JPH04128286A - ピペリジルチオカルバペネム誘導体 - Google Patents

ピペリジルチオカルバペネム誘導体

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JPH04128286A
JPH04128286A JP2205434A JP20543490A JPH04128286A JP H04128286 A JPH04128286 A JP H04128286A JP 2205434 A JP2205434 A JP 2205434A JP 20543490 A JP20543490 A JP 20543490A JP H04128286 A JPH04128286 A JP H04128286A
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JP
Japan
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formula
compound
hydroxyethyl
carboxylic acid
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JP2205434A
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Susumu Nakagawa
晋 中川
Shinji Kato
伸二 加藤
Hiroshi Fukatsu
深津　弘
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MSD KK
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Banyu Phamaceutical Co Ltd
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    • C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 Ｌ１上皇五月メ１ 本発明は医薬の分野において、細菌感染症の治療剤とし
て有用な新規なカルバペネム誘導体、その製造法、その
用途および該カルバペネム誘導体製造のための中間体に
関するものである。
乱米茨丘 抗菌剤として有用な活性を示すチェナマイシンが発見さ
れて以来、数多くのカルバペネム誘導体が合成され、特
許出願されている。例えば、特開昭６０−２０２８８６
号公報にはカルバペネム骨格の２位側鎖として、各種の
環状脂肪族アミノチオ基が開示されている。しかしなが
ら、上記公報には、これら環状脂肪族アミノチオ基につ
いて上位概念による広範な一般的な記載はあるものの、
当業者が上記公報の実施例等から容易に想定できる点は
、単に該２位側鎖として、置換イミドイル基がＮ−置換
した３−ピロリジニルチオ基、または５−　（３，４，
５，６−チトラヒドロピリミジニル）チオ基を有するカ
ルバペネム化合物を特徴とすることであると言及できる
。しかも該カルバペネム化合物は、抗菌活性が優れてい
るとの一般的記述はなされているが、具体的抗菌データ
についての記載は皆無である。特に上記公報には１２２
種にわたる多数の化合物が例示されているものの、実施
例においてその製造が確認されている化合物はわずか１
１種の側鎖を有する化合物にすぎない。
が　決しよ−と　る　題 カルバペネム誘導体はヒトおよび動物の病原性細菌によ
り生ずる疾病の治療に有用であるが、その抗菌活性は十
分満足できるものではなく、各種の病原性細菌に対して
優れた抗菌作用を示す化合物の出現が望まれている。
また臨床に供されているカルバペネム化合物であるイミ
ペネムは、チェナマイシンと同様に腎デヒドロペプチダ
ーゼ（以下、ＤＨＰと略）によって分解されるため、シ
ラスフチンのようなりＨＰＩｌｆｌ害剤と併用されてい
る。従って、ＤＨＰに対する安定性の改善された良好な
抗菌作用を有するカルバペネム化合物が求められている
。
課　を　決　るための 本発明者らは、各種病原性細菌に対して優れた抗菌活性
を示すカルバペネム誘導体を創製するべく鋭意研究した
結果、後記の一般式［１１で表される新規なカルバペネ
ム誘導体が優れた抗菌活性を有することを見出し、本発
明を完成した。
本発明は一般式 １式中、Ｒ’は水素原子またはメチル基、Ｒ２およびＲ
３は水素原子または低級アルキル基を示すか、Ｒ２およ
びＲ３は隣接する窒素原子と共に、アジリジニル基、ア
ゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジノ基、ピペラ
ジニル基、４−低級アルキルピペラジニル基、モルホリ
ノ基およびチオモルホリノ基からなる群から選ばれる複
素環基を形成し、Ａは単結合、低級アルキレン基、低級
アルケニレン基または低級アルキニレン基を示す〕で表
される化合物またはその医薬として許容される塩または
エステル、その製造法、その用途および一般式［１］の
化合物を製造するために有用な中間体である、数式 １式中、Ｒ２およびＲ３は水素原子または低級アルキル
基を示すか、Ｒ２およびＲ３は隣接する窒素原子と共に
、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、
ピペリジノ基、ピペラジニル基、４−低級アルキルピペ
ラジニル基、モルホリノ基およびチオモルホリノ基から
なる群から選ばれる複素環基を形成し、Ｒ４は水素原子
またはイミノ基の保護基、Ａは単結合、低級アルキレン
基、低級アルケニレン基または低級アルキニレン基を示
す］で表される化合物に関する。
次に、本明細書において言及される各種用語および好適
な化合物例について説明する。
「低級」からなる語は、この語が付された基の炭素原子
数が通常１ないし６個であることを意味する。
低級アルキル基とは、例えばメチル基、エチル基、ｎ−
プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチ
ル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキ
シル基、イソヘキシル基等のアルキル基を意味し、メチ
ル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅ
ｒｔ−ブチル基等の炭素数ｌないし４個のアルキル基が
好適である。
４−低級アルキルピペラジニル基とは、前記の低級アル
キル基が置換したピペラジニル基を意味し、例えば４−
メチルピペラジニル基、４−エチルピペラジニル基、４
−プロピルピペラジニル基、４−ｔｅｒｔ−ブチルピペ
ラジニル基等が挙げられ、４−メチルピペラジニル基が
好適である。
一般式［１］の化合物または一般式［ｎ］の化合物にお
いて、ピペリジン環上の置換基−ＣＯＮ　（Ｒ２）　Ｒ
３の好適な例としては、例えばカルバモイル基、メチル
カルバモイル基、エチルカルバモイル基、イソプロピル
カルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、ジエチルカ
ルバモイル基、ｌ−アジリジニルカルボニル基、ｌ−ア
ゼチジニルカルボニル基、ｌ−ピロリジニルカルボニル
基、ピペリジノカルボニル基、１−ピペラジニルカルボ
ニル基、４−メチルｌ−ピペラジニルカルボニル基、モ
ルホリノカルボニル基、チオモルホリノカルボニル基等
が挙げられ、特にカルバモイル基、メチルカルバモイル
基、ジメチルカルバモイル基、ｌ−ピロリジニルカルボ
ニル基、ピペリジノカルボニル基等が好適である。
Ａは単結合、低級アルキレン基、低級アルケニレン基ま
たは低級アルキニレン基を示し、単結合、低級アルケニ
レン基が好適である。
低級アルキレン基とは、炭素数ｌないし４の直鎖状また
は分岐状のアルキレン基を示し、例えばメチレン基、エ
チレン基、プロピレン基、テトラメチレン基、メチルメ
チレン基、ジメチルメチレン基等が挙げられる。
低級アルケニレン基とは、炭素数２ないし４のアルケニ
レン基を示し、ビニレン基、プロペニレン基、ブテニレ
ン基、３−メチルプロペニレン基等が挙げられる。
低級アルキニレン基とは、炭素数２ないし４のアルキニ
レン基を示し、エチニレン基、プロビニレン基、ブテニ
レン基等が挙げられる。
−数式［Ｉ］の化合物中、好適な化合物は、数式［１−
ａｌ または−数式 ［］ ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＡは前記の意味を有す
る］で表される化合物であり、特に−数式［１−ｇ］の
化合物が好適である。
本発明の一般式［１］の化合物には、カルバペネム骨格
の１位、５位、６位および８位の不斉炭素原子に基づく
立体異性体が存在する。本発明はいずれの異性体も包含
するが、これらの異性体の中で好適なものは、チェナマ
イシンのような立体配置を有する（５Ｒ，６Ｓ）配置で
、かつ８位の炭素原子がＲ配置の化合物、すなわち（５
Ｒ６Ｓ、８Ｒ）配置の化合物、または１位にメチル基が
置換する場合は、（ｌ　Ｒ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ）配置の
化合物である。
−数式［■］の化合物において、カルバペネム骨格の２
位のピペリジルチオ基の環上不斉炭素原子に基づく立体
異性体が存在するが、そのいずれの異性体も本発明の範
囲内に包含される。
−数式［１］の化合物中、好適な立体配置を有する化合
物は、−数式 ｃ式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＡは前記の意味を有す
る］で表される化合物群である。
一般式［Ｉ、］の化合物中、好適な化合物は、数式［１
，−ａｌ または−数式［１，−ｂｌ ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８およびＡは前記の意味を有す
るコで表される化合物であり、特に−数式［１１〜ａ］
の化合物が好ましい。
次に一般式［１１の化合物の具体例を以下の表に例示す
る。
（以下余白） 上記の化合物中、好適な化合物は、 （１）　　（５Ｒ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ、５Ｓ）−２
−カルバモイルピペリジン−５−イルコチオ−６−［（
１Ｒ）−１〜ヒドロキシエチル］−１−カルバペン−２
〜エム−３−カルボン酸 （２）　　（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル］　−２−［（２Ｓ、５Ｓ）−２−メチル
カルバモイルピペリジン−５−イル】チオ−１−１−カ
ルバペン−２−エム−３−カルボン酸 （３）　　（５Ｒ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ、５Ｓ）−２
−エチルカルバモイルピペリジン−５−イルコチオ−６
−［（１Ｒ）〜ｌ−ヒドロキシエエチル−１−１−カル
バペン−２−エム−３−カルボン酸 （８）　　（５Ｒ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，５Ｓ）−２
−ジメチルカルバモイルピペリジン−５−イルコチオ−
６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−カルバ
ペン−２−エム−３−カルボン酸 （１１）　　（５Ｒ，６Ｓ）　−２−［（２Ｓ、５Ｓ）
−２−エチルメチルカルバモイルピペリジン−５−イル
コチオ−６−［（１Ｒ）　−１−ヒドロキシエチルコー
１−カルバペンー２−エムー３−カルボン酸 （５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−２−［（２Ｓ、５Ｓ）　−’２−　（１−ピロリ
ジニル）カルボニルピペリジン−５−イルコチオ−１−
力ルバペンー２−エム−３−カルボン酸（５Ｒ，６Ｓ）
−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキンエチル］　−２−［
（２Ｓ、５Ｓ）　−２−（１−ピペラジニル）カルボニ
ルピペリジン−５−イルコチオ−１−カルバペン−２−
エム−３−カルボン酸（１Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）　−２−［
（２Ｓ、５Ｓ）　−２−カルバモイルピペリジン−５−
イルコチオ−６−［（１Ｒ）　−１−ヒドロキシエチル
］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸 （１Ｒ，５５，６５）−ｅ−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］　−２−［（２Ｓ、５Ｓ）−２−メチルカル
バモイルピペリジン−５−イルコチオ−１−メチルカル
バペン−２−エム−３−カルボン酸（１Ｒ，５Ｓ、６Ｓ
）−２−［（２Ｓ、５Ｓ）−２−エチルカルバモイルピ
ペリジン−５−イルコチオ−６〜［（１Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチルコーｌ−メチルカルバペン−２−エム−３
−カルボン酸（２７）（１Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−２−［（
２Ｓ、５Ｓ）−２−ジＪ　チルカルバモイルピペリジン
−５−イルコチオ６−　［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボ
ン酸（１Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）　−２−［（２Ｓ、５Ｓ）−
２−エチルメチルカルバモイルピペリジン〜５−イルコ
チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−
メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸 （３３）（１Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−
ヒドロキンエチル］　−２−［（２Ｓ、５Ｓ）−２−（
１−ピロリジニル）カルボニルピペリジン−５−イルコ
チオ−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン
酸 （３５）（１Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル］〜２−　［（２Ｓ、５Ｓ）−２−（
１−ピペラジニル）カルボニルピペリジン−５−イルコ
チオ−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン
酸 （５Ｒ，６Ｓ）　−２−［（３Ｓ、５Ｓ）　−３−カル
バモイルピペリジン−５−イルコチオ−６−［（１Ｒ）
１−ヒドロキンエチル］−１−カルバベン−２エム−３
−カルボン酸 （５Ｒ，６Ｓ）　−２−［（３Ｓ、５Ｓ）　−３−エチ
ルカルバモイルピペリジン−５−イルコチオ−６−［（
１Ｒ）ｌ−ヒドロキシエチル］−１−カルバペン−２−
エム−３〜カルボン酸 （１Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］　−２−［（３Ｓ、５Ｓ）−３−メチルカル
バモイルピペリジン−５−イルコチオ−１−メチルカル
バペン−２−エム−３−カルボン酸（１Ｒ’、５Ｓ、６
Ｓ）−２−［（３Ｓ、５Ｓ）−３−ジメチルカルバモイ
ルピペリジン−５−イルコチオ−６−［（１Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム
−３−カルボン酸（１Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−６−［（１Ｒ
）−１−ヒドロキシエチル］−２−［（３Ｓ、５Ｓ）−
３−（１−ピロリジニル）カルボニルピペリジン−５−
イル］チオー！−メチルカルバペン−２−エム−３−カ
ルボン酸 （５２）　（１Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）　−２−［（２Ｒ，５
Ｓ）　−２−ｈルハモイルビニルピペリジン−５−イル
コチオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１
−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸（５３
）　　（５Ｒ，６Ｓ）　−２−［（２Ｒ，５Ｓ）　−２
−カルバモイルビニルピペリジン−５−イルコチオ−６
−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−カルバペ
ン−２−ニムー３−カルボン酸 （５５）（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル］　−２−［（３Ｓ、４Ｒ）−４−メチルカ
ルバモイルピペリジン−３−イルコチオ−１−力ルバペ
ンー２−エム−３−カルボン酸 （５６）（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル］−２−［（３Ｓ、４Ｒ）−４−ｎ−プロピ
ルカルバモイルピペリジン−３−イルコチオ−ｌカルバ
ベン−２−エム−３−カルボン酸（５９）（５Ｒ，６Ｓ
）−２−［（２Ｓ、３Ｓ）−２−ジメチルカルバモイル
ピペリジン−３−イルコチオ−６［（１Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル］−１−カルバペン−２−エム−３−カル
ボン酸 （６７）（１Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−２−［（２Ｓ、３Ｓ）
−２−カルバモイルピペリジン−３−イルコチオ−６−
［（１Ｒ）　−１−ヒドロキソエチル］−１−メチルカ
ルバペン−２−エム−３−カルボン酸および （６８）（１Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−２−［（３Ｓ、４Ｒ）
−４−エチルカルバモイルピペリジン−３−イルコチオ
−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチ
ルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸が挙げられ、
特に、（１）、（２）、（８）、（２０）、（２））、
（２７）、（５２）および（５３）が好適である。
−数式［Ｉ］の化合物は、常法により医薬として許容さ
れる無毒性塩またはそのエステルとすることができる。
一般式［ｌ］の化合物の無毒性塩としては、医薬として
許容される慣用的なものを意味し、カルバペネム骨格の
３位のカルボキシル基または２位のピペリジン環上の塩
形成可能な窒素原子における塩を意味する。例えばナト
リウム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属との塩；
例えばカルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属
との塩：例えばＮ、Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン
、エタノールアミン、トリエチルアミン等の有機アミン
との塩：例えば塩酸、硝酸、硫酸、りん酸等の無機酸と
の塩：例えばクエン酸、酒石酸等の有機酸との塩：例え
ばメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機
スルホン酸との塩または例えばアスパラギン酸、グルタ
ミン酸、リジン等のアミノ酸との塩等が挙げられる。
一般式［Ｉ］の無毒性エステルとしては、カルバペネム
骨格の３位のカルボキシル基における医薬として許容さ
れる慣用的なものを意味する。例えばアセトキシメチル
基、ピバロイルオキシメチル基等のアルカノイルオキシ
メチル基とのエステル、１（エトキンカルホニルオキシ
）エチル基等のアルコキシカルボニルオキシアルキル基
とのエステル、フタリジル基とのエステル、５−メチル
−２−オキソ−１３−ジオキソ−ルー４−イルメチル基
等の５＝置換−２−オキソ−１，３−ジオキソ−ルー４
−イルメチル基とのエステル等が挙げられる。
次に本発明の一般式［Ｉ］ の化合物の製法につ いて説明する。
一般式［Ｎ の化合物は、−数式 ［式中、Ｒ’は水素原子またはメチル基、Ｒ５はカルボ
キシル基の保護基、Ｚは脱離基を示す］で表される化合
物と一般式 １式中、Ｒ２およびＲ３は水素原子または低級アルキル
基を示すか、Ｒ２およびＲ３は隣接する窒素原子と共に
、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、
ピペリジノ基、ピペラジニル基、４−低級アルキルピペ
ラジニル基、モルホリノ基およびチオモルホリノ基から
なる群から選ばれる複素環基を形成し、Ｒ４は水素原子
またはイミノ基の保護基、Ａは単結合、低級アルキレン
基、低級アルケニレン基または低級アルキニレン基を示
す］で表される化合物とを反応させ、次いで保護基を除
去することにより製造することができる。
−数式［Ｉ［］の化合物と一般式［１［［］の化合物と
の反応は、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリ
エチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン等の塩基の
存在下、アセトニトリル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（以下ＤＭＦと略）、ンメチルアセトアミド、Ｎ〜エ
チルピロリジノン等の反応に悪影響を及ぼさない不活性
溶媒中で、はぼ当量の一般式［１１］の化合物および一
般式［Ｉ［１］の化合物を使用し、また塩基は１〜２当
量用い、５分〜１０時間、−４０〜２５°Ｃの温度で行
うことができる。
−数式［１［１］において、Ｚで示される脱離基とは、
有機りん酸または有機スルホン酸から誘導されるアンル
基を意味し、例えば、ジフェノキシホスホリルオキシ基
、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスル
ホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等が
挙げられ、特にジフェノキシホスホリルオキシ基、メタ
ンスルホニルオキシ基が好適である。
一般式［１１］におけるイミノ基の保護基または一般式
［Ｉ［［］におけるカルボキシル基の保護基としては、
当該分野で通常使用される保護基が挙げられる。該保護
基は、その種類によりそれ自体既知の脱保護反応により
脱保護され、−数式［１３の化合物を得ることができる
。
典型的には、イミノ基の保護基がｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル基、カルボキシル基の保護基がｐ−ニト
ロベンジル基の場合は、例えばｐＨ７のりん酸緩衝液、
３−モルホリノプロパンスルホン酸緩衝液、りん酸２カ
リウム等を含む、テトラヒドロフラン（以下ＴＨＦと略
）−水、ジオキサン−エタノール−水、ブタノール−水
等の混合溶媒中で、パラジウム−活性炭、水酸化パラジ
ウム、酸化白金等の水添触媒の存在下、１〜４気圧の水
素圧下、０〜５００Ｃの温度で、２０分〜４時間処理す
ることにより該保護基を除去することができる。イミノ
基の保護基がアリルオキシカルボニル基、カルボキシル
基の保護基がアリル基の場合は、例えばＴＨＦ、ジエチ
ルエーテルまたはジクロロメタン等の不活性有機溶媒中
、パラジウム化合物とトリフェニルホスフィンとの混合
物から成る触媒を使用して該保護基を除去することがで
きる。
一般式［１［１］の化合物は、例えばＴ、Ｎ、Ｓａｌｚ
ｍａｎｎｅｔ　ａｌ、、　Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　
Ｓｏｃ、、　１０２．６１６１　（１９８０）またはり
、Ｈ，５ｈｉｈ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃ
ｌｅｓ、　２１２９　（１９８４）等に記載の方法で二
環性ケトエステル体から得られるが、単離することなく
、−数式［１１］の化合物と反応させることもできる。
次に、本発明の一般式［Ｉ］の化合物の側鎖のために有
用な一般式［１１］の化合物およびその製法について説
明する。
一般式［１１］の化合物は文献未記載の新規化合物であ
り、−数式［Ｉ］の化合物を製造するための重要な中間
体である。
本発明は、−数式 ［式中、Ｒ２およびＲ３は水素原子または低級アルキル
基を示すか、Ｒ２およびＲ１は隣接する窒素原子と共に
、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、
ピペリジノ基、ピペラジニル基、４−低級アルキルピペ
ラジニル基、モルホリノ基およびチオモルホリノ基から
なる群から選ばれる複素環基を形成し、Ｒ“は水素原子
またはイミノ基の保護基を示す］で表される化合物およ
びその製造法にも関する。
一般式［１１］の化合物中、−数式 ＼ Ｒｏ １式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＡは前記の意味を有す
る］で表される化合物が好適な化合物群であり、特にが
好適である。
次に一般式 ［］ の化合物の製造法について説 明する。
［１１］ ［式中、Ｒ２、Ｒ３、ＲｏおよびＡは前記の意味を有し
、Ｒ６はカルボキシル基の保護基、Ｒ７はイミノ基の保
護基、Ｒａはメルカプト基の保護基を示す。］Ａ工程： 公知化合物［Ｂ、　Ｗｉｔｋｏｐ　ｅｔ　　ａｌ、、　
Ｊ、　Ａｍ。
Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、、　７９．１９２　（１９５７）
］　　または文献記載［例えばＰ、　Ｄ、　Ｂａ１ｌｅ
ｙ　ｅｔ　ａｌ、、　ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ
ｅｒｓ、　２９．２２３１　（１９８８）等］の方法に
準じて合成できる化合物１の水酸基を保護されたメルカ
プト基に変換する工程である。
水酸基を保護されたメルカプト基に変換する各種の公知
方法が可能であるが、例えば水酸基を塩素、臭素、ヨウ
素等のハロゲン原子またはメシルオキシ基、トシルオキ
シ基等の活性エステル体に誘導後、該ハロゲン化物また
は該活性エステル体とチオ酢酸、チオ安息香酸、トリチ
ルメルカプタン、ｐ−メトキシベンジルメルカプタン等
の各種のチオ化試薬とを、例えばトリエチルアミン、ジ
イソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１
．８−ジアザビシクロ［５，４，０１−７−ウンデセン
、水酸化ナトリウム、カリウムｋｒｔ−ブトキシド、ナ
トリウムメトキシド、水素化ナトリウム等の塩基の存在
下で反応させることにより、本工程は達成される。使用
される試薬は、反応条件等により適宜増減されるが、化
合物１１モルに対して、チオ化試薬は１〜５モル、塩基
は１〜５モル、好ましくは夫々、１〜２モル使用される
。反応溶媒としては、例えばジクロロメタン、ＴＨＦ、
ＤＭＦ等の反応に悪影響を及ぼさない不活性溶媒または
それらの混合溶媒が使用される。反応温度は通常−６０
〜８０℃、特に−２０’Ｃ〜室温が好適である。反応時
間は通常１５分〜１６時間、特に３０分〜２時間が好適
である。
また本工程は、ＴＨＦ等の不活性溶媒中、トリフェニル
ホスフィン、ジエチルアゾジ力ルポキシラートの存在下
に、化合物１とチオ酢酸等のチオ化試薬とを反応させて
行うこともできる。使用される試薬は反応条件等により
適宜増減されるが、化合物１１モルに対して、トリフェ
ニルホスフィンは１〜５モル、ジエチルアゾジ力ルポキ
シラートは１〜５モル、チオ化試薬は１〜５モル、好ま
しくは夫々、１〜２モル使用される。反応温度は通常０
〜７０℃であり、反応時間は通常１５分〜２４時間が好
適である。
Ｂ工程： 化合物２のカルボキシル基の保護基を除去する工程であ
る。
エステルをカルボキシル基に変換する各種の公知方法が
可能であるが、エステル残基の種類によって、例えばア
ルカリ加水分解、トリフルオロ酢酸、臭化水素酸等の酸
による方法または接触還元もしくは亜鉛等による還元的
方法によって行うことができる。
Ｃ工程： 化合物３のカルボキシル基を置換または無置換のカルバ
モイル基に変換する工程である。
カルボキシル基をカルバモイル基に変換する各種の公知
の方法が可能であるが、本工程は例えばカルボキシル基
を酸塩化物、酸無水物、活性エステル等の反応性誘導体
とし、所望のアミン化合物と反応させることによって達
成される。またカルボン酸誘導体をＮ、Ｎ’−ジシクロ
へキシルカルボジイミドＣ以下ＤＣＣと略）、四塩化ケ
イ素等の縮合剤の存在下、化合物３と該アミン化合物と
を反応させることによっても達成される。
通常、使用されるアミン化合物は、反応条件等により適
宜増減されるが、化合物３１モルに対して、１〜５モル
使用するのが好適である。反応は一２０〜８０℃で１〜
２４時間反応させることにより完結する。
Ｄ工程： 化合物４のメルカプト基の保護基を除去する工程である
。
各種公知のメルカプト基の保護基の脱保護法が可能であ
るが、例えばメルカプト基の保護基がアシル基である場
合はアルカリ加水分解の方法、トリチル基、ｐ−メトキ
シベンジル基等の場合はトリフルオロ酢酸、トリフルオ
ロメタンスルホン酸等の酸加水分解による方法によって
除去することができる。
以上の工程により得られる一般式［１１１の化合物は、
単離することなく、そのまま一般式［１［［］の化合物
と反応させることもできる。
また、一般式［ｎｌの化合物は、ピペリジン環上の不斉
炭素に基づ（立体異性体が存在するが、そのいずれの真
性体も本発明の範囲内に包含される。
各異性体は、立体の確定している出発原料を用い、要す
れば、公知の立体反転反応を組合せ、上記の方法によっ
て得ることができる。
本発明の一般式［Ｉ］の化合物は、優れた抗菌活性を示
し、医薬品として有用な新規化合物であり、細菌感染症
、例えば呼吸器感染症、***症、化膿性疾患または
外科感染症等の治療および予防に用いることができる。
また、その投与方法としては、静脈内注射、筋肉的注射
もしくは全開等による非経口投与または錠剤、散剤、カ
プセル剤もしくはシロップ剤等による経口投与が適用さ
れる。なお、これらの列形を製造するに際しては、この
分野における常法によることができ、例えば助剤、湿潤
剤、乳化剤、結合剤または賦形剤等の通常使用される添
加剤が含まれていてもよい。その投与量は、年齢、性別
、体重、感受性差、投与方法、投与の時間および間隔、
病状の程度、体調、医薬製剤の性質、調剤の種類または
有効成分の種類等を考慮して決定されるが、通常は１日
当り１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲であり、１日当り５〜
３０　ｍ　ｇ　／ｋｇで２〜４回に分けて投与すること
が好ましい。
本発明の化合物の有用性を具体的に示すために、細菌に
対する試験管内抗菌活性を下記の寒天平板希釈法により
測定した。すなわち、ミューラー・ヒントン・ブロス中
で一夜培養した各試験菌株の一白金耳（接種菌量：　ｌ
ｏ’ｃＦＵ／ｍｌ）をミューラー・ヒントン・アガーに
接種した。この培地には、供試薬剤が所定の濃度含まれ
ており、３７℃で１６時間培養した後、最小発育阻止濃
度（ＭＩＣ，μｇ／ｍｌ＞を測定した。その結果を表に
示す。
最小発育阻止濃度（ＭＩＣ） 以下に、 本発明を実施例によりさらに詳細に説 明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
なお、 以下の実施例で用いた略号の意味は次の通りである。
Ｍｅ　　：　メチル基 Ｅｔ　　：　エチル基 Ｃｂｚ　　：　　ベンジルオキシカルボニル基Ａ１１ｏ
ｃ　：　　アリルオキシカルボニル基ＰＮＺ　　：　　
ｔ）−ニトロベンジルオキシカルボニル基 ＰＭＢ　　：　　ｔ）−メトキシベンジル基Ａｃ　　：
　アセチル基 ｐｈ　　　ニ　フェニル基 ＰＮＢ　　：　　ｔ）−ニトロベンジル基：　メタンス
ルホニル基 トリチル基 Ｔｒ　　　： ｓ （以下余白） 実施例１ Ａ二針」ｌ股色Ｚ敗 ａ）窒素気流下、ｐ−＝　トｏヘンシル（１Ｒ，５Ｓ、
６Ｓ）　−２−ジフェニルホスホリルオキシ−６−［（
１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペ
ン−２−エム−３−カルボキシラード１．１２ｇ（１，
８８ｍｍｏｒ）をアセトニトリル３０ｍ１に溶解し、水
冷下、ジイソプロピルエチルアミン０．３８ｍ／　（２
，１８ｍｍｏｆ）を加え、次いで実施例８の化合物のア
セトニトリル（１０ｍ／）溶液を滴下した。水冷下で１
時間、室温で４時間攪拌した後、−２０℃で一夜放置し
、さらに室温で３時間攪拌した。反応液に酢酸エチル１
６０ｍ７を加え、有機層を水４０　ｍｌ　、次いで飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を
留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ワコーゲ／１ｐＣ−３００，酢駿エチル−ジクロロメ
タン系で溶出）で精製して、ｐ−ニトロベンジル　（１
Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）　−２−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−ジメ
チルカルバモイル−１−ｐ−二トロペンジルオキシ力ル
ポニルビペリジン−５−イルコチオ−６−［（１Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−
エム−３−カルボキシラード１．０７Ｑ（収率：８４％
）を得た。
１ＲＣＫＢｒ＞ｃｍ−’　：　３４５０．１７７０．１
７００．１６４０゜１５２０、１３４Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＩｓ　）δ：　１．２２　（３Ｈ，
ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．３２（３Ｈ，ｄ、Ｊ　＝　７
Ｈｚ）、　１．７０〜２．２０　（４Ｈ，ｍ）。
２．９５　（３Ｈ，ｓ）、　３．０６　（３Ｈ，ｓ）、
　３．１０〜３．４０　（２Ｈ，ｍ）、　３．４０〜３
．７０　（２Ｈ，ｍ）。
３．９０〜４．４０　（４Ｈ，ｍ）、　４．９０〜５．
１０　（ＩＨｍ）、　５．１８および５．３２　（２Ｈ
，ＡＢｑ、Ｊ　＝　１４Ｈｚ）。
５．２４および５．５０　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ　＝　１
４Ｈｚ）。
７，４７および７．５３　（２Ｈ，各ｄ、Ｊ　＝　８Ｈ
ｚ）。
７．６６　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、８．２４　　（
２Ｈ，ｄ。
Ｊ　＝　８Ｈｚ）、８．２８　（２Ｈ，ｄ、Ｊ　＝　８
Ｈｚ）ｂ）　　１０％パラジウム−カーボン１．３ｇを
０．１Ｍ　３−モルホリノプロパンスルホナート緩衝液
（ｐＨ７，０）１０ｍｉ’に懸濁し、水素気流下、１時
間攪拌した後、濾取し、水洗した。この触媒をａ）で得
られた化合物１．０７Ｑ　（１，５ｍｍ０ｒ）のＴＨＦ
　（８０ｍり　−エタノール（１２ｍｆ）−０，１Ｍ　
３−モルホリノプロパンスルホナート緩衝液（ｐＨ７，
０，８０ｍ１）溶液に加え、常圧の水素気流下、室温で
２時間接触還元した。触媒を濾去し、減圧下ＴＨＦおよ
びエタノールを留去し、残液を酢酸エチルｌ　００ｒｎ
ｌで洗浄後、少量の不溶物を濾去した後、水層を再度減
圧上濃縮した。残液を逆相カラムク・ロマトグラフィ−
（ケムコ　ＬＣ−５ＯＲＢ”。
５Ｐ−Ｂ−ＯＤＳ、０〜２５％メタノール−水で溶出）
で精製し、凍結乾燥を行い、標記化合物３９５ｍｇ　（
収率：６０％）を得た。
１Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　：　３４００．１７５０．１
６２０．１４００ＵＶ　　λ−（０，１Ｍ　Ｓ−モルホ
リノプロパンスルホナート緩衝液、ｐＨ７，の：２９７
ｎｍ　　（ε　：８，６００） ＮＭＲのρ）６１．１７　（３Ｈ，ｄ、Ｊ　＝７Ｈｚ）
、　１．２６（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　　１．７０
〜２．４０　　（４Ｈ，ｍ）。
２．９４　　（３Ｈ，ｓ）、　　３．０６　　（３Ｈ，
ｓ）、　　３．２０〜３．６０　　（３Ｈ，ｍ）、　　
３．６０〜３．７０　　（ＩＨ，ｍ）４　、１０〜４　
、４０　　（３Ｈ、ｍ　）実施例２ 工之蓋 Ｈ （２Ｓ、５Ｓ）−２−ジメチルカルバモイル−５−メル
カプト−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルピペ
リジンおよびｐ−ニトロベンジル （５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）− １−ヒドロキシエチル］−２−ジフェニルホスホリルオ
キシ−１−力ルバベン−２−エム−３−カルボキシラー
ド１８３ｙｒ＋ｇを用いて、実施例１と同様の方法で、
標記化合物３１　ｍｇを得た。
１Ｒ（／（Ｂｒ）ｃｍ−’　：　３４００．１７６０．
１６２０．１３９ＯＮＭＲＣＤρ）δ：　１．２２　（
３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．６０〜２．４０　（４
Ｈ，ｍ）、　２．９０　（３Ｈ，ｓ）、　３．０３　（
３Ｈ，ｓ）。
３．００〜３．４５　（４Ｈ，ｍ）、　３．５５〜３．
７５　（ＩＨ，ｍ）。
４．０５〜４．３０　（３Ｈ，ｍ） 実施例３ （２Ｓ，５Ｓ）−２−カルバモイル−５−メルカプト−
１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルピペリジンお
よびｐ−ニトロベンジル　（１Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−２−
ジフェニルホスホリルオキシ−６−（（１Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−
３−カルボキシラード１．２（７を用いて、実施例１と
同様の方法で、標記化合物３２１ｍｇを得た。
１Ｒ（ＫＢｒ）ａｍ−’　　二　３４２０．　２９６０
．　１７５５．　１６９０゜１６２０、１３９０ ＵＶ　λ、、、（０，１Ｍ　　３−モルホリノプロパン
スルホナート緩衝液、　ｐＨ７，０）　＋２９９ｎｍ　
　（ｔ　＝　８，１０１００）Ｎ　ＣＤρ）　δ　：　
　１．１７　　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　　１．２
６（３Ｈ，ｄ、Ｊ　＝　７Ｈｚ）、　　１．８０〜２．
４０　　（４Ｈ，ｍ１２．９０〜３．１０　　（ＬＨ，
ｍ）、３．１０〜３．５０　　（３Ｈｍ）、３．５０〜
３．７０　　（ｌ）Ｉ、ｍ）、３．７０〜４．００（Ｉ
Ｈ，ｍ）、　　４．１０〜４．４０　　（２Ｈ，ｍ）実
施例４ エチル　−１−１−カルバペン−２−エム−３−カルボ
ン（２Ｓ、５Ｓ）　−２−カルバモイル−５−メルカプ
ト−１−ｐ−二トロペンジルオキシカルボニルビペリジ
ン８０ｍｇおよびｐ−ニトロベンジル　（５Ｒ，６Ｓ）
−２−ジフェニルホスホリルオキシ−６−［（１Ｒ）−
１−ヒドロキンエチル］−１−カルバペン−２−エム−
３−カルボキシラード１４０ｍｇを用いて、実施例１と
同様の方法で、標記化合物８ｍｇを得た。
１Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　：　３４００．１７６０．１
６９０．１５９０ＵＶ　　λヮ（０，１Ｍ　３−モルホ
リノプロパンスルホナート緩衝液、　ｐＨ７，０）２９
９ｎｍ　　（ε＝　７，７００） 実施例５ ５−イル　チオ−１−メチルカルバペン−２−エム−３
−カ四ｊ≧乙酸 ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−２−ジフェ
ニルホスホリルオキシ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−メチルカルバベン−２−エム−３−カ
ルボキシラード２５０ｍｇと実施例９の化合物を用いて
、実施例１と同様の方法で、標記化合物１０ｍｇを得た
。
１Ｒ（Ｋ＆）ｃｍ−’　：　３４３０．１７６０．１６
８０．１６００１４００、１１８０．１０５０ ＵＶ　λ、（０，１Ｍ　　Ｓ−モルホリノプロパンスル
ホナート緩衝液、　ｐＨ７，０）　：２９９ｒ＋ｍ　　
（ｔ　＝　６．６００）ＮＭＲ（Ｄρ）δ　：　　１．
１４　　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　　１．２３（３
Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、　　１．８０〜２．３０　（４
Ｈ，ｍ）２．７２　　（３Ｈ，ｓ）、　　２．８０〜３
．１０　　（ＩＨ，ｍ）。
３．１０〜３．５０　（３Ｈ，ｍ）、３．５０〜３．７
０　　（ＩＨｍ）、３．６０〜３．９０　　（ＩＨ，ｍ
）、４．００〜４．２０（２Ｈ，ｍ） 実施例６ シー２−エム−３−カルボン ａ）アリル（１Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−２−ジフェニルホス
ホリルオキシ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル
］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシ
ラード１３０ｍｔ）　Ｃ０，２６ｍｍｏｌ）をアセトニ
トリル２ｍｌに溶解し、窒素気流下、実施例１Ｏの化合
物７０ｍｇを加え、−４０〜−３０℃で、ジイソプロピ
ルエチルアミン０．０４５ｍ１　（０、２５８ｍｍｏｌ
　）を非常にゆッ（す滴下シタ。同温度で５時間、次い
で５℃で終夜撹拌した。酢酸エチル３０ｍ１を加え、水
洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲ
ノＬ’　Ｃ−３００，メタノール−クロロホルム系で溶
出）で精製して、アリル　（１Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−２−
［（２Ｒ，５Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−
（２−カルバモイルビニル）ピペリジン−５−イルコチ
オ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メ
チルカルバペン−２−エム−３−カルボキシラード６０
ｍｇ（収率：４５％）を得た。
１Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　：　３４３０．２９３０．１
７７０．１７００゜１６９０、１６４５．１４１５．１
３２０．９６ＯＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｌ２）δ：　１．２
４　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．３４（３Ｈ，ｄ
、Ｊ　＝　７Ｈｚ）、　１．４０〜２．２０　（４Ｈ，
ｍ）。
２．８０〜３．２０　（３Ｈ，ｍ）、　３．２０〜３．
３０　（ＩＨ。
ｍ）、　３．３０〜３．６０　（２Ｈ，ｍ）、　３．７
０〜４．６０（２Ｈ，ｍ）、　４．６０〜４．９０　（
４Ｈ，ｍ）、　４．９０−５．６０　（５Ｈ，ｍ）、　
５．６０〜６．２０　（５Ｈ，ｍ）。
６．７８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　＝　１５Ｈｚ）ｂ）　ａ）
で得られた化合物５０ｍｇ（α、　０９６２　ｍｍｏｌ
　）をジクロロメタンＩｎ／に溶解し、水０．０１ｍ１
　（０，５５３ｍｍｏｌ　）を加え、窒素気流下、水冷
した。これに塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム（ＩＩ）２　ｍｇ　（０、００２８５ｍｍｏ！　
）および水素化トリｎ−ブチルスズ０．１２ｒｒＬｌ（
０，４４６ｍｍｏｒ）を加えて、水冷下で５分間、室温
で４５分間撹拌した。反応液に水とジクロロメタンを加
え、水層を分取し、ジクロロメタンで洗浄したのち、濃
縮した。これを逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ケムコ　ＬＣ−ＳＯＲＢ”。
５Ｐ−Ｂ−ＯＤＳ、１０−１５％メタノール−水で溶出
）で精製し、凍結乾燥して標記化合物７ｍｇ　（収率：
１８％）を得た。
１ＲＣＫ＆）ｃｍ−’　：　３３２０．１７５５．１６
９０．１６１５゜１５７５、１３９０．１２８０ ＵＶ　　λ、（０，１Ｍ　　３−モルホリノプロパンス
ルホナート緩衝液、　ｐＨ７，０）２９６ｎｍ　　（ｔ
　＝　７，３００）ＮＭＲ（Ｄρ）　δ　：　　１．１
１　　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　　１．１９（３Ｈ
，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、　　１．８０〜２．２０　　（４
Ｈ，ｍ）。
３．１０〜３．５０　　（３Ｈ，ｍ）、３．６０〜３．
８０　　（ＩＨ。
ｍ）、３．８０〜４．００　　（ＩＨ，ｍ）、４．００
〜４．２０（２Ｈ，ｍ）。
４．３０〜４．５０　（ＩＨ，ｍ）、　　６．２１（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ　＝　１６Ｈｚ）、６．６６　（ＩＨ，ｄｄ
、Ｊ　＝８　１６Ｈｚ） 実施例７ 左］ヨＬ乙酸 Ｈ （２Ｓ、５Ｓ）　−１−アリルオキシカルボニル−２−
（ｔｒａｎｓ−２−カルバモイルビニル）−５−メルカ
プトピペリジンとアリル（５Ｒ，６Ｓ）−２−ジフェニ
ルホスホリルオキシ−６−ｍＲ）−１−ヒドロキシエチ
ルコー１−カルバペン−２−エム−３−カルボキシラー
ド１３０ｍ（７を用いて、実施例６と同様の方法で標記
化合物３９ｒｒ＋ｇ（収率：６５％）を得た。
１Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　：　　３４１０，１７４０，
１６９０，１６５０゜１６２０．１５７５，１４００．
１１５０ＵＶ　　λ、、、（０，１Ｍ　　３−モルホリ
ノプロパンスルホナート緩衝液、　ｐＨ７，０）２９７
ｎｍ　　（ε＝　５，８００） ＮＭＲ（Ｄρ）δ：　　１．２５　　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝
７Ｈｚ）、２．２０〜２．６０　　（４Ｈ，ｍ）、　　
２．９０〜３．４０　　（４Ｈ，ｍ）。
３．５０〜３．９０　　（２Ｈ，ｍ）、４．００〜４．
２０　（２Ｈ。
ｍ）、　　４．３０〜４．５０　　（ＩＨ，ｍ）、６．
２０　　（ＩＨ。
ｄｄ、Ｊ　＝　２．１６Ｈｚ）、６．７５　　（ＩＨ，
ｄｄ、Ｊ　＝　７゜１６Ｈｚ） 実施例８ ンノ 実施例８−１） ２Ｓ５Ｒ−５−ヒ　ロ シー２−メ キシカルボニ ルーｌ−−二トロペンジルオキシカルポニルピペリンノ Ｐ、Ｄ、Ｂａ１ｌｅｙ　　ｅｔ　　ａｌ、、　Ｔｅｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎ　　Ｌｅｔｔｅｒｓ。
並、　２２３１　（１９８８）に記載の方法で合成した
、（２Ｓ。
５Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−５−ヒドロキ
シ−２〜メトキシカルボニルピペリジン５．７ｇ（１９
，４３ｍｍｏｉ’）をメタノール２５０ｒｒＬｌに溶解
し、５％パラジウム−カーボン５７０　ｍｇを加え、常
圧の水素気流下、室温で１時間接触還元した。触媒を濾
去し、溶媒を留去した後、残渣をジオキサン３０ｒｒＬ
ｌに溶解し、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−４
，６−シメチルー２−メルカプトピリミジン６　、８５
　ａ　（２１、４５ｍｍｏ！　）のジオキサン（５０ｗ
ｄ　）溶液を滴下し、室温で１．５時間撹拌した。反応
液に酢酸エチル３００ｍ／を加え、ｌＮＨＣｌ　５ｇｍ
ｌで２回、次いで水５０ｒｒＬ！および飽和食塩水で洗
浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒
を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ワコーゲノーＣ−３００゜酢酸エチル−ヘキサン系
で溶出）で精製し、標記化合物５．８ＩＱ　（収率：８
８％）を得た。
１Ｒ（ＫＢｒ＞ｃｍ　’　：　３５００、＋７４０．１
７００．　１５２０４３Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣム）　δ　：　　１．４０〜２．５０　
（４Ｈ，ｍ）、３．１０〜３．４０　（２Ｈ，ｍ）、　
３．８４　（３Ｈ，ｓ）、　４．００〜４．４０　（２
Ｈ，ｍ）、　４．９０〜５．１０　（ＩＨ，ｄｄ。
Ｊ　＝　４．１４Ｈｚ）、　５．１０〜５．５０　（２
Ｈ，ｍ）７．４９および？、５４　（２Ｈ，各ｄ、Ｊ　
＝　８）（ｚ）８．２４　（２Ｈ，ｄ、Ｊ　＝　８Ｈｚ
）実施例８−２） 実施例８＝１）の化合物５．５８ｇ（１６，４９ｍｍｏ
ｌ）をメタノール５０ｒｒＬｌに溶解し、水冷下、ＩＮ
　ＮａＯＨ２５ｒｙ＋／　（２５ｍｍｏりを加え、室温
で５時間撹拌した。
水冷下、反応液にＩＮ　ＨＣｌ　２５ｍｊ’　（２５ｍ
ｍｏｒ）を加え、メタノールを留去し、これに酢酸エチ
ル３００−を加え、有機層を分取する。これを水５０Ｆ
７１／で２回、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をＤＭＦ５０
７＋に溶解し、トリエチルアミン４．８３ｇ（３４，６
５ｍｍｏｌ’）、次いでｐ−メトキシベンジルクロリド
４．４８ｍｌ（３３ｍｍｏｌ　）を加え、７０℃で終夜
撹拌した。反応液を氷水３００ｍ／にあけ、酢酸エチル
で３回（２００ｍ／　Ｘ　ｌ、　１００ｍ１’　Ｘ　２
）抽出し、有機層を水２００ｍ／で２回、次いで飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留
去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
ワコーゲ／Ｉ／’　Ｃ−３００，酢酸エチル−ヘキサン
系で溶出）で精製し、標記化合物５．３２９（収率ニア
３％）を得た。
１Ｒ（ＫＥｒ）ｃｍ−’　：　３４５０．１？３０．１
６８０．１６１０゜５１Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１３）δ：　１．４０〜２．４０　
（４Ｈ，ｍ）、　３．１０〜３．４０　（２Ｈ，ｍ）、
　３．８２　（３Ｈ，ｓ）、　３．９０”４．２０　（
２Ｈ，ｍ）、　４．９０〜５．１０　（ＬＨ，ｍ）。
５．１０〜５．４０　（４Ｈ，ｍ）、５．１５　（３Ｈ
，ｓ）。
６．８８　（２Ｈ，ｄ、Ｊ　＝　８Ｈｚ）、　７．２７
　（２Ｈ，ｄ。
Ｊ　＝　８Ｈｚ）、　７．３７および７．４９　（２Ｈ
，各ｄ。
Ｊ　＝　８Ｈｚ）、　８．１３および８．２０　（２Ｈ
，各ｄ。
Ｊ　＝　８Ｈｚ） 実施例８−３） 実施例８−２）の化合物５．４５ｇ（１２，２６ｍｍｏ
ｒ）をＴＨＦ　２０ｍｔ’に溶解し、トリフェニルホス
フィン６４３ｇ（２４，５１ｍｍｏ／）を加え窒素気流
下水冷した。これにジエチルアゾジ力ルポキシラ−）　
３．９ｒｙ＋７　（２４，４９ｍｍｏ！　）をゆっくり
滴下し、同温度で３０分間撹拌後、さらにチオ酢酸１．
８５　ｍｌ　（２Ｓ，８８ｍｍｏｌ　）を加え、水冷下
で１時間、次いで室温で終夜撹拌した。溶媒を留去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲ
／Ｌ／”　Ｃ−３００，酢酸エチル−ジクロロメタン−
ヘキサン系で溶出）で精製し、標記化合物４゜５３ｇ（
収率ニア４％）を得た。
１Ｒ（／（＆）ｃｍ−’　：　１７３０，４７１０．１
６１０．１５２０゜３５Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ、（ＣＤＣＩ、　）δ：　１．２０−２．１
０　（４Ｈ，ｍ）、　２．３４（３Ｈ・、ｓ）、　３．
３０〜３．６０　（２Ｈ，ｍ）、　３．８２（３Ｈ，ｓ
）、　４．１０〜４．４０　（ＩＨ，ｍ）、　４．８０
〜５．１０　（ＩＨ，ｍ）、　５．１０〜５．４０　（
４Ｈ，ｍ）５．１４　（３Ｈ，ｓ）、　６．９０　（２
Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）。
７．２８　（２Ｈ，ｄ、Ｊ　＝　８Ｈｚ）、　７．３６
および７．５４（２Ｈ１各ｄ、Ｊ　＝　８Ｈｚ）、　８
．１３および８．２３（２Ｈ１各ｄ、Ｊ　＝　８Ｈｚ） 実施例８−４） 一九２之 ＼ ＮＺ ＮＺ 実施例８−３）の化合物３　、４　ｇ　（６、７７ｍｍ
ｏｌ　）をジクロロメタン２０ｍ／に溶解し、アニソー
ル２　ｍｌ　、次いでトリフルオロ酢酸２０ｍ１を加え
、室温で３０分間撹拌した。トリフルオロ酢酸を減圧下
留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
ワコーゲノｖ”　Ｃ−３００，メタノール−クロロホル
ム系で溶出）で精製して対応するカルボン酸に誘導した
。これをＴＨＦ　２５ｍ／に溶解し、ジメチルアミン塩
酸塩９００ｍｇ　（ｌ　１ｍｍｏｒ）および４−ジメチ
ルアミノピリジン１．４４ｇ　（１１，８ｍｍｏりを加
え、さらにＤＣＣ２，５２ｇ　（１２，２ｍｍｏｆ）の
ＴＨＦ　（５ｍｌ）溶液を滴下し、室温で終夜撹拌した
。酢酸エチル３００ｍ１およびＩＮＨＣ／　５０ｍ１を
加え、不溶物を濾去した後、有機層を分取し、水５０ｒ
ｒＬｌ、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ワコーゲ／Ｉ／”　Ｃ−３００，
酢酸エチル−ジクロロメタン系で溶出）で精製し、酢酸
エチル−ヘキサンから結晶化して、標記化合物７２０ｍ
ｑ　（収率：２６％）を得た。
ｍｐ：　１１３〜１１４℃ １Ｒ（ＫＢｒ）Ｃｍ−’　：　　１７００，１６９０，
１６４０．１５１０３４Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１，）　　δ：　　１．７０〜２．
１０　（４Ｈ，ｍ）、　２．３５（３Ｈ，ｓ）、　２．
９５　（３Ｈ，ｓ）、　３．０７　（３Ｈ，ｓ）３．３
０〜３．６０　（２Ｈ，ｍ）、　４．１０〜４．３０　
（ＩＨｍ）、　５．００〜５．２０　（ＩＨ，ｍ）、　
５．２２および５．３２　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ　＝　１
４Ｈｚ）、　７．５８　（２Ｈｄ、Ｊ　＝　８Ｈｚ）、
　　８．２５　（２Ｈ，ｄ、Ｊ　＝　８Ｈｚ）［α］’
　　−５０，９＠　（Ｃｍ１．ＭｅＯＨ）実施例８−５
） ジン 実施例８−４）の化合物７３０ｍｇ　（１，７８ｍｍｏ
ｒ）をメタノール７３ｍ１に溶解し、窒素気流下、室温
でｌＮＮａＯＨ１，７９ｍ１（１，７９ｍｍｏ／）を加
え、２０分間撹拌した。ＩＮ　ＨＣｌ　　１．９７ｍ１
　（１，９７ｍｍｏりを加え、メタノールを留去し、残
渣に酢酸エチル２００７Ｆｌ／および水２５ｍ１を加え
、有機層を分取し、さらに水２５ｍ１で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、標記化合物を得
た。これを精製することな〈実施例１の反応に用いた。
実施例９ 実施例９−１） （２Ｓ、５Ｒ）−２−カルボキシ−５−ヒドロキシ−１
−ｐ−二トロペンジルオキシ力ルポニルビペリジン１．
７１９（５、２７ｍｍｏｌ　）をＤＭＦ　（１６ｍｌ）
に溶解し、トリエチルアミン１．４７ｍ１　（１０，５
’５ｍｍｏｌ）、次いでｐ−＝トロベンジルクロリド１
．０ｇ（５，８ｍｍｏｒ）を加え、７０〜８０℃で終夜
撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、
有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を
留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ワコーゲ／ＬＪ”Ｃｍ３００．酢酸エチル−ジクロロ
メタン系で溶出）で精製し、標記化合物２．０４９　（
収率：８４％）を得た。
１Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　：　３４７０．２９５０．　
１７４０．　１７００１６１０、１５２０．１３５Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ＜ＣＤＣｌ５　）δ：　１．３５〜１．６０
　（ｌＨ，ｍ）、　１．６０〜１．９０　（２Ｈ，ｍ）
、　１．９５〜２．２０　（ＩＨ，ｍ）。
２．２０〜２．４０　（ＩＨ，ｍ）、　３．１５〜３．
４０　（ＩＨ。
ｍ）、　３．９５〜４．１５　（２Ｈ，ｍ）、　４．９
５〜５．１５（ＩＨ，ｍ）、　５．１５〜５．５０　（
４Ｈ，ｍ）、　７．４０〜７．８０　（４Ｈ，ｍ）、　
８．１０〜８．５０　（４Ｈ，ｍ）実施例９−２） ンノ 実施例９−１）の化合物１．９５９Ｃ４，２４ｍｍｏ！
＞をＴＨＦ８ｍｌに溶解し、トリフェニルホスフィン２
．２３ｇ（８，５０ｍｍｏｌ　）を加え、窒素気流下、
水冷した。これにジエチルアゾジ力ルポキシラート１．
３５ｍ１（８，４８ｙｒ＋ｍｏ／）をゆっくり滴下し、
同温度で３０分間撹拌後、さらにチオ酢酸０　、６２　
ｒｒＬｌ（８、６７ｍｍｏｌ　）を加え、水冷下で１時
間、次いで室温で終夜撹拌した。溶媒を留去し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲｔＶ’
　Ｃ−３００，酢酸エチル−ヘキサン系で溶出）で精製
し、（２Ｓ、５Ｓ）　−５−アセチルチオ−１゜２−ビ
ス（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピペリジン
の粗生成物１．２５９を得た。ここから１．Ｏｌｇをと
り、メタノール８０ｍ／に溶解し、窒素気流下、水冷下
、ＩＮ　ＮａＯＨ１，９６ｍ／を滴下し、室温で２０分
間撹拌した。ＩＮ　ＨＣＩを加えて中和したのち、減圧
下、反応液よりメタノールを留去した。酢酸エチル２０
０ｍ／を加え、有機層を分離し、水洗した後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をＴＨＦ　
２５ｍ／に溶解し、窒素気流下、水冷下、トリエチルア
ミン０　、３３　ｍｌ　（２、３７ｍｍｏｌ　）、次い
でクロロ炭酸エチル０　、２８　ＷＬｌ（２、９３ｍｍ
ｏｌ　）を滴下した。
水冷下、１時間撹拌後、さらにトリエチルアミン０．１
ｍ１（０，７９ｙｎｍｏ／）、次いでりｏｏ炭酸エチル
０．１ｍ　（１，０５ｍｍｏｌ　）を加え、同温度で１
時間撹拌した。酢酸エチル１５０ｍ／を加え、ＩＮ　Ｈ
ＣＩ、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ワコーゲ／Ｉ／”　Ｃ−３００，
酢酸エチル−ヘキサン系で溶出）で精製し、標記化合物
６３０ｍｇ（収率：３４％）を得た。
１Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　：　１７４０．１７０５．１
６００．１３４５゜Ｎ　Ｍ　ＲＣＣＤＣｌ３　”）　　
δ：　　１．１０−１．４０　（３Ｈ，ｍ）、　　１．
５０〜２．５０　（４Ｈ，ｍ）、２．９０〜３．２０　
（１）１．ｍ）。
３．２０〜３．５０　（ＩＨ，ｍ）、　４．００〜４．
５０　（３Ｈ。
ｍ）、４．８０〜５．３０　（３Ｈ，ｍ）、５．３０　
（２Ｈ。
ｓ）、７．４０〜７．８０　（４Ｈ，ｍ）、８．１０〜
８．４０（４Ｈ，ｍ） 実施例９−３） ニルピペリジン 実施例９−２）の化合物６００ｍ（７（１，１ｍｍｏり
を５０％含水ＴＨＦ　２２ｒｙ＋７に溶解し、室温でＩ
Ｎ　ＮａＯＨ１，１５ｍ１　（１、１５ｍｍｏｌ　）を
滴下し、３時間撹拌した。ｌＮＨＣｌで中和後、減圧下
、反応液よりＴＨＦを留去し、酢酸エチルで抽出し、有
機層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
ワコーゲノＶＣ−３００，メタノール−クロロホルム系
で溶出）で精製し、対応するカルボン酸２５０ｍｇ　（
収率：５５％）に誘導した。これをＴＨＦ　１０ｍ１に
溶解し、窒素気流下、水冷下、トリエチルアミン０．１
７１ｎ！（１，２２ｍｍｏ１）、次いでりｏｏ炭酸エチ
ル０．１２ｍ１（１，２６ｍｍｏ／）をゆっ（り滴下し
た。水冷下、１５分間撹拌したのち、４０％メチルアミ
ン水溶液４．５ｍ／を滴下し、同温度で３０分間撹拌し
た。酢酸エチル１５０ｒｒＬｌを加え、ＩＮ　ＨＣＩ、
水、飽和食塩水の順に洗浄したのち、有機層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲノ’Ｌ／’　Ｃ
−３００，メタノール−クロロホルム系で溶出）で精製
し、標記化合物１１０ｍｇ（収率：４３％）を得た。
１Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　：　１７０５．　１６６０．
１６１０．　１５２０゜１３５０、　１１６Ｏ Ｎ　Ｍ　ＲＣＣＤＣｌ３”）δ：　１．２７　（３Ｈ，
ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．４０〜２．２０　（４Ｈ，ｍ
）、　２．３０〜２．６０　（ＩＨ，ｍ）。
２．６０〜３．１０　（ＩＨ，ｍ）、　２．８５　（３
Ｈ，ｄ、Ｊ　＝５Ｈｚ）、４．３１　　（２Ｈ，ｑ、Ｊ
＝７Ｈｚ）、４．３０〜４．６０　（ＩＨ，ｍ）、４．
７０〜４．９０　（ＩＨ，ｍ）５．３０　（２Ｈ，ｓ）
、５．９０〜６．２０　（ＩＨ，ｓ）７．４０〜７．７
０　（２Ｈ，ｍ）、　　８．２６　（２Ｈ，ｄ、Ｊ　＝
９Ｈｚ） 実施例９−４） 実施例９−３）の化合物１６０　ｍｇ（０、３７６ｍｍ
ｏｌ　）を５０％含水メタノール８ＷＬｌに溶解し、窒
素気流下、室温で、ＩＮ　ＮａＯＨＯ，４７ｍ／　（０
，４７ｍｍｏ／）を滴下し、３０分間撹拌した。ＩＮ　
ＨＣＩで中和後、メタノール分を留去し、酢酸エチルで
抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を留去し、標記化合物を得た。これを精製する
ことな〈実施例５の反応に用いた。
実施例１０ ＼ 実施例１０ （２Ｓ、５Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−５−
ヒドロキシ−２−メトキシカルボニルピペリジン２．４
６（７（８，３９ｍｍｏｆ）をメタノール１００ｍｆに
溶解し、５％パラジウム−カーボン５００　ｍｃｔを加
え、常圧の水素気流下、室温で２時間接触還元した。触
媒を濾去し、溶媒を留去し、残渣をジクロロメタン２０
ｍ／に溶解した。水冷下、トリエチルアミン１．３ｍｌ
　（９，３３ｍｍｏ！＞、次いでクロロ炭酸アリル０　
、９８　ｍｌ　（９、２４ｍｍｏｌ　）を滴下し、２時
間撹拌後、さらにトリエチルアミン１．３ｍｌ　（９，
３３ｍｍｏｒ）、次いでクロロ炭酸アリル０．９８ｍ１
（９、２４ｍｍｏｌ　）を追加し、１時間撹拌した。酢
酸エチル２００　ｍｌを加え、水、ＩＮ硫酸水素カリウ
ム水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽
和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ワコーゲノーＣ−３００．酢酸エチル−ヘキサ
ン系で溶出）で精製し、標記化合物１．１４９　（収率
：５５％）を得た。
１Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　：　３５００．２９５０．１
７４５．１７００゜１４４０、１４２０．１２５０．１
１３０．１０２ＯＮ　Ｍ　ＲＣＣＤＣｌ５）δ：　１．
１０〜２．４０　（４Ｈ，ｍ）、　３．１０〜３’、３
０　（ＩＨ，ｍ）、　３．７４　（３Ｈ，ｓ）、　３．
９０〜４．３０　（３Ｈ，ｍ）、　４．５０〜４．８０
　（２Ｈ，ｍ）。
４．９０〜５．１０　（ＩＨ，ｍ）、　５．１’Ｏ〜５
．５０　（２Ｈｍ）、　５．８０〜６．１０　（ＩＨ，
ｍ）実施例１Ｏ−２） ２Ｓ５Ｒ−１−ア著ルオキシ力ルボニルー５−メシルオ
キシ−２−メ　キシカルポニルピベＩジン実施例ｔｏ−
１）の化合物１．１４ｇ（４，６９ｍｙｒ＋Ｏｒ）をＴ
ＨＦ　１５ｍ／に溶解し、水冷下、トリエチルアミン１
　、３　ｒｒＬｌ（９、３３ｍｍｏｌ　）、次いで塩化
メタンスルホニル０．５５ｍ／　（７，１１ｍｍｏｌ）
を滴下し、同温度で１時間、次に室温で３０分間撹拌し
た。酢酸エチル１５０ｍ１を加え、ＩＮ硫酸水素カリウ
ム、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ワコーゲｔＬｆｉ　Ｃ−３００，酢
酸エチル−ヘキサン系で溶出）で精製し、標記化合物１
．４９１７　（収率＝９９％）を得た。
１Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　：　　２９５０，１７４０，
１７０５，１４４０゜１４２０、　１３５５．　１３４
０．　１２５０．　１１７５１Ｏ Ｎ　Ｍ　ＲＣＣＤＣ１，）　δ：　　１．５０〜１．８
０　（ＩＨ，ｍ）、　２．００〜２．４０　（３Ｈ，ｍ
）、　３．０４および３．０８　（３Ｈ。
ｓ）、　　３．２０〜３．５０　（２Ｈ，ｍ）、　　３
．７６　（３Ｈｓ）、　　４．３０〜４．５０　（ＩＨ
，ｍ）、　　４．５０〜４．８０（２Ｈ，ｍ）、４．８
０〜５．１０　（ＩＨ，ｍ）、５．１０〜５．５５　　
（２Ｈ，ｍ）、５．８０〜６．１０　　（ＩＨ，ｍ）実
施例１Ｏ−３） トリチルメルカプタン１．３８ｇ（４，９９ｍｍｏｒ）
をＤＭＦ７ｍｌに溶解し、窒素気流下、水冷下、６０％
油性水素化ナトリウム１９０　ｍｇ　（４、７５ｍｍｏ
ｌ　）を加え、１０分間撹拌した。これに実施例１Ｏ−
２）の化合物１．４６ｇ（４、５４ｍｍｏｌ　）のＤＭ
Ｆ　（５ｍ／）溶液を加え、終夜撹拌した。反応液をＩ
Ｎ　硫酸水素カリウム水溶液ｌＯｍ！を含む水氷１２０
ｒｒＬｌに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲｔ
Ｖ’　Ｃ−３００，酢酸エチル−ヘキサン系で溶出）で
精製し、標記化合物８８０ｍａ　（収率：３９％）を得
た。
１Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　＋　２９５０．１７５０．１
７１０．１４９０゜１４５０．１４１０．　１２１０．
　１１５０．　１０１ＯＮ　Ｍ　ＲＣＣＤＣｌ３　）　
　δ：　　１．００〜１．８０　（４Ｈ，ｍ）、　　１
．９０〜２．４０　（ＩＨ，ｍ）、２．４０〜２．９０
　（ｌＨ，ｍ）。
３．４０〜４．３０　（４Ｈ，ｍ）、４．４０〜４．９
０　（３Ｈ９ｍ）、５．ＯＯ〜５．５０　（２Ｈ１ｍ）
、５．７０〜６．１０（ＩＨ，ｍ）、７．００〜８．０
０　（１５Ｈ，ｍ）実施例１Ｏ−４） 実施例１Ｏ−３）の化合物４２０　ｍｙ　（０、８３７
ｍｍｏｌ　）をＴ　ＨＦ　２　ｍｌに溶解し、窒素気流
下、室温で塩化リチウム７１ｍ（７（１，６７ｍｍｏｒ
）、次いで水素化ホウ素ナトリウム６３２Ｆ＋！７　Ｃ
１，６７ｍｍｏりを加え、さらニエタノール２ｍｌをゆ
っくり加えて、室温で終夜撹拌した。水冷下、反応液に
１０％（えん酸水溶液を加え酸性とし、有機溶媒を留去
した。酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲノｌ／＠Ｃ−３
００，酢酸エチル−ヘキサン系で溶出）で精製し、標記
化合物２８０ｒｒ＋ｇ　（収率　７１％）を得た。
１Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　：　３４２０．２９４０．１
６９０．　１４４５１４１５、　１２６５ Ｎ　Ｍ　ＲＣＣＤＣｌ５）δ：　１．００〜２．００　
（５Ｈ，ｍ）、　２．００〜２．３０　（ＩＨ，ｍ）、
　２．６０〜２．９０　（ＩＨ，ｍ）３．３０〜４．０
０　（３Ｈ，ｍ）、　４．１０〜４．３０　（ＩＨ。
ｍ）、　４．３０〜４．８０　（２Ｈ，ｍ）、　５．１
０〜５．４０（２Ｈ，ｍ）、　５．７０〜６．１０　（
ＩＨ，ｍ）、　７．００−８．００．　（１５Ｈ，ｍ） 実施例１Ｏ−５） （２Ｒ，５Ｓ）　−１−アリルオキシカルボニル−２−
（ｔｒａｎｓ　−２−カルバモイルビニル　−５−１チ
ルチオピペリジン ジメチルスルホキシド０　、１　ｍｌ　（１、４１ｍｍ
ｏｌ　）をジクロロメタン１．５２Ｆ＋７に溶解し、窒
素気流下、−７８℃でオキザリルクロリド０．０６　ｍ
ｌ　（０、６８８ｍｍｏｌ　）を滴下した。３０分間撹
拌後、−７８℃に冷却した実施例１Ｏ−４）の化合物２
２０　ｍｅｔ　（０、４６４ｍｍｏｌ　）のジクロロメ
タン（ｌ　ｍｌ　）溶液をゆっくり加えた。３０分間撹
拌後、トリエチルアミン０　、３２　ｍｌ　（２、３ｍ
ｍｏｌ　）を滴下し、−７８°Ｃで１０分間、次いで室
温で１時間撹拌した。ジクロロメタン３０ｍ１を加え、
ＩＮ硫酸水素カリウム水溶液、水の順で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。ジエチルカル
バモイルメチルホスホネート１３０ｍｇ（０，ｆ３６６
ｍｍｏｌ＞をＴＨＦ　１．５ｍ／に溶解し、窒素気流下
、水冷下で６０％油性水素化ナトリウム２４　ｍｇ　（
０、６ｍｍｏｌ　）を加え、３０分間撹拌した。この溶
液に前記の溶媒を留去した残渣のＴＨＦ（Ｉｍ／）溶液
を加え、水冷下、３０分間撹拌した。酢酸エチル３０ｍ
／を加え、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒
を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ワコーゲ／１ｐＣ−３００，メタノール−クロロホ
ルム系で溶出）で精製し、標記化合物１６０ｍｇ（収率
：６７％）を得た。
１Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　：　３４００．２９３０．１
６８ＯＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＩ、）δ：　１．２０〜２．
００　（４Ｈ，ｍ）、　２．００〜２．４０　（ｌＨ，
ｍ）、　２．５０〜２．９０　（ＩＨ，ｍ）。
３．６０〜４．００　（ＩＨ，ｍ）、　４．４０〜４．
８０　（２Ｈ。
ｍ）、　４．８０〜５．００　（ＩＨ，ｍ）、　５．１
０〜５．４０（２Ｈ，ｍ）、　５．５０〜６．２０　（
４Ｈ，ｍ）、　６．７３（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　＝　５．１
５Ｈｚ）、　７．１０〜８．１０　（１５Ｈｍ） 実施例１Ｏ−６） 実施例１０ ５）の化合物１４０ｍｇ　（０，２７３ｍｍｏｆ）をジ
クロロメタン０．５ｒｒＬｌに溶解し、窒素気流下、水
冷下、トリフルオロ酢酸０．５ｍｌ、次いでトリエチル
アミン０．０５ｍ　（０，３１３ｍｍｏｌ）を滴下し、
水冷下２０分間、次いで室温で３０分間撹拌した。溶媒
を留去し、残渣を酢酸エチル３０ｍ１に溶解し、ＩＭり
ん酸緩衝液（ｐＨ５，５）、飽和食塩水の順に洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル＠Ｃ
−３００，メタノール−ジクロロメタン系で溶出）で精
製し、標記化合物７０ｍｇ（収率、９５％）を得た。こ
れを実施例６の反応に用いた。
実施例１１ ＼ ＮＺ 実施例１１．−１） ２Ｓ５Ｒ−２−カルバモイル−５−メシルオキシ−１ｐ
−ニトロペンジルオキシ力ルポニルビペリジン実施例８
−２）の化合物を常法により脱保護することにより得ら
れる（２Ｓ、５Ｒ）−２−カルボキシ−５−ヒドロキシ
−１−ｐ−ニトロペンジルオキシカルポニルビペリジン
４９０ｍｇ（１，５１ｍｍｏりをＴＨＦ　８ＦＦ＋７に
溶解し、−３０℃でトリエチルアミン０．２３ｍ！（１
，６５ｍｍｏｒ）、次いでクロロ炭酸エチル０．１６ｍ
／　（１，６７ｍｍｏりを滴下した。同温度で５０分間
撹拌後、−４０℃に冷却し、濃アンモニア水１．５ｍ７
を滴下し、徐々に室温まで昇温させ、１時間撹拌した。
溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ワコーゲ／Ｌ／”　Ｃ−３００，メタノール−ク
ロロホルム系で溶出）で精製した。得られた化合物をＴ
ＨＦ　　１０ｍ／に溶解し、トリエチルアミン０　、４
７　ｒｎｌ　（３、３７ｍｍｏ！　）、次いで塩化メシ
ル０　、２６　ｍ／　（３、３６ｍｍｏ！　）を滴下し
、室温で２時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ワフーゲノーＣ−３０
０，メタノール−クロロホルム系で溶出）で精製し、標
記化合物４３０ｍｙ　（収率ニア１％）を得た。
１Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　：　３４２０．３１５０．１
７００．　１５１５１３４５．１１７５ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）δ：　１．５０〜２．
２０　（４Ｈ，ｍ）。
３．２０　（３Ｈ，ｓ）、　３．３０〜３．６０　（２
Ｈ，ｍ）４．０５〜４．３０　（ｌＨ，ｍ）、　４．８
５〜５．００　（ＩＨ。
ｍ）、　５．２３および５．３５　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ
　＝　１４Ｈｚ）。
７．２４　（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）、　７．５７　（ＩＨ，
ｂｒ　ｓ）、７．５５〜７．７５　（２Ｈ，ｍ）、　８
．２３　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）実施例１１−２） 窒素気流下、５０％油性水素化ナトリウム６０ｍｃｔ　
（１，２５ｍｍｏ！　）をＤＭＦ　４ｍｌに懸濁し、チ
オ酢酸０．１ｒｒＬｌ（１，４ｍｍｏ！　）を加え、室
温で２５分間撹拌した。これにヨウ化ナトリウム１５０
ｍｇ（１ｍｍｏ／）、次いで実施例１１１）の化合物４
００ｍａ　（１ｍｍｏｒ）のＤＭＦ　（２ｍｌ）溶液を
加え、８０〜９０℃で２４時間撹拌した。反応液を冷食
塩水５０ｒｎｌに注ぎ、ベンゼン２０ｒｒＬｌで３回抽
出し、有機層を１０％亜硫酸ナトリウム水溶液、次いで
飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶
媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ワコーゲノｌ、＠Ｃ−３００．メタノール−クロ
ロホルム系で精製し、標記化合物１８０ｍｇ（収率：４
７％）を油状物として得た。
１Ｒ（Ｋ＆）ｃｍ−’　：　３４００．３２００．１７
１０．１６８０゜１５２０、１３５Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１，）δ：　１．６０〜２．１０　
（４Ｈ，ｍ）、　２．３４（３Ｈ，ｓ）、　２．８０〜
３．１０　（ＩＨ，ｍ）、　３．３０〜３．６０　（Ｉ
Ｈ，ｍ）、　４．２５〜４．４５　（ＩＨ，ｍ）。
４．７５〜５．００　（ＩＨ，ｍ）、　５．２６および
５．３８（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ　＝　１４Ｈｚ）、　５．
７２　（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）６．０３　（ＩＨ，ｂｒｓ）
、　７．４５〜７．８０　（２Ｈ，ｍ）８．２７　（２
Ｈ，ｄ、Ｊ　＝　８Ｈｚ）実施例１１−３） （２Ｓ、５Ｓ）−２−カルバモイル−５−メルカプト−
１ニトロペンジルオキシ力ルポニルビペリジン実施例１
ｌ−２）の化合物を用いて、実施例８−５）と同様の方
法で標記化合物を得た。これを精製することなく次の反
応に用いた。
良肌曵殖！ 本発明の一般式［Ｉ］の化合物は、ダラム陽性菌および
ダラム陰性菌に対して優れた抗菌活性を示すので、抗菌
剤として有用である。
更には、−数式［１１］の化合物は、文献未記載の新規
化合物であり、−数式［Ｉ］の化合物の合成中間体とし
て有用である。

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ ［式中、Ｒ＾１は水素原子またはメチル基、Ｒ＾２およ
    びＲ＾３は水素原子または低級アルキル基を示すか、Ｒ
    ＾２およびＲ＾３は隣接する窒素原子と共に、アジリジ
    ニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジノ
    基、ピペラジニル基、４−低級アルキルピペラジニル基
    、モルホリノ基およびチオモルホリノ基からなる群から
    選ばれる複素環基を形成し、Ａは単結合、低級アルキレ
    ン基、低級アルケニレン基または低級アルキニレン基を
    示す］で表される化合物またはその医薬として許容され
    る塩またはエステル。
  2. （２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［ I −ａ］ または ▲数式、化学式、表等があります▼［ I −ｂ］ ［式中、Ｒ＾１は水素原子またはメチル基、Ｒ＾２およ
    びＲ＾３は水素原子または低級アルキル基を示すか、Ｒ
    ＾２およびＲ＾３は隣接する窒素原子と共に、アジリジ
    ニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジノ
    基、ピペラジニル基、４−低級アルキルピペラジニル基
    、モルホリノ基およびチオモルホリノ基からなる群から
    選ばれる複素環基を形成し、Ａは単結合、低級アルキレ
    ン基、低級アルケニレン基または低級アルキニレン基を
    示す］で表される第１請求項記載の化合物。
  3. （３）Ｒ＾２およびＲ＾３が水素原子または低級アルキ
    ル基である第１請求項記載の化合物。
  4. （４）Ａが単結合または低級アルケニレン基である第１
    請求項記載の化合物。
  5. （５）カルバペネム骨格の立体配位が（５Ｒ，６Ｓ，８
    Ｒ）または（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）である第１請求
    項記載の化合物。
  6. （６）（５Ｒ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−ジ
    メチルカルバモイルピペリジン−５−イル］チオ−６−
    ［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−カルバペン
    −２−エム−３−カルボン酸、 （５Ｒ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−カルバモ
    イルピペリジン−５−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１
    −ヒドロキシエチル］−１−カルバペン−２−エム−３
    −カルボン酸、（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−
    ヒドロキシエチル］−２−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−メチ
    ルカルバモイルピペリジン−５−イル］チオ−１−カル
    バペン−２−エム−３−カルボン酸、 （５Ｒ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−カルバモ
    イルビニルピペリジン−５−イル］チオ−６−［（１Ｒ
    ）−１−ヒドロキシエチル］−１−カルバペン−２−エ
    ム−３−カルボン酸、 （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−ジ
    メチルカルバモイルピペリジン−５−イル］チオ−６−
    ［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカル
    バペン−２−エム−３−カルボン酸、 （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−カ
    ルバモイルピペリジン−５−イル］チオ−６−［（１Ｒ
    ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−
    ２−エム−３−カルボン酸、 （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ
    シエチル］−２−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−メチルカルバ
    モイルピペリジン−５−イル］チオ−１−メチルカルバ
    ペン−２−エム−３−カルボン酸および （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−カ
    ルバモイルビニルピペリジン−５−イル］チオ−６−［
    （１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバ
    ペン−２−エム−３−カルボン酸である第１請求項記載
    の化合物。
  7. （７）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，５Ｓ）−
    ２−ジメチルカルバモイルピペリジン−５−イル］チオ
    −６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチ
    ルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸である第１請
    求項記載の化合物。
  8. （８）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［III］ ［式中、Ｒ＾１は水素原子またはメチル基、Ｒ＾５はカ
    ルボキシル基の保護基、Ｚは脱離基を示す］で表される
    化合物と一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［II］ ［式中、Ｒ＾２およびＲ＾３は水素原子または低級アル
    キル基を示すか、Ｒ＾２およびＲ＾３は隣接する窒素原
    子と共に、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジ
    ニル基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、４−低級アル
    キルピペラジニル基、モルホリノ基およびチオモルホリ
    ノ基からなる群から選ばれる複素環基を形成し、Ｒ＾４
    は水素原子またはイミノ基の保護基、Ａは単結合、低級
    アルキレン基、低級アルケニレン基または低級アルキニ
    レン基を示す］で表される化合物とを反応させ、次いで
    保護基を除去することを特徴とする、 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３は前記の意味を有する
    ］で表される化合物またはその医薬として許容される塩
    またはエステルの製造法。
  9. （９）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［II］ ［式中、Ｒ＾２およびＲ＾３は水素原子または低級アル
    キル基を示すか、Ｒ＾２およびＲ＾３は隣接する窒素原
    子と共に、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジ
    ニル基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、４−低級アル
    キルピペラジニル基、モルホリノ基およびチオモルホリ
    ノ基からなる群から選ばれる複素環基を形成し、Ｒ＾４
    は水素原子またはイミノ基の保護基、Ａは単結合、低級
    アルキレン基、低級アルケニレン基または低級アルキニ
    レン基を示す］で表される化合物。
  10. （１０）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ ［式中、Ｒ＾１は水素原子またはメチル基、Ｒ＾２およ
    びＲ＾３は水素原子または低級アルキル基を示すか、Ｒ
    ＾２およびＲ＾３は隣接する窒素原子と共に、アジリジ
    ニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジノ
    基、ピペラジニル基、４−低級アルキルピペラジニル基
    、モルホリノ基およびチオモルホリノ基からなる群から
    選ばれる複素環基を形成し、Ａは単結合、低級アルキレ
    ン基、低級アルケニレン基または低級アルキニレン基］
    で表される化合物またはその医薬として許容される塩ま
    たはエステルを有効成分とする抗菌剤。
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