DE69016627T2 - Neue Steroidderivate, die ein substituiertes Ethylradikal an der Stelle 10 des Steroids tragen, Verfahren zu ihrer Herstellung, die Verwendung als Arzneimitte, von einer dieser Verbindungenl und pharmazeutische Präparate von dieser Verbindung. - Google Patents
Neue Steroidderivate, die ein substituiertes Ethylradikal an der Stelle 10 des Steroids tragen, Verfahren zu ihrer Herstellung, die Verwendung als Arzneimitte, von einer dieser Verbindungenl und pharmazeutische Präparate von dieser Verbindung.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige Steroidprodukte mit einem substituierten Ethylrest in Position 10, ihr Herstellungsverfahren, die Anwendung eines dieser Produkte als Arzneimittel und die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die es enthalten.
- Die Erfindung hat die Produkte mit folgender allgemeinen Formel (I) zum Inhalt:
- in der der Substituent R folgendes darstellt:
- - ein Wasserstoffatom
- - einen Rest: in dem R&sub1; und R&sub2;, gleich oder verschieden, entweder für einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen oder R&sub1; und R&sub2; mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterozyklischen Rest mit 5 oder 6 Kettengliedern bilden mit gegebenenfalls einem zweiten Heteroatom, ausgewählt aus dem Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoffatom,
- - einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit jeweils 1 bis 12 Kohlenstoffatomen,
- - einen Aryl-, Aralkyl-, Aryloxy- oder (Arylalkyl)oxyrest mit jeweils höchstens 12 Kohlenstoffatomen,
- RA für folgendes steht: ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen Hydroxylrest, einen Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Amino-, Monoalkylamino-, Dialkylaminorest, in denen die Alkyle jeweils höchstens 6 Kohlenstoffatome enthalten, einen Carbamoylrest, einen Alkoxycarbonylrest mit höchstens 7 Kohlenstoffatomen, X für ein Sauerstoffatom oder einen Rest
- steht, in dem R&sub1;&sub7; für ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl- oder Acylrest mit jeweils höchstens 12 Kohlenstoffatomen steht und die punktierten Striche in den Positionen 1(2) und 6(7) die etwaige Anwesenheit einer zweiten Bindung zwischen den Kohlenstoffen anzeigen, die durch sie verbunden sind, wobei R für einen Alkoxy-, Aryloxy- oder (Arylalkyl)oxyrest mit höchstens 12 Kohlenstoffatomen steht, wenn RA nicht für ein Wasserstoffatom steht.
- Von den Alkylresten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen kann man folgende Reste anführen: Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl.
- Von den Alkylresten mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen kann man außerdem folgende Reste anführen: Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, geradlinig oder verzweigt.
- Der Rest:
- kann für die Dialkylaminoreste stehen, in denen die Alkylreste die vorherigen Bedeutungen haben. Man zieht die Reste mit zwei Identischen Alkyfresten vor, vorzugsweise den Dimethylaminorest.
- Der Rest:
- kann auch für einen heterozyklischen Rest mit 5 Kettengliedern stehen wie den Pyrrolidinylrest oder einen heterozyklischen Rest mit 6 Kettengliedern wie den Piperidinyl-, Morphinyl-, Piperazinylrest, gegebenenfalls am Stickstoffatom substituiert mit einem Alkylrest wie dem Methyl- und Ethylrest (man erhält dann den Methylpiperazinyl- und Ethylpiperazinylrest).
- Von den Alkoxyresten kann man die von den oben angeführten Alkylresten abgeleiteten Reste zitieren. Man zieht den Methoxy- und vor allem den Ethoxyrest vor.
- Von den Arylresten kann man die carbozyklischen Arylreste wie den Phenyl- oder den Naphthylrest anführen oder die heterozyklischen Aryle mit 5 oder 6 Kettengliedern mit einem oder mehreren Heteroatomen, vorzugsweise ausgewählt aus dem Sauerstoff, dem Schwefel und dem Stickstoff. Von den heterozyklischen Arylen mit 5 Kettengliedern kann mann den Furyl-, Thienyl- Prrrolyl-, Thiazolyl-, Oxazolyl-, Imidazolyl-, Thiadiazolyl-, Pyrazolyl-, Isoxazolylrest anführen.
- Von den heterozyklischen Arylen mit 6 Kettengliedern kann man den Pyridyl-, Pyrimidyl-, Pyridazinyl-, Pyrazinylrest anführen. Von den kondensierten Ringen kann man den Indolyl, den Benzofuranyl-, den Benzothienyl-, den Chinoleinylrest anführen. Man zieht den Phenyfrest vor.
- Die Aryloxyreste werden von den oben erwähnten Arylresten abgeleitet. Man zieht den Phenoxyrest vor.
- Von den Bedeutungen Aralkyl zieht man die Bedeutung Benzyl- und Phenylethyl vor. Aus den Bedeutungen Aralkoxy zieht man die Bedeutung Benzyloxy- und Phenylethoxy vor. Von den Bedeutungen von R zieht man die Bedeutung Wasserstoff, Methyl, Ethoxy und Dimethylamino vor, die Bedeutung Alkyl, die R&sub1;&sub7; annelimen kann, kann aus den oben angegebenen Bedeutungen ausgewählt sein. Man zieht die Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen vor und besonders den Methylrest.
- Von den Bedeutungen Acyl, die R&sub1;&sub7; annehmen kann. kann man die Acylreste anführen, die von den Carbonsäuren abgeleitet sind. Man zieht den Acetyl- Propionyl- oder Benzoylrest vor.
- Von den Halogenatomen kann man das Chlor-, Fluor- oder Bromatom anführen.
- Von den Alkylthioresten kann man die den oben erwähnten Alkylresten entsprechenden Reste anführen.
- Man kann zum Beispiel den Methylthio- oder Ethylthiorest anführen.
- Von den Alkoxycarbonylresten kann man die von den oben angeführten Alkylresten abgeleiteten Rest anführen.
- Man zieht die Methoxycarbonylreste und vor allem den Ethoxycarbonylrest vor.
- Die Erfindung hat insbesondere die Produkte mit folgender allgemeiner Formel (I') zum Inhalt:
- in der R' für ein Wasserstoffatom, einen -N(R'&sub1;)&sub2;-Rest steht, in dem R'&sub1; für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht oder R' für einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht,
- X für ein Sauerstoffatom steht oder für einen Rest
- Von den Produkten mit der Formel (I') hat die Erfindung besonders die nachher in den Beispielen beschriebenen Produkte zum Inhalt und insbesondere den 3,17-Dioxoandrosta-4,9(11)-dien-19-carboxaldehyd.
- Die vorliegende Erfindung hat auch ein Verfahren zur Herstellung der Produkte mit der allgemeinen Formel (I) wie oben definiert zum Inhalt und ist dadurch gekennzeichnet, daß man auf ein Produkt mit der Formel (II):
- in der X die oben angegebenen Bedeutung hat, folgendes einwirken läßt: entweder ein Produkt mit der Formel (III):
- RA-CH&sub2;-C(ORa)&sub3; (III)
- in der RA die oben angegebene Bedeutung hat, Ra für einen Alkyl-, Aryl- oder Arylalkylrest mit jeweils höchstens 12 Kohlenstoffatomen steht, wodurch man die Produkte mit der Formel (Ia) erhält, die den Produkten mit der Formel (I) entsprechen, in der R für einen Alkyloxy-, Aryloxy- oder (Arylalkyl)oxyest mit jeweils höchstens 12 Kohlenstoffatomen steht, RA die oben angegebene Bedeutung hat und die punktierten Striche in den Positionen 1(2) und 6(7) nicht für eine zweite Bindung zwischen den Kohienstoffen stehen, durch die sie verbunden sind,
- oder ein Produkt mit der Formel (IV)
- in der R&sub1; und R&sub2; die oben angegebene Bedeutung haben, Re und Rf, gleich oder verschieden, für einen Alkylrest mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen, wodurch man die Produkte mit der Formel (Ib) erhält, die den Produkten mit der Formel (I) entsprechen. in der R folgendes darstellt:
- worin R&sub1; und R&sub2; die oben angegebene Bedeutung haben, RA für ein Wasserstoffatom steht und die punktierten Linien in Position 1(2) und 6(7) nicht eine zweite Bindung zwischen den Kohlenstoffen stehen, die durch sie verbunden sind,
- oder ein Produkt mit der Formel (V):
- in der Rc für ein Wasserstoffatom steht oder für einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest mit jeweils höchstens 12 Kohlenstoffatomen und Alka für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, wodurch man die Produkte mit der Formel (Ic) erhält, die den Produkten mit der Formel (I) entsprechen, in der R für ein Wasserstoffatom steht oder für einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest mit jeweils höchstens 12 Kohlenstoffatomen, RA für ein Wasserstoffatom steht und die punktierten Striche in den Positionen 1(2) und 6(7) nicht für eine zweite Bindung zwischen den Kohlenstoffen steht, die durch sie verbunden sind, Produkte mit der Formel (Ia), (Ib) oder (Ic), die man wenn gewünscht, einer oder mehreren der folgenden Reaktionen in beliebiger Reihenfolge unterzieht:
- - Einführung einer Doppelbindung in Position 1(2),
- - Einführung einer Doppelbindung in Position 6(7),
- - Reduktion der Ketonfunktion in Position 17, wenn X für ein Sauerstoffatom steht, und Bildung einer 17β-OH-Gruppierung,
- - Veretherung oder Veresterung der Produkte, in denen X für einen Rest
- steht, um 17β-OR&sub1;&sub7; zu erhalten, worin R&sub1;&sub7; ein Alkyl oder Acyl mit jeweils höchstens 12 Kohlenstoffatomen ist.
- In einer bevorzugten Ausführungsweise des oben beschriebenen Verfahrens wird
- - die Einwirkung des Produkts mit der Formel (III) auf die Produkte mit der Formel (II) in Anwesenheit einer Säure, zum Beispiel einer organischen Säure wie Essigsäure, Proplonsäure oder p-Toluolsulfonsäure durchgeführt. Man kann in einem Lösungsmittel mit hohem Siedepunkt arbeiten wie in Toluol oder Xylol,
- - die Einwirkung des Produktes mit der Formel (IV) auch in einem Lösungsmittel mit hohem Siedepunkt wie dem oben angeführten Toluol oder Xylol durchgeführt. In der Formel (IV) stehen Re und Rf vorzugsweise jeweils für einen Methyl- oder Ethylrest oder bilden zusammen einen Ethylenrest,
- - die Einwirkung des Produktes mit der Formel (V) vorzugsweise in Gegenwart von Quecksilberacetat und bei erhöhter Temperatur durchgeführt.
- Durch Einwirkung der Produkte mit der Formel (III), (IV) und (V) auf ein Produkt mit der Formel (II) wird etwas in Gang gesetzt, was man üblicherweise Claisenumlagerung nennt,
- - die etwaige Einführung einer Doppelbindung in Posifion 1(2) wird durch DDQ vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Dioxan durchgeführt (J. Chem. Soc. (1962) p. 1223),
- - die etwaige Einführung einer Doppelbindung in Position 6(7) wird mit Hilfe eines Orthoformiats wie Ethylorthoformiat durchgeführt in Gegenwart von zum Beispiel p-Toluolsulfonsäure oder Camphersulfonsäure in einem gewöhnlichen Lösungsmittel wie Ethanol, eine Reaktion, die gefolgt ist von der von Chloranilin in einem Lösungsmittel wie wäßrigem Aceton oder wäßrigem Tetrahydrofuran (JACS, 82,(1960) p. 4293),
- - die etwaige Reduktion der Ketonfunktion in Position 17 wird mit einem Hydrid wie Natriumborhydrid durchgeführt in einem Lösungsmittel wie Methanol,
- - die etwaige Veretherung des Alkohols in Position 17β wird durch Einwirkung zuerst einer starken Base wie Kalium-tert-butylat oder Kaliumhydrld durchgeführt, gefolgt von der Einwirkung eines Halogenids oder eines Pseudohalogenids, das sich von dem R&sub1;&sub7;-Rest der Formel R&sub1;&sub7;-X ableitet, in der X vorzugsweise für ein Chlor- oder Bromatom steht oder für einen Mesyl- oder Tosylrest, die Reaktion wird vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel durchgeführt. Die etwaige Veresterung des Alkohols in Position 17β wird vorzugsweise mit einem reaktiven Derivat des Acylrests wie einem Säurehalogenid vorzugsweise dem Säurechlorid, einem gemischten oder symmetrischen Anhydrid durchgeführt. Man kann auch mit der Carbonsäure arbeiten, die dem Acylrest, den man einführen will, entspricht, indem man ein Dehydratisierungsmittel wie Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) verwendet.
- Die Beobachtung, gemäß derer etwa 35% der Brustkrebserkraukungen östrogenabhängig sind, hat dazu geführt, daß man nach Mitteln suchte, die Produktion von Östrogenen zu verringern.
- Nach dem Einsatz chirurgischer Methoden, die darin bestanden, die Bildungsorte der Östrogene (Ovarien) oder die Bildungsorte ihrer biosynthetischen Vorläufer, der Androgene (Nebennierenrinde), zu beseitigen, hat man versucht, weniger traumatische Methoden zu entwickeln. (ABUK-HAJJ Y.J.O. Steroid Biochem 13 (1980), 1935; BRODIE A.M.H. Cancer Res. 42, (1982), 3312).
- In dieser Hinsicht scheint die spezifische Hemmung des letzten enzymatischen Schritts der Aromatisierung der 3-Keto-Δ4-Androgene zu phenolischen Östrogenen das wirksamste und am wenigsten störende Mittel zu sein. Das Enzym, das für diese Umsetzung verantwortlich ist, ist eine Monooxygenase, von der man weiß, daß es ein Cytochrom P450 ist: die AROMATASE (Brodie A.M.H., J. Endocrinol. Invest. 2 (1979), 445), die Sauerstoff und NADPH (reduziertes Nicotinamidadenindinucleotidphosphat) benötigt um die Aromatisierung der Androgene zu Östrogenen durchzuführen.
- Auf einem anderen Mechanismus aufbauend haben andere Autoren (zum Beispiel MARCOTTE et al., Biochemistry 21 (1982), 2773; FLYNN, et al., Biochem.Biophys.Res.Com. 103 (1981), 713) Hemmstoffe vorgeschlagen, durch die die Aromatase zerstört wird. Kompetitive Hemmer wie Aminogluthetimid sind ebenfalls für die Behandiung metastaslerender Brustkrebserkrankungen vorgeschlagen worden. Es hat sich jedoch herausgestellt, daß dieses Produkt nicht spezifisch für die Aromatase ist: es greift auch in andere enzymatische Prozesse als den ein, der von den Androgenen zu Östrogenen führt.
- Die Produkte, die Gegenstände der vorhegenden Erfindung sind, weisen im Gegenteil eine spezifische Aktivität für die Aromatase (Cytochrom P450- Aromatase) auf.
- Diese Hemmwirkung auf die Aromatase macht die Produkte der vorliegenden Erfindung geeignet, bei folgenden Erkrankungen eingesetzt zu werden:
- - Krebserkrankungen der Brust, des Endometriums, des Ovariums und des Pankreas,
- - Gynäkomastien,
- - benigne Erkrankungen der Brust,
- - Endometriose,
- - polyzystische Erkrankungen des Ovariums,
- - Prostatahyperplasie und allgemeiner bei der Behandlung von Hyperöstrogenämien.
- Die Erfindung hat ganz speziell den 3,17-Dioxoandrosta-4,9(11)-dien-19- carboxaldehyd zum Inhalt.
- Die Dosierung variiert abhängig von der zu behandelnden Erkrankung und der Art der Anwendung. Sie kann sich zum Beispiel beim Erwachsenen bei oraler Anwendung zwischen 0,1 bis 50 mg/kg, vorzugsweise zwischen 0,5 bis 10 mg/kg pro Tag bewegen.
- Das Produkt mit der Formel (I) 3,17-Dioxoandrosta-4,9(11)-dien-19- carboxaldehyd kann zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen verwendet werden, die als Wirkstoff dieses Produkt enthalten.
- Das Produkt mit der Formel (I) 3,17-Dioxoandrosta-4,9(11)-dien-19- carboxaldehyd wird über den Verdauungstrakt, parenteral oder lokal, zum Beispiel transdermal verwendet. Es kann in folgenden Formen verschreiben sein: einfache oder dragierte Tabletten, Kapseln, Granulate, Suppositorien, Ovula, injizierbare Zubereitungen, Pasten, Cremes, Gele, Pflaster, die gemäß der gewöhnlichen Methoden zubereitet werden.
- Der Wirkstoff kann dort mit den Hilfsstoffen verarbeitet werden, die gewöhnlich in diesen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden, wie Talkum, Gummi arabicum, Laktose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wäßrige oder nicht wäßrige Trägerstoffe, Fette tierischer oder pflanzlicher Herkunft, Paraffinderivate, Glykole, verschiedene Benetzungsmittel, Dispergiermittel oder Emulgatoren, Konservierungsmittel.
- Die Erfindung hat die pharmazeutischen Zusammensetzungen zum Inhalt, die als Wirkstoif 3,17-Dioxoandrosta-4,9(11)-dien-19-carboxyaldehyd enthalten.
- Die Produkte mit der Formel (II) sind zum Beispiel in den amerikanischen Patenten US-P 3.211.764 und 3.282.785 beschrieben.
- Die Produkte mit der Formel (III) und (V) sind dem Fachmann entweder wohlbekannt oder können durch dem Fachmann bekannte Methoden hergestellt werden. Man kann besonders die folgenden Referenzen anführen:
- - J. Gen. Chem, 6, 576-83 (1936),
- - Chem. Abst. 30, 5583 (1936),
- - Chem. Abst. 41, p. 5904a (1947),
- - Wh. Graham. Tet. Lett. 27, 2223 (1969),
- - JACS, 64, 1825-7 (1942),
- - JACS 102, p.3270-2 (1980),
- - Helv. Chim. Acta, 50 (7), p.2091-5 (1967)
- Allgemein können die Produkte mit der Formel (III) ausgehend von den Produkten des Typs RA-CH&sub2;-C N hergestellt werden.
- Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung, ohne sie jedoch einzuschränken.
- Man bringt ein Gemisch von 500 mg 11β-Hydroxyandrosta-4,9-dien-3,17- dion (Produkt, das in dem amerikanischen Patent USP 3.282.785 beschrieben ist), 5 cm³ Triethylorthoformiat und 6,4 mg Propionsäure auf 137ºC.
- Nach 4-stündigem Erhitzen wird die Reaktion bis zur Trockne eingeengt und das Rohgemisch wird dann auf Kieselgel mit einem Fließmittelgemisch aus Ethylacetat/Hexan 1/1 chromatographisch aufgetrennt. Man erhält 503 mg des erwarteten Produkts (Rf = 0,33).
- NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz) 0,94 (s, 18-Me), 1,23 (t COOCH&sub2;CH&sub3;), 3,94 bis 4,29 (m, COOCH&sub2;CH&sub3;), 5,61 (m, H11), 5,84 (s breit, H14)
- IR (CHCl&sub3;) 1732 (17-Keton), 1662, 1612 (konjugiertes Keton).
- Man kocht ein Gemisch von 500 mg 11β-Hydroxyandrosta-4,9-dien-3,17- dion, 350 mg Dimethylacetamiddimethylacetal und 30 cm³ Toluol zwei Stunden lang unter Rückfluß.
- Man dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab, das Rohprodukt kristallisiert aus Isopropylether. Man erhält so 495 mg des erwarteten Produkts, das man durch Umkristalllsation aus Ethylacetat reinigt.
- NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) 0,89 (s, 18-Me), 2,72 (m, 19-CH&sub2;) 2,90 und 3,06 (CONMe2), 5,71 (H11), 5,87 (H4).
- IR (CHCl&sub3;) 1735 cm³ (17-Keton), 1665cm&supmin;¹ (konjugiertes Keton), 1643 cm&supmin;¹ (tertiäres Amid).
- Mikroanalyse C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub9;O&sub3;N = 355,46
- Berechnet: C% 74,33 H% 8,22 N% 3,94
- Gefunden: 74,1 8,1 3,7
- Man erhitzt ein Gemisch von 4,5 g 11β-Hydroxyandrosta-4,9-dien-3,17- dion, 1,25 g Quecksilberacetat und 18 cm³ Ethylvinylether 12 Stunden lang auf 80ºC. Man gießt in ein 1/1-Gemisch aus Dichlormethan und Ammoniumchlorid. Die wäßrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert. Diese organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt.
- Man erhält 6,06 g Rohprodukt. Eine Präzipitation aus Ether liefert 3,79 g des gesuchten Aldehyds, das man aus Ethanol umkristallisiert und bei 150ºC unter vermindertem Druck in Anwesenheit von Phosphorpentoxid trocknet.
- NMR(CDCl&sub3;, 250 MHz) 0,85 (s, 18-Me), 5,70 (H11), 5,87 (H4) 9,66 (t, CHO).
- IR (CHCl&sub3; 1736 und 1406 cm&supmin;¹ (17-Keton), 1721 und 2740 cm&supmin;¹ (CHO), 1671 und 1615 cm&supmin;¹ (konjugiertes Keton), 1632 cm&supmin;¹ (C=C).
- Mikroanalyse C&sub2;OH&sub2;&sub4;O&sub3; = 312,39
- Berechnet: C% 76,89 H% 7,74
- Gefunden: 76,7 8,0
- Man erhitzt ein Gemisch von 3 g 11β-Hydroxyandrosta-4,9-dien-3,17-dion, 8,34 mg Quecksilberacetat und 12 cm³ Methylisopropylether 12 Stunden lang auf 80ºC. Man gießt in ein Gemisch aus Dichlormethan und Ammoniumchlorid.
- Die wäßrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte werden gesammelt getrocknet und eingeengt. Das Rohgemisch wird über Kieselgel chromatographisch aufgetrennt (Fließmiffel: Ethylacetat/Hexan 1/1). Man erhält 390 mg des erwarteten Produkts (Rf = 0,21), das man aus einem Ether/Ethanol-Gemisch uinkristallisiert.
- NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz), 0,91 (s, 18Me), 2,16 (s, COCl&sub3;), 2,76 und 2,88 (2d, J=15, CH&sub2;CO), 5,66 (m, H11) 5,83 (s, H4).
- IR (CHCl&sub3;) 1717 und 1705 cm&supmin;¹ (COCH&sub3;), 1735 cm&supmin;¹ (17-Keto), 1669 und 1615 cm&supmin;¹ (3-Keto).
- Mikroanalyse C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub6;O&sub3; = 326,42
- Berechnet: C% 77,27 H% 8,03 Gefunden 71,10 8,0
- Man kocht ein Gemisch von 1 g 11β,17β-Dihydroxyandiosta-4,9-dien-3-on, 1,158 g Dimethylacetamiddimethylacetal und 50 cm³ Toluol 3 Stunden lang unter Rückfluß.
- Man engt unter vermindertem Druck ein und trennt über Kieselgel chromatographisch auf (Fließmittel: Ethylacetat/Methanol 9/1). Man erhält so 930 mg des erwarteten Produkts.
- IR (CHCl&sub3;):1642 cm&supmin;¹ (tertiäres Amid), 1662, 880 und 869 cm&supmin;¹ (konjugiertes Keton).
- MS: 357 (M&spplus;).
- Man erhitzt 300 mg 11β-Hydroxyandrosta-4,9-dien-3,17-dion, 2 cm³ Triethylorthomalonat und 10 ul Propionsäure 3 Stunden lang auf 140ºC. Man gibt einige Tropfen Triethylamin zu, engt unter vermindertem Druck bis zur Trockne ein und trennt den Rest chromatographisch über Kieselgel auf (Fließmittel: Ethylacetat/Cyclohexan 0/1, dann 3/7). Man erhält 360 mg des erwarteten Produkts. Rf 0,54 (Cyclohexan/Ethylacetat 1/1).
- IR (CHCl&sub3;): 1750 cm&supmin;¹ (Ester); 1734 cm&supmin;¹ (17-Keto); 1669 cm&supmin;¹ (konjugiertes Keton), ; 1636 und 1620 cm&supmin;¹ (C=C).
- NMR: (CDCl&sub3;, 300 MHz): 0,87 (s, 18Me); 1,22 (m, COOEt); 4,15 (m, COOEt); 4,26 (s, CH(COOEt)&sub2;; 5,74 (m, H11); 5,91 (s, H4).
- Man erhitzt 300 mg 11β-Hydroxyandrosta-4,9-dien-3,17-dion, 3 cm³ Triethylorthochloracetat (hergestellt wie in JACS 64, 1825-7 (1942) angegeben) und 10 um Propionsäure 2 Stunden auf 140ºC. Man engt teilweise unter vermindertem Druck ein, entfernt das gebildete Prazipitat durch Filtration, trennt das Filtrat chromatographisch über Kieselgel auf (Fließmittel: Ethylacetat/Cyclohexan 3/7). Man erhält 177 mg des erwarteten Produkts.
- IR (CHCl&sub3;) : 1739 cm&supmin;¹ (17-Keto); 1672 cm&supmin;¹ (konjugiertes Keton); 1636 und 1616 cm&supmin;¹ (C=C).
- NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) 5/1-Gemisch der 2 Diastereomere: 0,93 und 0,94 (18 Me); 1,24 und 1,28 (2t, COOEt); 4,50 und 4,30 (COOEt); 4,89 und 4,99 (2s, CH(Cl)COOEt); 5,78 (m, H11); 5,92 und 6,01 (H4).
- Hemmung abhängig von der Konzentration (Messung der KI&sub5;&sub0; = Konzentration des zur Reduktion der enzymatischen Aktivität auf 50% benötigten Inhibitors).
- Man verwendet menschliche Plazenten, die höchstens eine Stunde nach der Entbindung gewaschen wurden, mit physiologischer Trägerlösung (5 Liter) durch die Umbilicalvene perfündiert, dann bei -40ºC gefroren wurden.
- Die Plazenten werden bei 4ºC aufgetaut, dann in einem 10 mM Phosphatpuffer, pH 7,0 homogenisiert (1:3); der 100 Millimol Kaliumchlorid (KCl), 10 Millimol Dithiotreitol (DTT), 10 Millimol Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA), 40 Millimol Nicotinamid und 250 Millimol Succhrose enthält.
- Die Homogenisate werden dann verschiedenen Zentrifugationsschritten unterworfen, bis ein "9000g"-Überstand erhalten wird (der dem Cytosol und dem endoplasmatischen Retikulum entspricht). Dieser Überstand wird dann einem Ultratiltrationsschritt unterworfen (1 Stunden 30 Minuten, 105000 g), um den mikrosomalen Niederschlag zu erhalten.
- Die Mikrosomen werden dann in einem Phosphatpuffer 50 Millmol, pH = 7,4 resuspendiert, der 100 Millimol KCl, 1 Millimol EDTA, 1 Millimol DTT und Glyzerin (10%) enthält. Die mikrosomale Suspension wird dann in Aliquote aufgeteilt und die Fraktionen bei der Temperatur des flüssigen Stickstoffs eingefroren. Die Konzentration an Proteinen in der mikrosomalen Suspension wird mit der Methode von BRADFORD bestimmt (BRADFORD M., Anal. Biochem., 72, (1976) 248).
- Zu 960 Mikrollter Phosphatpuffer (50 mmol, pH = 7,2), 2,5 Millimol Glucose-6- phosphat, der 0,16 internationale Einheiten Glucose-6-phosphatdehydrogenase (G-6-PDH) enthält, gibt man in dieser Reihenfolge:
- 1º - 10 Mikroliter der Inhibitor, so in Dimethylsulfoxyd (DMSO) solubilisiert, daß sich Endkonzentrationen von 10&supmin;&sup6; M bis 10&supmin;&sup9; M ergeben.
- 2º - 10 Mikroliter Substrat. Das Substrat ist 60 nM Androstendion, das in Ethanol solubilisiert ist und 1β,2β-(3H)-Androstendion enthält in bekannter isotopischer Verdünnung (≈ 200.000 Zerfalle pro Minute).
- 3º - 10 Mikroliter mikrosomale Suspension, entsprechend 25 Mikrogramm Protein pro Test.
- Die enzymatische Reaktion wird dann durch Zugabe von 10 Mikroliter reduzierten in Wasser solubilisierten Nicotinamidadenindinucleotidphosphats (NADPH) sehr schnell gestartet.
- Nach Schütteln wird jeder Test bei 37ºC 10 Minuten lang inkublert. Die Reaktion wird dann durch Zugabe von Chloroform (4 ml) gestoppt.
- Nach starkem Schütteln der Röhrchen werden diese dekantiert und bei 4ºC 10 Minuten lang bei einer Geschwindigkeit von 3000 upm (Umdrehung pro Minute), also 600 x g, zentrifugiert.
- Nach Zentrifugation werden von jedem Röhrchen 100 ul Überstand entnommen und in Gegenwart eines flüssigen Szintillators gezählt.
- Diese Methode ist von der von REED et al. (J.Biol.Chem., 251, (1976), 1625) und THOMPSON et al. (J.Biol.Chem. 249 (1974), 5364) beschriebenen abgeletitet.
- Die enzymatische Aktivität (Aromatase) ist proportional zum Prozentsatz des in Form triierten Wassers (³H&sub2;O) im Laufe der Reaktion freigesetzten Tritiums. Die erhaltenen Hemmung für jede Konzentration jeden erfindungsgemäßen, als Inhibitor fungierenden Produks wird als Prozentsazt der Kontrollen berechnet (zufällig 100 %, in Abwesenheit jeden Inhibitors erhalten).
- Die KI&sub5;&sub0; ist gleich der Konzentration an Inhibitor, die notwendig ist, die enzymatische Aktivität um 50% zu verringern.
- Folgende Werte von KI&sub5;&sub0; wurden für die erfindungsgemäßen, als Inhibitor fungierenden Produkte erhalten:
- Produkt aus Beispiel 3 : KI&sub5;&sub0; = 8.5 x 10&supmin;&sup8;M.
Claims (11)
1. - Die Produkte mit der allgemeinen Formel (I):
in der der Substituent R folgendes darstellt:
- ein Wasserstoffatom
- einen Rest:
in dem R&sub1; und R&sub2;, gleich oder verschieden, entweder für einen Alkylrest mit 1
bis 6 Kohlenstoffatomen stehen oder R&sub1; und R&sub2; mit den Stickstoffatom, an das
sie gebunden sind, einen heterozyklischen Rest mit 5 oder 6 Kettengliedern
bilden mit gegebenenfalls einem zweiten Heteroatom, ausgewählt aus dem
Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoffatom,
- einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit jeweils 1 bis 12 Kohlenstoffatomen,
- einen Aryl- Aralkyl- Aryloxy- oder (Arylalkyl)oxyrest mit jeweils höchstens 12
Kohlenstoffatomen,
RA für folgendes steht: ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen
Hydroxylrest, einen Alkyl-, Alkyloxy-, Alkylthio-, Amino-, Monoalkylamino-
Dialkylaminorest, in denen die Alkyle jeweils höchstens 6 Kohlenstoffatome enthalten, einen
Carbamoylrest, einen Alkoxycarbonylrest mit höchstens 7 Kohlenstoffatomen,
X für ein Sauerstoffatom oder einen Rest
steht, in dem R&sub1;&sub7; für ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl- oder Acylrest mit
jeweils höchstens 12 Kohlenstoffatomen steht und die punktierten Striche in
den Positionen 1(2) und 6(7) die etwaige Anwesenheit einer zweiten Bindung
zwischen den Kohlenstoffen anzeigen, die durch sie verbunden sind, wobei R
für einen Alkoxy-, Aryloxy- oder (Arylalkyl)oxyrest mit höchstens 12
Kohienstoffatomen steht, wenn RA kein Wasserstoffatom darstellt.
2. - Die Produkte mit der allgemeinen Formel (I) wie in Anspruch 1 definiert, die
folgender Formel (I') entsprechen:
in der R' für ein Wasserstoffatom, einen -N(R'&sub1;)&sub2;-Rest steht, in dem R'&sub1; für
einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht oder R' für einen Alkyl- oder
Alkoxyrest mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht,
X für ein Sauerstoffatom steht oder für einen Rest
3. - Das Produkt mit der Formel (I'), wie in Anspruch 2 definiert, mit folgendem
Namen:
-3,17-Dioxoandrosta-4,9(11)-dien-19-carboxaldehyd.
4 - Verfahren zur Herstellung der Produkte mit der Formel (Ia), die den
Produkten mit der Formel (I) wie in Anspruch 1 definiert entsprechen, dadurch
gekennzeichnet, daß man auf ein Produkt mit der Formel (II):
in dem X die oben angegebene Bedeutung hat, ein Produkt mit der Formel (III)
einwirken läßt:
RA-CH&sub2;-C(ORa)&sub3; (III)
in der RA die in dem Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, R a für einen
Alkyl-, Aryl- oder Arylalkylrest mit jeweils mehr als 12 Kohlenstoffatomen steht,
wodurch man Produkte mit der Formel (Ia) erhält, die den Produkten mit der
Formel (I) entsprechen, in der R für einen Alkoxy-, Aryloxy- oder
(Arylalkyl)oxyrest mit höchstens 12 Kohlenstoffatomen steht, RA die in
Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und die punktierten Linien in den
Positionen 1(2) und 6(7) nicht eine zweite Bindung zwischen den Kohlenstoffen,
durch die sie verbunden sind, darstellen.
5. - Verfahren zur Herstellung der Produkte mit der Formel (Ib), die den
Produkten mit der Formel (I) entsprechen, wie sie in Anspruch 1 definiert ist,
dadurch gekennzeichnet, daß man auf ein Produkt mit der Formel (II) ein
Produkt mit folgender Formel (IV) einwirken läßt,
in der R&sub1; und R&sub2; die in dem Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, Re
und Rf; gleich oder verschieden, für einen Alkylrest mit jeweils 1 bis 4
Kohlenstoffatomen stehen, wodurch man Produkte mit der Formel (Ib) erhält, die den
Produkten mit der Formel (I) entsprechen, in der R folgendes darstellt:
worin R&sub1; und R&sub2; die oben angegebene Bedeutung haben, RA für ein
Wasserstoffatom steht und die punktierten Linien in Position 1(2) und 6(7) nicht eine
zweite Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen darstellen, die durch sie
verbunden sind.
6. - Verfahren zur Herstellung der Produkte mit der Formel (Ic) die den
Produkten mit der Formel (I) wie in Anspruch 1 definiert entsprechen, dadurch
gekennzeichnet, daß man auf ein Produkt mit der Formel (II) ein Produkt mit folgender
Formel (V) einwirken läßt:
in der Rc für ein Wasserstoffatom steht oder für einen Alkyl-, Aryl- oder
Aralkylrest mit jeweils höchstens 12 Kohlenstoffatomen und Alka für einen
Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, wodurch man Produkte mit der
Formel (Ic) erhält, die den Produkten mit der Formel (I) entsprechen, in der R
für ein Wasserstoffatom steht oder für einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest mit
jeweils höchstens 12 Kohlenstoffatomen RA für ein Wasserstoffatom steht und
die punktierten Linien in den Positionen 1(2) und 6(7) nicht für eine zweite
Bindung zwischen den Kohlenstoffen steht, die durch sie verbunden sind.
7. - Verfahren, durch das die Produkte mit der Formel (Ia), deren Herstellung
in Anspruch 4 beschrieben ist, einer oder mehrerer der folgenden Reaktionen
in beliebiger Reihenfolge unterzogen werden:
- Einführung einer Doppelbindung in Position 1(2),
- Einführung einer Doppelbindung in Position 6(7),
- Reduktion der Ketonfunktion in Position 17, wenn X für ein Sauerstoffatom
steht, und Bildung einer 17β-OH-Gruppierung,
- Veretherung oder Veresterung der Produkte, in denen X für einen Rest
steht, um 17β-OR&sub1;&sub7; zu erhalten, worin R&sub1;&sub7; ein Alkyl oder Acyl mit jeweils
höchstens 12 Kohlenstoffatomen ist.
8. - Verfahren, durch das die Produkte mit der Formel (Ib), deren Herstellung
in Anspruch 5 beschrieben ist, einer oder mehreren der folgenden Reaktionen
in beliebiger Reihenfolge unterzogen werden:
- Einführung einer Doppelbindung in Position 1(2),
- Einführung einer Doppelbindung in Position 6(7),
- Reduktion der Ketonfunktion in Position 17, wenn X für ein Sauerstoffatom
steht, und Bildung einer 17β-OH-Gruppierung,
- Veretherung oder Veresterung der Produkte, in denen X für einen Rest
steht, um 17β-OR&sub1;&sub7; zu erhalten, worin R&sub1;&sub7; ein Alkyl oder Acyl mit jeweils
höchstens 12 Kohlenstoffatomen ist.
9. - Verfahren, durch das die Produkte mit der Formel (Ic), deren Herstellung
in dem Anspruch 6 beschrieben ist, einer oder mehreren der folgenden
Reaktionen in beliebiger Reihenfolge unterzogen werden:
- Einführung einer Doppelbindung in Position 1(2),
- Einführung einer Doppelbindung in Position 6(7),
- Reduktion der Ketonfunktion in Position 17, wenn X für ein Sauerstoffatom
steht, und Bildung einer 17β-OH-Gruppierung,
- Veretherung oder Veresterung der Produkte, in denen X für einen Rest
steht, um 17β-OR&sub1;&sub7; zu erhalten, worin R&sub1;&sub7; ein Alkyl oder Acyl mit jeweils
höchstens 12 Kohlenstoffatomen ist.
10 - Das Produkt, wie es in Anspruch 3 beschrieben ist, als Arzneimittel.
11. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die als Wirkstoff das in
Anspruch 10 definierte Arzneimittel enthalten.
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Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL, PUTEAUX, FR |
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