JPH0368039B2

JPH0368039B2 -

Info

Publication number: JPH0368039B2
Application number: JP30529588A
Authority: JP
Inventors: Morikimi Mikuchi; Tomoyuki Ikemoto; Minoru Taguchi; Katsuo Hatayama; Kaoru Soda
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1987-12-11
Filing date: 1988-12-02
Publication date: 1991-10-25
Also published as: JPH01250394A

Description

【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野本発明は、優れた抗炎症作用を有する21−アル
コキシステロイド化合物に関する。従来の技術コルチコステロイドの21−アルコキシ−17エス
テル誘導体に関しては、その製造の困難さから報
告が少なく、特開昭60−4200号公報に記載の化合
物が開示されているに過ぎない。発明が解決しようとする課題副腎皮質ホルモン剤として各種のコルチコステ
ロイドが、炎症性皮膚疾患、喘息アレルギー疾
患、リウマチ性疾患の予防、治療、処置などを目
的に医家用および一般用に市販されている。しか
しながら、医家用および一般用に市販されている
コルチコステロイドは、未だその効力は充分でな
い。本発明の目的は、局所投与に際して強力な抗炎
症作用を有するステロイド化合物を提供すること
にある。課題を解決するための手段本発明者らは、上記を目的に、従来困難とされ
ていた21−位水酸基を選択的にエーテル化する反
応条件を詳細に検討し、好収率で21−位水酸基を
選択的にエーテル化することに成功した。その結
果、新規な21−アルコキシステロイド化合物を合
成し、それらが局所投与に際して格別に強力な抗
炎症作用を有することを見い出し、本発明を完成
した。本発明は、下記式（式中、R¹は炭素数１〜４個のアルキル基ま
たはメチルチオメチル基を示し、R²は炭素数２
〜７個のアルカノイル基を示し、波線はα配位ま
たはβ配位であることを示す。）で表される21−
アルコキシステロイド化合物である。式（）の本発明化合物において、炭素数１〜
４個のアルキル基とは、たとえば、メチル基、エ
チル基、プロピル基などである。炭素数２〜７個
のアルカノイル基とは、直鎖状または分枝鎖状の
アルキル基を有するアルカノイル基、たとえば、
アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソ
ブチリル基、バレリル基、イソバレリル基などで
あり、特に炭素数２〜４個のアルカノイル基が好
適である。本発明の化合物を製造するには、たとえば次の
方法による。 R¹が炭素数１〜４個のアルキル基である式
（）の化合物は、下記反応式にしたがつて製造
することができる（反応式中、R³はR¹で示され
るアルキル基であり、Ｘはハロゲン原子であり、
R²は前記と同意義である。）。すなわち、まず、公知の式（）の化合物を塩
基1.0〜1.5当量存在下、式 R³−Ｘ（式中、R³およびＸは前記と同意義である。）で示されるアルキルハライド1.0〜10.0当量また
は式 R³ ₂RO₄ （式中、R³は前記と同意義である。）で示され
るジアルキル硫酸1.0〜10.0当量と反応すること
により、式（）の化合物を製造する。本反応で
塩基とは、たとえば、水素化ナトリウム、水素化
カリウムなどの水素化アルカリ、ターシヤリーブ
トキシカリウムなどのアルコラート、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリお
よび炭酸ナトリウム、炭酸カリウリムなどの炭酸
アルカリである。式R³−Ｘで示されるアルキル
ハライドとは、たとえば、ヨウ化メチル、ヨウ化
エチル、ヨウ化プロピルなどであり、式R³ ₂SO₄
で示されるジアルキル硫酸とは、たとえば、ジメ
チル硫酸などである。反応はエーテル系溶媒（た
とえば、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、
アミド系溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルト
リアミドなど）中または両者の混合溶媒中で、−
30〜10℃の温度で、１〜10時間撹拌することによ
つて行うことができる。次に、上記で得られた式
（）の化合物を無水トリフルオロ酢酸の１〜10
当量と反応することにより式（）の化合物を製
造する。本反応は塩基存在下でも行うことができ
る。ここで塩基とは、たとえば、ピリジン、トリ
エチルアミン、ジイソプロピルアミンなどの有機
塩基である。溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒ
ドロフラン、ベンゼンなどであるかまたは無溶媒
である。反応温度は、−50〜５℃であり、反応時
間は、５分間〜３時間である。次いで、得られた式（）の化合物の17位水酸
基をアシル化後、引続き11位トリフルオロアセテ
ートを加水分解することにより本発明の化合物を
得ることができる。アシル化の方法としては無溶
媒またはジクロロメタン、ベンゼンなどの有機溶
媒中で、酸（たとえば、パラトルエンスルホン
酸、60〜70％過塩素酸など）の存在下、 R² ₂O （式中、R²は前記と同意義である。）で表され
るカルボン酸無水物（たとえば、無水酢酸、無水
プロピオン酸、無水酪酸など）と反応させる方
法、または無溶媒もしくはジクロロメタン、ベン
ゼンなどの有機溶媒中で無水トリフルオロ酢酸、
アルキルクロロホルメートなどの存在下、 R²−OH （式中、R²は前記と同意義である。）で示され
るカルボン酸（たとえば、酢酸、プロピオン酸、
酪酸など）と反応させる方法がある。これらの反
応は、通常、室温下で行われ、10分間〜５日間で
完結する。加水分解は、上記の反応液中に、引き続きＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラ
ン、メタノールなどの有機溶媒および酢酸ナトリ
ウム水溶液もしくは炭酸水素ナトリウム水溶液を
加え、20〜100℃で10分間〜３時間撹拌すること
により行われる。一方、R¹がメチルチオメチル基である式（）
の化合物は、公知の下記式（）（式中、R²は前記と同意義である。）で示され
る21−ヒドロキシステロイド化合物をカルボン酸
無水物およびカルボン酸の存在下、ジメチルスル
ホキシドと反応させることにより得ることができ
る。ここでカルボン酸無水物とは、たとえば、無
水酢酸、無水プロピオン酸などであり、カルボン
酸とは、たとば、酢酸、プロピオン酸などであ
る。本反応は無溶媒あるいはニトリル系溶媒（た
とえば、アセトニトリルなど）中で行うことがで
きる。反応温度は室温〜100℃であり、反応時間
は10分間〜20時間である。上記の各反応によつて得られる化合物は、それ
自体既知の手段、たとえば、カラムクロマトグラ
フイー、再結晶などにより反応混合物から分離し
て精製することができる。発明の効果本発明に係る式（）の化合物は、近縁のステ
ロイド化合物（たとえば、ベータメサゾン21−メ
トキシド、ベータメサゾン17−バレレートおよび
特開昭60−4200号公報に記載のハイドロコーチゾ
ン17−メチルサクシネート21−メトキシド）に比
し極めて優れた局所抗炎症作用を有し、なかでも
R²がアセチル基、プロピオニル基またはブチリ
ル基である式（）の化合物が優れている。本発
明に係る式（）の化合物は、臨床上各種の皮膚
疾患、たとえば、急性湿疹、慢性湿疹、脂漏性湿
疹、アトピー性皮膚炎、小児湿疹、接触皮膚炎、
尋常性乾癬などの治療に用いることができる。ま
た、その他喘息アレルギー疾患、リウマチ性疾患
などの炎症を伴う疾病の予防、治療、処置に使用
することができる。このためには、式（）の化
合物を通常の技術で製造される慣用の投与剤型
（例えば軟膏、クリーム、ローシヨン、液剤、貼
付剤など）で局所投与することができる。以下、試験例により本発明化合物の有用性を示
す。試験例１［血管収縮試験］式（）の化合物および比較薬物（ベータメサ
ゾン21−メトキシド、ベータメサゾン17−バレレ
ートおよびハイドロコーチゾン17−メチルサクシ
ネート 21−メトキシド）をそれぞれ白色ワセリ
ンを基剤とした0.01％濃度（ｗ／ｗ）の軟膏に調
製した。これを無作為に割り付けバツチテスト用
絆創膏［フインチヤンバー；エビテスト社（フイ
ンランド）製］一定量（約20mg）塗布されたもの
を健常な成人男子20名の両前腕屈側部に貼り付
け、４時間後に絆創膏を除去し、皮膚に残存する
薬剤を酒精綿にて軽く拭き取つた後、２時間後、
４時間後の蒼白化の程度を判定した。判定は蒼白
化の程度を＋＋（顕著）、＋（中程度）、±（軽度）、
−
（無効）の４段階に分け、それぞれ３点、２点、
１点、０点の得点を与え、被験者20名の結果を合
算した後平均値として算出した（最大値3.00）。結果は表１のとおりである。なお、表１中の化合物番号は後記実施例に記載
のものと同意義である。

【表】

【表】試験例２［希釈血管収縮試験］本発明のベータメサゾン17−プロピオネート
21−メトキシドおよび比較薬物のベータメサゾン
17−バレレートをそれぞれ白色ワセリンを基剤と
した各種濃度［0.005％および0.00125％濃度
（ｗ／ｗ）］の軟膏に調製した。これを試験例１と
同様に試験を行い、２時間後、４時間後の蒼白化
の程度を測定した。結果は表２のとおりである。

【表】実施例次に実施例にて、本発明化合物の製法を詳細に
説明する。実施例１ (1) 窒素気流下、60％油性水素化ナトリウム1.23
ｇをｎ−ヘキサン20mlで洗浄後、テトラヒドロ
フラン100mlを加え、氷冷下ベータメサゾン10
ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド30mlおよび
テトラヒドロフラン20mlの混合溶液を滴下し、
滴下終了後温度で10分間撹拌した。次いで、ヨ
ウ化メチル５mlを加え、さらに５時間撹拌し
た。反応後、氷水を加え、酢酸エチルで抽出
し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、
５％塩酸および飽和食塩水で順次洗浄後無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。過後、溶媒を留
去して得られた粗生成物を酢酸エチルで洗浄し
てベータメサゾン21−メトキシド8.44ｇを得
た。これを酢酸エチル−メタノール混合溶媒よ
より再結晶して無色プリズム晶を得た。 m.P.228〜230℃ (2) ベータメサゾン21−メトキシド8.43ｇをピリ
ジン85mlに溶解した溶液を−25℃に冷却し、無
水トリフルオロ酢酸7.05mlを滴下し、滴下終了
後、同温度で30分間撹拌した。反応液に氷水を
加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を10％塩
酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和
食塩水で順次洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒留去後、粗結晶をメタノール−ジ
クロロメタン混合溶媒より再結晶してベータメ
サゾン11−トリフルオロアセテート 21−メト
キシド6.66ｇを得た。 m.p.216〜219℃ (3) 上記で得たベータメサゾン11−トリフルオロ
アセテート21−メトキシド4.10ｇ、プロピオン
酸15mlおよび無水プロピオン酸15mlの混合物に
パラトルエンスルホン酸１ｇを加え、室温で４
日間撹拌した。反応終了後、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド25mlおよび10％酢酸ナトリウム水
溶液20mlを順次加え、約60℃にて１時間撹拌し
た。続いて水を加え、酢酸エチルで抽出し、有
機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽
和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイー（展開溶媒；酢酸エチ
ル：ヘキサン＝３：５）に付して、ベータメサ
ゾン17−プロピオネート21−メトキシド（化合
物番号１）2.60ｇを得た。これを酢酸エチルよ
り再結晶して無色プリズム晶を得た。 m.P.214〜216℃ 実施例２［実施例１(2)の別法］実施例１(1)の方法で得たベータメサゾン21−メ
トキシド84.30ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド850ml溶液を−９℃に冷却し、無水トリフルオ
ロ酢酸74mlを30分間で滴下した。滴下後、−５℃
で30分間撹拌し、反応液を水に注ぎ、析出物を
過、水で洗浄後乾燥し、次いで酢酸エチルで洗浄
し、ベータメサゾン11−トリフルオロアセテート
21−メトキシド97.9ｇを得た。実施例３［実施例１(3)の別法］氷冷下、無水トリフルオロ酢酸134mlにプロピ
オン酸70.5mlを滴下して室温で15分撹拌後、実施
例１(2)または実施例２で得たベータメサゾン11−
トリフルオロアセテート21−メトキシド95.0ｇを
徐々に加え、更に４時間撹拌した。反応終了後、
氷冷下Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド475ml、水
285mlおよび酢酸ナトリウム186ｇを順次加え、室
温で30分間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加
え、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフイー（展開溶
媒；アセトン：クロロホルム：ヘキサン＝１：
３：５）に付し、95％含水エタノールより再結晶
して実施例１(3)で得たものと同じベータメサゾン
17−プロピオネート21−メトキシド45.3ｇを得
た。実施例４［実施例１(3)の別法２］実施例１(2)または実施例２で得たベータメサゾ
ン11−トリフルオロアセテート21−メトキシド
2.0ｇのジクロロメタン10ml溶液に、無水プロピ
オン酸２mlおよび70％過塩素酸0.1mlを順次加え、
室温で80分間撹拌した。反応後、反応液ににＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび10％酢酸ナトリ
ウム水溶液各10mlを加え、約60℃にて１時間撹拌
した。続いて、水を加え、酢酸エチルで抽出し、
有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食
塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒留去後、残留物を95％含水エタノール
より再結晶して実施例１(3)で得たものと同じベー
タメサゾン17−プロピオネート21−メトキシド
1.33ｇを得た。上記実施例と同様の方法により、下記の化合物
を得た。ベータメサゾン17−アセテート21−メトキシド
（化合物番号２） m.p.257〜261℃ ベータメサゾン17−ブチレート21−メトキシド
（化合物番号３） m.p.150〜151℃ ベータメサゾン17−イソブチレート21−メトキ
シド（化合物番号４） m.p.127〜130℃ ベータメサゾン17−バレレート21−メトキシド
（化合物番号５） m.p.101〜103℃ ベータメサゾン17−イソバレレート21−メトキ
シド（化合物番号６） m.p.106〜108℃ ベータメサゾン17−アセテート21−エトキシド
（化合物番号７） m.p.250〜252℃（分解）ベータメサゾン17−プロピオネート21−エトキ
シド（化合物番号８） m.p.208〜211℃ ベータメサゾン17−ブチレート21−エトキシド
（化合物番号９） m.p.106〜109℃ ベータメサゾン17−アセテート21−プロポキシ
ド（化合物番号10） m.p.228〜230℃ ベータメサゾン17−プロピオネート21−プロポ
キシド（化合物番号11） m.p.203〜205℃ ベータメサゾン17−ブチレート21−プロポキシ
ド（化合物番号12） m.p.168〜169℃ デキサメサゾン17−アセテート21−メトキシド
（化合物番号13） m.p.242〜245℃ デキサメサゾン17−プロピオネート21−メトキ
シド（化合物番号14） m.p.216〜217℃ デキサメサゾン17−ブチレート21−メトキシド
（化合物番号15） m.p.172〜173℃ デキサメサゾン17−アセテート21−エトキシド
（化合物番号16） m.p.211〜213℃ デキサメサゾン17−プピオネート21−エトキシ
ド（化合物番号17） m.p.194〜195℃ デキサメサゾン17−ブチレート21−エトキシド
（化合物番号18） m.p189〜190℃ デキサメサゾン17−プロピオネート21−プロポ
キシド（化合物番号19） m.p.165〜167℃ 実施例５ベータメサゾン17−プロピオネート1.00ｇをア
セトニトリル50mlに溶解し、無水酢酸4.21ml、ジ
メチルスルキサイド3.16mlおよび酢酸1.27mlを加
え、４時間加熱還流した。溶媒留去後、10％炭酸
水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、析出した沈殿を
取し、シリカゲルカラムクロマトグラフイー
（展開溶媒；アセトン：クロロホルム：ヘキサン
＝３：３：16）に付してベータメサゾン17−プロ
ピオネート21−メチルチオメチレンオキサイド
（化合物番号20）280mgを得た。 m.p.215〜218℃

Claims

【特許請求の範囲】１式（式中、R¹は炭素数１〜４個のアルキル基ま
たはメチルチオメチル基を示し、R²は炭素数２
〜７個のアルカノイル基を示し、波線はα配位ま
たはβ配位であることを示す。）で表される21−
アルコキシステロイド化合物。