステルの製造方法に関するもので
ある。この化合物（以下、塩酸ニカルジピンと略記する
）は降圧剤および血管拡張剤として有用な化合物である
。 ［０００２］

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】塩酸ニ
カルジピンおよびその合成方法は既に知られている。従
来の塩酸ニカルジピンの合成方法は、イソプロパツール
等の水性媒体中でアセト酢酸エステルとｍ−ニトロベン
ズアルデヒドとを反応させ、得られる２−（ｍ−ニトロ
ベンジリデン）アセト酢酸エステルと３−アミノクロト
ン酸エステルを縮合させるか、または、アセト酢酸エス
テルとｍ−ニトロベンズアルデヒドと３−アミノクロト
ン酸エステルとを同時に反応させる方法、すなわち、出
発物質の一つとしてアセト酢酸エステルを用いる方法が
専ら用いられている（特公昭５５−４５０７５号公報、
特公昭５６−６４１７号公報、参照）。その他の方法は
、前記方法より多くの工程を、必要とするなど実用上問
題がある。 ［０００３］ニカルジピンは前記式化２からも分かるよ
うに、２つのカルボン酸が異なるアルコキシ基を有する
ため、その合成法には工夫が必要であり、また上記従来
法は、反応時間が長く収率が低いという問題もあった。 ［０００４］そこで、本発明者はニカルジピンの合成法
について種々研究を重ねていたところ、驚くべきことに
、アセト酢酸エステルを用いることなく一般式（１）で
示される化合物

【化１】 （式中Ｒ１とＲ２は一緒になって一〇、　−Ｎ−アルキ
ルまたはＲ１は−０−１Ｒ２は−ＮＨ−で−Ｏ−と−Ｎ
Ｈが炭素数２〜４の直鎖又は分枝状アルキレン基と共に
飽和へテロ環を形成している基を示す）を３−アミノク
ロトン酸メチルエステルおよび３−アミノクロトン酸（
Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）エチルエステルを同
時にまたは任意の順序で反応させることにより短時間で
収率よくニカルジピンを合成しうろことを見いだした。 ［０００５］従って、本発明の目的は、前記一般式（１
）で示される化合物を前記２種類の３−アミノクロトン
酸エステルと反応させてニカルジピンを合成する新規な
方法を提供することである。 ［０００６］

【課題を解決するための手段】本発明は、非水系におい
て、前記一般式（１）で示される化合物と３−アミノク
ロトン酸メチルエステルおよび３−アミノクロトン酸（
Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）エチルエステルとを
同時にあるいは任意の順序で反応させてニカルジピンを
簡単に製造する方法である。 ［０００７］以下、本発明の詳細な説明する。本発明で
用いる一般式（１）で示される具体的化合物としては例
えばｍ−ニトロベンズアルデヒド、２−（ｍ−ニトロフ
ェニル）−オキサゾリジン、２−（ｍ−ニトロフェニル
）−テトラヒドロ−（２Ｈ）　−１，３−オキサジンお
よびＮ−アルキル−ｍ−ニトロベンズアルジイミンなど
があげられる。本発明においては上記反応成分の望まし
くは等モルの混合物を非水系溶媒中で酸の存在下に反応
させることにより容易に目的の縮合体を得ることができ
る。 ［０００８］本発明方法で使用する溶媒はアルコール性
の溶媒よりは、無水ピリジンやピコリンなどの塩基性溶
媒あるいはジメチルホルムアミド、アセトニトリル等が
望ましい。反応をより円滑に進行させるためには、触媒
量ないし過剰量の酸の存在が有効である。酸としては、
少最の塩化水素（たとえば、ピリジン塩酸塩として加え
る）、ベンゼンスルホン酸、酢酸、トリフルオル酢酸等
の有機酸が挙げられる。また、本反応ではアミノクロト
ン酸エステルの添加速皮や順序などにより、その収量は
若干影響を受けるが、概ね良好である。 ［０００９］

【実施例ｌｌｍ−ｌｍ−ヘトロベンズアルデヒド１ｇを
無水ピリジン２０ミリリツトルに溶解し、酢酸０．１ミ
リリツトルを加え、７０℃に加熱し、ついで３−アミノ
クロトン酸（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）エチル
エステル２．４８ｇ及び３−アミノクロトン酸メチルエ
ステル１．１５ｇを徐々に加えて、約１時間加熱する。 反応が終了したら、ピリジンを減圧除去し、生成物をメ
チレンクロリドに溶解し、ＩＮ塩酸で塩基性部を抽出し
ＮａＨＣＯ３にて中和の後、メチレンクロリドにより再
抽出し、メチレンクロリドを水洗脱水し、留去する。つ
いで、生成物をシリカゲルクロマトグラフィにより精製
した。このものを塩酸メタノールに一旦溶解し減圧乾固
した後、メタノール／アセトンより塩酸塩として再結晶
させ目的化合物を得た。融点１６６−１６７℃、収率４
７％。本化合物はＮＭＲにより標品ニカルジピンと同一
であることを確認した。 ［００１０１ 【実施例２］５００ミリリツトルコルベン中のピリジン
２２５ミリリツトル、酢酸３３．７５ミリリツトルにｍ
ニトロベンズアルデヒド１１．３２５ｇ、３−アミノク
ロトン酸（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）エチルエ
ステル１２．４ｇ及び３−アミノクロトン酸メチルエス
テル（アルドリッチ社製：ロット番号０４５０５ＨＴ）
８．６２５ｇを加え、１２５℃での還流下に２時間加熱
した。反応後減圧下に溶媒を留去し、残渣にトルエン２
００ミリリツトルを加えてから溶媒を減圧下に留去した
のち、得られた残渣にクロロホルム５００ミリリツトル
を加えて溶解し、溶液をｐＨ４，０の稀塩酸３００ミリ
リツトルで洗浄後、更に減圧下に溶媒を留去した。 この残渣をシリカゲル（富士デヴイソン化学社製：ＢＷ
８２０ＭＫ）３５０ｇを用いたカラムクロマト（直径５
ｃｍ、高さ６０　ｃ　ｍ）に付し、薄層クロマトグラフ
ィー（メルク社製：カイモルゲル６０Ｆ２５４　１．５
Ｘ６．６ｃｍ　　検出ＵＶ）を指標としてクロロホルム
／アセトン（２０：１）で溶出する画分より１２．８ｇ
の固形物を得た。この固形物をクロロホルム３００ミリ
リツトルに溶解して、ｐＨ４，０のクエン酸／リン酸水
素２ナトリウム緩衝液１０００ミリリツトルで洗浄のの
ち、溶媒を減圧下に留去して１１．２ｇの固形物を得た
。この固形物を更にメタノール２００ミリリツトルに溶
解し、１０℃冷却下に塩化水素ガスを導入後、メタノー
ルを減圧下に留去して得られた残渣にアセトン４０ミリ
リツトルを加え水冷下に攪拌すると黄色結晶体５．８ｇ
が一次結晶として得られた。この結晶は融点１６６〜１
６９℃を示し、赤外線吸収スペクトル（ＩＲ）及び核磁
気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）で分析の結果、塩酸ニカル
ジピン標品と一致した。 使用分析機器 １、融点測定機　　　　　　　　　（株）柳本製作所　
Ｙａｎａｃｏ、Ｍｏｄｅｌ　ＭＰ２、赤外線吸収スペク
トル測定機　日本分光工業株式会社　Ｊａｓｃｏ、Ｍｏ
ｄｅｌ　Ａ−１００３、核磁気共鳴スペクトル測定機　
（株）日立製作所　Ｈｉｔａｃｈｉ　Ｒ−１２０［００
１１１ 【実施例３１ｍ−二トロベンズアルデヒド１９２ｇ、３
アミノクロトン酸（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミカニ
チルエステル３００ｇ及び３−アミノクロトン酸メチル
エステル１４６ｇを、ピリジン３８１０ミリリツトル及
び酢酸５７２ミリリツトルの混液に加え、１１８℃〜１
２４℃で２時間還流したのち、減圧下に溶媒を留去した
。得た残渣をクロロホルム２１７０ミリリツトルに溶解
してから１規定塩酸、水、３％炭酸ナトリウムで洗浄し
、各洗浄液をクロロホルム１０００ミリリツトルにて抽
出した液を合したクロロホルム溶液を更に洗浄したのち
、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下に溶媒を留去
して得た残渣をアセトンに溶解して精製し、実施例２と
同様にアセトンからの再結晶を行って黄色結晶状を呈す
る塩酸ニカルジピン１６０ｇを第一次結晶として得た。 融点１６９℃。 ［００１２］ 【実施例４］ｍ−二トロベンズアルデヒド１９２ｇ、３
アミノクロトン酸（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミカニ
チルエステル３００ｇ及び３−アミノクロトン酸メチル
エステル１４６ｇを無水酢酸５７２ミリグラムを含有す
る無水ピリジン３８１０ミリリツトル中に添加し攪拌し
ながら１１８℃〜１２４℃で６時間反応を行わせた。反
応終了後実施例１と同様にして融点１６９℃の塩酸ニカ
ルジピン１４０ｇを得た。収率は６４％であった。 ［００１３］ 【実施例５］２−（ｍ−二トロフェニル）−４，４−ジ
メチルオキサゾリジン２．４ｇ、３−アミノクロトン酸
（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）エチルエステル２
．４８ｇおよび３−アミノクロトン酸メチルエステル１
．１５ｇをアセトニトリル５０ミリリツトルに溶解し、
２ミリリツトルの酢酸を加えて加熱下に還流した。 薄層クロマトグラフィによって原料の消失を確認したの
ち、更に１時間加熱して、溶媒を留去した後実施例１と
同様に処理して、目的化合物を得た。収率約３５％。反
応時間は全部でほぼ２時間であった。 ［００１４］ 【実施例６１５００ミリリツトルコルベン中のピリジン
２２５ミリリツトル、酢酸３３．７５ミリリツトルに、
２−（ｍ−ニトロフェニル）−４，４−ジメチルオキサ
ゾリジン１６．６５ｇ、３−アミノクロトン酸（Ｎ−メ
チル−Ｎ−ベンジルアミカニチルエステル１２．４ｇ及
び３−アミノクロトン酸メチルエステル（アルドリッチ
社製：ロット番号０４５０５ＨＴ）８．６２５ｇを加え
、１２５℃で２時間還流した。反応後減圧下に溶媒を留
去し、残渣にトルエン２００ミリリツトルを加えてから
溶媒を減圧下に留去したのち、得られた残渣にクロロホ
ルム５００ミリリツトルを加えて溶解し、溶液をｐＨ４
，０の稀塩酸３００ミリリツトルで洗浄後、更に減圧下
に溶媒を留去した。との残渣をシリカゲル（富士デヴイ
ソン化学社製：ＢＷ−８２０ＭＫ）３５０ｇを用いたカ
ラムクロマト（直径５ｃｍ、高さ６０ｃｍ）に付し、薄
層クロマトグラフィー（メルク社製：カイモルゲル６０
Ｆ２５４　１．５Ｘ６．６ｃｍ　　検出ＵＶ）を指標と
してクロロホルム／アセトン（２０：１）で溶出する画
分より１０．５ｇの固形物を得た。この固形物をクロロ
ホルム３００ミリリツトルに溶解して、ｐＨ４，０のク
エン酸／リン酸水素２ナトリウム緩衝液１０００ミリリ
ツトルで洗浄したのち、溶媒を減圧下に留去して８．８
ｇの固形物を得た。この固形物を更にメタノール２００
ミリリツトルに溶解し、１０℃冷却下に塩化水素ガスを
導入後、メタノールを減圧下に留去し、得られた残渣に
アセトン４０ミリリツトルを加え水冷下に攪拌すると黄
色結晶体５．３ｇが一次結晶として得られた。この結晶
は融点１６７〜１６９℃を示し、赤外線吸収スペクトル
（ＩＲ）及び核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）で分析の
結果、塩酸ニカルジピン標品と一致した。 ［００１５］ 【実施例７］ｍ−二トロベンズアルデヒド１９２ｇの代
わりに２−（ｍ−ニトロフェニル）−４，４−ジメチル
オキサゾリジン２６７ｇを用いた他は実施例３と同様に
操作して塩酸ニカルジピン１５０ｇを得た。 ［００１６］ 【実施例８１　Ｎ−メチル−ｍ−二トロペンズアルドイ
ミンと３−アミノクロトン酸（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジ
ルアミカニチルエステル２．４８ｇおよび３−アミノク
ロトン酸メチル１．１５ｇをアセトニトリル１００ミリ
リツトルに溶解し、酢酸１ミリリツトルを加えて２時間
還流した。念の為更に１０時間還流した後アセトニトリ
ルを留去して、その残渣を実施例１と同様に処理して、
目的化合物を得た。収率は４０％であった。 ［００１７］ 【実施例９］２−（ｍ−二トロフェニル）−４，４−ジ
メチルオキサゾリジン１６．６５ｇの代わりに２−（ｍ
ニトロフェニル）−テトラヒドロ−（２Ｈ）　−１，３
オキサジン１５．５３ｇを使用した以外は実施例６と同
様に操作してニカルジピン塩酸塩の５．５ｇを第一次結
晶として得た。 ［００１８］ 【発明の効果】本発明によれば、短時間に、且つ高収率
で目的とするニカルジピンを得ることができる。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　非水系において、次の一般式（１）で示
   される化合物と 【化１】 （式中Ｒ１とＲ２は一緒になって一〇、　−Ｎ−アルキ
   ルまたはＲ１は−０−１Ｒ２は−ＮＨ−で−０−と−Ｎ
   Ｈ−が炭素数２〜４の直鎖又は分校状アルキレン基と共
   に飽和へテロ環を形成している基を示す）３−アミノク
   ロトン酸メチルエステルおよび３−アミノクロトン酸（
   Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）エチルエステルを任
   意の順序であるいは同時に反応させることを特徴とする
   、２．６−シメチルー４−（ｍ−ニトロフェニル）−１
   ゜４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−
   メチルエステル−５−β−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル
   アミノ）エチルエステルの製造方法。
2. 【請求項２】　無水の塩基性溶媒中で、触媒量ないし過
   剰量の酸の存在下に反応を行う請求項１記載の２，６−
   シメチルー４−（ｍ−ニトロフェニル）−１，４−ジヒ
   ドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエス
   テル−５−β−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミハエチ
   ルエステルの製造方法。 【請求項３］　無水のピリジン中で触媒量ないし過剰量
   の酢酸の存在下に反応を行う請求項２記載の２，６−シ
   メチルー４−（ｍ−ニトロフェニル）−１，４−ジヒド
   ロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステ
   ル−５−β−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチ
   ルエステルの製造方法。