JP2003528902A - 組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 口臭治療用の、クロルヘキシジンを含む口腔衛生組成物について記載する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、陽イオン性の抗菌剤であるクロルヘキシジンを含む口臭除去用の口
腔衛生組成物に関する。

【０００２】 クロルヘキシジンなどの陽イオン性抗菌剤は、その本来備わっているin vitro
抗菌活性のみならず、口腔組織への染色性のために、プラーク、虫歯、歯周疾患
及び口臭などの様々な口腔の健康状態を処置するのに有効な治療薬として久しく
認められてきた。陽イオン性抗菌剤は、従って、口腔表面に吸収され、一定時間
にわたり徐々に放出されて、長く抗菌効果を生み出す。

【０００３】 EP-A-920857には、0.025〜0.20重量％のクロルヘキシジン塩と、0.025〜0.10
重量％の第四級アンモニウム塩（例えば塩化セチルピリジニウム）と、100〜100
0ppmの亜鉛イオン又は銅イオンを供給する亜鉛塩又は銅塩との組み合わせを含む
口臭治療用の経口組成物が記載されている。

【０００４】 WO-00/51559（本願の優先日よりも後である2000年9月8日に公開された）には
、ビスグアニド及び第四級アンモニウム化合物から選択される0.005〜0.05％w/v
の抗菌剤及び0.05〜0.5％w/vの酢酸亜鉛を含む、口臭治療用うがい薬組成物が記
載されている。

【０００５】 このたび、特に低濃度のクロルヘキシジンが、口臭除去に驚くほど有効である
ことが見出された。

【０００６】 従って、本発明の第一の態様は、全組成物の0.025重量％より低い濃度のクロ
ルヘキシジン又はその経口上許容される付加塩、及び経口上許容される担体又は
賦形剤を含む口腔衛生組成物を提供する。但し、この口腔衛生組成物がうがい薬
組成物である場合には、0.05〜0.5％w/vの酢酸亜鉛を含まないことを条件とする
。

【０００７】 第二の態様において、本発明は、上記のような口臭除去用の口腔衛生組成物の
製造におけるクロルヘキシジン又はその経口上許容される付加塩の使用を提供す
る。

【０００８】 第三の態様において、本発明は、上記のような口腔衛生組成物を、口臭を除去
する必要がある患者に、投与することによる口臭除去法を提供する。

【０００９】 好適には、クロルヘキシジン又はその経口上許容される付加塩は、口腔衛生組
成物の0.001〜0.024重量％、好ましくは0.002〜0.020重量％、より好ましくは0.
005〜0.015重量％の量で存在する。

【００１０】 好適には、口腔衛生組成物は亜鉛塩又は銅塩を含まない。好ましくは、クロル
ヘキシジン又はその経口上許容される付加塩が唯一の抗菌剤として存在する。

【００１１】 このような好適なクロルヘキシジンの塩は、20℃で少なくとも0.005％w/vの溶
解度を有するもの、例えば、二グルコン酸塩、二ギ酸塩、二酢酸塩、二プロピオ
ン酸塩、二ヨウ化水素酸塩、二塩酸塩、二乳酸塩、二硝酸塩、硫酸塩及び酒石酸
塩が含まれる。これらのうち、二グルコン酸塩、二酢酸塩及び二塩酸塩が好まし
い。

【００１２】 本発明の口腔衛生組成物はまた、イオン性フッ素含有化合物を有効に含むこと
ができる。好ましいイオン性フッ素含有化合物としては、例えば、アミンフッ化
物及びアルカリ金属フッ化物塩などのフッ化物塩（例えばフッ化ナトリウム）、
並びにアルカリ金属モノフルオロリン酸塩などのモノフルオロリン酸塩（例えば
モノフルオロリン酸ナトリウム）が挙げられる。好適には、イオン性フッ素含有
化合物は、上記組成物に配合されて、100〜3000ppm、好ましくは500〜2000ppmの
フッ化物イオンを供給する。

【００１３】 本発明の口腔衛生組成物は、そのような製品に通常使用される提示形態、例え
ば練り歯磨き及び歯磨き粉を含む歯磨き剤、研磨性及び非研磨性のゲル、うがい
薬、含そう薬、口腔洗浄溶液、マウススプレー、並びにガム、トローチ、ロゼン
ジ及び口の中で速やかに溶かすことができるウェーハなど、使用者がなめたり噛
んだりする提示形態のいずれかで提供することができる。経口上許容される担体
又は賦形剤の成分は、関係する提示形態の特定のタイプに従って選択される。

【００１４】 陽イオン性抗菌剤の抗菌力が実質的に減少しないようにするために、経口上許
容される担体又は賦形剤に含有させるものとして、適合性のある成分が選択され
ることは当業者に理解されるだろう。従って当業者は、必要な場合には、陰イオ
ン性の化学種を好ましくは避けるべきであることを容易に理解できよう。なぜな
ら、そのような化学種は、陽イオン性抗菌剤と共に不溶性の沈殿物を形成するこ
とにより、その陽イオン性抗菌剤の不活性化を引き起こす可能性があるからであ
る。このため、好ましくは陰イオン性界面活性剤及び陰イオン性増粘剤を排除す
るべきであり、非イオン性、陽イオン性又は両性の界面活性剤及び非イオン性増
粘剤などの、非陰イオン性の対応物を使用する。同様に、陰イオン源として作用
し得る研磨剤は、わずかに可溶性であるか、又は実質的に不溶性であるが例えば
その製造から生じる可溶性の不純物によりそれ自体が汚染されるか、のいずれか
の理由から、避けることが好ましく、適合性のある研磨剤を使用する。

【００１５】 好ましい非イオン性界面活性剤としては、例を挙げると、ポリエトキシル化ソ
ルビトールエステル、特にポリエトキシル化ソルビトールモノエステル、例えば
PEG(40)ソルビタンジイソステアリン酸エステル及び「Tween」の商標名でICI社
より市販されている製品；酸化エチレンと酸化プロピレンとのポリ縮合物（ポロ
キサマー）、例えば「Pluronic」の商標名でBASF-Wyandotte社より市販されてい
る製品；プロピレングリコールの縮合物；ポリエトキシル化水素化ひまし油、例
えばcremophors；及びソルビタン脂肪エステルがある。

【００１６】 好適な両性界面活性剤としては、例を挙げると、長鎖イミダゾリン誘導体、例
えば「Miranol C2M」の商標名でMiranol社より市販されている製品；長鎖アルキ
ルベタイン、例えば「Empigen BB」の商標名でAlbright+Wilson社より市販され
ている製品、及び長鎖アルキルアミドアルキルベタイン、例えばコカミドプロピ
ルベタイン、並びにこれらの混合物がある。

【００１７】 好適な陽イオン性界面活性剤には、「CAE」の商標名で味の素社より市販され
ているエチル-N-ココイル-L-アルギネートのD,L-2-ピロリドン-5-カルボン酸塩
が含まれる。

【００１８】 有利には、界面活性剤は、歯磨き剤の0.005〜20重量％、好ましくは0.1〜10重
量％、より好ましくは0.1〜5重量％の範囲内で存在する。

【００１９】 好適な非イオン性増粘剤には、例えば、(C1-6)-アルキルセルロースエーテル
（例：メチルセルロース）、ヒドロキシ(C1-6)-アルキルセルロースエーテル（
例：ヒドロキシプロピルセルロース）、(C2-6)-酸化アルキレン改変(C1-6)-アル
キルセルロースエーテル（例：ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、及びこ
れらの混合物が含まれる。有利には、非イオン性増粘剤は、組成物の0.01〜30重
量％、好ましくは0.1〜15重量％、より好ましくは1〜5重量％の範囲内で存在す
る。

【００２０】 好適な研磨剤としては、陰イオンの形成を抑制する物質と組み合わせた難溶性
の塩又は実質的に不溶性の化合物が含まれる。

【００２１】 研磨剤として使用できる好適な難溶性の塩は、例えば、炭酸カルシウム、リン
酸カルシウム、炭酸マグネシウム、不溶性のメタリン酸ナトリウム、及びこれら
の好適な混合物である。陰イオンの形成を抑制する物質には、典型的には、研磨
剤の陰イオンと共に実質的に不溶性又は難溶性の塩を形成する陽イオン（研磨剤
の陽イオンと同じであってもよい）を含む水溶性の塩が含まれる。好ましくは、
研磨剤として用いられる難溶性の塩は、炭酸カルシウム（有利にはリン酸二カル
シウムと組み合わせて用いる）であり、これはまた製剤のpHを有効に緩衝化する
。炭酸カルシウムの好適なタイプには、天然と合成の両方の白亜（チョーク）が
含まれる。陰イオン形成を抑制する物質は、アルカリ土類金属塩、例えば塩化カ
ルシウムであり得る。この物質は、歯磨き剤の好ましくは0.0001〜1重量％、よ
り好ましくは0.005〜0.1重量％で存在する。

【００２２】 本明細書で使用する「実質的に不溶性の化合物」とは、水溶液中でもともと不
溶性である化合物を意味し、「Handbook of Chemistry and Physics」、第48版
、Chemical Rubber Compamy、第B章、「無機化合物の物性定数(Physical Consta
nts of Inorganic Compounds)」に、冷水中で「不溶性」であるとして列挙され
た化合物を含む。さらに、このような化合物は、研磨剤として使用した場合に、
汚染陰イオン不純物を、あるにしても、ごくわずかしか含まないだろう。好適に
は、不溶性研磨剤化合物に含まれる陰イオン不純物は、研磨剤の重量に基づいて
、1％未満、好ましくは0.5％未満、より好ましくは0.25％未満であるべきである
。研磨剤として用いるのに好適な実質的に不溶性の化合物として、例えば、シリ
カ、オルトリン酸亜鉛、プラスチック粒子、アルミナ、酸化アルミニウム三水和
物及びピロリン酸カルシウム、又はこれらの混合物を挙げることができる。

【００２３】 好適には、研磨剤はシリカである。好適なシリカには、天然の無定形シリカ、
例えば珪藻土；及び合成の無定形シリカ、例えば沈降シリカ、若しくはシリカゲ
ル（例：シリカキセロゲル）；又はこれらの混合物が含まれる。好ましい合成無
定形シリカは、水溶性陰イオン不純物が低レベルのもの（以後「低陰イオンシリ
カ」と呼ぶ）である。これらは、陰イオン不純物（特に硫酸ナトリウム及びケイ
酸ナトリウムからのそれぞれ硫酸イオン及びケイ酸イオン）のレベルを最小限に
保つように注意深く制御した製造工程から得ることができる。これとは別に、又
は追加的に、最初に製造したシリカを、例えば脱イオン水又は蒸留水で注意深く
洗浄することにより、陰イオン不純物のレベルを必要なレベルにまで下げること
ができる。好適な低陰イオンシリカは、0.5重量％未満、好ましくは0.25重量％
未満、より好ましくは0.1重量％未満の水溶性不純物、例えば硫酸ナトリウム及
び／又はケイ酸ナトリウムを含む。

【００２４】 研磨剤は、有利には歯磨き剤の1〜80重量％、好ましくは5〜70重量％、より好
ましくは5〜60重量％の範囲内で存在する。

【００２５】 増粘剤、界面活性剤及び研磨剤のそれぞれは、歯磨き剤に使用するレベルにお
いて、陽イオン性抗菌剤と適合性であるべきである。すなわち、それぞれが陽イ
オン性抗菌剤の効力を実質的に、例えば30％より多く、好ましくは20％より多く
低下させることがないようにすべきである。これは、例えば標準的な寒天内拡散
法において検定生物としてM. luteusを用いる従来の微生物検定法によって、前
述の増粘剤、界面活性剤及び研磨剤のそれぞれの存在下及び不在下で、製剤の生
物活性を測定することにより、確認することができる。

【００２６】 本発明によるうがい薬は、担体の成分として、水溶液又は水／エタノール溶液
中に界面活性剤及び湿潤剤を含むことが好ましい。本発明によるゲルは、担体の
成分として、界面活性剤、湿潤剤、増粘剤、場合により水を含むことが好ましい
。本発明に従う歯磨き剤は、担体の成分として、界面活性剤、湿潤剤、増粘剤、
研磨剤、必要に応じて水を含むことが好ましい。

【００２７】 本発明の組成物中で使用するのに好適な湿潤剤として、例えばグリセリン、ソ
ルビトール、プロピレングリコール若しくはポリエチレングリコール、又はこれ
らの混合物が挙げられる。湿潤剤は、歯磨き剤の5〜70重量％、好ましくは5〜30
重量％、より好ましくは10〜30重量％の範囲内で存在することができる。

【００２８】 必要に応じて、上記組成物に他の物質、例えば甘味料、香味剤、着色剤及び白
色化剤、防腐剤及び乳化剤を添加してもよい。

【００２９】 本発明による組成物のpHは、経口的に許容される範囲内にあり、典型的にはpH
4〜9の範囲内にある。

【００３０】 本発明による口腔衛生組成物は、その諸成分を、必要な割合でかつ都合のよい
順序で混合し、その後必要に応じて、要求される値にpHを調整することにより調
製することができる。

【００３１】 以下の実施例により本発明を説明することにする。

【００３２】実施例１：口臭抑制効力の測定 低用量のクロルヘキシジンが口臭（口腔の悪臭）を除去する能力は、システイ
ンチャレンジ法(cysteine challenge method)を用いて評価した。この方法は、
口内細菌が口腔の悪臭の主な臭気成分である揮発性硫黄化合物（VSC)をシステイ
ンから生成する能力を測定し、臭気審査員による官能評価と相関させる方法であ
る。

【００３３】 試験は、6mMのシステイン5mlで口を30秒すすぐこと、及びその結果得られるVS
C反応（主に硫化水素）をHalimeterなどの化学センサー機器により測定すること
から成る。システインチャレンジ試験は、初期基準VSCを決定すること、続いて
システインチャレンジ基質を導入すること、20分間にわたりVSC反応を計測する
こと、試験用すすぎ液を導入すること、その後、設定した時間に、7時間に至る
までシステインチャレンジを繰り返すことから成る。

【００３４】 口臭の抑制は、試験剤であるクロルヘキシジン二グルコン酸塩によるシステイ
ンからのVSC生成の抑制の程度により、システインからの基準VSC生成と比較して
、量的に評価した。抑制の持続時間は、連続したシステインチャレンジによるVS
C生成が基準VSC生成に戻るまでに要する時間として評価した。

【００３５】 0.025％（v/v）の濃度のクロルヘキシジン二グルコン酸塩を含むうがい薬は、
VSC生成を顕著に抑制することがわかった。すすぎの2時間後に最大の抑制がみら
れ、抑制は最初のすすぎから7時間にわたって、徐々にレベルを下げながら維持
される。より低濃度（例えば、組成物の0.020、0.015、0.0125及び0.010重量％
）のクロルヘキシジン二グルコン酸塩でも、同様に有利な結果が得られる。

【００３６】実施例２：低用量クロルヘキシジンうがい薬 ％W/W クロルヘキシジン二グルコン酸塩 0.0125 ソルビトール 3.0 エタノール96％ 6.0 Cremophor RH60 0.20 香油 0.12 色素溶液 0.10 サッカリンナトリウム 0.01 水 全量100

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 全組成物の0.025重量％より低い濃度のクロルヘキシジン又
   はその経口上許容される付加塩、及び経口上許容される担体又は賦形剤を含む口
   腔衛生組成物であって、当該口腔衛生組成物がうがい薬組成物である場合には、
   0.05〜0.5％w/vの酢酸亜鉛を含まないことを条件とする、上記口腔衛生組成物。
2. 【請求項２】 クロルヘキシジン又はその経口上許容される付加塩が、口腔
   衛生組成物の0.001〜0.024重量％の量で存在する、請求項１に記載の組成物。
3. 【請求項３】 クロルヘキシジン又はその経口上許容される付加塩が、口腔
   衛生組成物の0.002〜0.020重量％の量で存在する、請求項２に記載の組成物。
4. 【請求項４】 クロルヘキシジン又はその経口上許容される付加塩が、口腔
   衛生組成物の0.005〜0.015重量％の量で存在する、請求項３に記載の組成物。
5. 【請求項５】 亜鉛塩又は銅塩を含まない、請求項１〜４のいずれか１項に
   記載の組成物。
6. 【請求項６】 クロルヘキシジン又はその経口上許容される付加塩が、唯一
   の抗菌剤として存在する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
7. 【請求項７】 クロルヘキシジンが、二グルコン酸塩として存在する、請求
   項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
8. 【請求項８】 うがい薬、含そう薬、口腔洗浄溶液又はマウススプレーの形
   態である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
9. 【請求項９】 歯磨き剤の形態である、請求項１〜７のいずれか１項に記載
   の組成物。
10. 【請求項１０】 使用者がなめるか、又は噛むための、請求項１〜７のいず
    れか１項に記載の組成物。
11. 【請求項１１】 口臭を除去するための請求項１〜１０のいずれか１項に記
    載の口腔衛生組成物の製造におけるクロルヘキシジン又はその経口上許容される
    付加塩の使用。
12. 【請求項１２】 請求項１〜１０のいずれか１項に記載の口腔衛生組成物を
    、口臭を除去する必要がある患者に、投与することによる口臭除去法。