JPH0495024A - 経皮吸収製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、皮膚や粘膜のような生体膜に貼付して所要の
薬物を生体膜を経て体内循環器系へ投与するのに用いる
経皮吸収製剤に関し、より詳細には上記薬物として抗狭
心症薬の１つである硝酸イソソルビド（以下これをｒＩ
ｓＤＮＪと略記する）を含有する経皮吸収製剤に関する
。

（従来の技術） ＩＳＤＮは、ニトログリセリンと共に狭心症の発作を抑
制ないし予防するのに有効な薬物である。一般に、薬物
の経口投与の場合には、胃または腸内のｐＨの値、内容
物の有無などの状態によって薬物の吸収性が左右される
ため、薬物の吸収量を常に一定に保つことは困難であり
、また一定量の薬物を長時間かけて徐々に投与すること
も難しい。ｌ５ＤＮの経口投与においても、吸収量が一
定しないために時として急激な血中濃度の上昇により起
立性貧血、頭痛などの副作用が生じることがあり、また
Ｉ　ＳＤＮは有効血中濃度の持続時間が短い薬物である
ため、経口投与においては夜間の発作を抑制ないし阻止
できないこともある。そこで、これらの問題点を解決す
るために、一定した有効血中濃度を長時間にわたって維
持でき、しかも簡便性、機能性などの向上が期待できる
などの理由により、ｌ５ＤＮの経皮吸収製剤の開発が数
多くなされている（特開昭５７−１１６０１１号公報お
よび特開昭５８−１３４０２０号公報参照）。

ところで、この種の経皮吸収製剤は、本来異物の体内へ
の侵入を防ぐバリヤー機能を有する皮膚の角質層を経由
して薬物を体内循環器系へ投与するものであるため、所
期の薬効を発現させるに充分な量の薬物を投与するのは
必ずしも容易でなく、通常、該製剤の貼付面積を大きく
したり、基剤に吸収促進剤を加えて薬物の放出性を高め
るなどの対策がとられている。

しかし、経皮吸収製剤は皮膚を刺激するという副作用を
有しているため、該製剤の貼付面積は可能な限り小さい
方が好ましい。すなわち、該製剤を皮膚に貼付している
期間中、皮膚表面には該製剤の貼付層が接しているため
、その部分の皮膚は正常な作用、たとえば分泌、代謝、
伸縮などを妨げられる上に、貼゛付層自体から常に刺激
を受けることになる。その結果、皮膚の貼付部に紅斑が
発生し、ひどい場合には癲皮形成や浮腫形成が伴い、経
皮吸収製剤の除去後も数日間続くことさえある。したが
って、このような副作用を低減させるためには、経皮吸
収製剤の貼付面積の縮小化が望まれる。

また、上記のように特定の吸収促進剤の添加によって薬
物の皮膚への放出性を向上させる手段も盛んに試みられ
ている。このような技術の従来例として、吸収促進剤と
してポリオキシエチレンラウリルエーテルで代表される
ポリオキシエチレンアルキルエーテルを用いるもの（特
開昭５８−７９９１８号公報参照）や、ポリオキシエチ
レンモノオレイン酸エステルで代表される酸化エチレン
付加型非イオン界面活性剤を用いるもの（特開昭６４−
５６６２２号公報参照）などが知られている。

（発明が解決すべき課題） 吸収促進剤は、経皮吸収製剤を皮膚に貼付している期間
中、皮膚に対して作用するものであるから、皮膚刺激を
有するものであってはならない。

しかし、上記従来技術の経皮吸収製剤において使用され
ている吸収促進剤は、確かに経皮吸収促進効果が認めら
れる化合物ではあるが、いずれも皮膚刺激が強いという
難点を有している。

また、上記従来技術の経皮吸収製剤の吸収促進剤は、ｌ
５ＤＮの皮膚透過促進作用の点ても全く性能の低いもの
であった（後述する性能評価の表３中の比較例４および
５参照）。

本発明の目的は、上記の如き実情に鑑み、所期のｌ５Ｄ
Ｎ薬効を発現させるに充分な量の薬物を経皮吸収せしめ
ることができると共に、吸収促進剤による皮膚の刺激を
可及的に低減した経皮吸収製剤を提供するにある。

（課題を解決するための手段） 本発明は、上記目的を達成すべく検討を重ねた結果、ｌ
５ＤＮおよび吸収促進剤を含む貼付層と同層を保持した
支持体とより成る２層系において、該吸収促進剤として
特定の化合物を用いると、ｌ５ＤＮに対して特異的に経
皮吸収促進効果を発揮してｌ５ＤＮの経皮透過性を向上
させることができる上に、皮膚刺激が殆どないし全くな
いという知見を得て完成せられたものである。

すなわち、本発明による経皮吸収製剤は、粘着性基剤、
ｌ５ＤＮおよび吸収促進剤を含有する貼付層を支持体上
に保持して成る経皮吸収製剤において、吸収促進剤とし
てポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸塩を用い
たことを特徴とするものである。

本発明による経皮吸収製剤の構成成分および製法につい
て詳しく説明する。

ｉ）　本発明による経皮吸収製剤の粘着性基剤は、ｌ５
ＤＮの飽和溶解度が１％程度以上であり、常温で皮膚な
いし粘膜に対し長時間固着し得る感圧接着性を有する一
般的な粘着性基剤組成物であれば、特に限定されない。

好ましい粘着性基剤としては、アクリル系粘着性基剤、
ゴム系粘着性基剤、シリコーン系粘着性基剤などが例示
される。

アクリル系粘着性基剤としては、特に、炭素数４〜１８
の脂肪族アルコールと（メタ）アクリル酸とから得られ
る（メタ）アクリル酸アルキルエステルの単独重合体ま
たは共重合体および／または上記（メタ）アクリル酸ア
ルキルエステルとその他の官能性モノマーとの共重合体
が好適に用いられる。

上記（メタ）アクリル酸エステルとしては、アクリル酸
ブチル、アクリル酸イソブチル、アクリル酸ヘキシル、
アクリル酸オクチル、アクリル酸２−エチルヘキシル、
アクリル酸イソオクチル、アクリル酸デシル、アクリル
酸イソデシル、アクリル酸ラウリル、アクリル酸ステア
リル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸エチル、メタ
クリル酸ブチル、メタクリル酸イソブチル、メタクリル
酸−２エチルヘキシル、メタクリル酸イソオクチル、メ
タクリル酸デシル、メタクリル酸イソデシル、メタクリ
ル酸ラウリル、メタクリル酸ステアリルなどが例示され
る。

上記官能性七ツマ−の例としては、水酸基を有するモノ
マー、カルボキシル基を有する七ツマ−、アミド基を有
するモノマー、アミノ基を有するモノマーなどが挙げら
れる。水酸基を有するモノマーとしては、２−ヒドロキ
シエチル（メタ）アクリレート、ヒドロキシプロピル（
メタ）アクリレートなどのヒドロキシアルキル（メタ）
アクリレートが例示される。カルボキシル基を有するモ
ノマーとしては、アクリル酸、メタクリル酸などのα−
β不飽和カルボン酸：マレイン酸ブチルなどのマレイン
酸モノアルキルエズテル：マレイン酸：フマル酸：クロ
トン酸などが例示される。無水マレイン酸もマレイン酸
と同様の（共）重合成分を与える。アミド基を有するモ
ノマーとしては、アクリルアミド、ジメチルアクリルア
ミド、ジメチルアクリルアミドなどのアルキル（メタ）
アクリルアミド：ブトキシメチルアクリルアミド、エト
キシメチルアクリルアミドなどのアルキルエーテルメチ
ロール（メタ）アクリルアミド、ジアセトンアクリルア
ミド、ビニルピロリドンなどが例示される。アミノ基を
有するモノマーとしては、ジメチルアミノアクリレート
などが例示される。

上記以外の共重合性モノマーとしては、酢酸ビニル、ス
チレン、α−メチルスチレン、塩化ビニル、アクリロニ
トリル、エチレン、プロピレン、ブタジェンなども使用
できる。粘着性基剤中には（メタ）アクリル酸アルキル
エステルが（共）重合成分として５０重量％以上含有さ
れることが好ましい。

アクリル系粘着性基材にはさらに必要に応じて多官能性
七ツマ−が、他のモノマー成分と共重合される。多官能
性七ツマ−が添加されることにより、生成する重合体間
にごくわずかに架橋が生じ、それにより基剤の内部凝集
力が増大する。そのため貼付された皮膚の性状や発汗量
、にほぼ無関係にテープ剥離時のいわゆる糊残り現象が
解消され易い。しかも、薬剤の放出性や低皮膚刺激性に
は何の影響も与えない。このような多官能性モノマーと
しては、例えば、ジ（メタ）アクリレート、トリ　（メ
タ）アクリレート、テトラ（メタ）アクリレートなどが
あるが、これに限定されない。より具体的には、ヘキサ
メチレングリコールやオクタメチレングリコールなどの
ポリメチレングリコール類と（メタ）アクリル酸とを結
合させて得られるジ（メタ）アクリレート；ポリエチレ
ングリコールやポリプロピレングリコールなどのポリア
ルキレングリコール類と（メタ）アクリル酸とを結合さ
せて得られるジ（メタ）アクリレート；トリメチロール
プロパントリ（メタ）アクリレートやグリセリントリ（
メタ）アクリレートなどのトリ（メタ）アクリレート：
およびペンタエリスリトールテトラ（メタ）アクリレー
トなどのテトラ（メタ）アクリレートがある。これら多
官能性七ツマ−は２種以上が混合されて用いられてもよ
い。多官能性モノマーは基剤の重合に供される全七ツマ
ー中に０．００５〜０．５重量％の割合で含肴される。

使用量がｏ；ｏｏ５重量％より少ないと、架橋による内
部凝集力向上の効果が小さく、また０、５重量％より多
いと重合により得られる粘着剤がゲル化を起こし易く、
ｌ５ＤＮの拡散・放出にも影響が現われる。

ゴム系粘着性基剤としては、天然ゴム、スチレンーイソ
ブレンースチレン・ブロック共重合体（Ｓ　Ｉ　Ｓ）　
、ポリイソプレン（ＩＲ）、ポリブテン、ポリイソブチ
レン、エチレン−酢酸ビニル共重合などのゴム弾性体１
００重；部に、粘着付与樹脂２−０〜２００重量部、お
よび適量の軟化剤、安定剤などを添加して成るものが使
用される。

シリコーン系粘着性基剤としては、ポリジメチルシロキ
サンなどを主成分とするものが使用される。

上記粘着性基剤中には、たとえばロジン系樹脂、ポリテ
ルペン樹脂、クマロン−インデン樹脂、石油系樹脂、テ
ルペン−フェノール樹脂などの粘着性付与剤；液状ポリ
ブテン、鉱油、ラノリン、液状ポリイソプレン、液状ポ
リアクリレートなどの可塑剤；充填剤；老化防止剤など
の配合剤が必要に応じて添加される。

１ｉ）　　本発明による経皮吸収製剤に使用される薬物
（生理活性物質）は、抗狭心症薬の１つであるｌ５ＤＮ
である。ｌ５ＤＮの配合量は通常は貼付層中に０，１〜
３０重Ｅｌｋ　９ｏの範囲である。

ｉｉ＋）　　本発明による経皮吸収製剤の吸収促進剤は
、 一般式 ％式％ （式中、Ｒは０６〜ＣＩ８のアルキル基、Ｍはアルカリ
金属、ｎは２〜１６の整数をそれぞれ意味する）で示さ
れるポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸塩であ
る。

この化合物の例としては、ポリオキシエチレン（４）ラ
ウリルエーテルリン酸ナトリウム、ポリオキシエチレン
（８）オレイルエーテルリン酸ナトリウム、ジポリオキ
シエチレン（４）ノニルフェニルエーテルリン酸カリウ
ムなどが挙げられる（なお、カッコ内の数は、上記式中
のｎの値を示す）。本吸収促進剤ポリオキシエチレンア
ルキルエーテルリン酸塩は、粘着性基剤に対する親和性
に応じて、その１つを単独でまたはこれらの２種以上の
組み合わせで、適宜使用せられる。

ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸塩の配合量
は、粘着性基剤の種類によっても異なるが、好ましくは
貼付層中に０．１〜２０重量％の範囲である。この配合
量が０６１重量％未満であると、所期の薬効を発現させ
るに充分な量のｌ５ＤＮを皮膚を経て体内循環器系に吸
収せしめにくい。この配合量が２０重量％を越えると、
貼付部の皮膚刺激がやや大きくなる。

ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸塩の特に好
ましい配合量は貼付層中に０．５〜ｌＯ重量％の範囲で
ある。

本発明における吸収促進剤ポリオキシエチレンアルキル
エーテルリン酸塩は、ｌ５ＤＮ以外の抗狭心症薬、たと
えばニトログリセリン、ニフェジピンなどに対しては経
皮吸収促進効果を殆ど示さず、本吸収促進剤の効果はｌ
５ＤＮに対してのみ特異的に認められ、しかも本吸収促
進剤による皮膚刺激は少ない。また、本吸収促進剤のｌ
５ＤＮに対する経皮吸収促進効果は、ポリオ午ジエチレ
ンアルキルエーテルリン酸塩以外の類似化合物、たとえ
ばポリオキシエチレンモノオレイン酸エステルに代表さ
れるポリオキシエチレンアルキルエステル、ポリオキシ
エチレン（１５）オレイルアミンに代表されるポリオキ
シエチレンアルキルアミン、ポリオキシエチレン（１５
）ラウリルエーテルに代表されるポリオキシエチレンア
ルキルエーテル、ポリオキシエチレン（１５）ステアリ
ン酸アミドに代表されるポリオキシエチレン脂肪族アミ
ドなどには殆ど認められない。以上の事象から、ＩＳＤ
Ｎとポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸塩の組
み合わせのみが上記課題を解決し得ることが認められる
。

ｉｖ）　　支持体は、経皮吸収製剤に自己支持性を付与
すると共に、粘着性基剤層中の薬物の揮散や移行を防止
する役目を果たすものであって、薬物非透過性のシート
ないしフィルムやこれらのラミネート、織布ないし不織
布などで構成されている。支持体の材料の例としては、
酢酸セルロース、エチルセルロース、ポリエチレンテレ
フタレート、酢酸ビニル−塩化ビニル共重合体、ナイロ
ン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、可塑化ポリ塩化ビ
ニル、ポリウレタン、ポリエチレン、ポリ塩化ビニリデ
ン、アルミニウムなどが挙げられる。これら素材のうち
、皮膚面に対して追従性を有する素材が好適に用いられ
る。

特に、ポリエチレンテレフタレートとエチレン−酢酸ビ
ニル共重合体とのラミネートフィルムなどが好ましい。

支持体の厚みは５００μｍ以下、好ましくは５〜１５０
μｍである。

■）　本発明による経皮吸収製剤には、必要に応じて、
上記必須成分の他に、可塑剤、充填剤、安定剤などが添
加されることもある。

ｖｉ）　　本発明による経皮吸収製剤の製法としては、
通常の粘着テープの製造方法が適用できる。

その代表例は溶剤塗工法であり、これ以外にもエマルジ
ョン塗工法、ホットメルト法、電子線架橋による方法な
どが用いられる。本発明による経皮吸収製剤を溶剤塗工
法、で製造するには、たとえば、粘着性基剤、薬物およ
び吸収促進剤、さらに必要に応じて配合剤を適当な溶媒
に溶解ないし分散させ、得られた溶液ないし分散液を支
持体表面に直接塗布・乾燥し、厚み３０〜２００μｌの
貼付層を形成する。また、この溶液ないし分散液を保護
用の剥離紙上に塗布し、乾燥後に得られた貼付層を支持
体に密着させてもよい。

（作　用） 本発明による経皮吸収製剤は、吸収促進剤としてポリオ
キシエチレンアルキルエーテルリン酸塩を用いたもので
あるので、所期の薬効を発現させるに充分な量のｌ５Ｄ
Ｎを皮膚を経て吸収せしめることができると共に、吸収
促進剤による皮膚刺激が低減せられる。

ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸塩の皮膚に
対する詳細な作用機序は、確たるものではないが、つぎ
のように考えられる。

（ａ）　吸収促進剤としてポリオキシエチレンアルキル
エーテルリン酸塩を用いることにより、単位面積および
単位時間当たりのｌ５ＤＮの放出量および皮膚内部への
ｌ５ＤＮの移行性が極めて向上せられる。これは、上記
物質が粘着性基剤の物性を変えると共に、皮膚内に浸透
して角質層の物理化学的性質を変えて角質層のバリヤー
機能を減退させるためであると考えられる。

その結果、粘着性基剤と皮膚の間のｌ５ＤＮの分配係数
が変化し、あるいは、皮膚中におけるｌ５ＤＮの拡散速
度が高められ、ｌ５ＤＮの放出量が向上すると共に、所
要量のｌ５ＤＮが容易に皮膚を透過して体内循環器系に
吸収される。

そのため、従来のｌ５ＤＮ含有経皮吸収製剤と比較して
、同一面積の従来品よりも有効投与量の大きな経皮吸収
製剤が得られる。換言すれば、従来品より小さい面積の
経皮吸収製剤で従来品と同一の効果が得られる。

（ｂ）　　皮膚刺激の低減については、ポリオキシエチ
レンアルキルエーテルリン酸塩は、上記の如く、優れた
経皮透過促進効果を示す物質であるので、Ｉ　ＳＤＮ投
与に必要な貼付面積が小さくてすみ、長期使用に際して
皮膚のダメージが少ない。

また、上記のように小さい面積の経皮吸収製剤で充分な
薬効が得られるため、皮膚刺激に敏感な人においても紅
斑を生じることが回避されるか、または紅斑の面積が可
及的に縮小せられる。そしてこのように経皮吸収製剤が
小面積であるため、貼付操作が容易である上に、貼付に
よる違和感も少ない。

（Ｃ）　　さらに、ポリオキシエチレンアルキルエーテ
ルリン酸塩は、上記の如く、所期の薬効を発現させるの
に充分な量のｌ５ＤＮか容易に経皮的に吸収されるため
、従来のように大量のｌ５ＤＮを貼付層に含有させる必
要がない。

また、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸塩の
使用′により、有効血中濃度を長時間にわたって維持す
ることができ、薬物のバイオアベイラビリティが高めら
れる。

また、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸塩は
、ｌ５ＤＮを変性させることがなく、粘着性基剤との相
溶性にも優れかつｌ５ＤＮと粘着性基剤との相溶性に変
化を与えないため、経皮吸収製剤表面から薬物が析出す
ることもない。

（実　施　例） つぎに、本発明を実施例に基づいて具体的に説明する。

（ａ）　　経皮吸収製剤の製造 実施例１ ■）　アクリル系粘着性基剤の調製 アクリル酸−２−エチルヘキシル３０２．０ｇ１ビニル
ピロリドン９８．０ｇおよびヘキサメチレングリコール
ジメタクリレート４０．０ｍｇ（全モノマーに対して０
．０２重Ｉ：Ｌ９ｏ）をセパラブルフラスコに仕込み、
さらに酢酸エチル４００．ｏｇを加えて、モノマー濃度
を５０重量％に調整した。この溶液を窒素雰囲気下に温
度６０℃に加熱し、２ｇの過酸化ラウロイルをシクロヘ
キサン１００ｇに溶解して成る重合開始剤溶液および酢
酸エチル２４０ｇを少しずつ添加し、１２時間にわたり
重合反応を行なった。かくして、固形分濃度３５％を有
するアクリル系粘着性基剤の酢酸エチル溶液を得た。

１１）　　貼付用配合物含有液の調製 得られた粘着性基剤溶液に、薬物Ｉ　ＳＤＮおよび吸収
促進剤ポリオキシエチレン（４）ラウリルエーテルリン
酸ナトリウムの酢酸エチル溶液を、固形分（粘着性基剤
、ｌ５ＤＮおよび吸収促進剤の重量和）濃度か２５％と
なるように、かつ、ｌ５ＤＮおよび該吸収促進剤の固形
分中濃度がそれぞれ１５．５重量％および０．０５重量
％となるように加えて、液全体をデイシルバーにて均一
に混合した。かくして、貼付用配合物を含有する酢酸エ
チル溶液を調製した。

１１１）　　経皮吸収製剤の調製 厚さ３８μｍのポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）
をシリコン処理して成る剥離紙上に、工程ｉｌ）の調製
液を塗布した後、６０℃で３０分間乾燥し、厚さ８０μ
ｍの貼付層を形成した。

ついで、ＰＥＴとエチレン−酢酸ビニルの共重合体（Ｐ
ＥＴ−ＥＶＡ）をラミネートして成る厚さ３４μｍの支
持体を貼付層に密着させた。

かくして、経皮吸収製剤を調製した。

実施例２〜９ 実施例１の工程１１）において、吸収促進剤としてのポ
リオキシエチレンラウリルエーテルリン酸ナトリウムの
固形分中濃度をそれぞれ０゜１．０．５重量％、１重量
％、５重量％、１０重量％、１５重量％、２０重量％お
よび３０重量％に調整した点を除いて、実施例１と同じ
操作で、経皮吸収製剤を調製した。

実施例１０ １）　ゴム系粘着性基剤の調製 ゴム弾性体としてスチレン−イソプレン−スレチン・ブ
ロック共重合体（シェル化学社製、カリフレックスＴＲ
１１０７）１００重回部に対し、粘着付与剤として脂環
族水素添加石油樹脂（荒用化学社製、アルコーン−Ｐ２
Ｏ）１４０重量部、軟化剤としてポリブテン（８石化学
社製、ＨＶ−３００）２５重量部をシクロヘキサン４８
３．３８重量部に溶解させて、固形分濃度３５．４１重
量％を有するゴム系粘着性基剤のシクロヘキサン溶液を
得た。

ｉｆ）　　貼付用配合物含有液の調製 吸収促進剤としてジポリオキシエチレン（４）ノニルフ
ェニルエーテルリン酸カリウムを用いる点、およびｌ５
ＤＮと該吸収促進剤の固形分中濃度をそれぞれ３重量％
と５重量％に調整した点を除いて、実施例１の工程ｉｆ
）と同じ操作で、工程ｉ）の調製液から貼付用配合物を
含有する酢酸エチル溶液を調製した。

ｉＩＤ　　経皮吸収製剤の調製 実施例１の工程１ｉｔ）と同じ操作により、シリコン処
理ＰＥＴより成る剥離紙上に貼付層を形成し、この層に
ＰＥＴ−ＥＶＡより成る支持体を密着させて、経皮吸収
製剤を調製した。

実施例１１ １）　アクリル系粘着性基剤の調製 アクリル酸−２−エチルヘキシル４０；　８２ｇおよび
アクリル酸１．７０ｇをセパラブルフラスコに仕込み、
さらに酢酸エチル１８．２４ｇを加えて、モノマー濃度
を７０重量％に調整した。この溶液を窒素雰囲気下に温
度６０℃に加熱し、０．２ｇの過酸化ラウロイルをシク
ロヘキサン１０ｇに溶解して成る重合開始剤溶液および
酢酸エチル５０ｇを少しずつ添加し、２４時間にわたり
重合反応を行なった。かくして、固形分濃度３５％を有
するアクリル系粘着性基剤の酢酸エチル溶液を得た。

１１）　　貼付用配合物含有液の調製 吸収促進剤としてポリオキシエチレン（８）オレイルエ
ーテルリン酸ナトリウムを用いる点、およびｌ５ＤＮと
該吸収促進剤の固形分中濃度をそれぞれ８重１ｋ　９ｏ
と”Ｊ　ｔｋｇｏに調整した点を除いて、実施例１の工
程ｊｉ）と同じ操作で、工程ｉ）の調製液から貼付用配
合物を含有する酢酸エチル溶液を調製した。

ｔｌｉ）　　経皮吸収製剤の調製 実施例１の工程１ｆｆ）と同じ操作により、シリコン処
理ＰＥＴより成る剥離紙上に貼付層を形成し、この層に
ＰＥＴ−ＥＶＡより成る支持体を密着させて、経皮吸収
製剤を調製した。

比較例１ 実施例１の工程ｉｔ）において吸収促進剤ポリオキシエ
チレン（４）ラウリルエーテルリン酸ナトリウムを用い
ない点を除いて、実施例１と同じ操作で経皮吸収製剤を
調製した。

比較例２ 実施例１０の工程ｉｆ）において吸収促進剤ジポリオキ
シエチレン（４）ノニルフェニルエーテルリン酸カリウ
ムを用いない点を除いて、実施例１０と同じ操作で経皮
吸収製剤を調製した。

比較例３ 実施例１１の工程目）において吸収促進剤ポリオキシエ
チレン（８）オレイルエーテルリン酸ナトリウムを用い
ない点を除いて、実施例１１と同じ操作で経皮吸収製剤
を調製した。

比較例４ 実施例１の工程１ｉ）において吸収促進剤としてポリオ
キシエチレン（４）ラウリルエーテルリン酸ナトリウム
の代わりにポリオキシエチレンラウリルエーテルを用い
た点、および該吸収促進剤の固形分中濃度を５重量％に
調整した点を除いて、実施例１と同じ操作で経皮吸収製
剤を調製した。

比較例５ 実施例１の工程ｉｆ）において吸収促進剤としてポリオ
キシエチレン（４）ラウリルエーテルリン酸ナトリウム
の代わりにポリオキシエチレンモノオレイン酸エステル
を用いた点、および該吸収促進剤の固形分中濃度を５重
量％に調整した点を除いて、実施例１と同じ操作で経皮
吸収製剤を調製した。

比較例６ 実施例１の工程１１）において吸収促進剤としてポリオ
キシエチレン（４）ラウリルエーテルリン酸ナトリウム
の代わりにポリオキシエチレンオレイルアミンを用いた
点、および該吸収促進剤の固形分中濃度を５重量％に調
整した点を除いて、実施例１と同じ操作で経皮吸収製剤
を調製した。

（ｂ）　　経皮吸収製剤の性能評価 ｉ）　ウサギ皮膚移行性試験 実施例１〜９および比較例１の経皮吸収製剤について、
試験１に示す手法によりウサギの皮膚に対するｌ５ＤＮ
の移行性試験を行なった。

試験１ １羽のウサギにュージーランド・ホワイト種）の脱毛し
た背部および腹側部に経皮吸収製剤の試験片（面積１０
ｃｍ２）を貼付し、２４時間後これを剥離して回収した
。繰り返し回数は各製剤毎に４回とした。これらの試験
片をメタノールで抽出処理し、経皮吸収製剤中のｌ５Ｄ
Ｎの残存量を高速液体クロマトグラフ法により測定した
。経皮吸収製剤の当初のｌ５ＤＮ量と試験後の残存量の
差を２４時間の皮膚移行量とした。

各経皮吸収製剤についてのウサギの皮膚におけるｌ５Ｄ
Ｎの移行量を表１に纏めて示す。

表１　（ウサギ皮膚移行量） （以下余白） 表１から明らかなように、ｌ５ＤＮの移行量は、吸収促
進剤ポリオキンエチレンアルキルエチルリン酸塩の固形
分中濃度に依存して増加することが認められる。特に、
該吸収促進剤を濃度０．１重量２６以上の濃度の範囲で
添加することにより、ｌ５ＤＮの経皮吸収促進効果が高
くなっている。

ｉｉ）　　ウサギ皮膚刺激性試験 実施例１〜９および比較例１の経皮吸収製剤について、
試験２に示す手法によりウサギの皮膚に対する刺激性試
験を行なった。

試験２ 試験１と同じ手法で処理したウサギの皮膚について、経
皮吸収製剤剥離後、１時間後および４８時間後の皮膚の
紅斑状態を目視で観察した。

なお、本試験において、浮腫および伽皮の形成は認めら
れなかった。

紅斑の程度は下記の０〜４の５段階の判定基準で評価し
た。

０・・・紅斑なし １・・・かろうじて識別できる軽度の紅斑２・・・明ら
かな紅斑 ３・・・中程度の紅斑 ４・・・深紅色の強い紅斑 平均値（各回における評点の総和を繰り返し回数４で割
った値）を各々の経皮吸収製剤の皮膚刺激指数としだ。

得られた評価結果を表２に示す。

表２（ウサギ皮膚刺激指数） 表２から明らかなように、吸収促進剤ポリオキシエチレ
ンアルキルエーテルリン酸塩に起因する皮膚刺激性は、
固形分中の該吸収促進剤の濃度に依存して増加すること
が認められる。したかって、この結果と前記移行性の試
験結果とのバランスから、該吸収促進剤の好ましい濃度
は０．１〜２０重量％の範囲であり、さらに０゜５〜１
０重量％の範囲が特に好適であることがわかる。

１ｉｉ）　　皮膚透過性試験 実施例５、実施例１０、実施例１１および比較例１〜６
の経皮吸収製剤について、試験３に示す手法によりヘア
レスマウスの摘出皮膚に対する透過性試験を行なった。

試験３ まず、添付図面に示す拡散セル（１）を準備した。拡散
セル（１）は、下側の有底円筒−状のレセプター槽（２
）と、これの上に配置された有底円筒状のドナー槽（３
）とより成る。ドナー槽（３）の底壁中央には開口部（
４）が設けられ、またドナー槽（３）の下端およびレセ
プター層（２）の上端にはそれぞれ上側フランジ（５）
および下側フランジ（６）が設けられている。そして、
上側フランジ（５）と下側フランジ（６）を対向状に重
ね合わせることによって、ドナー槽（３）とレセプター
ＷＪ（２）が気密状にかつ同心状に積み重ねられている
。レセプターＷＩ（２）にはその側部に側方突出状のサ
ンプリング口（７）が取付けられ、レセプター槽（２）
の内部にはマグネット攪拌子（９）が入れである。

上記構成の拡散セル（１）を温度３７°に保たれた恒温
槽に設置した。

ヘアレスマウス（８週齢、雄）を類推脱臼により屠殺し
た後、直ちに皮膚を剥離して皮下脂肪を除去し、約５ｃ
ｍＸ５ｃｍの皮膚片を得た。

この皮膚片（８）を拡散セル（１）の上側フランジ（５
）と下側フランジ（６）の間に挟着して、ドナー槽（３
）の開口部（４）を皮膚片（８）で完全に閉じるように
した。皮膚片（８）の上面に、経皮吸収製剤を面積３．
１４ｃａ＋２の円形に打ち抜いて得た試験片（１０）を
貼付した。レセプター槽（２）には、下記の方法により
調製したレセプター液を満たし、マグネット攪拌装置に
よりレセプター液の攪拌を行なった。試験開始２４時間
後サすプリングロ（７）からレセプター液１ｍ／を採取
し、このレセプター液へのｌ５ＤＮの透過量を高速液体
クロマトグラフ法により測定した。

各経皮吸収製剤剤についての透過量測定値を表３に纏め
て示す。

レセプター液の調製法 ＮａＨ２ＰＯ４（５Ｘ１０−’モル）、Ｎａ２ＨＰＯ４
（２Ｘ１０−’モル）　、ＮａＣ／　　（１゜５Ｘ１０
−’モル）およびゲンタマイシン１０ｍｇを蒸留水５０
０ｍ／に溶かし、得られた溶液のｐＨを０．１規定Ｎａ
ＯＨ水溶液で７．２に調整した後、その容量を蒸留水で
１０００ｍ／とじた。

（以下余白） 表３（ヘアレスマウス皮膚透過性） 表３から明らかなように、吸収促進剤としてポリオキシ
エチレンアルキルエーテルリン酸塩を用いた場合には、
これを用いない場合および他の吸収促進剤を用いた場合
に比べ、皮膚透過量が著しく高くなることが認められる
。

ｉｖ）　　ヒト皮膚移行性試験 実施例５および比較例１の経皮吸収製剤について、試験
４に示す手法によりヒトの皮膚に対するｌ５ＤＮの移行
性試験を行なった。

試験４ 実施例５および比較例１の経皮吸収製剤の各試験片（面
積１０ｃｍ２）をそれぞれ被験者（男性健常人）の上腕
部に貼付し、２４時間後にこれらを剥離して回収した。

これらの試験片をメタノールで抽出処理し、経皮吸収製
剤中のｌ５ＤＮの残存量を高速液体クロマトグラフ法に
より測定した。試験は各経皮吸収製剤毎に８名の被験者
で行ない、経皮吸収製剤の当初のｌ５ＤＮ量と試験後の
残存量の差を２４時間の皮膚移行量とし、それらの平均
をとった。各経皮吸収製剤についてのヒトの皮膚におけ
るｌ５ＤＮの移行量を表４に示す。

表４（ヒト皮膚移行ｆｆ１） ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸塩を添加し
た場合は、吸収促進剤を添加しない場合と比較して、ヒ
トの皮膚におけるｌ５ＤＮの移行量が極めて大、きいこ
とが認められる。

■）　ヒト皮膚刺激性試験 実施例５および比較例１の経皮吸収製剤について、試験
５に示す手法によりヒトの皮膚に対する刺激性試験を行
なった。

試験５ 試験４の手法において、経皮吸収製剤剥離後、１時間後
および４８時間後の皮膚の紅斑状態を目視で観察した。

なお、本試験においても、浮腫および痴皮の形成は認め
られなかった。

紅斑の判定基準は試験２て示した通りである。

８名の評点の平均値を各々の経皮吸収製剤の皮膚刺激指
数とした。得られた評価結果を表５に示す。

同表から明らかなように、吸収促進剤として表５（ヒト
皮膚刺激指数） 表５から明らかなように、吸収促進剤としてポリオキシ
エチレンアルキルエーテルリン酸塩を添加した場合も添
加しない場合も共にヒトの皮膚に対する刺激は認められ
なかった。

（発明の効果） 本発明による経皮吸収製剤は、吸収促進剤としてポリオ
キシエチレンアルキルエーテルリン酸塩を用いたもので
あるので、所期の薬効を発現させるに充分な量のｌ５Ｄ
Ｎを皮膚を経て吸収せしめることができると共に、吸収
促進剤による皮膚刺激を大巾に低減することができる。

このような本発明の顕著な効果は、ポリオキシエチレン
アルキルエーテルリン酸塩のつぎのような作用機序によ
るものと考えられる。

（ａ）　　吸収促進剤としてポリオキシエチレンアルキ
ルエーテルリン酸塩を用いることにより、単位面積およ
び単位時間当たりのＩ　ＳＤＮの放出量および皮膚内部
へのｌ５ＤＮの移行性が極めて向上せられる。これは、
上記物質が粘着性基剤の物性を変えると共に、皮膚内に
浸透して角質層の物理化学的性質を変えて角質層のバリ
ヤー機能を減退させるためである。その結果、粘着性基
剤と皮膚の間のｌ５ＤＮの分配係数が変化し、あるいは
、皮膚中におけるｌ５ＤＮの拡散速度が高められ、ｌ５
ＤＮの放出量が向上すると共に、所要量のｌ５ＤＮが容
易に皮膚を透過して体内循環器系に吸収される。

そのため、従来のｌ５ＤＮ含有経皮吸収製剤と比較して
、同一面積の従来品よりも有効投与量の大きな経皮吸収
製剤を得ることができる。

換言すれば、従来品より小さい面積の経皮吸収製剤で従
来品と同一の効果を得ることができる。

（ｂ）　　皮膚刺激の低減については、ポリオキシエチ
レンアルキルエーテルリン酸塩は、上記の如く、優れた
経皮透過促進効果を示す物質であるので、ｌ５ＤＮ投与
に必要な貼付面積が小さくですみ、長期使用に際して皮
膚のダメージが少ない。

また、上記のように小さい面積の経皮吸収製剤で充分な
薬効が得られるため、皮膚刺激に敏感な人においても紅
斑を生じることが回避されるか、または紅斑の面積か可
及的に縮小せられる。そしてこのように経皮吸収製剤が
小面積であるため、貼付操作を容易に成し得る上に、貼
付による違和感も少なくすることができる。

（Ｃ）　　さらに、ポリオキシエチレンアルキルエーテ
ルリン酸塩は、上記の如く、所期の薬効を発現させるの
に充分な量のｌ５ＤＮが容易に経皮的に吸収されるため
、従来のように大量のｌ５ＤＮを貼付層に含有させる必
要がない。

また、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸塩の
使用により、有効血中濃度を長時間にわたって維持する
ことができ、薬物のバイオアベイラビリティを高めるこ
とができる。

また、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸塩は
、ｌ５ＤＮを変性させることがなく、粘着性基剤との相
溶性にも優れがっｌ５ＤＮと粘着性基剤との相溶性に変
化を与えないため、経皮吸収製剤表面から薬物が析出す
ることもない。

（ｄ）　　かくして、本発明の経皮吸収製剤によれば、
吸収促進剤としてポリオキシエチレンアルキルエーテル
リン酸塩を用いるので、上記の如き特有の顕著な効果が
発揮せられる。

【図面の簡単な説明】

図面は経皮吸収製剤に含まれる薬物の皮膚透過性を試験
するのに使用される拡散セルを示す斜視図である。 以上 特許出願人　積水化学工業株式会社 代表者　廣田馨

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）粘着性基剤、硝酸イソソルビドおよび吸収促進剤
   を含有する貼付層を支持体上に保持して成る経皮吸収製
   剤において、吸収促進剤としてポリオキシエチレンアル
   キルエーテルリン酸塩を用いたことを特徴とする経皮吸
   収製剤。