JPH0368039B2 - - Google Patents
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Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
産業上の利用分野
本発明は、優れた抗炎症作用を有する21−アル
コキシステロイド化合物に関する。 従来の技術 コルチコステロイドの21−アルコキシ−17エス
テル誘導体に関しては、その製造の困難さから報
告が少なく、特開昭60−4200号公報に記載の化合
物が開示されているに過ぎない。 発明が解決しようとする課題 副腎皮質ホルモン剤として各種のコルチコステ
ロイドが、炎症性皮膚疾患、喘息アレルギー疾
患、リウマチ性疾患の予防、治療、処置などを目
的に医家用および一般用に市販されている。しか
しながら、医家用および一般用に市販されている
コルチコステロイドは、未だその効力は充分でな
い。 本発明の目的は、局所投与に際して強力な抗炎
症作用を有するステロイド化合物を提供すること
にある。 課題を解決するための手段 本発明者らは、上記を目的に、従来困難とされ
ていた21−位水酸基を選択的にエーテル化する反
応条件を詳細に検討し、好収率で21−位水酸基を
選択的にエーテル化することに成功した。その結
果、新規な21−アルコキシステロイド化合物を合
成し、それらが局所投与に際して格別に強力な抗
炎症作用を有することを見い出し、本発明を完成
した。 本発明は、下記式 (式中、R1は炭素数1〜4個のアルキル基ま
たはメチルチオメチル基を示し、R2は炭素数2
〜7個のアルカノイル基を示し、波線はα配位ま
たはβ配位であることを示す。)で表される21−
アルコキシステロイド化合物である。 式()の本発明化合物において、炭素数1〜
4個のアルキル基とは、たとえば、メチル基、エ
チル基、プロピル基などである。炭素数2〜7個
のアルカノイル基とは、直鎖状または分枝鎖状の
アルキル基を有するアルカノイル基、たとえば、
アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソ
ブチリル基、バレリル基、イソバレリル基などで
あり、特に炭素数2〜4個のアルカノイル基が好
適である。 本発明の化合物を製造するには、たとえば次の
方法による。 R1が炭素数1〜4個のアルキル基である式
()の化合物は、下記反応式にしたがつて製造
することができる(反応式中、R3はR1で示され
るアルキル基であり、Xはハロゲン原子であり、
R2は前記と同意義である。)。 すなわち、まず、公知の式()の化合物を塩
基1.0〜1.5当量存在下、式 R3−X (式中、R3およびXは前記と同意義である。) で示されるアルキルハライド1.0〜10.0当量また
は式 R3 2RO4 (式中、R3は前記と同意義である。)で示され
るジアルキル硫酸1.0〜10.0当量と反応すること
により、式()の化合物を製造する。本反応で
塩基とは、たとえば、水素化ナトリウム、水素化
カリウムなどの水素化アルカリ、ターシヤリーブ
トキシカリウムなどのアルコラート、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリお
よび炭酸ナトリウム、炭酸カリウリムなどの炭酸
アルカリである。式R3−Xで示されるアルキル
ハライドとは、たとえば、ヨウ化メチル、ヨウ化
エチル、ヨウ化プロピルなどであり、式R3 2SO4
で示されるジアルキル硫酸とは、たとえば、ジメ
チル硫酸などである。反応はエーテル系溶媒(た
とえば、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど)、
アミド系溶媒(N,N−ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルト
リアミドなど)中または両者の混合溶媒中で、−
30〜10℃の温度で、1〜10時間撹拌することによ
つて行うことができる。次に、上記で得られた式
()の化合物を無水トリフルオロ酢酸の1〜10
当量と反応することにより式()の化合物を製
造する。本反応は塩基存在下でも行うことができ
る。ここで塩基とは、たとえば、ピリジン、トリ
エチルアミン、ジイソプロピルアミンなどの有機
塩基である。溶媒は、N,N−ジメチルホルムア
ミド、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒ
ドロフラン、ベンゼンなどであるかまたは無溶媒
である。反応温度は、−50〜5℃であり、反応時
間は、5分間〜3時間である。 次いで、得られた式()の化合物の17位水酸
基をアシル化後、引続き11位トリフルオロアセテ
ートを加水分解することにより本発明の化合物を
得ることができる。アシル化の方法としては無溶
媒またはジクロロメタン、ベンゼンなどの有機溶
媒中で、酸(たとえば、パラトルエンスルホン
酸、60〜70%過塩素酸など)の存在下、 R2 2O (式中、R2は前記と同意義である。)で表され
るカルボン酸無水物(たとえば、無水酢酸、無水
プロピオン酸、無水酪酸など)と反応させる方
法、または無溶媒もしくはジクロロメタン、ベン
ゼンなどの有機溶媒中で無水トリフルオロ酢酸、
アルキルクロロホルメートなどの存在下、 R2−OH (式中、R2は前記と同意義である。)で示され
るカルボン酸(たとえば、酢酸、プロピオン酸、
酪酸など)と反応させる方法がある。これらの反
応は、通常、室温下で行われ、10分間〜5日間で
完結する。 加水分解は、上記の反応液中に、引き続きN,
N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラ
ン、メタノールなどの有機溶媒および酢酸ナトリ
ウム水溶液もしくは炭酸水素ナトリウム水溶液を
加え、20〜100℃で10分間〜3時間撹拌すること
により行われる。 一方、R1がメチルチオメチル基である式()
の化合物は、公知の下記式() (式中、R2は前記と同意義である。)で示され
る21−ヒドロキシステロイド化合物をカルボン酸
無水物およびカルボン酸の存在下、ジメチルスル
ホキシドと反応させることにより得ることができ
る。ここでカルボン酸無水物とは、たとえば、無
水酢酸、無水プロピオン酸などであり、カルボン
酸とは、たとば、酢酸、プロピオン酸などであ
る。本反応は無溶媒あるいはニトリル系溶媒(た
とえば、アセトニトリルなど)中で行うことがで
きる。反応温度は室温〜100℃であり、反応時間
は10分間〜20時間である。 上記の各反応によつて得られる化合物は、それ
自体既知の手段、たとえば、カラムクロマトグラ
フイー、再結晶などにより反応混合物から分離し
て精製することができる。 発明の効果 本発明に係る式()の化合物は、近縁のステ
ロイド化合物(たとえば、ベータメサゾン21−メ
トキシド、ベータメサゾン17−バレレートおよび
特開昭60−4200号公報に記載のハイドロコーチゾ
ン17−メチルサクシネート21−メトキシド)に比
し極めて優れた局所抗炎症作用を有し、なかでも
R2がアセチル基、プロピオニル基またはブチリ
ル基である式()の化合物が優れている。本発
明に係る式()の化合物は、臨床上各種の皮膚
疾患、たとえば、急性湿疹、慢性湿疹、脂漏性湿
疹、アトピー性皮膚炎、小児湿疹、接触皮膚炎、
尋常性乾癬などの治療に用いることができる。ま
た、その他喘息アレルギー疾患、リウマチ性疾患
などの炎症を伴う疾病の予防、治療、処置に使用
することができる。このためには、式()の化
合物を通常の技術で製造される慣用の投与剤型
(例えば軟膏、クリーム、ローシヨン、液剤、貼
付剤など)で局所投与することができる。 以下、試験例により本発明化合物の有用性を示
す。 試験例1 [血管収縮試験] 式()の化合物および比較薬物(ベータメサ
ゾン21−メトキシド、ベータメサゾン17−バレレ
ートおよびハイドロコーチゾン17−メチルサクシ
ネート 21−メトキシド)をそれぞれ白色ワセリ
ンを基剤とした0.01%濃度(w/w)の軟膏に調
製した。これを無作為に割り付けバツチテスト用
絆創膏[フインチヤンバー;エビテスト社(フイ
ンランド)製]一定量(約20mg)塗布されたもの
を健常な成人男子20名の両前腕屈側部に貼り付
け、4時間後に絆創膏を除去し、皮膚に残存する
薬剤を酒精綿にて軽く拭き取つた後、2時間後、
4時間後の蒼白化の程度を判定した。判定は蒼白
化の程度を++(顕著)、+(中程度)、±(軽度)、
−
(無効)の4段階に分け、それぞれ3点、2点、
1点、0点の得点を与え、被験者20名の結果を合
算した後平均値として算出した(最大値3.00)。 結果は表1のとおりである。 なお、表1中の化合物番号は後記実施例に記載
のものと同意義である。
コキシステロイド化合物に関する。 従来の技術 コルチコステロイドの21−アルコキシ−17エス
テル誘導体に関しては、その製造の困難さから報
告が少なく、特開昭60−4200号公報に記載の化合
物が開示されているに過ぎない。 発明が解決しようとする課題 副腎皮質ホルモン剤として各種のコルチコステ
ロイドが、炎症性皮膚疾患、喘息アレルギー疾
患、リウマチ性疾患の予防、治療、処置などを目
的に医家用および一般用に市販されている。しか
しながら、医家用および一般用に市販されている
コルチコステロイドは、未だその効力は充分でな
い。 本発明の目的は、局所投与に際して強力な抗炎
症作用を有するステロイド化合物を提供すること
にある。 課題を解決するための手段 本発明者らは、上記を目的に、従来困難とされ
ていた21−位水酸基を選択的にエーテル化する反
応条件を詳細に検討し、好収率で21−位水酸基を
選択的にエーテル化することに成功した。その結
果、新規な21−アルコキシステロイド化合物を合
成し、それらが局所投与に際して格別に強力な抗
炎症作用を有することを見い出し、本発明を完成
した。 本発明は、下記式 (式中、R1は炭素数1〜4個のアルキル基ま
たはメチルチオメチル基を示し、R2は炭素数2
〜7個のアルカノイル基を示し、波線はα配位ま
たはβ配位であることを示す。)で表される21−
アルコキシステロイド化合物である。 式()の本発明化合物において、炭素数1〜
4個のアルキル基とは、たとえば、メチル基、エ
チル基、プロピル基などである。炭素数2〜7個
のアルカノイル基とは、直鎖状または分枝鎖状の
アルキル基を有するアルカノイル基、たとえば、
アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソ
ブチリル基、バレリル基、イソバレリル基などで
あり、特に炭素数2〜4個のアルカノイル基が好
適である。 本発明の化合物を製造するには、たとえば次の
方法による。 R1が炭素数1〜4個のアルキル基である式
()の化合物は、下記反応式にしたがつて製造
することができる(反応式中、R3はR1で示され
るアルキル基であり、Xはハロゲン原子であり、
R2は前記と同意義である。)。 すなわち、まず、公知の式()の化合物を塩
基1.0〜1.5当量存在下、式 R3−X (式中、R3およびXは前記と同意義である。) で示されるアルキルハライド1.0〜10.0当量また
は式 R3 2RO4 (式中、R3は前記と同意義である。)で示され
るジアルキル硫酸1.0〜10.0当量と反応すること
により、式()の化合物を製造する。本反応で
塩基とは、たとえば、水素化ナトリウム、水素化
カリウムなどの水素化アルカリ、ターシヤリーブ
トキシカリウムなどのアルコラート、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリお
よび炭酸ナトリウム、炭酸カリウリムなどの炭酸
アルカリである。式R3−Xで示されるアルキル
ハライドとは、たとえば、ヨウ化メチル、ヨウ化
エチル、ヨウ化プロピルなどであり、式R3 2SO4
で示されるジアルキル硫酸とは、たとえば、ジメ
チル硫酸などである。反応はエーテル系溶媒(た
とえば、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど)、
アミド系溶媒(N,N−ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルト
リアミドなど)中または両者の混合溶媒中で、−
30〜10℃の温度で、1〜10時間撹拌することによ
つて行うことができる。次に、上記で得られた式
()の化合物を無水トリフルオロ酢酸の1〜10
当量と反応することにより式()の化合物を製
造する。本反応は塩基存在下でも行うことができ
る。ここで塩基とは、たとえば、ピリジン、トリ
エチルアミン、ジイソプロピルアミンなどの有機
塩基である。溶媒は、N,N−ジメチルホルムア
ミド、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒ
ドロフラン、ベンゼンなどであるかまたは無溶媒
である。反応温度は、−50〜5℃であり、反応時
間は、5分間〜3時間である。 次いで、得られた式()の化合物の17位水酸
基をアシル化後、引続き11位トリフルオロアセテ
ートを加水分解することにより本発明の化合物を
得ることができる。アシル化の方法としては無溶
媒またはジクロロメタン、ベンゼンなどの有機溶
媒中で、酸(たとえば、パラトルエンスルホン
酸、60〜70%過塩素酸など)の存在下、 R2 2O (式中、R2は前記と同意義である。)で表され
るカルボン酸無水物(たとえば、無水酢酸、無水
プロピオン酸、無水酪酸など)と反応させる方
法、または無溶媒もしくはジクロロメタン、ベン
ゼンなどの有機溶媒中で無水トリフルオロ酢酸、
アルキルクロロホルメートなどの存在下、 R2−OH (式中、R2は前記と同意義である。)で示され
るカルボン酸(たとえば、酢酸、プロピオン酸、
酪酸など)と反応させる方法がある。これらの反
応は、通常、室温下で行われ、10分間〜5日間で
完結する。 加水分解は、上記の反応液中に、引き続きN,
N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラ
ン、メタノールなどの有機溶媒および酢酸ナトリ
ウム水溶液もしくは炭酸水素ナトリウム水溶液を
加え、20〜100℃で10分間〜3時間撹拌すること
により行われる。 一方、R1がメチルチオメチル基である式()
の化合物は、公知の下記式() (式中、R2は前記と同意義である。)で示され
る21−ヒドロキシステロイド化合物をカルボン酸
無水物およびカルボン酸の存在下、ジメチルスル
ホキシドと反応させることにより得ることができ
る。ここでカルボン酸無水物とは、たとえば、無
水酢酸、無水プロピオン酸などであり、カルボン
酸とは、たとば、酢酸、プロピオン酸などであ
る。本反応は無溶媒あるいはニトリル系溶媒(た
とえば、アセトニトリルなど)中で行うことがで
きる。反応温度は室温〜100℃であり、反応時間
は10分間〜20時間である。 上記の各反応によつて得られる化合物は、それ
自体既知の手段、たとえば、カラムクロマトグラ
フイー、再結晶などにより反応混合物から分離し
て精製することができる。 発明の効果 本発明に係る式()の化合物は、近縁のステ
ロイド化合物(たとえば、ベータメサゾン21−メ
トキシド、ベータメサゾン17−バレレートおよび
特開昭60−4200号公報に記載のハイドロコーチゾ
ン17−メチルサクシネート21−メトキシド)に比
し極めて優れた局所抗炎症作用を有し、なかでも
R2がアセチル基、プロピオニル基またはブチリ
ル基である式()の化合物が優れている。本発
明に係る式()の化合物は、臨床上各種の皮膚
疾患、たとえば、急性湿疹、慢性湿疹、脂漏性湿
疹、アトピー性皮膚炎、小児湿疹、接触皮膚炎、
尋常性乾癬などの治療に用いることができる。ま
た、その他喘息アレルギー疾患、リウマチ性疾患
などの炎症を伴う疾病の予防、治療、処置に使用
することができる。このためには、式()の化
合物を通常の技術で製造される慣用の投与剤型
(例えば軟膏、クリーム、ローシヨン、液剤、貼
付剤など)で局所投与することができる。 以下、試験例により本発明化合物の有用性を示
す。 試験例1 [血管収縮試験] 式()の化合物および比較薬物(ベータメサ
ゾン21−メトキシド、ベータメサゾン17−バレレ
ートおよびハイドロコーチゾン17−メチルサクシ
ネート 21−メトキシド)をそれぞれ白色ワセリ
ンを基剤とした0.01%濃度(w/w)の軟膏に調
製した。これを無作為に割り付けバツチテスト用
絆創膏[フインチヤンバー;エビテスト社(フイ
ンランド)製]一定量(約20mg)塗布されたもの
を健常な成人男子20名の両前腕屈側部に貼り付
け、4時間後に絆創膏を除去し、皮膚に残存する
薬剤を酒精綿にて軽く拭き取つた後、2時間後、
4時間後の蒼白化の程度を判定した。判定は蒼白
化の程度を++(顕著)、+(中程度)、±(軽度)、
−
(無効)の4段階に分け、それぞれ3点、2点、
1点、0点の得点を与え、被験者20名の結果を合
算した後平均値として算出した(最大値3.00)。 結果は表1のとおりである。 なお、表1中の化合物番号は後記実施例に記載
のものと同意義である。
【表】
【表】
試験例2 [希釈血管収縮試験]
本発明のベータメサゾン17−プロピオネート
21−メトキシドおよび比較薬物のベータメサゾン
17−バレレートをそれぞれ白色ワセリンを基剤と
した各種濃度[0.005%および0.00125%濃度
(w/w)]の軟膏に調製した。これを試験例1と
同様に試験を行い、2時間後、4時間後の蒼白化
の程度を測定した。 結果は表2のとおりである。
21−メトキシドおよび比較薬物のベータメサゾン
17−バレレートをそれぞれ白色ワセリンを基剤と
した各種濃度[0.005%および0.00125%濃度
(w/w)]の軟膏に調製した。これを試験例1と
同様に試験を行い、2時間後、4時間後の蒼白化
の程度を測定した。 結果は表2のとおりである。
【表】
実施例
次に実施例にて、本発明化合物の製法を詳細に
説明する。 実施例 1 (1) 窒素気流下、60%油性水素化ナトリウム1.23
gをn−ヘキサン20mlで洗浄後、テトラヒドロ
フラン100mlを加え、氷冷下ベータメサゾン10
g、N,N−ジメチルホルムアミド30mlおよび
テトラヒドロフラン20mlの混合溶液を滴下し、
滴下終了後温度で10分間撹拌した。次いで、ヨ
ウ化メチル5mlを加え、さらに5時間撹拌し
た。反応後、氷水を加え、酢酸エチルで抽出
し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、
5%塩酸および飽和食塩水で順次洗浄後無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。過後、溶媒を留
去して得られた粗生成物を酢酸エチルで洗浄し
てベータメサゾン21−メトキシド8.44gを得
た。これを酢酸エチル−メタノール混合溶媒よ
より再結晶して無色プリズム晶を得た。 m.P.228〜230℃ (2) ベータメサゾン21−メトキシド8.43gをピリ
ジン85mlに溶解した溶液を−25℃に冷却し、無
水トリフルオロ酢酸7.05mlを滴下し、滴下終了
後、同温度で30分間撹拌した。反応液に氷水を
加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を10%塩
酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和
食塩水で順次洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒留去後、粗結晶をメタノール−ジ
クロロメタン混合溶媒より再結晶してベータメ
サゾン11−トリフルオロアセテート 21−メト
キシド6.66gを得た。 m.p.216〜219℃ (3) 上記で得たベータメサゾン11−トリフルオロ
アセテート21−メトキシド4.10g、プロピオン
酸15mlおよび無水プロピオン酸15mlの混合物に
パラトルエンスルホン酸1gを加え、室温で4
日間撹拌した。反応終了後、N,N−ジメチル
ホルムアミド25mlおよび10%酢酸ナトリウム水
溶液20mlを順次加え、約60℃にて1時間撹拌し
た。続いて水を加え、酢酸エチルで抽出し、有
機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽
和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイー(展開溶媒;酢酸エチ
ル:ヘキサン=3:5)に付して、ベータメサ
ゾン17−プロピオネート21−メトキシド(化合
物番号1)2.60gを得た。これを酢酸エチルよ
り再結晶して無色プリズム晶を得た。 m.P.214〜216℃ 実施例2 [実施例1(2)の別法] 実施例1(1)の方法で得たベータメサゾン21−メ
トキシド84.30gのN,N−ジメチルホルムアミ
ド850ml溶液を−9℃に冷却し、無水トリフルオ
ロ酢酸74mlを30分間で滴下した。滴下後、−5℃
で30分間撹拌し、反応液を水に注ぎ、析出物を
過、水で洗浄後乾燥し、次いで酢酸エチルで洗浄
し、ベータメサゾン11−トリフルオロアセテート
21−メトキシド97.9gを得た。 実施例3 [実施例1(3)の別法] 氷冷下、無水トリフルオロ酢酸134mlにプロピ
オン酸70.5mlを滴下して室温で15分撹拌後、実施
例1(2)または実施例2で得たベータメサゾン11−
トリフルオロアセテート21−メトキシド95.0gを
徐々に加え、更に4時間撹拌した。反応終了後、
氷冷下N,N−ジメチルホルムアミド475ml、水
285mlおよび酢酸ナトリウム186gを順次加え、室
温で30分間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加
え、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフイー(展開溶
媒;アセトン:クロロホルム:ヘキサン=1:
3:5)に付し、95%含水エタノールより再結晶
して実施例1(3)で得たものと同じベータメサゾン
17−プロピオネート21−メトキシド45.3gを得
た。 実施例4 [実施例1(3)の別法2] 実施例1(2)または実施例2で得たベータメサゾ
ン11−トリフルオロアセテート21−メトキシド
2.0gのジクロロメタン10ml溶液に、無水プロピ
オン酸2mlおよび70%過塩素酸0.1mlを順次加え、
室温で80分間撹拌した。反応後、反応液ににN,
N−ジメチルホルムアミドおよび10%酢酸ナトリ
ウム水溶液各10mlを加え、約60℃にて1時間撹拌
した。続いて、水を加え、酢酸エチルで抽出し、
有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食
塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒留去後、残留物を95%含水エタノール
より再結晶して実施例1(3)で得たものと同じベー
タメサゾン17−プロピオネート21−メトキシド
1.33gを得た。 上記実施例と同様の方法により、下記の化合物
を得た。 ベータメサゾン17−アセテート21−メトキシド
(化合物番号2) m.p.257〜261℃ ベータメサゾン17−ブチレート21−メトキシド
(化合物番号3) m.p.150〜151℃ ベータメサゾン17−イソブチレート21−メトキ
シド(化合物番号4) m.p.127〜130℃ ベータメサゾン17−バレレート21−メトキシド
(化合物番号5) m.p.101〜103℃ ベータメサゾン17−イソバレレート21−メトキ
シド(化合物番号6) m.p.106〜108℃ ベータメサゾン17−アセテート21−エトキシド
(化合物番号7) m.p.250〜252℃(分解) ベータメサゾン17−プロピオネート21−エトキ
シド(化合物番号8) m.p.208〜211℃ ベータメサゾン17−ブチレート21−エトキシド
(化合物番号9) m.p.106〜109℃ ベータメサゾン17−アセテート21−プロポキシ
ド(化合物番号10) m.p.228〜230℃ ベータメサゾン17−プロピオネート21−プロポ
キシド(化合物番号11) m.p.203〜205℃ ベータメサゾン17−ブチレート21−プロポキシ
ド(化合物番号12) m.p.168〜169℃ デキサメサゾン17−アセテート21−メトキシド
(化合物番号13) m.p.242〜245℃ デキサメサゾン17−プロピオネート21−メトキ
シド(化合物番号14) m.p.216〜217℃ デキサメサゾン17−ブチレート21−メトキシド
(化合物番号15) m.p.172〜173℃ デキサメサゾン17−アセテート21−エトキシド
(化合物番号16) m.p.211〜213℃ デキサメサゾン17−プピオネート21−エトキシ
ド(化合物番号17) m.p.194〜195℃ デキサメサゾン17−ブチレート21−エトキシド
(化合物番号18) m.p189〜190℃ デキサメサゾン17−プロピオネート21−プロポ
キシド(化合物番号19) m.p.165〜167℃ 実施例 5 ベータメサゾン17−プロピオネート1.00gをア
セトニトリル50mlに溶解し、無水酢酸4.21ml、ジ
メチルスルキサイド3.16mlおよび酢酸1.27mlを加
え、4時間加熱還流した。溶媒留去後、10%炭酸
水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、析出した沈殿を
取し、シリカゲルカラムクロマトグラフイー
(展開溶媒;アセトン:クロロホルム:ヘキサン
=3:3:16)に付してベータメサゾン17−プロ
ピオネート21−メチルチオメチレンオキサイド
(化合物番号20)280mgを得た。 m.p.215〜218℃
説明する。 実施例 1 (1) 窒素気流下、60%油性水素化ナトリウム1.23
gをn−ヘキサン20mlで洗浄後、テトラヒドロ
フラン100mlを加え、氷冷下ベータメサゾン10
g、N,N−ジメチルホルムアミド30mlおよび
テトラヒドロフラン20mlの混合溶液を滴下し、
滴下終了後温度で10分間撹拌した。次いで、ヨ
ウ化メチル5mlを加え、さらに5時間撹拌し
た。反応後、氷水を加え、酢酸エチルで抽出
し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、
5%塩酸および飽和食塩水で順次洗浄後無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。過後、溶媒を留
去して得られた粗生成物を酢酸エチルで洗浄し
てベータメサゾン21−メトキシド8.44gを得
た。これを酢酸エチル−メタノール混合溶媒よ
より再結晶して無色プリズム晶を得た。 m.P.228〜230℃ (2) ベータメサゾン21−メトキシド8.43gをピリ
ジン85mlに溶解した溶液を−25℃に冷却し、無
水トリフルオロ酢酸7.05mlを滴下し、滴下終了
後、同温度で30分間撹拌した。反応液に氷水を
加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を10%塩
酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和
食塩水で順次洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒留去後、粗結晶をメタノール−ジ
クロロメタン混合溶媒より再結晶してベータメ
サゾン11−トリフルオロアセテート 21−メト
キシド6.66gを得た。 m.p.216〜219℃ (3) 上記で得たベータメサゾン11−トリフルオロ
アセテート21−メトキシド4.10g、プロピオン
酸15mlおよび無水プロピオン酸15mlの混合物に
パラトルエンスルホン酸1gを加え、室温で4
日間撹拌した。反応終了後、N,N−ジメチル
ホルムアミド25mlおよび10%酢酸ナトリウム水
溶液20mlを順次加え、約60℃にて1時間撹拌し
た。続いて水を加え、酢酸エチルで抽出し、有
機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽
和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイー(展開溶媒;酢酸エチ
ル:ヘキサン=3:5)に付して、ベータメサ
ゾン17−プロピオネート21−メトキシド(化合
物番号1)2.60gを得た。これを酢酸エチルよ
り再結晶して無色プリズム晶を得た。 m.P.214〜216℃ 実施例2 [実施例1(2)の別法] 実施例1(1)の方法で得たベータメサゾン21−メ
トキシド84.30gのN,N−ジメチルホルムアミ
ド850ml溶液を−9℃に冷却し、無水トリフルオ
ロ酢酸74mlを30分間で滴下した。滴下後、−5℃
で30分間撹拌し、反応液を水に注ぎ、析出物を
過、水で洗浄後乾燥し、次いで酢酸エチルで洗浄
し、ベータメサゾン11−トリフルオロアセテート
21−メトキシド97.9gを得た。 実施例3 [実施例1(3)の別法] 氷冷下、無水トリフルオロ酢酸134mlにプロピ
オン酸70.5mlを滴下して室温で15分撹拌後、実施
例1(2)または実施例2で得たベータメサゾン11−
トリフルオロアセテート21−メトキシド95.0gを
徐々に加え、更に4時間撹拌した。反応終了後、
氷冷下N,N−ジメチルホルムアミド475ml、水
285mlおよび酢酸ナトリウム186gを順次加え、室
温で30分間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加
え、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフイー(展開溶
媒;アセトン:クロロホルム:ヘキサン=1:
3:5)に付し、95%含水エタノールより再結晶
して実施例1(3)で得たものと同じベータメサゾン
17−プロピオネート21−メトキシド45.3gを得
た。 実施例4 [実施例1(3)の別法2] 実施例1(2)または実施例2で得たベータメサゾ
ン11−トリフルオロアセテート21−メトキシド
2.0gのジクロロメタン10ml溶液に、無水プロピ
オン酸2mlおよび70%過塩素酸0.1mlを順次加え、
室温で80分間撹拌した。反応後、反応液ににN,
N−ジメチルホルムアミドおよび10%酢酸ナトリ
ウム水溶液各10mlを加え、約60℃にて1時間撹拌
した。続いて、水を加え、酢酸エチルで抽出し、
有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食
塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒留去後、残留物を95%含水エタノール
より再結晶して実施例1(3)で得たものと同じベー
タメサゾン17−プロピオネート21−メトキシド
1.33gを得た。 上記実施例と同様の方法により、下記の化合物
を得た。 ベータメサゾン17−アセテート21−メトキシド
(化合物番号2) m.p.257〜261℃ ベータメサゾン17−ブチレート21−メトキシド
(化合物番号3) m.p.150〜151℃ ベータメサゾン17−イソブチレート21−メトキ
シド(化合物番号4) m.p.127〜130℃ ベータメサゾン17−バレレート21−メトキシド
(化合物番号5) m.p.101〜103℃ ベータメサゾン17−イソバレレート21−メトキ
シド(化合物番号6) m.p.106〜108℃ ベータメサゾン17−アセテート21−エトキシド
(化合物番号7) m.p.250〜252℃(分解) ベータメサゾン17−プロピオネート21−エトキ
シド(化合物番号8) m.p.208〜211℃ ベータメサゾン17−ブチレート21−エトキシド
(化合物番号9) m.p.106〜109℃ ベータメサゾン17−アセテート21−プロポキシ
ド(化合物番号10) m.p.228〜230℃ ベータメサゾン17−プロピオネート21−プロポ
キシド(化合物番号11) m.p.203〜205℃ ベータメサゾン17−ブチレート21−プロポキシ
ド(化合物番号12) m.p.168〜169℃ デキサメサゾン17−アセテート21−メトキシド
(化合物番号13) m.p.242〜245℃ デキサメサゾン17−プロピオネート21−メトキ
シド(化合物番号14) m.p.216〜217℃ デキサメサゾン17−ブチレート21−メトキシド
(化合物番号15) m.p.172〜173℃ デキサメサゾン17−アセテート21−エトキシド
(化合物番号16) m.p.211〜213℃ デキサメサゾン17−プピオネート21−エトキシ
ド(化合物番号17) m.p.194〜195℃ デキサメサゾン17−ブチレート21−エトキシド
(化合物番号18) m.p189〜190℃ デキサメサゾン17−プロピオネート21−プロポ
キシド(化合物番号19) m.p.165〜167℃ 実施例 5 ベータメサゾン17−プロピオネート1.00gをア
セトニトリル50mlに溶解し、無水酢酸4.21ml、ジ
メチルスルキサイド3.16mlおよび酢酸1.27mlを加
え、4時間加熱還流した。溶媒留去後、10%炭酸
水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、析出した沈殿を
取し、シリカゲルカラムクロマトグラフイー
(展開溶媒;アセトン:クロロホルム:ヘキサン
=3:3:16)に付してベータメサゾン17−プロ
ピオネート21−メチルチオメチレンオキサイド
(化合物番号20)280mgを得た。 m.p.215〜218℃
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 式 (式中、R1は炭素数1〜4個のアルキル基ま
たはメチルチオメチル基を示し、R2は炭素数2
〜7個のアルカノイル基を示し、波線はα配位ま
たはβ配位であることを示す。)で表される21−
アルコキシステロイド化合物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP63305295A JPH01250394A (ja) | 1987-12-11 | 1988-12-02 | 21−アルコキシステロイド化合物 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP31387987 | 1987-12-11 | ||
JP62-313879 | 1987-12-11 | ||
JP63305295A JPH01250394A (ja) | 1987-12-11 | 1988-12-02 | 21−アルコキシステロイド化合物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH01250394A JPH01250394A (ja) | 1989-10-05 |
JPH0368039B2 true JPH0368039B2 (ja) | 1991-10-25 |
Family
ID=26564243
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP63305295A Granted JPH01250394A (ja) | 1987-12-11 | 1988-12-02 | 21−アルコキシステロイド化合物 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH01250394A (ja) |
-
1988
- 1988-12-02 JP JP63305295A patent/JPH01250394A/ja active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH01250394A (ja) | 1989-10-05 |
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |