JPH04117323A - 経皮吸収貼付剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、皮膚や粘膜のような生体膜に貼付して所要の
薬物を生体膜を経て体内循環器系へ投与するのに用いら
れる経皮吸収貼付剤に関する。

（従来の技術） 一般に、薬物の経口投与の場合には、胃または腸内のｐ
Ｈの値、内容物の有無などの状態によって薬物の吸収性
が左右されるため、薬物の吸収量を常に一定に保つこと
は困難であり、また一定量の薬物を長時間かけて徐々に
投与することも難しい。このような問題を解決するため
に、薬物の血中濃度を穏やかに上昇させることができる
と共に、有効血中濃度を長時間にわたって一定値に維持
でき、しかも簡便性、機能性などの向上が期待できる経
皮吸収貼付剤の開発が進められている。

薬物のうちには、これを水溶性化するために薬理上許容
される酸付加塩の形態になされているものがある。この
ような酸付加塩形態の薬物を経皮吸収貼付剤として製剤
化する場合、貼付剤の主体となる粘着基剤に該薬物を単
に含有させただけでは、粘着基剤中での薬物の溶解度が
低く、薬物は粘着基剤の内部ないし表面に結晶化する。

この現象は、粘着基剤の主構成成分である高分子樹脂の
多くが親水性に乏しいものであり、これに水溶性の酸付
加形態の薬物を所要量溶解状態で含有せしめることは極
めて困難であることに起因する。このように薬物が粘着
基剤中に非溶解状態で含まれていると、得られた貼付剤
は、薬物の均一な含有性、薬物の放出性、皮膚に対する
粘着性などに劣るものとなる。

そこで、従来、粘着基剤に対する親水性薬物の溶解性を
向上させる手段として、粘着基剤の高分子樹脂中のカル
ボキシル基やスルホキシル基のような酸性官能基の少な
くとも一部を、アルカリ金属やアルカリ土類金属の水酸
化物、アンモニア水やトリエタノールアミンのような塩
基性物質で中和することが提案されている（特開昭６２
−２９５１６号公報参照）。

また、もう１つの手段として、粘着基剤の高分子樹脂製
造用モノマーに、アミノ基を有する（メタ）アクリルア
ミドたとえばＮ、Ｎ−ジアルキルアミノアルキル（メタ
）アクリルアミドを共重合させることが提案されている
（特開昭６２−２２８００８号公報参照）。

（発明が解決しようとする課題） しかしながら、前者の手段では、酸性官能基中和用の塩
基性物質は皮膚刺激を引き起こす物質であるため、皮膚
の貼付部に紅斑が発生し、ひどい場合には癲皮形成や浮
腫形成が伴い、経皮吸収貼付剤の除去後も数日間続くこ
とさえある。経皮吸収貼付剤は皮膚に長期間貼付するも
のであるから、皮膚刺激を有するものであってはならな
い。

また、後者の手段では、粘着基剤は高分子樹脂製造用モ
ノマーとアミノ基含有（メタ）アクリルアミドとの共重
合体より成るものであるので、これを薬物の特性に応じ
て適宜変更することが容易にはなし得ず、経済性および
実用性の点で問題がある。

本発明の目的は、上記の如き実情に鑑み、酸付加塩形態
にある薬物を粘着基剤中に溶解状態で含有せしめ、これ
によって薬物の均一含有性、薬物の放出性、皮膚に対す
る粘着性などを向上し、以て所期の薬効を発現させるに
充分な量の該薬物を皮膚を経て体内循環器系に吸収せし
めることができると共に、含有物質による皮膚の刺激を
可及的に低減した経皮吸収貼付剤を提供するにある。

（課題を解決するための手段） 本発明は、上記目的を達成すべく検討を重ねた結果、粘
着基剤および薬物を含む貼付層と同層を保持した支持体
とより成る２層系の貼付剤において、酸付加塩形態にあ
る薬物を貼付層中に所要量含ませると共に、薬物溶解性
向上剤として特定の物質を貼付層中に所要量含ませると
、粘着基剤に対する薬物の溶解性が著しく高められて該
薬物の経皮吸収性が向上させられ、しかも皮膚刺激が全
くないという知見を得て完成せられたものである。

すなわち、本発明による経皮吸収貼付剤は、粘着基剤お
よび薬物を含む貼付層を支持体上に保持して成る経皮吸
収貼付剤において、該薬物として薬理上許容される酸付
加塩の形態にあるもの（但し、３−　　（２−［４−（
２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］エチル）
−２゜４−　（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオンの薬理
上許容される酸付加塩を除く）が貼付層中に０゜１〜２
０重量％含まれ、さらに塩基性窒素を含有し常温で皮膚
に粘着性を有しない重合体が貼付層中に０．１〜５０重
量％含まれていることを特徴とする経皮吸収貼付剤であ
る。

本発明による経皮吸収貼付剤の各構成成分および同貼付
剤の製造法について、以下に詳しく説明する。

ｉ）　本発明による経皮吸収貼付剤の粘着基剤は、常温
で皮膚ないし粘膜に対し長時間固着し得る感圧接着性を
有する一般的な粘着基剤組成物であれば、特に限定され
ない。好ましい粘着基剤としては、アクリル系粘着基剤
、ゴム系粘着基剤、シリコーン系粘着基剤などが例示さ
れる。

１−ａ）アクリル系粘着基剤としては、特に、炭素数４
〜１８の脂肪族アルコールと（メタ）アクリル酸とから
得られる（メタ）アクリル酸アルキルエステルの単独重
合体または共重合体および／または上記（メタ）アクリ
ル酸アルキルエステルとその他の官能性モノマーとの共
重合体が好適に用いられる。

上記（メタ）アクリル酸エステルとしては、アクリル酸
ブチル、アクリル酸イソブチル、アクリル酸ヘキシル、
アクリル酸オクチル、アクリル酸２−エチルヘキシル、
アクリル酸デシル、アクリル酸イソデシル、アクリル酸
ラウリル、アクリル酸ステアリル、メタクリル酸メチル
、メタクリル酸エチル、メタクリル酸ブチル、メタクリ
ル酸イソブチル、メタクリル酸−２エチルヘキシル、メ
タクリル酸デシル、メタクリル酸イソデシル、メタクリ
ル酸ラウリル、メタクリル酸ステアリルなどが例示され
る。

上記官能性モノマーの例としては、水酸基を有する七ツ
マ−カルボキシル基を有するモノマー、アミド基を有す
るモノマー、アミノ基を有するモノマーなどが挙げられ
る。水酸基を有するモノマーとしては、（メタ）アクリ
ル酸−２−ヒドロキシエチル、（メタ）アクリル酸ヒド
ロキシプロピルなどの（メタ）アクリル酸ヒドロキシア
ルキルが例示される。カルボキシル基を有するモノマー
としては、アクリル酸、メタクリル酸などのα−β不飽
和カルボン酸、マレイン酸ブチルなどのマレイン酸モノ
アルキルエステル：マレイン酸：フマル酸：クロトン酸
などが例示される。無水マレイン酸もマレイン酸と同様
の（共）重合成分を与える。アミド基を有するモノマー
としては、アクリルアミド、ジメチルアクリルアミド、
ジエチルアクリルアミドなどのアルキル（メタ）アクリ
ルアミド：ブトキシメチルアクリルアミド、エトキシメ
チルアクリルアミドなどのアルコキシアルキル（メタ）
アクリルアミド、ジアセトンアクリルアミドなどが例示
される。アミノ基を有するモノマーとしては、（メタ）
アクリル酸ジメチルアミノエチル、（メタ）アクリル酸
ジエチルアミノエチル、ビニルピロリドンなどが例示さ
れる。

さらに上記以外の共重合性モノマーが共重合されてもよ
く、その共重合性モノマーとしては、たとえば酢酸ビニ
ル、スチレン、α−メチルスチレン、塩化ビニル、アク
リロニトリル、エチレン、プロピレン、ブタジェンなど
が挙げられる。粘着基剤中には（メタ）アクリル酸アル
キルエステルが（共）重合成分として５０重量％以上含
有されることが好ましい。

アクリル系粘着基剤用のモノマー成分として、さらに必
要に応じて少量の多官能性モノマーが加えられ、他のモ
ノマー成分と共重合される。

この多官能性モノマーの添加により、生成する重合体間
にごくわずかに架橋が生じ、それにより粘着基剤の内部
凝集力が増大する。そのため貼付された皮膚の性状や発
汗量にほとんど無関係に貼付剤剥離時のいわゆる糊残り
現象がほぼ解消せられる。しかも、この多官能性モノマ
ーの添加は薬物の放出性や低皮膚刺激性には何ら悪影響
を与えない。このような多官能性モノマーとしては、た
とえば、ジ（メタ）アクリレート、トリ　（メタ）アク
リレート、テトラ（メタ）アクリレートなどがあるが、
これに限定されない。より具体的には、ヘキサメチレン
グリコールやオクタメチレングリコールなどのポリメチ
レングリコール類と（メタ）アクリル酸とを結合させて
得られるジ（メタ）アクリレート；ポリエチレングリコ
ールやポリプロピレングリコールなどのポリアルキレン
グリコール類と（メタ）アクリル酸とを結合させて得ら
れるジ（メタ）アクリレート；トリメチロールプロパン
トリ　（メタ）アクリレートやグリセリントリ　（メタ
）アクリレートなどのトリ　（メタ）アクリレート；お
よびペンタエリスリトールテトラ（メタ）アクリレート
などのテトラ（メタ）アクリレートがある。これら多官
能性モノマーは２種以上の組み合わせで用いてもよい。

多官能性モノマーは粘着基剤の製造に供される全モノマ
ー中に０．００５〜０．５重量％の割合で使用される。

多官能性モノマーの使用量が０．００５重量％未満であ
ると、架橋による内部凝集力向上の効果が小さく、また
０、５重量％を超えると重合により得られる粘着基剤が
ゲル化を起こし易く、薬物の拡散・放出にも好ましくな
ｔ１影響が現われる。

１−ｂ）　　ゴム系粘着基剤は、ゴム弾性体１００重量
部、粘着性付与樹脂２０重量部〜２００重量部、および
適量の軟化剤などの改質剤さらに老化防止剤その他の安
定剤などより成り、必要に応じて経皮吸収促進剤を添加
してもよい。ゴム弾性体としては、天然ゴム（シス−１
，４−イソプレン）、合成ゴム（トランス−１，４−イ
ソプレン）、スチレン−イソプレン−スチレンブロック
共重合体、ポリイソブチレン、ポリビニルエーテル、ポ
リウレタン、ポリブタジェン、スチレン−ブタジェン共
重合体、スチレン−イソプレン共重合体、スチレン−イ
ソプレン−ブチレンブロック共重合体、エチレン−酢酸
ビニル共重合体、シリコンゴムなど力へ好んで用（＼ら
れる。

粘着性付与樹脂としては、ロジン系のものとしてロジン
および水添、不均化、重合、エステル化されたロジン誘
導体、α−ピネン、β−ピネンなどのテルペン樹脂、テ
ルペン−フェノール樹脂、脂肪族系、芳香族系、脂環族
系、共重合系の石油樹脂、さらにアルキル−フェノール
樹脂、キシレン樹脂などが用いられる。まｔこ、軟化剤
には、ポリブテン、プロセスオイル、液状イソブチレン
、液状ポリアクリレート、ヒマシ油、綿実油、パーム油
、ヤシ油、蜜ロウ、カルナバロウ、ラノリンなどが用い
られる。

１−Ｃ）　　シリコーン系粘着基剤としては、ポ１ノジ
メチルシロキサンなどを主成分とするもの力く使用可能
である。

１−ｄ）上記粘着基剤中には、たとえばロジン系樹脂、
ポリテルペン樹脂、クマロン−インデン樹脂、石油系樹
脂、テルペン−フェノール樹脂などの粘着性付与剤；液
状ポリブテン、鉱油、ラノリン、液状ポリイソプレン、
液状ポリアクリレートなどの可塑剤；充填剤；老化防止
剤などの配合剤が必要に応じて添加される。

１１）　　本発明による経皮吸収貼付剤に使用される薬
物は、薬理上許容される酸付加塩の形態にあるものであ
って、かつ経皮的ないし経粘膜的に生体膜を透過しうる
ちのであればよく、特に限定されない（但し、３−　＋
２−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニ
ルコニチルｌ−２，４−（ＩＩ（，３Ｈ）−キナゾリン
ジオンの薬理上許容される酸付加塩を除く）。酸付加塩
としては、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、リ
ン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマー
ル酸塩、乳酸塩、メシル酸塩、酢酸塩などが例示される
。薬物の例としては、解熱消炎鎮痛剤、骨格筋弛緩剤、
ステロイド系抗炎症剤、血管拡張剤、高血圧・不整脈用
剤、血圧降下剤、強心剤、鎮咳去痰剤、抗腫瘍剤、局所
麻酔剤、ホルモン剤、喘息・鼻アレルギー治療剤、抗ヒ
スタミン剤、抗凝血剤、鎮痙剤、脳循環・代謝改善剤、
精神神経用剤、自律神経剤、抗うつ・抗不安剤、ビタミ
ンＤ製剤、血糖降下剤、抗潰瘍剤、睡眠剤、抗生物質な
どが挙げられる。

解熱消炎鎮痛剤としては、塩酸チアラミド、塩酸チノリ
ジン、塩酸ベンジダミン、酒石酸エルゴラミンなどが例
示される。

精神神経用剤としては、塩酸アミトリブチン、塩酸イミ
ブラミン、塩酸クロカブラミンなどが例示される。

骨格筋弛緩剤としては、塩酸トルペリゾンなどが例示さ
れる。

自律神経剤としては、塩酸イソプロテレノール、塩酸エ
ピネフリン、塩酸ジサイクロミンなどが例示される。

鎮痙剤としては、塩酸アマンタジン、塩酸イソシスプリ
ン、塩酸トリへキシフエニジル、塩酸トルペリゾンなど
が例示される。

抗ヒスタミン剤としては、塩酸ジフェンヒドラミン、塩
酸シブ口へブタジン、塩酸プロメタジン、塩酸ホモクロ
ルシフリジン、マレイン酸クロルフェニラミンなどが例
示される。

強心剤としては、塩酸エチレフリン、塩酸ドパミンなど
が例示される。

不整脈用剤としては、塩酸アセブトロール、塩酸アルプ
レノロール、塩酸オクスプレノロール、塩酸プロプラノ
ロールなどが例示される。

血圧降下剤としては、塩酸エカラジン、塩酸クロニジン
、塩酸ニカルジピン、塩酸ヒドララジン、酒石酸メトプ
ロロール、硫酸ベタニシンなどが例示される。

鎮咳去痰剤としては、塩酸エブラジノン、塩酸クロルブ
レナリン、塩酸メチルエフェドリンなどが例示される。

本薬物の含有量は、貼付層中に０．１〜２０重量％の範
囲である。この含有量が０．１重量％未満であると、所
期の薬効を発現させるに充分な量の薬物を吸収せしめる
ために貼付剤のサイズを著しく大きくし、貼付面積を拡
げる必要がある。このような大型の貼付剤は、使い勝手
が悪い上に、貼付中の使用感が悪く、しかも長時間の貼
付か困難なものとなる。また、この含有量が２０重量％
を越えると、薬物が粘着基剤中に過飽和状態となり粘着
基剤の表面に薬物の結晶が析出して貼付性を低下させ、
やはり長時間の貼付が困難になる。本薬物の特に好まし
い含有量は貼付層中０．５〜１５重量９６の範囲である
。

ｔｉｔ）　　塩基性窒素を含有する重合体は常温で皮膚
に対する粘着性のないものである。該重合体の代表例は
アミノ基を含有する重合体であるが、そのほかアミド基
を含有する重合体、イミノ基を含有する重合体、イミド
基を含有する重合体なども使用可能である。アミノ基は
１級、２級および３級のいずれのものでもよい。また２
級または３級アミノ基の置換アルキル基は環を形成して
いてもよい。このような重合体の例としては、（メタ）
アクリル酸ジメチルアミノエチルや（メタ）アクリル酸
ジエチルアミノエチルのような（メタ）アクリル酸ジア
ルキルアミノアルキル、ビニルピロリドンなどの重合性
アミンの単独重合体またはこれらの間の共重合体、さら
に上記重合性アミンのうちの少なくとも１種と他の共重
合可能なモノマーとの共重合体、ポリビニルアセタール
ジエチルアミノアセテートのようなポリビニルアセター
ルジアルキルアミノアセテートなどが挙げられる。該重
合体の分子量は通常１０００〜５０００００に調整され
ている。

上記共重合可能なモノマーとしてたとえば、アクリル酸
メチル、アクリル酸エチル、アクリル酸プロピル、アク
リル酸ブチル、アクリル酸イソブチル、アクリル酸ヘキ
シル、アクリル酸オクチル、アクリル酸２−エチルヘキ
シル、アクリル酸デシル、アクリル酸イソデシル、アク
リル酸ラウリル、アクリル酸ステアリル、アクリル酸２
−ヒドロキシエチル、アクリル酸ヒドロキシプロピル、
メタクリル酸メチル、メタクリル酸エチル、メタクリル
酸ブチル、メタクリル酸イソブチル、メタクリル酸２−
エチルヘキシル、メタクリル酸デシル、メタクリル酸イ
ソデシル、メタクリル酸ラウリル、メタクリル酸ステア
リル、メタアクリル酸２−ヒドロキシエチル、メタアク
リル酸ヒドロキシプロピルなどがある。

塩基性窒素を含有する重合体として特に好適なものは、
メタアクリル酸メチル、メタアクリル酸ブチルおよびメ
タアクリル酸ジメチルアミノエチルの共重合体（レーム
社製、商品名「オイドラギットＥ１００」、分子量：　
３３０００　。

含有窒素重量比２５．０重量％）、ポリビニルアセター
ルジエチルアミノアセテート（三共（株）社製、商品名
ｒＡＥＡＪ、分子量＝４８０００、含有窒素重量比；２
．０重量％）である。

塩基性窒素を含有する重合体の含有量は、粘着基剤の種
類によっても異なるが、貼付層中に０．１〜５０重量％
の範囲である。この含有量が０．１重量％未満であると
、酸付加塩形態の薬物を粘着基剤中に溶解状態で含有せ
しめることかできず同薬物の結晶か析出し、そのため所
期の薬効を発現させるに充分な量の該薬物を皮膚を経て
体内循環器系に吸収せしめにくい。この含有量が５０重
量９６を越えると、粘着基剤による皮膚粘着性が相対的
に低下するので、良好な粘着力が得られない。塩基性窒
素を含有する重合体の特に好ましい含有量は貼付層中に
０゜５〜４０重量％の範囲である。

ｉｖ）　　支持体は、柔軟であるが経皮吸収貼付剤に自
己支持性を付与し、かつ貼付層中の薬物の揮散や移行を
防止する役目を果たすものであって、薬物非透過性のシ
ートないしフィルムやこれらのラミネート、これらに金
属蒸着したもの、織布ないし不織布、紙、箔などで構成
されている。支持体の材料の例としては、酢酸セルロー
ス、エチルセルロース、ポリエチレンテレフタレート、
酢酸ビニル−塩化ビニル共重合体、ナイロン、エチレン
−酢酸ビニル共重合体、可塑化ポリ塩化ビニル、ポリウ
レタン、ポリエチレン、ポリ塩化ビニリデン、アルミニ
ウムなどが挙げられる。これら素材のうち、皮膚面に対
して追従性を有する素材か好適に用いられる。特に、ポ
リエチレンテレフタレートとエチレン−酢酸ビニル共重
合体とのラミネートフィルムなどが好ましい。支持体の
厚みは５００μｍ以下、好ましくは５〜１５０μｍであ
る。

■）　本発明による経皮吸収貼付剤は通常はその貼付面
に剥離紙を有している。剥離紙としてはポリエチレンテ
レフタレートのフィルムをシリコン処理して成るものが
よく用いられるか、もちろん剥離紙はこれに限定されな
い。剥離紙の厚みは１００μｍ以下、好ましくは５〜５
０μｍである。

ｖｉ）　　本発明による経皮吸収貼付剤の製法としては
、通常の粘着テープの製造方法が適用できる。その代表
例は溶剤塗工法であり、これ以外にもエマルジョン塗工
法、ホットメルト法、電子線架橋による方法などが用い
られる。本発明による経皮吸収貼付剤を溶剤塗工法で製
造するには、たとえば、粘着基剤、薬物および吸収促進
剤、さらに必要に応じて配合剤を適当な溶媒に溶解ない
し分散させ、得られた溶液ないし分散液を支持体表面に
直接塗布・乾燥し、厚み３０〜２００μ閣の貼付層を形
成する。また、この溶液ないし分散液を保護用の剥離紙
上に塗布し、乾燥後に得られた貼付層を支持体に密着さ
せてもよい。

（作　用） 本発明による経皮吸収貼付剤は、粘着基剤および薬物を
含む貼付層と同層を保持した支持体とより成る２層系の
貼付剤において、酸付加塩形態にある薬物を貼付層中に
所要量含ませると共に、薬物溶解性向上剤として特定の
物質を貼付層中に所要量含ませたものであるので、該薬
物は粘着基剤中に溶解状態で含有せしめられ、これによ
って、同貼付剤は、薬物の均−含有性、薬物の放出性、
皮膚に対する粘着性などが優れたものとなされ、以て所
期の薬効を発現させるに充分な量の該薬物が皮膚を経て
体内循環器系に吸収せしめられる。

塩基性窒素を含有する重合体の薬物溶解性に対する詳細
な作用機序は、明確ではないか、該重合体に含まれるア
ミノ基のような塩基性窒素含有基が、酸付加塩形態にあ
る薬物の酸を解離し、同薬物をフリ一体化することによ
り、薬物の粘着基剤に対する溶解性が高められるものと
考えられる。

また、該塩基性窒素含有重合体に起因する皮膚の刺激は
全く認められない。

（実　施　例） つぎに、本発明を実施例に基づいて具体的に説明する。

（ａ）　　経皮吸収貼付剤の製造 実施例１ ■）　アクリル系粘着基剤の調製 アクリル酸−２−エチルヘキシル６５モル％（３０２，
０ｇ）、ビニルピロリドン３５モル％（９８，０ｇ）　
、およびジメタクリル酸１゜６−へキサメチレングリコ
ール０．０２モル％（４０，０−ｇ）をセパラブルフラ
スコに仕込み、さらに酢酸エチル４００ｇを加えて、モ
ノマー濃度を５０重量％に調整した。この溶液を窒素雰
囲気下に温度６０℃に加熱し、２ｇの過酸化ラウロイル
をシクロヘキサン１００ｇと酢酸エチル２４０ｇの混合
溶媒に溶解して成る重合開始剤溶液を少しずつ添加し、
１２時間にわたり重合反応を行なった。かくして、固形
分濃度３５重量％を有するアクリル系粘着基剤の酢酸エ
チル溶液を得た。

ＩＩ）　　塗工液の調製 得られた粘着基剤溶液に、塩酸クロニジンおよび塩基性
窒素含有重合体としてメタアクリル酸メチル、メタアク
リル酸ブチルおよびメタアクリル酸ジメチルアミノエチ
ルの共重合体（レーム社製、商品名「オイドラギットＥ
　１００Ｊ、分子量：　３３０００、含有窒素重量比：
５．０重量％）を、固形分（粘着基剤、薬物および塩基
性窒素含有重合体の重量和）濃度が２８．６重量％とな
るように、かつ、粘着基剤、薬物および塩基性窒素含有
重合体の固形骨中含有量がそれぞれ７６．３重量％、６
．８重量％および１６．９重量％となるように配合し、
さらにこの配合物１００重量部に対しテトラヒドロフラ
ン２５０重量部を加え、液全体をデイシルバーにて均一
に混合した。かくして、貼付用配合物を含有する塗工液
を調製した。

１ｉ１）　　経皮吸収貼付剤の調製 厚さ４８μｍのポリエチレンテレフタレートフィルムを
シリコン処理して成る剥離紙上に、工程１１）で得られ
た塗工液を塗布した後、６０℃で３０分間ギヤオーブン
内で乾燥し、厚さ８０μｍの貼付層を形成した。ついで
、ポリエチレンテレフタレートとエチレン−酢酸ビニル
の共重合体をラミネートして成る厚さ３８μｍの支持体
を貼付層に密着させた。かくして、経皮吸収貼付剤を調
製した。

実施例２ 実施例１の工程Ｉｆ）において、薬物として塩酸ジフェ
ンヒドラミンを用い、塩基性窒素含有重合体としてポリ
ビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製、商品名「コリトンに
２５」、分子量＝２５０００、含有窒素重量比：１２．
２重量％）を用い、工程ｉ）で得られたアクリル系粘着
基剤溶液に、該薬物およびポリビニルピロリドンを、粘
着基剤、薬物および塩基性窒素含有重合体の固形骨中含
有量がそれぞれ８６．５重量％、３．９重量％および９
．６重量％となるように配合した点を除いて、実施例１
と同じ操作で経皮吸収貼付剤を調製した。

実施例３ 実施例１の工程１１）において、薬物として塩酸プロプ
ラノロールを用い、工程ｉ）で得られたアクリル系粘着
基剤溶液に、該薬物および塩基性窒素含有重合体「オイ
ドラギットＥ１００」を、粘着基剤、薬物および塩基性
窒素含有重合体の固形骨中含有量がそれぞれ８５．７重
量％、４．８重量％および９．５重量％となるように配
合した点を除いて、実施例１と同じ操作で経皮吸収貼付
剤を調製した。

比較例１ 実施例１において、塩基性窒素含有重合体を用いない点
を除いて、実施例１と同じ操作で経皮吸収貼付剤を調製
した。

比較例２ 実施例２において、塩基性窒素含有重合体を用いない点
を除いて、実施例２と同じ操作で経皮吸収製剤を調製し
た。

比較例３ 実施例３において、塩基性窒素含有重合体を用いない点
を除いて、実施例３と同じ操作で経皮吸収製剤を調製し
た。

（ｂ）　　経皮吸収貼付剤の性能評価 ｉ）　皮膚透過性試験 上記実施例および比較例で得られた各経皮吸収貼付剤に
ついて、試験１に示す手法によりヘアレスマウスの摘出
皮膚に対する薬物の透過性試験を行なった。

試験１ まず、添付図面に示す拡散セル（１）を用意した。拡散
セル（１）は、下側の有底円筒状のレセブター槽（２）
と、これの上に配置された有底円筒状のドナー槽（３）
とより成る。ドナー槽（３）の底壁中央には開口部（４
）が設けられ、またドナー槽（３）の下端およびレセプ
ター層（２〉の上端にはそれぞれ上側フランジ（５）お
よび下側フランジ（６）が設けられている。そして、上
側フランジ（５）と下側フランジ（６）を対向状に重ね
合わせることによって、ドナー槽（３）とレセプター槽
（２）が気密状にかつ同心状に積み重ねられている。レ
セプター槽（２）にはその側部に側方突出状のサンプリ
ング口（７）か取付けられ、レセプター槽（２）の内部
にはマグネット攪拌子（９）が入れである。

ヘアレスマウス（６週齢、雄）を頚椎脱臼により屠殺し
た後、直ちに皮膚を剥離して皮下脂肪を除去し、約５ｃ
ｍｘ５ｃｍの皮膚片を得た。

この皮膚片（８）を拡散セル（１）の上側フランジ（５
）と下側フランジ（６）の間に挟着して、ドナー槽（３
〉の開口部（４）を皮膚片（８）で充全に閉じるように
した。皮膚片（８）の上面に、経皮吸収貼付剤を面積３
．１４ｃｍ２の円形に打ち抜いて得た試験片（ｌＯ）を
貼付した。レセプター槽（２）には、下記の方法により
調製したレセプター液を満たした。

ついで、拡散セル（１〉を温度３７″に保たれた恒温槽
に設置し、マグネット攪拌装置によりレセプター液の攪
拌を行なった。試験開始２４時間後サすンリングロ（ア
）からレセプター液１ｍ／を採取し、このレセプター液
への薬物の透過量を高速液体クロマトグラフ法により測
定した。

各経皮吸収貼付開削について求められた透過量測定値を
、比較例の貼付剤の値を１とした場合の相対比で表わし
て表１に示す。

［レセプター液の調製法］ ＮａＨ２ＰＯ，（５Ｘ１０−’モル）、Ｎａ２ＨＰＯ４
（２Ｘ１０−’モル）、ＮａＣ／　　（１゜５Ｘ１０−
’モル）およびゲンタマイシン１０ｍｇを蒸留水５００
ｍ／に溶かし、得られた溶液のｐＨを０，１規定ＮａＯ
Ｈ水溶液で７．２に調整した後、その容量を蒸留水で１
０００ｍ／とじた。

ｉｉ）　　薬物溶解性試験 上記実施例および比較例で得られた各経皮吸収貼付剤に
ついて、製剤中における薬物の結晶析出の有無を目視に
よって観測し、粘着基剤に対する薬物の溶解性を調べた
。

この観察結果を表１に示す。

１１１）皮膚粘着性試験 上記実施例および比較例で得られた各経皮吸収貼付剤に
ついて、試験２に示す手法によりウサギの刺毛皮膚に対
する薬物の粘着性試験を行なった。

試験２ １羽のウサギにュージーランド・ホワイト種）の背部を
バリカンついでシェーバ−で刺毛し、この刺毛部に経皮
吸収貼付剤の試験片（面積３．１４ｃｍ２）を貼付した
。２４時間後、この試験片が剥れた面積を測定し、試験
片の面積との割合を求めた。この試験の繰り返し回数は
各製剤ごとに３回とした。求めた値の平均値（各回にお
ける値の総和を繰り返し回数３で割った値）を各々の経
皮吸収貼付剤の皮膚粘着性指数とした。

各経皮吸収貼付剤についてこの値を表１に示す。

ｉｖ）　　皮膚刺激性試験 上記実施例および比較例で得られた各経皮吸収貼付剤に
ついて、試験３に示す手法によりウサギの皮膚に対する
刺激性試験を行なった。

試験３ 試験２と同じ手法で刺毛処理したウサギの背部皮膚に経
皮吸収貼付剤の試験片（面積３．１４ｃｍ２）を貼付し
、２４時間後この試験片を剥離した。そして貼付剤剥離
後、１時間たってから貼付部の皮膚の紅斑状態を目視で
観察した。

この試験の繰り返し回数は各製剤ごとに３回とした。な
お、本試験において、浮腫および癲皮の形成は認められ
なかった。

紅斑の程度は下記の０〜３の４段階の判定基準で評任し
た。

０・・・紅斑無し １・・・軽度の紅斑 ２・・・明らかな紅斑 ３・・・強度の紅斑 評点の平均値（各回における評点の総和を繰り返し回数
３で割った値）を各々の経皮吸収貼付剤の皮膚刺激指数
とした。

各経皮吸収貼付剤についてこの観察結果を表１に示す。

（以下余白） 表１ 表１から明らかなように、貼付層中に酸付加塩形態の薬
物を０．１〜２０重量％、塩基性窒素含有重合体を０．
１〜５０重量％含む経皮吸収貼付剤（実施例１．２およ
び３）は、塩基性窒素含有重合体を含まない貼付剤（比
較例１．２および３）に比べ、皮膚透過性、薬物溶解性
および皮膚粘着性のいずれの項目においても格段に勝っ
ており、皮膚刺激を全く誘発しないことが認められる。

（発明の効果） 本発明による経皮吸収貼付剤は、粘着基剤および薬物を
含む貼付層と同層を保持した支持体とより成る２層系の
貼付剤において、酸付加塩形態にある薬物を貼付層中に
所要量含ませると共に、薬物溶解性向上剤として特定の
物質を貼付層中に所要量含ませたものであるので、該薬
物を粘着基剤中に溶解状態で含有せしめることができ、
これによって、同貼付剤を薬物の均−含有性、薬物の放
出性、皮膚に対する粘着性などに優れたものとすること
ができ、以て所期の薬効を発現させるに充分な量の該薬
物を経皮的に体内循環器系に吸収せしめることができる
。

また、該塩基性窒素含有重合体に起因する皮膚の刺激は
全く認められない。

かくして、本発明の経皮吸収貼付剤によれば、貼付層中
に所要量の酸付加塩形態の薬物を含ませ、かつ所要量の
塩基性窒素含有重合体を含ませることによって、上記の
如き特有の顕著な効果が発揮せられる。

【図面の簡単な説明】

図面は経皮吸収製剤に含まれる薬物の皮膚透過性を試験
するのに使用される拡散セルを示す斜視図である。 以上

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）粘着基剤および薬物を含む貼付層を支持体上に保
   持して成る経皮吸収貼付剤において、該薬物として薬理
   上許容される酸付加塩の形態にあるもの（但し、３−｛
   ２−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニ
   ル］エチル｝−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジ
   オンの薬理上許容される酸付加塩を除く）が貼付層中に
   ０．１〜２０重量％含まれ、さらに塩基性窒素を含有し
   常温で皮膚に粘着性を有しない重合体が貼付層中に０．
   １〜５０重量％含まれていることを特徴とする経皮吸収
   貼付剤。