DE69016627T2 - Neue Steroidderivate, die ein substituiertes Ethylradikal an der Stelle 10 des Steroids tragen, Verfahren zu ihrer Herstellung, die Verwendung als Arzneimitte, von einer dieser Verbindungenl und pharmazeutische Präparate von dieser Verbindung. - Google Patents

Neue Steroidderivate, die ein substituiertes Ethylradikal an der Stelle 10 des Steroids tragen, Verfahren zu ihrer Herstellung, die Verwendung als Arzneimitte, von einer dieser Verbindungenl und pharmazeutische Präparate von dieser Verbindung.

Info

Publication number
DE69016627T2
DE69016627T2 DE69016627T DE69016627T DE69016627T2 DE 69016627 T2 DE69016627 T2 DE 69016627T2 DE 69016627 T DE69016627 T DE 69016627T DE 69016627 T DE69016627 T DE 69016627T DE 69016627 T2 DE69016627 T2 DE 69016627T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
formula
radical
products
carbon atoms
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE69016627T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69016627D1 (de
Inventor
Jean-Francois Gourvest
Dominique Lesuisse
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aventis Pharma SA
Original Assignee
Roussel Uclaf SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf SA filed Critical Roussel Uclaf SA
Publication of DE69016627D1 publication Critical patent/DE69016627D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE69016627T2 publication Critical patent/DE69016627T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0011—Androstane derivatives substituted in position 17 by a keto group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0038—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 with an androstane skeleton, including 18- or 19-substituted derivatives, 18-nor derivatives and also derivatives where position 17-beta is substituted by a carbon atom not directly bonded to a further carbon atom and not being part of an amide group

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige Steroidprodukte mit einem substituierten Ethylrest in Position 10, ihr Herstellungsverfahren, die Anwendung eines dieser Produkte als Arzneimittel und die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die es enthalten.
  • Die Erfindung hat die Produkte mit folgender allgemeinen Formel (I) zum Inhalt:
  • in der der Substituent R folgendes darstellt:
  • - ein Wasserstoffatom
  • - einen Rest: in dem R&sub1; und R&sub2;, gleich oder verschieden, entweder für einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen oder R&sub1; und R&sub2; mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterozyklischen Rest mit 5 oder 6 Kettengliedern bilden mit gegebenenfalls einem zweiten Heteroatom, ausgewählt aus dem Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoffatom,
  • - einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit jeweils 1 bis 12 Kohlenstoffatomen,
  • - einen Aryl-, Aralkyl-, Aryloxy- oder (Arylalkyl)oxyrest mit jeweils höchstens 12 Kohlenstoffatomen,
  • RA für folgendes steht: ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen Hydroxylrest, einen Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Amino-, Monoalkylamino-, Dialkylaminorest, in denen die Alkyle jeweils höchstens 6 Kohlenstoffatome enthalten, einen Carbamoylrest, einen Alkoxycarbonylrest mit höchstens 7 Kohlenstoffatomen, X für ein Sauerstoffatom oder einen Rest
  • steht, in dem R&sub1;&sub7; für ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl- oder Acylrest mit jeweils höchstens 12 Kohlenstoffatomen steht und die punktierten Striche in den Positionen 1(2) und 6(7) die etwaige Anwesenheit einer zweiten Bindung zwischen den Kohlenstoffen anzeigen, die durch sie verbunden sind, wobei R für einen Alkoxy-, Aryloxy- oder (Arylalkyl)oxyrest mit höchstens 12 Kohlenstoffatomen steht, wenn RA nicht für ein Wasserstoffatom steht.
  • Von den Alkylresten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen kann man folgende Reste anführen: Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl.
  • Von den Alkylresten mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen kann man außerdem folgende Reste anführen: Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, geradlinig oder verzweigt.
  • Der Rest:
  • kann für die Dialkylaminoreste stehen, in denen die Alkylreste die vorherigen Bedeutungen haben. Man zieht die Reste mit zwei Identischen Alkyfresten vor, vorzugsweise den Dimethylaminorest.
  • Der Rest:
  • kann auch für einen heterozyklischen Rest mit 5 Kettengliedern stehen wie den Pyrrolidinylrest oder einen heterozyklischen Rest mit 6 Kettengliedern wie den Piperidinyl-, Morphinyl-, Piperazinylrest, gegebenenfalls am Stickstoffatom substituiert mit einem Alkylrest wie dem Methyl- und Ethylrest (man erhält dann den Methylpiperazinyl- und Ethylpiperazinylrest).
  • Von den Alkoxyresten kann man die von den oben angeführten Alkylresten abgeleiteten Reste zitieren. Man zieht den Methoxy- und vor allem den Ethoxyrest vor.
  • Von den Arylresten kann man die carbozyklischen Arylreste wie den Phenyl- oder den Naphthylrest anführen oder die heterozyklischen Aryle mit 5 oder 6 Kettengliedern mit einem oder mehreren Heteroatomen, vorzugsweise ausgewählt aus dem Sauerstoff, dem Schwefel und dem Stickstoff. Von den heterozyklischen Arylen mit 5 Kettengliedern kann mann den Furyl-, Thienyl- Prrrolyl-, Thiazolyl-, Oxazolyl-, Imidazolyl-, Thiadiazolyl-, Pyrazolyl-, Isoxazolylrest anführen.
  • Von den heterozyklischen Arylen mit 6 Kettengliedern kann man den Pyridyl-, Pyrimidyl-, Pyridazinyl-, Pyrazinylrest anführen. Von den kondensierten Ringen kann man den Indolyl, den Benzofuranyl-, den Benzothienyl-, den Chinoleinylrest anführen. Man zieht den Phenyfrest vor.
  • Die Aryloxyreste werden von den oben erwähnten Arylresten abgeleitet. Man zieht den Phenoxyrest vor.
  • Von den Bedeutungen Aralkyl zieht man die Bedeutung Benzyl- und Phenylethyl vor. Aus den Bedeutungen Aralkoxy zieht man die Bedeutung Benzyloxy- und Phenylethoxy vor. Von den Bedeutungen von R zieht man die Bedeutung Wasserstoff, Methyl, Ethoxy und Dimethylamino vor, die Bedeutung Alkyl, die R&sub1;&sub7; annelimen kann, kann aus den oben angegebenen Bedeutungen ausgewählt sein. Man zieht die Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen vor und besonders den Methylrest.
  • Von den Bedeutungen Acyl, die R&sub1;&sub7; annehmen kann. kann man die Acylreste anführen, die von den Carbonsäuren abgeleitet sind. Man zieht den Acetyl- Propionyl- oder Benzoylrest vor.
  • Von den Halogenatomen kann man das Chlor-, Fluor- oder Bromatom anführen.
  • Von den Alkylthioresten kann man die den oben erwähnten Alkylresten entsprechenden Reste anführen.
  • Man kann zum Beispiel den Methylthio- oder Ethylthiorest anführen.
  • Von den Alkoxycarbonylresten kann man die von den oben angeführten Alkylresten abgeleiteten Rest anführen.
  • Man zieht die Methoxycarbonylreste und vor allem den Ethoxycarbonylrest vor.
  • Die Erfindung hat insbesondere die Produkte mit folgender allgemeiner Formel (I') zum Inhalt:
  • in der R' für ein Wasserstoffatom, einen -N(R'&sub1;)&sub2;-Rest steht, in dem R'&sub1; für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht oder R' für einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht,
  • X für ein Sauerstoffatom steht oder für einen Rest
  • Von den Produkten mit der Formel (I') hat die Erfindung besonders die nachher in den Beispielen beschriebenen Produkte zum Inhalt und insbesondere den 3,17-Dioxoandrosta-4,9(11)-dien-19-carboxaldehyd.
  • Die vorliegende Erfindung hat auch ein Verfahren zur Herstellung der Produkte mit der allgemeinen Formel (I) wie oben definiert zum Inhalt und ist dadurch gekennzeichnet, daß man auf ein Produkt mit der Formel (II):
  • in der X die oben angegebenen Bedeutung hat, folgendes einwirken läßt: entweder ein Produkt mit der Formel (III):
  • RA-CH&sub2;-C(ORa)&sub3; (III)
  • in der RA die oben angegebene Bedeutung hat, Ra für einen Alkyl-, Aryl- oder Arylalkylrest mit jeweils höchstens 12 Kohlenstoffatomen steht, wodurch man die Produkte mit der Formel (Ia) erhält, die den Produkten mit der Formel (I) entsprechen, in der R für einen Alkyloxy-, Aryloxy- oder (Arylalkyl)oxyest mit jeweils höchstens 12 Kohlenstoffatomen steht, RA die oben angegebene Bedeutung hat und die punktierten Striche in den Positionen 1(2) und 6(7) nicht für eine zweite Bindung zwischen den Kohienstoffen stehen, durch die sie verbunden sind,
  • oder ein Produkt mit der Formel (IV)
  • in der R&sub1; und R&sub2; die oben angegebene Bedeutung haben, Re und Rf, gleich oder verschieden, für einen Alkylrest mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen, wodurch man die Produkte mit der Formel (Ib) erhält, die den Produkten mit der Formel (I) entsprechen. in der R folgendes darstellt:
  • worin R&sub1; und R&sub2; die oben angegebene Bedeutung haben, RA für ein Wasserstoffatom steht und die punktierten Linien in Position 1(2) und 6(7) nicht eine zweite Bindung zwischen den Kohlenstoffen stehen, die durch sie verbunden sind,
  • oder ein Produkt mit der Formel (V):
  • in der Rc für ein Wasserstoffatom steht oder für einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest mit jeweils höchstens 12 Kohlenstoffatomen und Alka für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, wodurch man die Produkte mit der Formel (Ic) erhält, die den Produkten mit der Formel (I) entsprechen, in der R für ein Wasserstoffatom steht oder für einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest mit jeweils höchstens 12 Kohlenstoffatomen, RA für ein Wasserstoffatom steht und die punktierten Striche in den Positionen 1(2) und 6(7) nicht für eine zweite Bindung zwischen den Kohlenstoffen steht, die durch sie verbunden sind, Produkte mit der Formel (Ia), (Ib) oder (Ic), die man wenn gewünscht, einer oder mehreren der folgenden Reaktionen in beliebiger Reihenfolge unterzieht:
  • - Einführung einer Doppelbindung in Position 1(2),
  • - Einführung einer Doppelbindung in Position 6(7),
  • - Reduktion der Ketonfunktion in Position 17, wenn X für ein Sauerstoffatom steht, und Bildung einer 17β-OH-Gruppierung,
  • - Veretherung oder Veresterung der Produkte, in denen X für einen Rest
  • steht, um 17β-OR&sub1;&sub7; zu erhalten, worin R&sub1;&sub7; ein Alkyl oder Acyl mit jeweils höchstens 12 Kohlenstoffatomen ist.
  • In einer bevorzugten Ausführungsweise des oben beschriebenen Verfahrens wird
  • - die Einwirkung des Produkts mit der Formel (III) auf die Produkte mit der Formel (II) in Anwesenheit einer Säure, zum Beispiel einer organischen Säure wie Essigsäure, Proplonsäure oder p-Toluolsulfonsäure durchgeführt. Man kann in einem Lösungsmittel mit hohem Siedepunkt arbeiten wie in Toluol oder Xylol,
  • - die Einwirkung des Produktes mit der Formel (IV) auch in einem Lösungsmittel mit hohem Siedepunkt wie dem oben angeführten Toluol oder Xylol durchgeführt. In der Formel (IV) stehen Re und Rf vorzugsweise jeweils für einen Methyl- oder Ethylrest oder bilden zusammen einen Ethylenrest,
  • - die Einwirkung des Produktes mit der Formel (V) vorzugsweise in Gegenwart von Quecksilberacetat und bei erhöhter Temperatur durchgeführt.
  • Durch Einwirkung der Produkte mit der Formel (III), (IV) und (V) auf ein Produkt mit der Formel (II) wird etwas in Gang gesetzt, was man üblicherweise Claisenumlagerung nennt,
  • - die etwaige Einführung einer Doppelbindung in Posifion 1(2) wird durch DDQ vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Dioxan durchgeführt (J. Chem. Soc. (1962) p. 1223),
  • - die etwaige Einführung einer Doppelbindung in Position 6(7) wird mit Hilfe eines Orthoformiats wie Ethylorthoformiat durchgeführt in Gegenwart von zum Beispiel p-Toluolsulfonsäure oder Camphersulfonsäure in einem gewöhnlichen Lösungsmittel wie Ethanol, eine Reaktion, die gefolgt ist von der von Chloranilin in einem Lösungsmittel wie wäßrigem Aceton oder wäßrigem Tetrahydrofuran (JACS, 82,(1960) p. 4293),
  • - die etwaige Reduktion der Ketonfunktion in Position 17 wird mit einem Hydrid wie Natriumborhydrid durchgeführt in einem Lösungsmittel wie Methanol,
  • - die etwaige Veretherung des Alkohols in Position 17β wird durch Einwirkung zuerst einer starken Base wie Kalium-tert-butylat oder Kaliumhydrld durchgeführt, gefolgt von der Einwirkung eines Halogenids oder eines Pseudohalogenids, das sich von dem R&sub1;&sub7;-Rest der Formel R&sub1;&sub7;-X ableitet, in der X vorzugsweise für ein Chlor- oder Bromatom steht oder für einen Mesyl- oder Tosylrest, die Reaktion wird vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel durchgeführt. Die etwaige Veresterung des Alkohols in Position 17β wird vorzugsweise mit einem reaktiven Derivat des Acylrests wie einem Säurehalogenid vorzugsweise dem Säurechlorid, einem gemischten oder symmetrischen Anhydrid durchgeführt. Man kann auch mit der Carbonsäure arbeiten, die dem Acylrest, den man einführen will, entspricht, indem man ein Dehydratisierungsmittel wie Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) verwendet.
  • Die Beobachtung, gemäß derer etwa 35% der Brustkrebserkraukungen östrogenabhängig sind, hat dazu geführt, daß man nach Mitteln suchte, die Produktion von Östrogenen zu verringern.
  • Nach dem Einsatz chirurgischer Methoden, die darin bestanden, die Bildungsorte der Östrogene (Ovarien) oder die Bildungsorte ihrer biosynthetischen Vorläufer, der Androgene (Nebennierenrinde), zu beseitigen, hat man versucht, weniger traumatische Methoden zu entwickeln. (ABUK-HAJJ Y.J.O. Steroid Biochem 13 (1980), 1935; BRODIE A.M.H. Cancer Res. 42, (1982), 3312).
  • In dieser Hinsicht scheint die spezifische Hemmung des letzten enzymatischen Schritts der Aromatisierung der 3-Keto-Δ4-Androgene zu phenolischen Östrogenen das wirksamste und am wenigsten störende Mittel zu sein. Das Enzym, das für diese Umsetzung verantwortlich ist, ist eine Monooxygenase, von der man weiß, daß es ein Cytochrom P450 ist: die AROMATASE (Brodie A.M.H., J. Endocrinol. Invest. 2 (1979), 445), die Sauerstoff und NADPH (reduziertes Nicotinamidadenindinucleotidphosphat) benötigt um die Aromatisierung der Androgene zu Östrogenen durchzuführen.
  • Auf einem anderen Mechanismus aufbauend haben andere Autoren (zum Beispiel MARCOTTE et al., Biochemistry 21 (1982), 2773; FLYNN, et al., Biochem.Biophys.Res.Com. 103 (1981), 713) Hemmstoffe vorgeschlagen, durch die die Aromatase zerstört wird. Kompetitive Hemmer wie Aminogluthetimid sind ebenfalls für die Behandiung metastaslerender Brustkrebserkrankungen vorgeschlagen worden. Es hat sich jedoch herausgestellt, daß dieses Produkt nicht spezifisch für die Aromatase ist: es greift auch in andere enzymatische Prozesse als den ein, der von den Androgenen zu Östrogenen führt.
  • Die Produkte, die Gegenstände der vorhegenden Erfindung sind, weisen im Gegenteil eine spezifische Aktivität für die Aromatase (Cytochrom P450- Aromatase) auf.
  • Diese Hemmwirkung auf die Aromatase macht die Produkte der vorliegenden Erfindung geeignet, bei folgenden Erkrankungen eingesetzt zu werden:
  • - Krebserkrankungen der Brust, des Endometriums, des Ovariums und des Pankreas,
  • - Gynäkomastien,
  • - benigne Erkrankungen der Brust,
  • - Endometriose,
  • - polyzystische Erkrankungen des Ovariums,
  • - Prostatahyperplasie und allgemeiner bei der Behandlung von Hyperöstrogenämien.
  • Die Erfindung hat ganz speziell den 3,17-Dioxoandrosta-4,9(11)-dien-19- carboxaldehyd zum Inhalt.
  • Die Dosierung variiert abhängig von der zu behandelnden Erkrankung und der Art der Anwendung. Sie kann sich zum Beispiel beim Erwachsenen bei oraler Anwendung zwischen 0,1 bis 50 mg/kg, vorzugsweise zwischen 0,5 bis 10 mg/kg pro Tag bewegen.
  • Das Produkt mit der Formel (I) 3,17-Dioxoandrosta-4,9(11)-dien-19- carboxaldehyd kann zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen verwendet werden, die als Wirkstoff dieses Produkt enthalten.
  • Das Produkt mit der Formel (I) 3,17-Dioxoandrosta-4,9(11)-dien-19- carboxaldehyd wird über den Verdauungstrakt, parenteral oder lokal, zum Beispiel transdermal verwendet. Es kann in folgenden Formen verschreiben sein: einfache oder dragierte Tabletten, Kapseln, Granulate, Suppositorien, Ovula, injizierbare Zubereitungen, Pasten, Cremes, Gele, Pflaster, die gemäß der gewöhnlichen Methoden zubereitet werden.
  • Der Wirkstoff kann dort mit den Hilfsstoffen verarbeitet werden, die gewöhnlich in diesen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden, wie Talkum, Gummi arabicum, Laktose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wäßrige oder nicht wäßrige Trägerstoffe, Fette tierischer oder pflanzlicher Herkunft, Paraffinderivate, Glykole, verschiedene Benetzungsmittel, Dispergiermittel oder Emulgatoren, Konservierungsmittel.
  • Die Erfindung hat die pharmazeutischen Zusammensetzungen zum Inhalt, die als Wirkstoif 3,17-Dioxoandrosta-4,9(11)-dien-19-carboxyaldehyd enthalten.
  • Die Produkte mit der Formel (II) sind zum Beispiel in den amerikanischen Patenten US-P 3.211.764 und 3.282.785 beschrieben.
  • Die Produkte mit der Formel (III) und (V) sind dem Fachmann entweder wohlbekannt oder können durch dem Fachmann bekannte Methoden hergestellt werden. Man kann besonders die folgenden Referenzen anführen:
  • - J. Gen. Chem, 6, 576-83 (1936),
  • - Chem. Abst. 30, 5583 (1936),
  • - Chem. Abst. 41, p. 5904a (1947),
  • - Wh. Graham. Tet. Lett. 27, 2223 (1969),
  • - JACS, 64, 1825-7 (1942),
  • - JACS 102, p.3270-2 (1980),
  • - Helv. Chim. Acta, 50 (7), p.2091-5 (1967)
  • Allgemein können die Produkte mit der Formel (III) ausgehend von den Produkten des Typs RA-CH&sub2;-C N hergestellt werden.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung, ohne sie jedoch einzuschränken.
    • BEISPIEL 1: Ethyl-3,17-dioxoandrosta-4,9(11)-dien-19-carboxylat
  • Man bringt ein Gemisch von 500 mg 11β-Hydroxyandrosta-4,9-dien-3,17- dion (Produkt, das in dem amerikanischen Patent USP 3.282.785 beschrieben ist), 5 cm³ Triethylorthoformiat und 6,4 mg Propionsäure auf 137ºC.
  • Nach 4-stündigem Erhitzen wird die Reaktion bis zur Trockne eingeengt und das Rohgemisch wird dann auf Kieselgel mit einem Fließmittelgemisch aus Ethylacetat/Hexan 1/1 chromatographisch aufgetrennt. Man erhält 503 mg des erwarteten Produkts (Rf = 0,33).
  • NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz) 0,94 (s, 18-Me), 1,23 (t COOCH&sub2;CH&sub3;), 3,94 bis 4,29 (m, COOCH&sub2;CH&sub3;), 5,61 (m, H11), 5,84 (s breit, H14)
  • IR (CHCl&sub3;) 1732 (17-Keton), 1662, 1612 (konjugiertes Keton).
    • BEISPIEL 2: N,N-Dimethyl-3,17-dioxoandrosta-4,9(11)-dien-19-carboxamid
  • Man kocht ein Gemisch von 500 mg 11β-Hydroxyandrosta-4,9-dien-3,17- dion, 350 mg Dimethylacetamiddimethylacetal und 30 cm³ Toluol zwei Stunden lang unter Rückfluß.
  • Man dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab, das Rohprodukt kristallisiert aus Isopropylether. Man erhält so 495 mg des erwarteten Produkts, das man durch Umkristalllsation aus Ethylacetat reinigt.
  • NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) 0,89 (s, 18-Me), 2,72 (m, 19-CH&sub2;) 2,90 und 3,06 (CONMe2), 5,71 (H11), 5,87 (H4).
  • IR (CHCl&sub3;) 1735 cm³ (17-Keton), 1665cm&supmin;¹ (konjugiertes Keton), 1643 cm&supmin;¹ (tertiäres Amid).
  • Mikroanalyse C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub9;O&sub3;N = 355,46
  • Berechnet: C% 74,33 H% 8,22 N% 3,94
  • Gefunden: 74,1 8,1 3,7
    • BEISPIEL 3: 3,17-Dioxoandrosta-4,9(11)-dien-19-carboxaldehyd
  • Man erhitzt ein Gemisch von 4,5 g 11β-Hydroxyandrosta-4,9-dien-3,17- dion, 1,25 g Quecksilberacetat und 18 cm³ Ethylvinylether 12 Stunden lang auf 80ºC. Man gießt in ein 1/1-Gemisch aus Dichlormethan und Ammoniumchlorid. Die wäßrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert. Diese organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt.
  • Man erhält 6,06 g Rohprodukt. Eine Präzipitation aus Ether liefert 3,79 g des gesuchten Aldehyds, das man aus Ethanol umkristallisiert und bei 150ºC unter vermindertem Druck in Anwesenheit von Phosphorpentoxid trocknet.
  • NMR(CDCl&sub3;, 250 MHz) 0,85 (s, 18-Me), 5,70 (H11), 5,87 (H4) 9,66 (t, CHO).
  • IR (CHCl&sub3; 1736 und 1406 cm&supmin;¹ (17-Keton), 1721 und 2740 cm&supmin;¹ (CHO), 1671 und 1615 cm&supmin;¹ (konjugiertes Keton), 1632 cm&supmin;¹ (C=C).
  • Mikroanalyse C&sub2;OH&sub2;&sub4;O&sub3; = 312,39
  • Berechnet: C% 76,89 H% 7,74
  • Gefunden: 76,7 8,0
    • BEISPIEL 4: 10β-(2oxopropyl)-estra-4,9(11)-dien-3,17-dion.
  • Man erhitzt ein Gemisch von 3 g 11β-Hydroxyandrosta-4,9-dien-3,17-dion, 8,34 mg Quecksilberacetat und 12 cm³ Methylisopropylether 12 Stunden lang auf 80ºC. Man gießt in ein Gemisch aus Dichlormethan und Ammoniumchlorid.
  • Die wäßrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte werden gesammelt getrocknet und eingeengt. Das Rohgemisch wird über Kieselgel chromatographisch aufgetrennt (Fließmiffel: Ethylacetat/Hexan 1/1). Man erhält 390 mg des erwarteten Produkts (Rf = 0,21), das man aus einem Ether/Ethanol-Gemisch uinkristallisiert.
  • NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz), 0,91 (s, 18Me), 2,16 (s, COCl&sub3;), 2,76 und 2,88 (2d, J=15, CH&sub2;CO), 5,66 (m, H11) 5,83 (s, H4).
  • IR (CHCl&sub3;) 1717 und 1705 cm&supmin;¹ (COCH&sub3;), 1735 cm&supmin;¹ (17-Keto), 1669 und 1615 cm&supmin;¹ (3-Keto).
  • Mikroanalyse C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub6;O&sub3; = 326,42
  • Berechnet: C% 77,27 H% 8,03 Gefunden 71,10 8,0
    • BEISPIEL 5: N,N-Dimethyl-17β-hydroxyandrosta-4,9(11)-dien-3-on-19-carboxamid
  • Man kocht ein Gemisch von 1 g 11β,17β-Dihydroxyandiosta-4,9-dien-3-on, 1,158 g Dimethylacetamiddimethylacetal und 50 cm³ Toluol 3 Stunden lang unter Rückfluß.
  • Man engt unter vermindertem Druck ein und trennt über Kieselgel chromatographisch auf (Fließmittel: Ethylacetat/Methanol 9/1). Man erhält so 930 mg des erwarteten Produkts.
  • IR (CHCl&sub3;):1642 cm&supmin;¹ (tertiäres Amid), 1662, 880 und 869 cm&supmin;¹ (konjugiertes Keton).
  • MS: 357 (M&spplus;).
    • BEISPIEL 6: Ethyl-3,17-dioxoandrosta-4,9(11)-dien-19-dicarboxylat
  • Man erhitzt 300 mg 11β-Hydroxyandrosta-4,9-dien-3,17-dion, 2 cm³ Triethylorthomalonat und 10 ul Propionsäure 3 Stunden lang auf 140ºC. Man gibt einige Tropfen Triethylamin zu, engt unter vermindertem Druck bis zur Trockne ein und trennt den Rest chromatographisch über Kieselgel auf (Fließmittel: Ethylacetat/Cyclohexan 0/1, dann 3/7). Man erhält 360 mg des erwarteten Produkts. Rf 0,54 (Cyclohexan/Ethylacetat 1/1).
  • IR (CHCl&sub3;): 1750 cm&supmin;¹ (Ester); 1734 cm&supmin;¹ (17-Keto); 1669 cm&supmin;¹ (konjugiertes Keton), ; 1636 und 1620 cm&supmin;¹ (C=C).
  • NMR: (CDCl&sub3;, 300 MHz): 0,87 (s, 18Me); 1,22 (m, COOEt); 4,15 (m, COOEt); 4,26 (s, CH(COOEt)&sub2;; 5,74 (m, H11); 5,91 (s, H4).
    • BEISPIEL 7: Ethy1-3,17-dioxoandrosta-4,9(11)-dien-19-chlor-19-carboxylat
  • Man erhitzt 300 mg 11β-Hydroxyandrosta-4,9-dien-3,17-dion, 3 cm³ Triethylorthochloracetat (hergestellt wie in JACS 64, 1825-7 (1942) angegeben) und 10 um Propionsäure 2 Stunden auf 140ºC. Man engt teilweise unter vermindertem Druck ein, entfernt das gebildete Prazipitat durch Filtration, trennt das Filtrat chromatographisch über Kieselgel auf (Fließmittel: Ethylacetat/Cyclohexan 3/7). Man erhält 177 mg des erwarteten Produkts.
  • IR (CHCl&sub3;) : 1739 cm&supmin;¹ (17-Keto); 1672 cm&supmin;¹ (konjugiertes Keton); 1636 und 1616 cm&supmin;¹ (C=C).
  • NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) 5/1-Gemisch der 2 Diastereomere: 0,93 und 0,94 (18 Me); 1,24 und 1,28 (2t, COOEt); 4,50 und 4,30 (COOEt); 4,89 und 4,99 (2s, CH(Cl)COOEt); 5,78 (m, H11); 5,92 und 6,01 (H4).
    • Pharmakologische Prüfung des Produkts aus Beispiel 3 der Erfindung.
  • Hemmung abhängig von der Konzentration (Messung der KI&sub5;&sub0; = Konzentration des zur Reduktion der enzymatischen Aktivität auf 50% benötigten Inhibitors).
  • Man verwendet menschliche Plazenten, die höchstens eine Stunde nach der Entbindung gewaschen wurden, mit physiologischer Trägerlösung (5 Liter) durch die Umbilicalvene perfündiert, dann bei -40ºC gefroren wurden.
    • 1) Gewinnung mikrosomaler Plazentamikrosomen
  • Die Plazenten werden bei 4ºC aufgetaut, dann in einem 10 mM Phosphatpuffer, pH 7,0 homogenisiert (1:3); der 100 Millimol Kaliumchlorid (KCl), 10 Millimol Dithiotreitol (DTT), 10 Millimol Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA), 40 Millimol Nicotinamid und 250 Millimol Succhrose enthält.
  • Die Homogenisate werden dann verschiedenen Zentrifugationsschritten unterworfen, bis ein "9000g"-Überstand erhalten wird (der dem Cytosol und dem endoplasmatischen Retikulum entspricht). Dieser Überstand wird dann einem Ultratiltrationsschritt unterworfen (1 Stunden 30 Minuten, 105000 g), um den mikrosomalen Niederschlag zu erhalten.
  • Die Mikrosomen werden dann in einem Phosphatpuffer 50 Millmol, pH = 7,4 resuspendiert, der 100 Millimol KCl, 1 Millimol EDTA, 1 Millimol DTT und Glyzerin (10%) enthält. Die mikrosomale Suspension wird dann in Aliquote aufgeteilt und die Fraktionen bei der Temperatur des flüssigen Stickstoffs eingefroren. Die Konzentration an Proteinen in der mikrosomalen Suspension wird mit der Methode von BRADFORD bestimmt (BRADFORD M., Anal. Biochem., 72, (1976) 248).
    • 2) Messung der KI&sub5;&sub0; jeden Inhibitors
  • Zu 960 Mikrollter Phosphatpuffer (50 mmol, pH = 7,2), 2,5 Millimol Glucose-6- phosphat, der 0,16 internationale Einheiten Glucose-6-phosphatdehydrogenase (G-6-PDH) enthält, gibt man in dieser Reihenfolge:
  • 1º - 10 Mikroliter der Inhibitor, so in Dimethylsulfoxyd (DMSO) solubilisiert, daß sich Endkonzentrationen von 10&supmin;&sup6; M bis 10&supmin;&sup9; M ergeben.
  • 2º - 10 Mikroliter Substrat. Das Substrat ist 60 nM Androstendion, das in Ethanol solubilisiert ist und 1β,2β-(3H)-Androstendion enthält in bekannter isotopischer Verdünnung (≈ 200.000 Zerfalle pro Minute).
  • 3º - 10 Mikroliter mikrosomale Suspension, entsprechend 25 Mikrogramm Protein pro Test.
  • Die enzymatische Reaktion wird dann durch Zugabe von 10 Mikroliter reduzierten in Wasser solubilisierten Nicotinamidadenindinucleotidphosphats (NADPH) sehr schnell gestartet.
  • Nach Schütteln wird jeder Test bei 37ºC 10 Minuten lang inkublert. Die Reaktion wird dann durch Zugabe von Chloroform (4 ml) gestoppt.
  • Nach starkem Schütteln der Röhrchen werden diese dekantiert und bei 4ºC 10 Minuten lang bei einer Geschwindigkeit von 3000 upm (Umdrehung pro Minute), also 600 x g, zentrifugiert.
  • Nach Zentrifugation werden von jedem Röhrchen 100 ul Überstand entnommen und in Gegenwart eines flüssigen Szintillators gezählt.
  • Diese Methode ist von der von REED et al. (J.Biol.Chem., 251, (1976), 1625) und THOMPSON et al. (J.Biol.Chem. 249 (1974), 5364) beschriebenen abgeletitet.
  • Die enzymatische Aktivität (Aromatase) ist proportional zum Prozentsatz des in Form triierten Wassers (³H&sub2;O) im Laufe der Reaktion freigesetzten Tritiums. Die erhaltenen Hemmung für jede Konzentration jeden erfindungsgemäßen, als Inhibitor fungierenden Produks wird als Prozentsazt der Kontrollen berechnet (zufällig 100 %, in Abwesenheit jeden Inhibitors erhalten).
  • Die KI&sub5;&sub0; ist gleich der Konzentration an Inhibitor, die notwendig ist, die enzymatische Aktivität um 50% zu verringern.
  • Folgende Werte von KI&sub5;&sub0; wurden für die erfindungsgemäßen, als Inhibitor fungierenden Produkte erhalten:
  • Produkt aus Beispiel 3 : KI&sub5;&sub0; = 8.5 x 10&supmin;&sup8;M.

Claims (11)

1. - Die Produkte mit der allgemeinen Formel (I):
in der der Substituent R folgendes darstellt:
- ein Wasserstoffatom
- einen Rest:
in dem R&sub1; und R&sub2;, gleich oder verschieden, entweder für einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen oder R&sub1; und R&sub2; mit den Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterozyklischen Rest mit 5 oder 6 Kettengliedern bilden mit gegebenenfalls einem zweiten Heteroatom, ausgewählt aus dem Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoffatom,
- einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit jeweils 1 bis 12 Kohlenstoffatomen,
- einen Aryl- Aralkyl- Aryloxy- oder (Arylalkyl)oxyrest mit jeweils höchstens 12 Kohlenstoffatomen,
RA für folgendes steht: ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen Hydroxylrest, einen Alkyl-, Alkyloxy-, Alkylthio-, Amino-, Monoalkylamino- Dialkylaminorest, in denen die Alkyle jeweils höchstens 6 Kohlenstoffatome enthalten, einen Carbamoylrest, einen Alkoxycarbonylrest mit höchstens 7 Kohlenstoffatomen, X für ein Sauerstoffatom oder einen Rest
steht, in dem R&sub1;&sub7; für ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl- oder Acylrest mit jeweils höchstens 12 Kohlenstoffatomen steht und die punktierten Striche in den Positionen 1(2) und 6(7) die etwaige Anwesenheit einer zweiten Bindung zwischen den Kohlenstoffen anzeigen, die durch sie verbunden sind, wobei R für einen Alkoxy-, Aryloxy- oder (Arylalkyl)oxyrest mit höchstens 12 Kohienstoffatomen steht, wenn RA kein Wasserstoffatom darstellt.
2. - Die Produkte mit der allgemeinen Formel (I) wie in Anspruch 1 definiert, die folgender Formel (I') entsprechen:
in der R' für ein Wasserstoffatom, einen -N(R'&sub1;)&sub2;-Rest steht, in dem R'&sub1; für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht oder R' für einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht,
X für ein Sauerstoffatom steht oder für einen Rest
3. - Das Produkt mit der Formel (I'), wie in Anspruch 2 definiert, mit folgendem Namen:
-3,17-Dioxoandrosta-4,9(11)-dien-19-carboxaldehyd.
4 - Verfahren zur Herstellung der Produkte mit der Formel (Ia), die den Produkten mit der Formel (I) wie in Anspruch 1 definiert entsprechen, dadurch gekennzeichnet, daß man auf ein Produkt mit der Formel (II):
in dem X die oben angegebene Bedeutung hat, ein Produkt mit der Formel (III) einwirken läßt:
RA-CH&sub2;-C(ORa)&sub3; (III)
in der RA die in dem Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, R a für einen Alkyl-, Aryl- oder Arylalkylrest mit jeweils mehr als 12 Kohlenstoffatomen steht, wodurch man Produkte mit der Formel (Ia) erhält, die den Produkten mit der Formel (I) entsprechen, in der R für einen Alkoxy-, Aryloxy- oder (Arylalkyl)oxyrest mit höchstens 12 Kohlenstoffatomen steht, RA die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und die punktierten Linien in den Positionen 1(2) und 6(7) nicht eine zweite Bindung zwischen den Kohlenstoffen, durch die sie verbunden sind, darstellen.
5. - Verfahren zur Herstellung der Produkte mit der Formel (Ib), die den Produkten mit der Formel (I) entsprechen, wie sie in Anspruch 1 definiert ist, dadurch gekennzeichnet, daß man auf ein Produkt mit der Formel (II) ein Produkt mit folgender Formel (IV) einwirken läßt,
in der R&sub1; und R&sub2; die in dem Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, Re und Rf; gleich oder verschieden, für einen Alkylrest mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen, wodurch man Produkte mit der Formel (Ib) erhält, die den Produkten mit der Formel (I) entsprechen, in der R folgendes darstellt:
worin R&sub1; und R&sub2; die oben angegebene Bedeutung haben, RA für ein Wasserstoffatom steht und die punktierten Linien in Position 1(2) und 6(7) nicht eine zweite Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen darstellen, die durch sie verbunden sind.
6. - Verfahren zur Herstellung der Produkte mit der Formel (Ic) die den Produkten mit der Formel (I) wie in Anspruch 1 definiert entsprechen, dadurch gekennzeichnet, daß man auf ein Produkt mit der Formel (II) ein Produkt mit folgender Formel (V) einwirken läßt:
in der Rc für ein Wasserstoffatom steht oder für einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest mit jeweils höchstens 12 Kohlenstoffatomen und Alka für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, wodurch man Produkte mit der Formel (Ic) erhält, die den Produkten mit der Formel (I) entsprechen, in der R für ein Wasserstoffatom steht oder für einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest mit jeweils höchstens 12 Kohlenstoffatomen RA für ein Wasserstoffatom steht und die punktierten Linien in den Positionen 1(2) und 6(7) nicht für eine zweite Bindung zwischen den Kohlenstoffen steht, die durch sie verbunden sind.
7. - Verfahren, durch das die Produkte mit der Formel (Ia), deren Herstellung in Anspruch 4 beschrieben ist, einer oder mehrerer der folgenden Reaktionen in beliebiger Reihenfolge unterzogen werden:
- Einführung einer Doppelbindung in Position 1(2),
- Einführung einer Doppelbindung in Position 6(7),
- Reduktion der Ketonfunktion in Position 17, wenn X für ein Sauerstoffatom steht, und Bildung einer 17β-OH-Gruppierung,
- Veretherung oder Veresterung der Produkte, in denen X für einen Rest
steht, um 17β-OR&sub1;&sub7; zu erhalten, worin R&sub1;&sub7; ein Alkyl oder Acyl mit jeweils höchstens 12 Kohlenstoffatomen ist.
8. - Verfahren, durch das die Produkte mit der Formel (Ib), deren Herstellung in Anspruch 5 beschrieben ist, einer oder mehreren der folgenden Reaktionen in beliebiger Reihenfolge unterzogen werden:
- Einführung einer Doppelbindung in Position 1(2),
- Einführung einer Doppelbindung in Position 6(7),
- Reduktion der Ketonfunktion in Position 17, wenn X für ein Sauerstoffatom steht, und Bildung einer 17β-OH-Gruppierung,
- Veretherung oder Veresterung der Produkte, in denen X für einen Rest
steht, um 17β-OR&sub1;&sub7; zu erhalten, worin R&sub1;&sub7; ein Alkyl oder Acyl mit jeweils höchstens 12 Kohlenstoffatomen ist.
9. - Verfahren, durch das die Produkte mit der Formel (Ic), deren Herstellung in dem Anspruch 6 beschrieben ist, einer oder mehreren der folgenden Reaktionen in beliebiger Reihenfolge unterzogen werden:
- Einführung einer Doppelbindung in Position 1(2),
- Einführung einer Doppelbindung in Position 6(7),
- Reduktion der Ketonfunktion in Position 17, wenn X für ein Sauerstoffatom steht, und Bildung einer 17β-OH-Gruppierung,
- Veretherung oder Veresterung der Produkte, in denen X für einen Rest
steht, um 17β-OR&sub1;&sub7; zu erhalten, worin R&sub1;&sub7; ein Alkyl oder Acyl mit jeweils höchstens 12 Kohlenstoffatomen ist.
10 - Das Produkt, wie es in Anspruch 3 beschrieben ist, als Arzneimittel.
11. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die als Wirkstoff das in Anspruch 10 definierte Arzneimittel enthalten.
DE69016627T 1989-12-22 1990-12-21 Neue Steroidderivate, die ein substituiertes Ethylradikal an der Stelle 10 des Steroids tragen, Verfahren zu ihrer Herstellung, die Verwendung als Arzneimitte, von einer dieser Verbindungenl und pharmazeutische Präparate von dieser Verbindung. Expired - Lifetime DE69016627T2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8917048A FR2656309B1 (fr) 1989-12-22 1989-12-22 Nouveaux produits sterouides comportant en position 10, un radical ethyle substitue, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69016627D1 DE69016627D1 (de) 1995-03-16
DE69016627T2 true DE69016627T2 (de) 1995-06-14

Family

ID=9388861

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69016627T Expired - Lifetime DE69016627T2 (de) 1989-12-22 1990-12-21 Neue Steroidderivate, die ein substituiertes Ethylradikal an der Stelle 10 des Steroids tragen, Verfahren zu ihrer Herstellung, die Verwendung als Arzneimitte, von einer dieser Verbindungenl und pharmazeutische Präparate von dieser Verbindung.

Country Status (5)

Country Link
US (1) US5081114A (de)
EP (1) EP0434571B1 (de)
JP (1) JP2898417B2 (de)
DE (1) DE69016627T2 (de)
FR (1) FR2656309B1 (de)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5252565A (en) * 1990-04-02 1993-10-12 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Haloethyl-substituted steroid enzyme inhibitors
US6407082B1 (en) * 1996-09-13 2002-06-18 New Life Pharmaceuticals Inc. Prevention of ovarian cancer by administration of a vitamin D compound
US5658881A (en) * 1994-10-14 1997-08-19 Twk, Inc. Method for topical inhibition of the metabolic activity of cytochrome P450
US6034074A (en) 1996-09-13 2000-03-07 New Life Pharmaceuticals Inc. Prevention of ovarian cancer by administration of a Vitamin D compound
US6511970B1 (en) 1996-09-13 2003-01-28 New Life Pharmaceuticals Inc. Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce transforming growth factor-beta and/or apoptosis in the ovarian epithelium
US6028064A (en) * 1996-09-13 2000-02-22 New Life Pharmaceuticals Inc. Prevention of ovarian cancer by administration of progestin products
US6765002B2 (en) 2000-03-21 2004-07-20 Gustavo Rodriguez Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce transforming growth factor-β and/or apoptosis in the ovarian epithelium
CA2330611A1 (en) 1998-05-22 1999-12-02 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Bifunctional molecules and therapies based thereon
US20010044431A1 (en) * 2000-03-21 2001-11-22 Rodriguez Gustavo C. Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce biologic effects in the ovarian epithelium
CA2789262C (en) 2005-04-28 2016-10-04 Proteus Digital Health, Inc. Pharma-informatics system
WO2007035716A2 (en) 2005-09-16 2007-03-29 Raptor Pharmaceutical Inc. Compositions comprising receptor-associated protein (rap) variants specific for cr-containing proteins and uses thereof
PL2398500T3 (pl) 2009-02-20 2019-09-30 2-Bbb Medicines B.V. System dostarczania leków na bazie glutationu
KR101741629B1 (ko) 2009-05-06 2017-05-31 라보라토리 스킨 케어, 인크. 활성제-칼슘 포스페이트 입자 복합체를 포함하는 피부 전달 조성물 및 이들을 이용하는 방법

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4096254A (en) * 1976-05-10 1978-06-20 Richardson-Merrell Inc. Method of treating the symptoms of menopause and osteoporosis
US4054651A (en) * 1976-05-10 1977-10-18 Richardson-Merrell Inc. Method of contraception
DE2744255A1 (de) * 1976-10-05 1978-04-06 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung neuer steroidverbindungen mit 19-staendiger sauerstoffunktion
LU77457A1 (de) * 1977-05-31 1979-01-19
US4495102A (en) * 1982-09-03 1985-01-22 G. D. Searle & Co. Aminoalkyl steroids

Also Published As

Publication number Publication date
FR2656309B1 (fr) 1992-05-07
EP0434571A3 (en) 1992-01-15
FR2656309A1 (fr) 1991-06-28
US5081114A (en) 1992-01-14
JPH04117394A (ja) 1992-04-17
DE69016627D1 (de) 1995-03-16
JP2898417B2 (ja) 1999-06-02
EP0434571A2 (de) 1991-06-26
EP0434571B1 (de) 1995-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AT395157B (de) Verfahren zur herstellung von neuen substituierten androsta-1,4-dien-3,17-dionen
EP0254670B1 (de) 11beta-(4-Isopropenylphenyl)-estra-4,9-diene, deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
EP0192598B1 (de) 11 Beta-N,N-Dimethylaminophenyl-Estradiene, deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE69016627T2 (de) Neue Steroidderivate, die ein substituiertes Ethylradikal an der Stelle 10 des Steroids tragen, Verfahren zu ihrer Herstellung, die Verwendung als Arzneimitte, von einer dieser Verbindungenl und pharmazeutische Präparate von dieser Verbindung.
DE3124780C2 (de)
EP0283428A1 (de) 19,11beta-Überbrückte Steroide, deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
EP0404283B1 (de) 11-Beta-aryl-4-estrene, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
EP0277089A1 (de) 11 Beta-alkinyl-estrene und -estradiene, deren Herstellung und diese enthaltende pharmezeutische Präparate
CH626379A5 (de)
EP0559690B1 (de) 8-EN-19, 11 beta-ÜBERBRÜCKTE STEROIDE, DEREN HERSTELLUNG UND DIESE ENTHALTENDE PHARMAZEUTISCHE PRÄPARATE
DE2349024A1 (de) 6beta,7beta-epoxy-1alpha,2alphamethylen-d-homo-4-pregnen-3,20-dione
EP1599493B1 (de) Antitumor wirksame 2-substituierte estra-1,3,5(10)-trien-3-yl sulfamate
DE3741801A1 (de) 17-methylen-estratriene
CH619268A5 (de)
DE3402330A1 (de) 1(alpha),2(alpha)-methylen-6-methylen- und 6(alpha)-methyl-pregnene, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE2546062A1 (de) Delta hoch 15 -steroide
DE2636405C2 (de) Δ↑1↑↑5↑-17α-Chloräthinyl- und -Propinylsteroide der Östranreihe, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate
EP0320438B1 (de) 17-Halogenmethylen-estratriene
DE3622841C2 (de) Substituierte Androsta-1,4-dien-3,17-dione und Verfahren zu deren Herstellung
CH633562A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer kortikoide.
DE68907706T2 (de) Steroidderivate, die ein Alkylthioradikal in Stellung 4 enthalten, Verfahren zu deren Herstellung, ihre Anwendung als Arzneimittel und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten.
DE2453823A1 (de) Neue methylensteroide
DE2119708C3 (de) 4,14-Östradiene, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneipräparate
DE2047071C3 (de) pregnadiene, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel
DE2636404C2 (de) Δ↑1↑↑5↑-17α-Äthinylsteroide der Östranreihe, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8327 Change in the person/name/address of the patent owner

Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL, PUTEAUX, FR

8327 Change in the person/name/address of the patent owner

Owner name: AVENTIS PHARMA S.A., ANTONY CEDEX, FR

8328 Change in the person/name/address of the agent

Representative=s name: PFENNING MEINIG & PARTNER GBR, 80339 MUENCHEN

8328 Change in the person/name/address of the agent

Representative=s name: MAIWALD PATENTANWALTSGESELLSCHAFT MBH, 80335 MUENC