JPH0370684B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

発明の背景 本発明は有効量の歯肉炎抑制剤、１−イミダゾ
イル−１−（ｐ−クロロフエノキシ）３−３−ジ
メチル２−ブタノン（バイエルによるクリムバゾ
ール）、を含む口すすぎ用液または歯磨きを口腔
へ局所的に適用することによつて口腔衛生を促進
し、歯垢、歯肉炎および歯周炎を抑制する、抗菌
剤含有口腔用組成物に関するものである。 歯周炎すなわち歯槽濃漏は歯肉を含めた歯の保
持組織、歯が中に存在する歯槽を連結する膜、お
よび歯をとりかこむ骨、をおかす病気である。こ
の病気ははじめは歯垢、食物の衝撃、歯の回復の
遅さ、外傷性咬合、あるいは化学性刺激剤、の不
断の刺激状態と関連するかもしれない。 歯肉は歯垢、すなわち鉱物と口中に見出される
細菌との組合せ、によつてひどく害される。歯垢
と関連する細菌は歯肉を刺激することができる酵
素および内毒素を分泌し炎症性歯肉炎をおこさせ
得る。歯肉がこの過程によつて益々刺激されるよ
うになると、歯肉は出血し、強靭さと弾性を失な
い、歯から離れ、歯周ポケツトを残す傾向を持
ち、その中に歯科的残渣、分泌物、さらに多くの
細菌と毒素がさらに蓄積される。食物がこれらの
ポケツトの中に蓄積することも可能であり、それ
によつて細菌増殖の増大および内毒素と破壊性酵
素の生成のための栄養状態を提供する。この過程
において形成する膿汁は歯肉と骨の組織を破壊す
ることができる。細菌は一般的には、歯周炎の活
性段階中に存在することが見出されている。嫌気
性グラム陰性菌のような微生物は通常、膿汁***
物並びに関連組織中において存在しかつ見出さ
れ、そしてリンパ液あるいは静脈血流を通じて全
体系の中に吸収される。 膿漏症過程の進行は通常は歯肉周辺ではじまる
歯肉炎ではじまり、歯茎がより軟かつかつ過敏に
なり、肉にしまりがなくなり、炎症をおこし、は
れるようになる。従つて歯肉炎の有効な抑制と防
止はその後の歯周炎防止の必須事項である。 歯垢、石、虫歯、歯石、口臭のような口腔の病
気および機能不全、および歯肉炎と歯槽膿漏のよ
うな歯周炎、を抑制するために多数の物質が従来
提唱されてきたが、完全に満足できるものはなか
つた。例えば、歯石形成の防止および／または口
腔内結石の阻止によつて歯肉炎に関連する腫れ、
出血、および炎症の徴候を減らす炎症抑制剤含有
口腔用組成物は米国特許第3497591号に開示され
るヒスタジンまたはヒスタミンのようなイミダゾ
ール；米国特許第3523154号に開示されるジクロ
ロ−２−グアジニノベンズイミダゾール；米国特
許第4029760号に開示されるようなカラジーナ
ン；米国特許第4272512号に開示されるようなト
ランクサミツク（tranexamic）酸および葉酸；
および米国特許第4273758号に開示されるタンニ
ン酸、を含む。前記薬剤のすべては非抗菌性であ
る。 米国特許第3577520号はまたパラドントシス
（paradontotis）の障害をなおすことによる、歯
槽膿漏治療における、５，5′−ジアリール−２，
４−イミダゾリジンジオンを含む歯磨組成物を開
示している。 米国特許第3911133号はグラム陽性菌およびグ
ラム陰性菌の両方に対して有効である抗菌性組成
物を開示しており、ビス（イミダゾリウム四級
塩）であるイミダゾール誘導体から成り、歯石形
成防止あるいは歯肉炎防止の方法として口すすぎ
用液、練り歯磨、および歯科用ゲルの中で有用で
ある。 米国特許第4243670号は皮膚糸状菌、酵母、か
び、バイフエイズフンジ（biphase fungi）およ
びグラム陽性球菌に対して強力な抗菌活性をも
ち、かつ練り菌磨および口すすぎ用液のような口
腔衛生用製品への添加剤として口の粘膜を細菌に
よる感染をさけるのに有用であり、そして感染に
対する予病薬として有用である。イミダゾリウム
誘導体を開示している。 バクテロイデス・アサツカロリテイクスまたは
バクテロイデス・ジンジバリスなどのようなある
種のグラム陰性微生物が大人の歯周炎と関係があ
ることはまた当業において知られている。これら
およびその他のグラム陰性嫌気性菌を歯肉炎組織
上に蓄積した歯垢から除去することによつて、歯
周炎の効果的な抑制と防止を達成し得る。 従つて、リストガルトンらによりJ.Periodont.
Res.14，65−75（1979）において、メトロニダゾ
ール、 は全身的に与えられると、歯垢から上記グラム陰
性嫌気性菌の除去をおこさせることが示された。
これはヘイジとリンド（Lindhe）によりJ.
Clinical Periodontology６，197−209（1979）、
において実証され、その中で、メトロニダゾール
が犬の歯垢および歯肉炎傷跡を減らすのに有効で
あることが示されており、そして、レーシエらに
よりJ.of Clinical Pariodontology、８，29−44
（1981）においても実証され、この中では、メト
ロニダゾールが歯周ポケツトから除去された歯垢
中の嫌気性B.アサツカロリテイクスの計数を減
らすのに有効であり、それに付随してポケツト深
さの減少と見掛けの付着のかなりの回復がおこる
ことが示されている。しかし、フラジル
（Flagyl）の商標名で販売されているメトロニダ
ゾールは発がん性であり（Physician Reference
Handbook 1761頁）であつて無差別に使用でき
ない。 今ここに、イミダゾールの別の誘導体が上記の
グラム陰性嫌気性微生物に対して有効であり、そ
れが非変異誘発性、非発がん性であり、歯肉炎治
療に口腔内へ局所的に施用できることが発見され
たのであり、すなわち、１−イミダゾイル−１−
（ｐ−クロロフエニル）３−３−ジメチル２−ブ
タノン、である。 １−イミダゾイル−１−（４−クロロフエノキ）
−３，３−ジメチル２−ブタノンのようなイミダ
ゾイルケトン類が米国特許第3812142号および第
3903287号において、練り物、ゲル、クリーム、
水性および非水性懸濁物を含む薬剤組成物中にお
いて有用な抗真菌剤として開示されている。病原
性原生動物、黄色ブドー球菌および大腸菌のよう
なグラム陰性および陰性菌に対するその作用もこ
こに記されている。英国特許第1502144号および
その同等ドイツ特許第2430039号は、洗剤活性化
合物を含有する皮膚学上許容できる担持体中に分
散させたイミダゾイルケトン抗真菌剤を含む、ピ
チロスポラム オベイル（Pityrosporum ovale）
に対して有効である毛髪および皮膚用処置組成物
を開示している。これらの組成物はクリーム、エ
アロゾル、粉末および液体の形態にある。ドイツ
特許第2600800号は、乾式形態であるか、あるい
は、水中分散体、油中水型または水中油型乳状
液、あるいはスプレーのいずれかで、プラスター
塗料、分散染料、壁紙、タイル表面、ペイント、
膠、ビチユーミナ（bitumina、家具、皮革、シ
ヤワーカーテン、織物、カーペツト、木および紙
を病原性菌類、かびおよび細菌のロングリスト
（long list）に対して保護するのに有用である防
かび組成物中において、１−イミダゾイル−１−
（４−クロロフエノキシ）−３，３−ジメチル２−
ブタノンを開示している。しかし、バクテロイデ
ス・アサツカローリテイクスまたは歯肉炎、歯肉
炎において見出される特別の嫌気性グラム陰性微
生物、について何らのべていない。ドイツ特許第
2700806号はまた塗料、膠、ビチユーメン、セル
ローズ、紙、織物、皮革、および紙のような物質
を保護するのに有用であるイミダゾイルケトン防
かび剤と四級アンモニウム殺菌剤との混合物を開
示している。 従来の技術は抗真菌剤としての特定化されたイ
ミダゾイルケトンと特に毛髪および皮膚の処置用
組成物における薬剤的調合物での用法を開示して
いるけれども、歯肉炎および歯周炎と関連する特
定のグラム陰性嫌気性微生物に対する歯科的製剤
における使用あるいはその有効性については何の
開示もない。 発明の説明 水不溶性イミダゾイルケトン、１−イミダゾイ
ル−１−（ｐ−クロロフエノキシ）３−３−ジメ
チル２−ブタノン、が病んだ歯肉へ局所的に施用
するときに歯肉炎に関連する特定の嫌気性グラム
陰性微生物に対して選択的に有効であることが、
今ここに発見されたのである。 従つて、本発明の主目的は口腔用ベヒクル中で
可溶化される歯肉炎抑制剤として上述の水不溶性
イミダゾイルケトンを含有する口腔用調合物を提
供することである。 本発明のもう一つの目的は歯垢、歯肉炎および
歯周炎の抑制と治療において有効である口すすぎ
用液または歯みがきを提供することである。 本発明のさらにもう一つの目的は非イオン性化
合物から成る水性ビヒクル中で可溶化された上述
の歯肉炎抑制剤から成る口腔用組成物を提供する
ことである。 本発明のもう一つの目的は動物の歯肉炎の防止
および治療において有効である抗菌剤含有口腔用
組成物を提供することである。 本発明のさらにもう一つの目的は前述可溶化イ
ミダゾイルケトンから成る抗菌剤含有組成物を口
腔へ局所的に施用することによつて口腔衛生状態
を改善する方法を提供することである。 本発明のその他の目的、利点、および新規特徴
は以下の記述において一部示されていて、一部は
当業熟練者にとつては以下の内容を検討すれば明
らかとなり、あるいは本発明を実施することによ
つて理解されるであろう。本発明の目的と利点は
特許請求の範囲において特に指摘されている手段
と組合せによつて実現されかつ得られる。 本明細書において具体化されかつ広く記載され
ている通りに本発明に従つて前記およびその他の
目的を達成するために、本発明は、一つの口腔用
ベヒクル；と上記のイミダゾイル化合物を水性媒
体中で可溶化するのに十分な長さの、約10〜80重
量％のポリオキシエチレン親水性基を含み、非イ
オン性化合物の中で可溶化された有効量の水不溶
性歯肉炎抑制剤、１−イミダゾイル−１−（ｐ−
クロロフエノキシ）３−３−ジメチル２−ブタノ
ン；とから成る歯肉炎抑制用の口腔用組成物に関
係している。 さらに特定的にいえば、本発明は、10−20個の
炭素を含む高級脂肪酸基、ポリオキシプロピレ
ン、ヘキシタンモノ−高級脂肪酸エステル、およ
び脂肪酸アミドを含む疏水性基；並びに可溶化を
行なわせるのに十分な長さの親水性基ポリオキシ
エチレン；を含む非イオン性化合物から成る水性
口腔用ベヒクル中で可溶化された約0.1から５重
量％の上記歯肉炎抑制剤から成る口腔用組成物に
関するものである。口腔用ベヒクルはうがい薬ま
たはすすぎ液のような液体、チユーインガムのよ
うな固体、あるいは歯磨粉、練歯磨あるいは歯科
用クリームのようなクリーム状であつてよい。こ
れらの口腔用組成物は非毒性であり、約５から
7.5のPHをもつ。 約５から7.5のPHをもつうがい薬は水性アルコ
ールベヒクルであり、エチレンオキサイドのブロ
ツクポリマー、プロピレンオキサイドとエチレン
オキサイドとの混合ポリマー、モルあたり10−80
モルのエチレンオキサイドを含むポリオキシエチ
レン ヘキシタンモノ−高級脂肪酸エステル、並
びに高級脂肪酸モノ−およびジ−エタノールアミ
ドおよびそれらの混合物、から成る群から選ばれ
る非イオン性界面活性剤の約１−５重量％を含
む。 代表的な界面活性剤はプロピレンオキサイドと
エチレンオキサイドとの混合ポリマーにおけるよ
うに10〜80重量％のポリオキシエチレン親水性単
位と好ましくは約3250の分子量を有するポリオキ
シプロピレンのような疎水性基を含む。可溶化剤
対イミダゾール化合物の比は約１：１から25：１
であり、好ましくは約３：１から25：１である。
25：１をこえる比においては、ゲル化がおこる。 練り歯磨きは、これもまた約５−7.5のPHをも
つが、歯科的に許容できる磨き剤と；水と約20−
40重量％の、ポリエチレングリコールおよびポリ
プロピレングリコールから成る郡から選ばれる少
なくとも一つの保湿剤を含む非イオン性加湿剤、
を含む液状ベヒクル；から成り立つている。グリ
セリン、ソルビトールまたはマンニトールは、上
記の歯肉炎抑制剤が可溶化されるかぎり、保湿剤
含量の一部に置換えてもよい。 本発明において利用される歯肉炎抑制剤は 構造式 をもつ１−イミダゾイル−（ｐ−クロロフエノキ
シ）３−３−ジメチル２−ブタノンであり、これ
は米国特許第3812142号および本明細書の一部を
なす第3903287号において開示されている通り、
１−ブロモ−１−（４−クロロフエノキシ）−３，
３−ジメチル−２−ブタノンをアセトニトリル中
に溶解したイミダゾールと反応させることによつ
てつくられる。このイミダゾイルケトンは融点が
94.5−97.8℃の水不溶性結晶質粉末であつてクリ
ムバゾールとしてバイエルから入手できる。この
イミダゾール化合物は水不溶性であるために、水
性媒体中でのイオン性物質の添加に先立ち、非イ
オン性化合物の中で可溶化されねばならない。 意外にも、口腔用ベヒクルへ添加されるこの抗
菌性化合物は菌周炎に関連する特定の嫌基性微生
物に対して有効であるのみならず、局所的に施用
するときにこの病気を著しく軽減し、同時に歯周
炎に関連する歯肉炎の症候を減らすものであるこ
とが発見されたのである。ウオーカーらの方法
（Antimicrobiai and Chemo therapy、第16巻、
452−457頁、1979年）に従つて測定した、バクテ
ロイデス・サツカロリテイクス〔フオーサイス
（Forsyth）菌株〕を死滅させるに必要とする最
小阻止濃度（MIC）はmlあたり7.8から31.2マイ
クログラムの間である。B.ジンジバリスについ
てのMIC値は25マイクログラム／mlである。B.
グラシリスおよび紡錘形菌、その他のグラム陰性
微生物についてのMIC値は各々について50より
大きく；グラム陽性微生物アクチノマイセス・ビ
スコーサスについてのMIC値は好気株について
は125であり嫌気株については250である。このこ
とは本明細書において菌肉炎抑制剤として利用さ
れる特定的イミダゾール化合物の抗菌性活性の選
択性を明らかに示している。 30匹のビーグル犬についての10週間の検討にお
いてなされた0.3％のクリムバゾールを含む口す
すぎ液を使用する歯肉炎に対する口腔用組成物の
評価は明らかに歯肉炎に対するそのすぐれた有効
性を示している。使用した方法は硬質および軟質
の歯の沈着物を完全に除き、その後、犬を６週間
軟質飼料で保ち歯肉炎を発現させることを含んで
いる。歯列を次に試験溶液で以て口の両側で、日
に２回、週に５日、約15秒間治療する。これらの
動物を検査して歯茎の炎症度を０から３の尺度に
従つて記録する。０＝炎症なし。１＝おだやかな
局部的浮腫と歯茎周縁の赤み；出血はゆるやかな
指圧ではおこらない。２＝中程度の浮腫とゆるや
かな指圧時に出血を伴なう歯茎周縁の赤み。３＝
ひどい浮腫と歯茎周縁および固着（attached）歯
肉の潰瘍、およびゆるやかな指圧なしでも出血。
気休め的すすぎ液と0.5％メトロニダゾールすす
ぎ液とを負および正の対照標準として、ていねい
に使用した。データーを第１表にまとめた。

【表】 ール

＊ initial gingival units
気休め投薬に比べると、メトロニダゾールおよ
びクリムバゾールの両すすぎ液ともに２の歯肉炎
単位（gingival units）の発現を著しく減少させ
た。しかし、より少ない量（0.3％）のクリムバ
ゾールが歯肉炎に対して、より多い量（0.5％）
のメトロニダゾールと同じ有効性を示している。 しかし、メトロニダゾールは十分に述べた従来
技術の通り、全身的に使用するときに歯周炎に関
係する特定のグラム陰性微生物に対して有効であ
るけれども、局所的に施用するときにはよくは働
かない。この不良結果の原因は歯肉組織の中へ滲
透するのに必要である適切な疏水基がその構造式
中に存在しないことに基づく。逆に、クリムバゾ
ールは嵩高の疏水基、（ｐ−クロロフエノキシ）
３−３−ジメチル２−ブタノン、をもち、これが
歯周炎の破壊的過程がおこつている組織の中への
良好な滲透性を提供して、この病気に関係してい
るグラム陰性嫌気性微生物の細菌数を減らすのに
有効な濃度をこの抗菌剤に維持させ得るのであ
る。さらに、メトロニダゾールは、そのニトロ基
のために変異誘発性であるが、一方、クリムバゾ
ールは変異誘発試験において非誘発性であり、そ
れは次の構造式 によつて示されるようにニトロ基をもたないから
である。 本発明の口腔用組成物はうがい薬あるいは口す
すぎ液のような液体であつてよい。このような製
剤においてベヒクルは代表的には水−アルコール
混合液である。一般的には、水対アルコールの比
は重量で約１：１から約20：１、好ましくは３：
１から20：１の範囲にある。アルコールの含有量
はベヒクルの約20−40重量％を構成するのが好ま
し。このタイプの製剤における水−アルコール混
合物の全量は代表的にはその製剤の重量で約70か
ら約98％の範囲にある。本発明のこのような液体
およびその他の製剤のPHは一般的には約５から約
7.5の範囲にある。 液体口腔用製剤の必須成分は10〜80重量％のポ
リオキシエチレン親水性単位及び疏水性ポリオキ
シプロピレン又は高級脂肪酸、脂肪酸エステル若
しくは脂肪酸アミドを含む非イオン性界面活性
剤、約１〜５重量％である。この界面活性剤によ
り、水性−アルコールベヒクル中に水不溶性クリ
ムバゾール（Climbazole）を可溶化する。 適当な非イオン性界面活性剤はエチレンオキサ
イドのブロツクポリマー、プロピレンオキサイド
−エチレンオキサイドの混合ポリマー、高級脂肪
アシル中の10−20個の炭素原子とモルあたり４−
100好ましくは10−80モルのエチレンオキサイド
とをもつポリオキシエチレンヘキシタンモノー高
級脂肪酸エステル、を含む。好ましくは、ヘキシ
タンはソルビタンであり、ただしマンニタンおよ
びその他のヘキシタン類もしばしば有用であり、
高級脂肪アシルは炭素原子数が10−16個または20
個、好ましくは12−16個または18個のものであ
り、約12個が最も好ましく、そしてエトキサイド
の数は15−80個であり、しばしば約20個であるこ
とが好ましい。特に好ましいのは商標名トウイー
ン20として販売されているI.C.I製品であり、ポリ
オキシエチレン（20）ソルビタンモノラウレート
である「ポリソルベート20」としても知られてい
る。 同じく有用である製品は同じ名前で販売されて
いて例えばトウイーン40，60，65および80であ
り、これらはすべて高級脂肪アシルがパルミトイ
ル、ステアロイル、あるいはオレイオイルであり
かつモルあたりのエチレンオキサイドのモル数が
約20である非イオン性界面活性剤である。しか
し、これらの物質の中では、ポリオキシエチレン
ソルビタンモノラウレートが通常は有利である。
ポリオキシエチレン（80）ソルビタンモノラウレ
ートを上記のポリソルベート（20）の代りに用い
てよい。 その他の適当な非イオン性界面活性剤はココモ
ノエタノールアミド、ココジエタノールアミド、
ラウリルミリスチルジエタノールアミド、ラウリ
ルモノエタノールアミド、あるいはそれらの組合
せのようなアシル基中に約10−18個の炭素原子を
もつ高級脂肪酸のモノ−およびジ−エタノールア
ミドを含む。 本発明の口腔用組成物は練り菌磨または歯科用
クリームのような、特性上実質的にペースト状の
ものであつてよい。このようなペースト状口腔用
製剤のベヒクルは磨き剤を含む。磨き剤の例は水
不溶性のメタ燐酸ナトリウム、メタ燐酸カリウ
ム、燐酸三石灰、ピロ燐酸カルシウム、オルソ燐
酸マグネシウム、燐酸三マグネシウム、炭酸カル
シウム、アルミナ、水和アルミナ、珪酸アルミニ
ウム、珪酸ジルコニウム、シリカ、ベントナイ
ト、５ミクロンまでの粒径をもつ結晶性シリカ、
シリカゲル、複合無定形のアルカリ金属アルミノ
珪酸塩、燐酸二カルシウム、および、それらの混
合物、である。 肉眼で透明なゲルを使用するときには、コロイ
ダルシリカ例えば、サイロイド72およびサイロイ
ド74として商標名サイロイドで販売されているも
のあるいはサントセル100のような商標名サント
セルで販売されているもの、およびアルカリ金属
アルミノ珪酸塩複合物、が特に有用であり、何故
ならば、それらは練り歯磨において普通に使用さ
れるゲル化剤−液体（水および／または保湿剤を
含む）の屈折率に近い屈折率をもつているからで
ある。 磨き剤は一般には口腔用製剤の重量で約10から
99重量％の範囲の量で存在する。好ましくは、練
り歯磨中で約10％から約75％の範囲の量で存在す
る。 練り歯磨中において、液体ベヒクルは代表的に
はその製剤の重量で約10％から約90％の範囲の量
の水および保湿剤から成る。練り歯磨および歯科
用クリームの本質的成分は水不溶性クリムバゾー
ルを水性ベヒクル中で可溶化するために、ポリエ
チレングリコールおよびポリプロピレングリコー
ルから成る郡から選ばれる少なくとも一つの保湿
剤を含む非イオン性保湿剤の重量で約20−40％で
ある。グリセリン、ソルビトール、あるいはマン
ニトールを、上記のイミダゾール化合物がポリオ
キシエチレンあるいはポリオキシプロピレングリ
コールの中で可溶化されるかぎり、保湿剤含量の
一部に置きかえてよい。天然ゴムまたは合成ゴム
またはゴム様物質、代表的には紅藻類トチヤカ、
ナトリウムカルボキシメチルセルローズ、メチル
セルローズ、ヒドロキシエチルセルローズ、トラ
ガカントゴム、ポリビニルピロリドン、澱粉およ
びヒドロキシプロピルメチルセルローズ、のよう
なゲル化剤は、普通は約１重量％までの量、好ま
しくは約0.5％から約５％の範囲で存在する。練
り歯磨またはゲルにおいて、液体と固体は加圧容
器からあるいは圧潰性例えばアルミニウムまたは
鉛のチユーブから押出されるクリーム状またはゲ
ル状塊を形成するような割合をもつ。 本発明の口腔用組成物は一般的には約１−５重
量％の範囲の濃度で非石鹸性の水溶性合成有機ア
ニオン性または非イオン性の界面活性剤を含んで
いて、湿潤性、洗滌性および起泡性を促進してよ
い。米国特許第4041149号は第４欄31−38行にこ
の種の適当なアニオン性界面活性剤を、第８欄30
−68行および第９欄１−12行においてこの種の適
当な非イオン性界面活性剤を開示しており、これ
らの各節は本明細書において引用されている。 本発明の抗菌剤含有口腔用組成物は、可溶性ア
ルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩および重金属
塩のような無機弗化物塩：例えば、弗化ナトリウ
ム、弗化カリウム、弗化アンモン、弗化カルシウ
ム、弗化第一銅のような銅弗化物、弗化亜鉛、弗
化第二錫あるいはクロロ弗化第一錫のような錫弗
化物、弗化バリウム、珪弗化ナトリウム、珪弗化
アンモン、弗素ジルコン酸ナトリウム、モノ弗素
燐酸ナトリウム、モノ−およびジ−弗素燐酸アル
ミニウム、およびピロ燐酸弗素化ナトリウムカル
シウム：を含む弗素提供化合物を任意的に含有し
ていてよい。弗化ナトリウムおよび弗化第一錫、
モノ弗素燐酸ナトリウムおよびそれらの混合物の
ようなアルカリ金属および錫の弗化物が好まし
い。 弗素提供化合物の量はある程度までは化合物の
種類、その溶解性、および口腔用製剤の種類に依
存するが、非毒性的な量でなければならない。練
り歯磨またはチユーインガムのような固体の口腔
用製剤においては、最高で製剤の約１重量％を放
出するこの種の化合物の量が満足すべきものと考
えられる。この種の化合物の適当いかなる最小量
も使用できるが、約0.005％から１％好ましくは
約0.1％の弗化物イオンを放出するのに十分な量
を用いることが好ましい。代表的には、アルカリ
金属弗化物および弗化第一錫の場合には、この成
分は製剤の重量を基準にして約２重量％まで、好
ましくは約0.05％から１％の範囲の量で存在す
る。モノ弗素燐酸ナトリウムの場合には、この化
合物は7.6重量％まで、より代表的には約0.76％
の量で存在してよい。 組成物の性質を損なわない各種の他の物質、例
えば甘味剤（例えば、サツカリン、蔗糖、乳糖、
マルトース、ソルビトール、など）、味付け油
（例えばオランダハツカ、ハツカ、ヒメコウジ、
ササフラス、チヨウジ、セージ、ユーカリ、マヨ
ラナ、シンナモン、レモン、オレンジ、などの
油）、着色剤または白色化剤（例えば、二酸化チ
タン）、保存剤（例えば安息香酸ナトリウム）、な
どを本発明の口腔用製剤の中に組み込んでよい。
これらの物質の重量で合計約５％まで、好ましく
は0.01％から３％の少量をこの口腔用組成物へ添
加してよい。 本発明の口腔用組成物は容易に入手できる諸成
分から単純な混合法によつて容易につくられる。
しかし、イミダゾイル化合物は代表的には水を含
んでいる口腔用ベヒクルへ添加する前に非イオン
性成分とまず混合することが肝要である。 例えば、口すすぎ液あるいはうがい薬は、水性
またはアルコール性の水性ベヒクルへ添加する前
に非イオン性界面活性剤の中で乳化することによ
りまずイミダゾール化合物を可溶化することによ
つてつくつてよい。甘付け剤、甘味剤、などのよ
うなその他の諸成分は可溶化イミダゾールを水性
ベヒクルへ添加する前からあるいはその後のいず
れかにおいて水性ベヒクルへ添加してよい。 練り歯磨は、イミダゾールが可溶化される非イ
オン性である保湿剤とイミダゾール化合物をまず
混合し、次いでカルボキシメチルセルローズのよ
うな増粘剤を添加し、次いで磨き剤、水、および
その他の諸成分を添加することによつてつくつて
よい。各種成分の添加順序は、イミダゾール化合
物が水成分への添加前に非イオン性保湿剤中にま
ず可溶化されるかぎり、変えることができる。 本発明の実際においては、１−イミダゾイル−
１−（ｐ−クロロフエノキシ）３−３−ジメチル
２−ブタノン歯肉炎抑制剤を口腔衛生促進に有効
な量で含有するうがい薬または練り歯磨のような
本発明による口腔用組成物は、歯のエナメルへ規
則正しく、好ましくは日に約１回から約３回、約
５から約7.5のPHにおいて施用される。 本発明の詳細説明 以下の特定的実施例は本発明の性質をさらに解
説するものであるが、本発明はそれらに限定され
るものではない。特許請求の範囲およびここでい
うすべての量と割合は特記しないかぎり重量によ
つている。 実施例 １ 口すすぎ液 アルコール ＝25％ クリムバゾール ＝0.3％ 味付け剤（Ｋ−91−3863） ＝0.22 ＊プルロニツクF108 ＝3.0 グリセリン ＝25 ナトリウムサツカリン 0.03％ 水 100％にする。 ＊BASFワイアンドツト社から得られる約80重
量％のポリオキシエチレン及び約20重量％のポリ
オキシプロピレンからなるブロツクポリマー、ポ
リオキシプロピレン基の分子量：3250。 クリンムバゾールをプルロニツクと均質かつ透
明になるまで、グリセリン、味つけ剤およびナト
リウムサツカリンを含む水性アルコールベヒクル
への添加前に混合する。 得られた生成物は歯肉炎の抑制および歯周炎の
治療において有効であり、口腔へ毎日１乃至３回
の規則的施用計画で使用するときに口腔衛生改善
の簡単な手段を提供する。 この製品の予期しないすぐれた歯肉炎抑制活性
は第１表に示されており、その中で実施例１の口
すすぎ液が試験溶液として用いられた。この製品
はまたバクテロイデス・アサツカロリテイクスお
よびB.ジンジバリスに対する抗菌性ももつてい
る。 実施例 ２ 歯科用ペースト

【表】 クリムバゾールはゲルが形成されるカルボキシ
メチルセルローズ添加に先立つてポリエチレング
リコールと一緒に予備混合される。このゲルへ撹
拌しながらサイロイド、ゼオ、ラウリル硫酸ナト
リウム、味付け剤、水、安息香酸塩、およびサツ
カリンを添加する。安息香酸塩およびサツカリン
は残りの諸成分と混合する前に水中で溶解してよ
い。同様に、ゼオ、味付け剤およびラウリル硫酸
ナトリウムをゲルへの添加前に予備混合してよ
い。 この製品はまた同じく良好な抗菌性および歯肉
炎抑制的性質をもつている。 その他の慣用的成分は前述のように置換または
添加してよい。例えば、水和アルミナまたは水不
溶性のメタ燐酸塩または燐酸二カルシウム二水塩
および他の磨き剤をアルキル金属アルミノ珪酸塩
（ゼオ）あるいはコロイダルシリカ（サイロイド）
に全部または一部置換してよい。同様に、他の非
イオン性界面活性剤はポリオキシエチレンヘキシ
タンモノ−高級脂肪酸エステルのようなエチレン
オキサイドとプロピレンオキサイドとのブロツク
ポリマー（プルロニツク（Pluronic））に置換え
てよい。 前記の詳細記述は単に説明のために与えられて
おり、各種変更が本発明の精神から外れることな
しになされ得ることが理解される。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 口腔用ベヒクル並びに可溶化を行うのに十分
   な長さの疎水性基及び約10〜80重量％のポリオキ
   シエチレン親水性単位を含む非イオン性化合物中
   に溶解した約0.1〜５重量％の水不溶性歯炎肉抑
   制剤である１−イミダゾイル−１−（ｐ−クロロ
   フエノキシ）３−３−ジメチル ２−ブタノンを
   含み、前記非イオン性化合物と前記水不溶性歯肉
   炎抑制剤との重量比が３：１〜25：１であり、前
   記水不溶性歯肉炎抑制剤はグラム陰性嫌気性微生
   物であるバクテロイデス・アサツカロリテイク
   ス、歯肉炎バクテロイデス及びそれらの混合物に
   対して選択的に有効である、pH約５〜7.5を有す
   る洗口液である口腔用組成物。 ２ 非イオン性化合物が水性ベヒクル中で続いて
   可溶化を行わせるのに十分な長さのポリオキシプ
   ロピレン疎水性基及びポリオキシエチレン親水性
   基を含み、その非イオン性化合物中の疎水性基：
   親水性基の重量比が約４：１である、請求項１記
   載の口腔用組成物。 ３ プロピレンオキサイドとエチレンオキサイド
   とのブロツクポリマー、モルあたり10〜80モルの
   エチレンオキサイドを含むポリオキシエチレンヘ
   キシタンモノ−高級脂肪酸エステル及びそれらの
   混合物からなる群から選択される、前記歯肉炎抑
   制剤の非イオン性溶解剤としての非イオン性界面
   活性剤を含む水性−アルコールビヒクルを有す
   る、請求項１記載の口腔用組成物。 ４ 歯に許容できる研磨剤；水を含む液体ビヒク
   ル；及び約0.1〜５重量％の水不溶性歯肉炎抑制
   剤である１−イミダゾイル−１−（ｐ−クロロフ
   エノキシ）３−３−ジメチル ２−ブタノンを含
   み、前記水不溶性歯肉炎抑制剤はポリオキシエチ
   レングリコール及びポリオキシプロピレングリコ
   ールからなる群から選択される少なくともひとつ
   の保湿剤を含む非イオン性保湿剤、約20〜40重量
   ％中に溶解しており、前記非イオン性保湿剤と前
   記水不溶性歯肉炎抑制剤との重量比が３：１〜
   25：１であり、前記水不溶性歯肉炎抑制剤はグラ
   ム陰性嫌気性微生物であるバクテロイデス・アサ
   ツカロリテイクス、歯肉炎バクテロイデス及びそ
   れらの混合物に対して選択的に有効であることか
   らなる、約５〜7.5のPHを有し、歯肉炎及び歯周
   炎を治療する練り歯磨である口腔用組成物。 ５ グリセリン、ソルビトール又はマンニトール
   を、前記歯肉炎抑制剤が可溶化される限り、保湿
   剤含有量の一部に置き換えてよい、請求項４記載
   の口腔用組成物。