JP3176075B2 - 新規なステロイド誘導体 - Google Patents
新規なステロイド誘導体Info
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- JP3176075B2 JP3176075B2 JP03715591A JP3715591A JP3176075B2 JP 3176075 B2 JP3176075 B2 JP 3176075B2 JP 03715591 A JP03715591 A JP 03715591A JP 3715591 A JP3715591 A JP 3715591A JP 3176075 B2 JP3176075 B2 JP 3176075B2
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- Japan
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
- C07J7/0095—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21 carbon in position 21 is part of carboxylic group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規なステロイド誘導
体に関し、更に詳細には医薬として有用なステロイド誘
導体に関する。
体に関し、更に詳細には医薬として有用なステロイド誘
導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】炎症およびアレルギーの治療薬として、
より強い作用を有し、かつ持続時間の長い鋭い切れ味を
有するステロイドを求め、多くの天然および半合成ステ
ロイドが検討され種々のステロイド剤が開発されてき
た。現在では炎症、アレルギーをはじめ慢性リウマチ、
皮膚疾患等の治療薬として欠くことの出来ない薬物とな
っている。また近年、より強い局所抗炎症作用を有する
ステロイド誘導体が望まれており、吉草酸デキサメタゾ
ン、ジプロピオン酸デキサメタゾン、プロピオン酸クロ
ベタゾール等の強力な抗炎症作用を有するステロイド誘
導体が開発されている。
より強い作用を有し、かつ持続時間の長い鋭い切れ味を
有するステロイドを求め、多くの天然および半合成ステ
ロイドが検討され種々のステロイド剤が開発されてき
た。現在では炎症、アレルギーをはじめ慢性リウマチ、
皮膚疾患等の治療薬として欠くことの出来ない薬物とな
っている。また近年、より強い局所抗炎症作用を有する
ステロイド誘導体が望まれており、吉草酸デキサメタゾ
ン、ジプロピオン酸デキサメタゾン、プロピオン酸クロ
ベタゾール等の強力な抗炎症作用を有するステロイド誘
導体が開発されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら上記誘導
体は主作用である局所抗炎症作用の強さとともに糖質コ
ルチコイド特有の副腎分泌機能、生体免疫能の低下、骨
多孔症、脂質、タンパク質代謝異常による満月様顔貌、
脂肪肝、小児の成長障害などの生体にとって好ましから
ざる全身的副作用も併せ持っている。従って糖質コルチ
コイド作用を有しない選択性の高い強力な抗炎症作用を
有するステロイド誘導体が切望されている。
体は主作用である局所抗炎症作用の強さとともに糖質コ
ルチコイド特有の副腎分泌機能、生体免疫能の低下、骨
多孔症、脂質、タンパク質代謝異常による満月様顔貌、
脂肪肝、小児の成長障害などの生体にとって好ましから
ざる全身的副作用も併せ持っている。従って糖質コルチ
コイド作用を有しない選択性の高い強力な抗炎症作用を
有するステロイド誘導体が切望されている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】かかる実情において、本
発明者らはプレドニゾロンおよびデキサメタゾンと無水
メタノール中酢酸銅と処理することにより得られるメチ
ル(２０Ｒ／Ｓ)−プレドニゾロネートおよびメチル(２
０Ｒ／Ｓ)−デキサメタゾネートのＣ20位における誘導
体を種々合成し、その薬理作用を検討したところ、後記
一般式(Ｉ)で表わされる新規ステロイド誘導体が極めて
強い血管収縮作用を有していることが分った。また上記
物質は血漿中においては血漿中のエステラーゼにより容
易に加水分解を受け、不活性物質であるそれぞれのカル
ボン酸になることからこれらの物質は局所抗炎症作用の
みを有し糖質コルチコイド作用を有しない物質であるこ
とが判明し、ここに本発明を完成した。
発明者らはプレドニゾロンおよびデキサメタゾンと無水
メタノール中酢酸銅と処理することにより得られるメチ
ル(２０Ｒ／Ｓ)−プレドニゾロネートおよびメチル(２
０Ｒ／Ｓ)−デキサメタゾネートのＣ20位における誘導
体を種々合成し、その薬理作用を検討したところ、後記
一般式(Ｉ)で表わされる新規ステロイド誘導体が極めて
強い血管収縮作用を有していることが分った。また上記
物質は血漿中においては血漿中のエステラーゼにより容
易に加水分解を受け、不活性物質であるそれぞれのカル
ボン酸になることからこれらの物質は局所抗炎症作用の
みを有し糖質コルチコイド作用を有しない物質であるこ
とが判明し、ここに本発明を完成した。
【０００５】すなわち本発明は次の一般式(Ｉ):
【化２】 (式中、Ｘ、Ｒ1およびＲ3は水素原子であり、Ｒ2はピバ
ロイルオキシ基であり、そしてＲ4はメチル基である
か、あるいはＸはフッ素原子であり、Ｒ1とＲ4はメチル
基であり、Ｒ2は水素原子であり、そしてＲ3は低級アル
カノイルオキシ基である。)で示される新規ステロイド
誘導体を提供するものである。
ロイルオキシ基であり、そしてＲ4はメチル基である
か、あるいはＸはフッ素原子であり、Ｒ1とＲ4はメチル
基であり、Ｒ2は水素原子であり、そしてＲ3は低級アル
カノイルオキシ基である。)で示される新規ステロイド
誘導体を提供するものである。
【０００６】本発明の化合物(Ｉ)は、プレドニゾロン、
デキサメタゾン等の市販のＣ17位にヒドロキシメチルケ
トン基を有するステロイドを無水酢酸銅の存在下無水メ
タノール中室温にて処理することによりトリヒドロキシ
体に変換後Ｃ20ヒドロキシ基をアシル化、アルキル化お
よびシリル化反応を行うことにより製造することができ
る。以下にこれら製造法についてさらに詳細に述べる。
デキサメタゾン等の市販のＣ17位にヒドロキシメチルケ
トン基を有するステロイドを無水酢酸銅の存在下無水メ
タノール中室温にて処理することによりトリヒドロキシ
体に変換後Ｃ20ヒドロキシ基をアシル化、アルキル化お
よびシリル化反応を行うことにより製造することができ
る。以下にこれら製造法についてさらに詳細に述べる。
【０００７】方法Ａ:一般式(Ｉ)においてＸ＝Ｒ1＝Ｒ2
＝Ｈ,Ｒ3＝アセトキシ,Ｒ4＝メチルおよびＸ＝Ｒ1＝Ｒ3
＝Ｈ,Ｒ2＝アセトキシ,Ｒ4＝メチルの製造法 下記反応式１に示すように、プレドニゾロン(II)を無水
アルコール中無水酢酸銅と室温で撹拌することによりト
リヒドロキシメチルエステル体(III)をＣ20位に関する
ジアスレオマーの関係にある２種の化合物の混合物とし
て得、本物質をピリジン存在下無水酢酸にてアセチル化
を行うことにより分離可能な２種のアセチル体(１)およ
び(２)を得る。
＝Ｈ,Ｒ3＝アセトキシ,Ｒ4＝メチルおよびＸ＝Ｒ1＝Ｒ3
＝Ｈ,Ｒ2＝アセトキシ,Ｒ4＝メチルの製造法 下記反応式１に示すように、プレドニゾロン(II)を無水
アルコール中無水酢酸銅と室温で撹拌することによりト
リヒドロキシメチルエステル体(III)をＣ20位に関する
ジアスレオマーの関係にある２種の化合物の混合物とし
て得、本物質をピリジン存在下無水酢酸にてアセチル化
を行うことにより分離可能な２種のアセチル体(１)およ
び(２)を得る。
【０００８】反応式１:
【化３】
【０００９】化合物(II)から化合物(III)への変換にお
けるアルコールはすべてのアルコールが適用可能である
が原料の溶解性を考えるときメタノールおよびエタノー
ル等の低級アルコールが好ましい(後記の他の方法にお
ける無水アルコールも同様)。なおエタノールを使用す
るときは相当するエチルエステル体が得られる。本法の
最初の反応における酢酸銅のプレドニゾロンに対するモ
ル比は０.１〜３の間のいずれの量においても反応は進
行するが、本反応における反応時間ならびに酢酸銅の量
はＣ20異性体間の比率ならびに収率に大きな影響を与え
る。すなわち酢酸銅のプレドニゾロンに対するモル比を
大きくし(少なくとも２モル)、かつ反応時間を長くする
(２６日以上)ことにより化合物(２)に対する(１)の比率
を上げることができ、また酢酸銅のプレドニゾロンに対
するモル比を０.５、反応時間を２６日程度とすること
により化合物(２)の収率および総収率を上げることがで
きる。
けるアルコールはすべてのアルコールが適用可能である
が原料の溶解性を考えるときメタノールおよびエタノー
ル等の低級アルコールが好ましい(後記の他の方法にお
ける無水アルコールも同様)。なおエタノールを使用す
るときは相当するエチルエステル体が得られる。本法の
最初の反応における酢酸銅のプレドニゾロンに対するモ
ル比は０.１〜３の間のいずれの量においても反応は進
行するが、本反応における反応時間ならびに酢酸銅の量
はＣ20異性体間の比率ならびに収率に大きな影響を与え
る。すなわち酢酸銅のプレドニゾロンに対するモル比を
大きくし(少なくとも２モル)、かつ反応時間を長くする
(２６日以上)ことにより化合物(２)に対する(１)の比率
を上げることができ、また酢酸銅のプレドニゾロンに対
するモル比を０.５、反応時間を２６日程度とすること
により化合物(２)の収率および総収率を上げることがで
きる。
【００１０】方法Ｂ:一般式(Ｉ)においてＸ＝Ｒ1＝Ｒ2
＝Ｈ,Ｒ3＝Ｏ−tert−ブチル,Ｒ4＝メチルおよびＸ＝Ｒ
1＝Ｒ3＝Ｈ,Ｒ2＝Ｏ−tert−ブチル,Ｒ4＝メチルの製造
法 下記反応式２に示されるように、上記方法によって得ら
れた化合物(１)および(２)のそれぞれを無水アルコール
中炭酸カリウムと処理することにより相当するトリヒド
ロキシ体(IIIa)および(IIIb)とした後、それぞれを塩基
の存在下ピバロイルクロライドと無水溶媒中室温にてピ
バロイル化を行うことにより相当するピバロイルエステ
ル体(３)および本発明の化合物(４)を得る。
＝Ｈ,Ｒ3＝Ｏ−tert−ブチル,Ｒ4＝メチルおよびＸ＝Ｒ
1＝Ｒ3＝Ｈ,Ｒ2＝Ｏ−tert−ブチル,Ｒ4＝メチルの製造
法 下記反応式２に示されるように、上記方法によって得ら
れた化合物(１)および(２)のそれぞれを無水アルコール
中炭酸カリウムと処理することにより相当するトリヒド
ロキシ体(IIIa)および(IIIb)とした後、それぞれを塩基
の存在下ピバロイルクロライドと無水溶媒中室温にてピ
バロイル化を行うことにより相当するピバロイルエステ
ル体(３)および本発明の化合物(４)を得る。
【００１１】反応式２:
【化４】
【００１２】脱アセチル化反応においてはメチルエステ
ルの加水分解が起こることが考えられる。従って反応は
低温(０℃〜室温)、短時間で行うことが望ましい。また
炭酸カリウムの量は化合物(１)および(２)に対して１／
１０倍量で充分である。ピバロイル化反応において使用
する塩基としてはピリジン、トリメチルアミン、トリエ
チルアミン、４,４−ジメチルアミノピリジン等の第三
級アミンおよび芳香族アミンが好ましい。反応溶媒とし
ては、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジクロルメ
タン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等
の反応に関与しない溶媒が好ましい。
ルの加水分解が起こることが考えられる。従って反応は
低温(０℃〜室温)、短時間で行うことが望ましい。また
炭酸カリウムの量は化合物(１)および(２)に対して１／
１０倍量で充分である。ピバロイル化反応において使用
する塩基としてはピリジン、トリメチルアミン、トリエ
チルアミン、４,４−ジメチルアミノピリジン等の第三
級アミンおよび芳香族アミンが好ましい。反応溶媒とし
ては、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジクロルメ
タン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等
の反応に関与しない溶媒が好ましい。
【００１３】方法Ｃ:一般式(Ｉ)においてＸ＝Ｆ,Ｒ1＝
Ｒ4＝メチル,Ｒ2＝Ｈ,Ｒ3＝アセトキシおよびＸ＝Ｆ,Ｒ
1＝Ｒ4＝メチル,Ｒ2＝アセトキシ,Ｒ3＝Ｈの製造法 下記反応式３に示されるように、デキサメタゾン(IV)を
無水アルコール中無水酢酸銅と室温で撹拌することによ
りトリヒドロキシメチルエステル体(Ｖ)をＣ20位に関す
るジアスロマーの関係にある２種の化合物の混合物とし
て得、本物質をピリジン存在下無水酢酸にてアセチル化
を行うことにより分離可能な２種のアセチル体(７)［本
発明の化合物］および(８)を得る。
Ｒ4＝メチル,Ｒ2＝Ｈ,Ｒ3＝アセトキシおよびＸ＝Ｆ,Ｒ
1＝Ｒ4＝メチル,Ｒ2＝アセトキシ,Ｒ3＝Ｈの製造法 下記反応式３に示されるように、デキサメタゾン(IV)を
無水アルコール中無水酢酸銅と室温で撹拌することによ
りトリヒドロキシメチルエステル体(Ｖ)をＣ20位に関す
るジアスロマーの関係にある２種の化合物の混合物とし
て得、本物質をピリジン存在下無水酢酸にてアセチル化
を行うことにより分離可能な２種のアセチル体(７)［本
発明の化合物］および(８)を得る。
【００１４】反応式３:
【化５】
【００１５】本法における最初の反応において使用され
る酢酸銅はデキサメタゾンに対し０.１〜２.０当量,反
応時間は７日間前後とすることが望ましい。いずれの条
件下においても(７)を主生成物として、(８)を副生成物
として得ることができる。化合物(IV)から(Ｖ)への変換
におけるアルコールは前記と同様メタノールおよびエタ
ノール等の低級アルコールが好ましい。なおエタノール
を使用するときは相当するエチルエステル体が得られ
る。
る酢酸銅はデキサメタゾンに対し０.１〜２.０当量,反
応時間は７日間前後とすることが望ましい。いずれの条
件下においても(７)を主生成物として、(８)を副生成物
として得ることができる。化合物(IV)から(Ｖ)への変換
におけるアルコールは前記と同様メタノールおよびエタ
ノール等の低級アルコールが好ましい。なおエタノール
を使用するときは相当するエチルエステル体が得られ
る。
【００１６】方法Ｄ:一般式(Ｉ)においてＸ＝Ｆ,Ｒ1＝
Ｒ4＝メチル,Ｒ2＝Ｈ,Ｒ3＝ＯＨおよびＸ＝Ｆ,Ｒ1＝Ｒ4
＝メチル,Ｒ2＝ＯＨ,Ｒ3＝Ｈの製造法 下記反応式４に示されるとおり、上記反応において得ら
れたアセチル体(７)および(８)のそれぞれを触媒量の炭
酸カリウムの存在下無水アルコール中室温にて処理する
ことにより相当するトリヒドロキシ体(５)および(６)を
得る。
Ｒ4＝メチル,Ｒ2＝Ｈ,Ｒ3＝ＯＨおよびＸ＝Ｆ,Ｒ1＝Ｒ4
＝メチル,Ｒ2＝ＯＨ,Ｒ3＝Ｈの製造法 下記反応式４に示されるとおり、上記反応において得ら
れたアセチル体(７)および(８)のそれぞれを触媒量の炭
酸カリウムの存在下無水アルコール中室温にて処理する
ことにより相当するトリヒドロキシ体(５)および(６)を
得る。
【００１７】反応式４:
【化６】
【００１８】本条件においてはメチルエステルの加水分
解が起こることが考えられる。従って反応は低温(０℃
〜室温)、短時間で行うことが望ましい。また炭酸カリ
ウムの量は１／１０倍量程度で行うことが望ましい。
解が起こることが考えられる。従って反応は低温(０℃
〜室温)、短時間で行うことが望ましい。また炭酸カリ
ウムの量は１／１０倍量程度で行うことが望ましい。
【００１９】方法Ｅ:一般式(Ｉ)においてＸ＝Ｆ,Ｒ1＝
Ｒ4＝メチル,Ｒ2＝Ｈ,Ｒ3＝t−ブトキシおよびＸ＝Ｆ,
Ｒ1＝Ｒ4＝メチル,Ｒ2＝t−ブトキシ,Ｒ3＝Ｈの製造法 下記反応式５に示されるように、上記反応において得ら
れたトリヒドロキシ体(５)および(６)のそれぞれを塩基
の存在下ピバロイルクロライドと無水溶媒中室温にてピ
バロイル化を行うことにより相当するピバロイル体(９)
［本発明の化合物］および(１０)を得る。
Ｒ4＝メチル,Ｒ2＝Ｈ,Ｒ3＝t−ブトキシおよびＸ＝Ｆ,
Ｒ1＝Ｒ4＝メチル,Ｒ2＝t−ブトキシ,Ｒ3＝Ｈの製造法 下記反応式５に示されるように、上記反応において得ら
れたトリヒドロキシ体(５)および(６)のそれぞれを塩基
の存在下ピバロイルクロライドと無水溶媒中室温にてピ
バロイル化を行うことにより相当するピバロイル体(９)
［本発明の化合物］および(１０)を得る。
【００２０】反応式５:
【化７】
【００２１】先のピバロイル化反応同様、使用する塩基
としてはピリジン、トリメチルアミン、４,４−ジメチ
ルピリジン等の第三級アミンおよび芳香族アミンが好ま
しく、反応溶媒としてはテトラヒドロフラン、クロロホ
ルム、ジクロルメタン、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシド等の反応に関与しない溶媒が好ましい。
としてはピリジン、トリメチルアミン、４,４−ジメチ
ルピリジン等の第三級アミンおよび芳香族アミンが好ま
しく、反応溶媒としてはテトラヒドロフラン、クロロホ
ルム、ジクロルメタン、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシド等の反応に関与しない溶媒が好ましい。
【００２２】
【実施例】以下、実施例および参考例を挙げて本発明を
さらに具体的に説明する。
さらに具体的に説明する。
【００２３】参考例１ メチル(２０Ｓ／Ｒ)−アセトキシ−１１β,１７−ジヒ
ドロキシ−３−オキソ−１,４−プレグナジエン−２１
−オエート(１)および(２)の合成: Ｃu(ＯＡc)2(１.２g、０.００７モル)の無水メタノール
溶液(３５０ml)に室温撹拌下、プレドニゾロン(５g、
０.０１３９モル)の無水メタノール(３５０ml)溶液を滴
下する。反応混合物を室温にて２６日間撹拌し、ＥＤＴ
Ａ(２.８g、０.００７５モル)の水溶液(７０ml)を加え
た後、溶媒を減圧下留去する。得られた残留物をクロロ
ホルムにて抽出し、そのクロロホルム層を飽和食塩水に
て洗浄、無水ＭgＳＯ4にて乾燥後、溶媒を留去すること
により粗反応生成物(５.５g)を得る。本物質をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付しＣＨＣl3−ＭeＯＨ
(９９:１Ｖ／Ｖ)流出液よりメチル２０−１１β,１７,
２０−トリヒドロキシ−３−オキソ−１,４−プレグナ
ジエン−２１−オエート(３.２１g)をＣ20位に関してジ
アステレオマーの関係にある２種の化合物の混合物とし
て得る。本物質は分離困難なためさらに精製することな
しにアセチル化を行う。
ドロキシ−３−オキソ−１,４−プレグナジエン−２１
−オエート(１)および(２)の合成: Ｃu(ＯＡc)2(１.２g、０.００７モル)の無水メタノール
溶液(３５０ml)に室温撹拌下、プレドニゾロン(５g、
０.０１３９モル)の無水メタノール(３５０ml)溶液を滴
下する。反応混合物を室温にて２６日間撹拌し、ＥＤＴ
Ａ(２.８g、０.００７５モル)の水溶液(７０ml)を加え
た後、溶媒を減圧下留去する。得られた残留物をクロロ
ホルムにて抽出し、そのクロロホルム層を飽和食塩水に
て洗浄、無水ＭgＳＯ4にて乾燥後、溶媒を留去すること
により粗反応生成物(５.５g)を得る。本物質をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付しＣＨＣl3−ＭeＯＨ
(９９:１Ｖ／Ｖ)流出液よりメチル２０−１１β,１７,
２０−トリヒドロキシ−３−オキソ−１,４−プレグナ
ジエン−２１−オエート(３.２１g)をＣ20位に関してジ
アステレオマーの関係にある２種の化合物の混合物とし
て得る。本物質は分離困難なためさらに精製することな
しにアセチル化を行う。
【００２４】上記メチルエステル体の混合物(１g)の無
水ピリジン(３ml)溶液に無水酢酸(３ml)を加え、室温に
て２０時間撹拌する。反応終了後、少量の水(１ml)を加
え無水酢酸を分解した後、酢酸およびピリジンを減圧留
去する。残留物をクロロホルムに溶解し、クロロホルム
層を飽和食塩水で洗浄、無水ＭgＳＯ4で乾燥後、溶媒を
留去する。得られる残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、ＣＨＣl3−ＭeＯＨ(９９:１Ｖ／Ｖ)
流出液より２種類の無色カラメル状物質(２)(３０３mg,
プレドニゾロンより１６.２％)および(１)(３８０mg,プ
レドニゾロンより２０.３％)を得る。それぞれをメタノ
ールより再結晶することにより、それぞれ下記の物性を
有する化合物(２)を無色針状晶としてさらに化合物(１)
を無色プリズム晶として得る。
水ピリジン(３ml)溶液に無水酢酸(３ml)を加え、室温に
て２０時間撹拌する。反応終了後、少量の水(１ml)を加
え無水酢酸を分解した後、酢酸およびピリジンを減圧留
去する。残留物をクロロホルムに溶解し、クロロホルム
層を飽和食塩水で洗浄、無水ＭgＳＯ4で乾燥後、溶媒を
留去する。得られる残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、ＣＨＣl3−ＭeＯＨ(９９:１Ｖ／Ｖ)
流出液より２種類の無色カラメル状物質(２)(３０３mg,
プレドニゾロンより１６.２％)および(１)(３８０mg,プ
レドニゾロンより２０.３％)を得る。それぞれをメタノ
ールより再結晶することにより、それぞれ下記の物性を
有する化合物(２)を無色針状晶としてさらに化合物(１)
を無色プリズム晶として得る。
【００２５】化合物(１) ［Ｘ＝Ｒ1＝Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝
アセトキシ］： 融点：２０３〜２０４℃ [α]22 D：＋４４.７°(Ｃ＝０．３，ＣＨＣｌ3) ＩＲmax(ＣＨＣｌ3)ｃｍ-1：３５７５、３５５０−３２
００（ＯＨ）、１７４９、１６６０（ＣＯ）、１６２
０、１６０５（Ｃ＝Ｃ）1 ＨＮＭＲ：δppm（ＣＤＣｌ3）：１.０５（３Ｈ，ｓ，
ＣＨ3）、１.４５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3）、２.１７（３
Ｈ，ｓ，ＣＯＣＨ3）、３.７３（３Ｈ，ｓ，ＣＯ2Ｃ
Ｈ3）、５.０８（１Ｈ，ｓ，Ｃ20−Ｈ）、４.３０〜４.
５３（１Ｈ，ｍ，Ｃ11−Ｈ）、５.９７（１Ｈ，ｂｒ
ｓ，Ｃ4−Ｈ）、６.２１（１Ｈ，dd，Ｊ＝１０，２Ｈ
z，Ｃ2−Ｈ）、７.２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈz，Ｃ1
−Ｈ）
アセトキシ］： 融点：２０３〜２０４℃ [α]22 D：＋４４.７°(Ｃ＝０．３，ＣＨＣｌ3) ＩＲmax(ＣＨＣｌ3)ｃｍ-1：３５７５、３５５０−３２
００（ＯＨ）、１７４９、１６６０（ＣＯ）、１６２
０、１６０５（Ｃ＝Ｃ）1 ＨＮＭＲ：δppm（ＣＤＣｌ3）：１.０５（３Ｈ，ｓ，
ＣＨ3）、１.４５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3）、２.１７（３
Ｈ，ｓ，ＣＯＣＨ3）、３.７３（３Ｈ，ｓ，ＣＯ2Ｃ
Ｈ3）、５.０８（１Ｈ，ｓ，Ｃ20−Ｈ）、４.３０〜４.
５３（１Ｈ，ｍ，Ｃ11−Ｈ）、５.９７（１Ｈ，ｂｒ
ｓ，Ｃ4−Ｈ）、６.２１（１Ｈ，dd，Ｊ＝１０，２Ｈ
z，Ｃ2−Ｈ）、７.２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈz，Ｃ1
−Ｈ）
【００２６】化合物(２) ［Ｘ＝Ｒ1＝Ｒ3＝Ｈ、Ｒ2＝
アセトキシ］： 融点：２３６〜２３８℃ [α]22 D：＋６９.３°(Ｃ＝０.３，ＣＨＣｌ3) ＩＲmax(ＣＨＣｌ3)ｃｍ-1：３５７５、３５５０−３２
００（ＯＨ）、１７４９、１６６０（ＣＯ）、１６２
０、１６０５（Ｃ＝Ｃ）1 ＨＮＭＲ：δppm（ＣＤＣｌ3）：１.２３（３Ｈ，ｓ，
ＣＨ3）、１.４７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3）、２.１５（３
Ｈ，ｓ，ＣＯＣＨ3）、３.７５（３Ｈ，ｓ，ＣＯＣ
Ｈ3）、４.２８〜４.６７（１Ｈ，ｍ，Ｃ11−Ｈ）、５.
０７（１Ｈ，ｓ，Ｃ20−Ｈ）、５.９８（１Ｈ，brs，Ｃ
4−Ｈ）、６.１２（１Ｈ，dd，Ｊ＝１０，２Ｈz，Ｃ2−
Ｈ）、７.２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈz，Ｃ1−Ｈ）
アセトキシ］： 融点：２３６〜２３８℃ [α]22 D：＋６９.３°(Ｃ＝０.３，ＣＨＣｌ3) ＩＲmax(ＣＨＣｌ3)ｃｍ-1：３５７５、３５５０−３２
００（ＯＨ）、１７４９、１６６０（ＣＯ）、１６２
０、１６０５（Ｃ＝Ｃ）1 ＨＮＭＲ：δppm（ＣＤＣｌ3）：１.２３（３Ｈ，ｓ，
ＣＨ3）、１.４７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3）、２.１５（３
Ｈ，ｓ，ＣＯＣＨ3）、３.７５（３Ｈ，ｓ，ＣＯＣ
Ｈ3）、４.２８〜４.６７（１Ｈ，ｍ，Ｃ11−Ｈ）、５.
０７（１Ｈ，ｓ，Ｃ20−Ｈ）、５.９８（１Ｈ，brs，Ｃ
4−Ｈ）、６.１２（１Ｈ，dd，Ｊ＝１０，２Ｈz，Ｃ2−
Ｈ）、７.２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈz，Ｃ1−Ｈ）
【００２７】参考例２ メチル(２０Ｓ)−１１β,１７−ジヒドロキシ−３−オ
キソ−２０−ピバロイルオキシ−１,４−プレグナジエ
ン−２１−オエート(３)の合成: 上記化合物(１)(１.０g)の無水メタノール(１１ml)溶液
にＫ2ＣＯ3(１００mg)を加え、室温にて２０分撹拌す
る。反応混合物にクロロホルムを加え飽和食塩水にて洗
浄後、無水ＭgＳＯ4で乾燥する。溶媒を留去して得られ
る残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し
ＣＨＣl3−ＭeＯＨ(９９:１Ｖ／Ｖ)流出液より無色カラ
メル状物質(８０５mg)を得る。本物質をアセトン−ヘキ
サンより再結晶することによりメチル(２０Ｓ)−１１
β,１７,２０−トリヒドロキシ−３−オキソ−１,４−
プレグナジエン−２１−オエート(IIIa)をmp１７６〜１
７８°の無色プリズム晶として得る。上記トリヒドロキ
シ体IIIa(５０mg、０.０００１２８モル)およびジメチ
ルアミノピリジン(４７mg、０.０００３８４モル)の無
水ＣＨ2Ｃl2溶液にピバロイルクロライド(３９.５μl、
０.０００３２モル)を滴下する。反応混合物を２２時間
室温にて撹拌し、反応終了後、ジエチルエーテルを加
え、少量の水で洗浄し、無水ＭgＳＯ4で乾燥後溶媒を留
去する。得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、ＣＨＣl3−ＭeＯＨ(９９:１Ｖ／Ｖ)よ
り下記物性を有するピバロイルエステル体(３)(５９.２
mg,アセチル体(１)より９４.１％)を無色カラメル状物
質として得る。
キソ−２０−ピバロイルオキシ−１,４−プレグナジエ
ン−２１−オエート(３)の合成: 上記化合物(１)(１.０g)の無水メタノール(１１ml)溶液
にＫ2ＣＯ3(１００mg)を加え、室温にて２０分撹拌す
る。反応混合物にクロロホルムを加え飽和食塩水にて洗
浄後、無水ＭgＳＯ4で乾燥する。溶媒を留去して得られ
る残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し
ＣＨＣl3−ＭeＯＨ(９９:１Ｖ／Ｖ)流出液より無色カラ
メル状物質(８０５mg)を得る。本物質をアセトン−ヘキ
サンより再結晶することによりメチル(２０Ｓ)−１１
β,１７,２０−トリヒドロキシ−３−オキソ−１,４−
プレグナジエン−２１−オエート(IIIa)をmp１７６〜１
７８°の無色プリズム晶として得る。上記トリヒドロキ
シ体IIIa(５０mg、０.０００１２８モル)およびジメチ
ルアミノピリジン(４７mg、０.０００３８４モル)の無
水ＣＨ2Ｃl2溶液にピバロイルクロライド(３９.５μl、
０.０００３２モル)を滴下する。反応混合物を２２時間
室温にて撹拌し、反応終了後、ジエチルエーテルを加
え、少量の水で洗浄し、無水ＭgＳＯ4で乾燥後溶媒を留
去する。得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、ＣＨＣl3−ＭeＯＨ(９９:１Ｖ／Ｖ)よ
り下記物性を有するピバロイルエステル体(３)(５９.２
mg,アセチル体(１)より９４.１％)を無色カラメル状物
質として得る。
【００２８】[α]20 D：＋３６.１°(Ｃ＝０.５９，ＣＨ
Ｃｌ3) ＩＲmax(ＣＨＣｌ3)ｃｍ-1：１７４０、１６６０（Ｃ
Ｏ）、１６２０、１６０５（Ｃ＝Ｃ）1 ＨＮＭＲ：δppm（ＣＤＣｌ3）：１.１０（３Ｈ，
ｓ）、１.４３（３Ｈ，ｓ）、３.７０（３Ｈ，ｓ）、
４.３３〜４.５７（１Ｈ，ｍ）、５.９７（１Ｈ，
ｓ）、６.１７（１Ｈ，dd，Ｊ＝９，１.５Ｈz）、７.１
７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈz）
Ｃｌ3) ＩＲmax(ＣＨＣｌ3)ｃｍ-1：１７４０、１６６０（Ｃ
Ｏ）、１６２０、１６０５（Ｃ＝Ｃ）1 ＨＮＭＲ：δppm（ＣＤＣｌ3）：１.１０（３Ｈ，
ｓ）、１.４３（３Ｈ，ｓ）、３.７０（３Ｈ，ｓ）、
４.３３〜４.５７（１Ｈ，ｍ）、５.９７（１Ｈ，
ｓ）、６.１７（１Ｈ，dd，Ｊ＝９，１.５Ｈz）、７.１
７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈz）
【００２９】実施例１ メチル(２０Ｒ)−１１β,１７−ジヒドロキシ−３−オ
キソ−２０−ピバロイルオキシ−１,４−プレグナジエ
ン−２１−オエート(４)の合成: 上記化合物(２)(９８２mg)の無水メタノール(１０ml)溶
液にＫ2ＣＯ3(９８mg)を加え室温にて１０分撹拌する。
反応混合物にクロロホルムを加え飽和食塩水にて洗浄
後、無水ＭgＳＯ4で乾燥する。溶媒を留去して得られる
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付しＣ
ＨＣl3−ＭeＯＨ(９９:１Ｖ／Ｖ)流出液より無色カラメ
ル状物質を得る。メタノールより再結晶することにより
メチル(２０Ｒ)−１１β,１７,２０−トリヒドロキシ−
３−オキソ−１,４−プレグナジエン−２１−オエート
((IIIb),７５０mg)をmp２６３〜２６４°の無色プリズ
ム晶として得る。上記トリヒドロキシ体(IIIb)(５０m
g、０.０００１２８モル)およびジメチルアミノピリジ
ン(４７mg、０.０００３８４モル)の無水ＣＨ2Ｃl2溶液
にピバロイルクロライド(３９.５μl、０.０００３２モ
ル)を滴下する。反応混合物を２２時間室温にて撹拌
し、反応終了後、ジエチルエーテルを加え、少量の水で
洗浄し、無水ＭgＳＯ4で乾燥後、溶媒を留去する。得ら
れる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、ＣＨＣl3−ＭeＯＨ(９９:１Ｖ／Ｖ)より、下記物性
を有するピバロイルエステル(５４.６mg、アセチル体
(１)より８２.３％)を無色カラメル状物質として得る。
キソ−２０−ピバロイルオキシ−１,４−プレグナジエ
ン−２１−オエート(４)の合成: 上記化合物(２)(９８２mg)の無水メタノール(１０ml)溶
液にＫ2ＣＯ3(９８mg)を加え室温にて１０分撹拌する。
反応混合物にクロロホルムを加え飽和食塩水にて洗浄
後、無水ＭgＳＯ4で乾燥する。溶媒を留去して得られる
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付しＣ
ＨＣl3−ＭeＯＨ(９９:１Ｖ／Ｖ)流出液より無色カラメ
ル状物質を得る。メタノールより再結晶することにより
メチル(２０Ｒ)−１１β,１７,２０−トリヒドロキシ−
３−オキソ−１,４−プレグナジエン−２１−オエート
((IIIb),７５０mg)をmp２６３〜２６４°の無色プリズ
ム晶として得る。上記トリヒドロキシ体(IIIb)(５０m
g、０.０００１２８モル)およびジメチルアミノピリジ
ン(４７mg、０.０００３８４モル)の無水ＣＨ2Ｃl2溶液
にピバロイルクロライド(３９.５μl、０.０００３２モ
ル)を滴下する。反応混合物を２２時間室温にて撹拌
し、反応終了後、ジエチルエーテルを加え、少量の水で
洗浄し、無水ＭgＳＯ4で乾燥後、溶媒を留去する。得ら
れる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、ＣＨＣl3−ＭeＯＨ(９９:１Ｖ／Ｖ)より、下記物性
を有するピバロイルエステル(５４.６mg、アセチル体
(１)より８２.３％)を無色カラメル状物質として得る。
【００３０】[α]20 D：＋３４.６°(Ｃ＝０.４４，ＣＨ
Ｃｌ3) ＩＲmax(ＣＨＣｌ3)ｃｍ-1：１７４０、１６６５（Ｃ
Ｏ）、１６２０、１６０５（Ｃ＝Ｃ）1 ＨＮＭＲ：δppm（ＣＤＣｌ3）：１.２３（３Ｈ，
ｓ）、１.４３（３Ｈ，ｓ）、３.７３（３Ｈ，ｓ）、
４.２７〜４.５７（１Ｈ，ｍ）、６.０（１Ｈ，ｓ）、
６.２（１Ｈ，dd，Ｊ＝９，１.５Ｈz）、７.２０（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈz）
Ｃｌ3) ＩＲmax(ＣＨＣｌ3)ｃｍ-1：１７４０、１６６５（Ｃ
Ｏ）、１６２０、１６０５（Ｃ＝Ｃ）1 ＨＮＭＲ：δppm（ＣＤＣｌ3）：１.２３（３Ｈ，
ｓ）、１.４３（３Ｈ，ｓ）、３.７３（３Ｈ，ｓ）、
４.２７〜４.５７（１Ｈ，ｍ）、６.０（１Ｈ，ｓ）、
６.２（１Ｈ，dd，Ｊ＝９，１.５Ｈz）、７.２０（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈz）
【００３１】実施例２ メチル(２０Ｓ／Ｒ)−アセトキシ−１１β,１７−ジヒ
ドロキシ−９α−フルオロ−１６α−メチル−３−オキ
ソ−１,４−プレグナジエン−２１−オエート(７)およ
び(８)の合成: Ｃu(ＯＡc)2(２３１mg、０.００１２８モル)の無水メタ
ノール溶液(８０ml)に室温で撹拌しながらデキサメタゾ
ン(１g、０.００２５５モル)の無水メタノール(８０ml)
溶液を滴下する。反応混合物を室温にて７日間撹拌し、
ＥＤＴＡ(５５０mg、０.００２６モル)の水溶液(１５m
l)を加えた後、溶媒を減圧留去する。得られた残留物を
クロロホルムにて抽出し、クロロホルム層を飽和食塩水
にて洗浄し、無水ＭgＳＯ4にて乾燥後、溶媒を留去する
ことにより粗反応生成物(１.１g)を得る。本物質をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ＣＨＣl3−Ｍ
eＯＨ(９９:１Ｖ／Ｖ)流出液よりメチル２０(Ｓ／Ｒ)−
９α−フルオロ−１６α−メチル−１１β,１７,２０−
トリヒドロキシ−３−オキソ−１,４−プレグナジエン
−２１−オエート(５８９mg、５４.８％)をＣ20位に関
してジアステレオマーの関係にある２種の化合物の混合
物として得る。本物質は分離困難なため更に精製するこ
となしにアセチル化を行う。上記メチルエステル体の混
合物(５００mg)の無水ピリジン(２ml)溶液に無水酢酸
(２ml)を加え、室温にて２０時間撹拌する。反応終了
後、少量の水(１ml)を加え無水酢酸を分解した後、酢酸
およびピリジンを減圧留去する。残留物をクロロホルム
に溶解し、クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水
ＭgＳＯ4で乾燥後溶媒を留去する。得られる残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ＣＨＣl3−
ＭeＯＨ(９９:１Ｖ／Ｖ)流出液より２種類の無色カラメ
ル状物質(８)(１７１.９mg、デキサメタゾンより１７.
１％)および(７)(２３９.７mg、デキサメタゾンより２
３.８％)を得、それぞれをメタノール−ヘキサンより再
結晶することにより、下記物性を有する化合物(８)を無
色針状晶として、さらに本発明の化合物(７)を無色針状
晶として得る。
ドロキシ−９α−フルオロ−１６α−メチル−３−オキ
ソ−１,４−プレグナジエン−２１−オエート(７)およ
び(８)の合成: Ｃu(ＯＡc)2(２３１mg、０.００１２８モル)の無水メタ
ノール溶液(８０ml)に室温で撹拌しながらデキサメタゾ
ン(１g、０.００２５５モル)の無水メタノール(８０ml)
溶液を滴下する。反応混合物を室温にて７日間撹拌し、
ＥＤＴＡ(５５０mg、０.００２６モル)の水溶液(１５m
l)を加えた後、溶媒を減圧留去する。得られた残留物を
クロロホルムにて抽出し、クロロホルム層を飽和食塩水
にて洗浄し、無水ＭgＳＯ4にて乾燥後、溶媒を留去する
ことにより粗反応生成物(１.１g)を得る。本物質をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ＣＨＣl3−Ｍ
eＯＨ(９９:１Ｖ／Ｖ)流出液よりメチル２０(Ｓ／Ｒ)−
９α−フルオロ−１６α−メチル−１１β,１７,２０−
トリヒドロキシ−３−オキソ−１,４−プレグナジエン
−２１−オエート(５８９mg、５４.８％)をＣ20位に関
してジアステレオマーの関係にある２種の化合物の混合
物として得る。本物質は分離困難なため更に精製するこ
となしにアセチル化を行う。上記メチルエステル体の混
合物(５００mg)の無水ピリジン(２ml)溶液に無水酢酸
(２ml)を加え、室温にて２０時間撹拌する。反応終了
後、少量の水(１ml)を加え無水酢酸を分解した後、酢酸
およびピリジンを減圧留去する。残留物をクロロホルム
に溶解し、クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水
ＭgＳＯ4で乾燥後溶媒を留去する。得られる残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ＣＨＣl3−
ＭeＯＨ(９９:１Ｖ／Ｖ)流出液より２種類の無色カラメ
ル状物質(８)(１７１.９mg、デキサメタゾンより１７.
１％)および(７)(２３９.７mg、デキサメタゾンより２
３.８％)を得、それぞれをメタノール−ヘキサンより再
結晶することにより、下記物性を有する化合物(８)を無
色針状晶として、さらに本発明の化合物(７)を無色針状
晶として得る。
【００３２】化合物(７) ［Ｘ＝Ｆ、Ｒ1＝メチル、Ｒ2
＝Ｈ、Ｒ3＝アセトキシ］： 融点：２６３〜２６５℃ [α]25 D：＋４９.４°(Ｃ＝０.２４，ＣＨＣｌ3) ＩＲmax(ＣＨＣｌ3)ｃｍ-1：１７４０、１６６５（Ｃ
Ｏ）、１６２５、１６０５（Ｃ＝Ｃ）1 ＨＮＭＲ：δppm（ＣＤＣｌ3）：０.８３（３Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７Ｈz）、１.１０（１２Ｈ，ｓ）、１.５３（３
Ｈ，ｓ）、２.１０（３Ｈ，ｓ）、３.７０（３Ｈ，
ｓ）、４.１０〜４.５３（１Ｈ，ｍ）、４.９０（１
Ｈ，ｓ）、６.０３（１Ｈ，ｓ）、６.２３（１Ｈ，dd，
Ｊ＝９，１.５Ｈz）、７.１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈz）
＝Ｈ、Ｒ3＝アセトキシ］： 融点：２６３〜２６５℃ [α]25 D：＋４９.４°(Ｃ＝０.２４，ＣＨＣｌ3) ＩＲmax(ＣＨＣｌ3)ｃｍ-1：１７４０、１６６５（Ｃ
Ｏ）、１６２５、１６０５（Ｃ＝Ｃ）1 ＨＮＭＲ：δppm（ＣＤＣｌ3）：０.８３（３Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７Ｈz）、１.１０（１２Ｈ，ｓ）、１.５３（３
Ｈ，ｓ）、２.１０（３Ｈ，ｓ）、３.７０（３Ｈ，
ｓ）、４.１０〜４.５３（１Ｈ，ｍ）、４.９０（１
Ｈ，ｓ）、６.０３（１Ｈ，ｓ）、６.２３（１Ｈ，dd，
Ｊ＝９，１.５Ｈz）、７.１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈz）
【００３３】化合物(８) ［Ｘ＝Ｆ、Ｒ1＝メチル、Ｒ2
＝アセトキシ、Ｒ3＝Ｈ］： 融点：２３５〜２３８℃ [α]25 D：＋３０.６°(Ｃ＝０.２２，ＣＨＣｌ3) ＩＲmax(ＣＨＣｌ3)ｃｍ-1：１７４４、１６６５（Ｃ
Ｏ）、１６２４、１６０５（Ｃ＝Ｃ）1 ＨＮＭＲ：δppm（ＣＤＣｌ3）：１.１０（３Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７Ｈz）、１.２７（１２Ｈ，ｓ）、１.５３（３
Ｈ，ｓ）、２.１０（３Ｈ，ｓ）、３.７０（３Ｈ，
ｓ）、４.１０〜４.５３（１Ｈ，ｍ）、５.０７（１
Ｈ，ｓ）、６.０３（１Ｈ，ｓ）、６.２３（１Ｈ，dd，
Ｊ＝９，１.５Ｈz）、７.１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈz）
＝アセトキシ、Ｒ3＝Ｈ］： 融点：２３５〜２３８℃ [α]25 D：＋３０.６°(Ｃ＝０.２２，ＣＨＣｌ3) ＩＲmax(ＣＨＣｌ3)ｃｍ-1：１７４４、１６６５（Ｃ
Ｏ）、１６２４、１６０５（Ｃ＝Ｃ）1 ＨＮＭＲ：δppm（ＣＤＣｌ3）：１.１０（３Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７Ｈz）、１.２７（１２Ｈ，ｓ）、１.５３（３
Ｈ，ｓ）、２.１０（３Ｈ，ｓ）、３.７０（３Ｈ，
ｓ）、４.１０〜４.５３（１Ｈ，ｍ）、５.０７（１
Ｈ，ｓ）、６.０３（１Ｈ，ｓ）、６.２３（１Ｈ，dd，
Ｊ＝９，１.５Ｈz）、７.１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈz）
【００３４】参考例３ メチル(２０Ｓ)−９α−フルオロ−１６α−メチル−１
１β,１７,２０−トリヒドロキシ−３−オキソ−１,４
−プレグナジエン−２１−オエート(５)の合成: 上記化合物(７)(１６３.６mg)の無水メタノール(４ml)
溶液にＫ2ＣＯ3(２２mg)を加え、室温にて３０分撹拌す
る。反応混合物にクロロホルムを加え飽和食塩水にて洗
浄後、無水ＭgＳＯ4で乾燥し、溶媒を留去して得られる
残留物をＭeＯＨ−ヘキサンより再結晶することにより
下記物性を有する化合物(５)(１４５mg、９７.７％)を
無色プリズム晶として得る。
１β,１７,２０−トリヒドロキシ−３−オキソ−１,４
−プレグナジエン−２１−オエート(５)の合成: 上記化合物(７)(１６３.６mg)の無水メタノール(４ml)
溶液にＫ2ＣＯ3(２２mg)を加え、室温にて３０分撹拌す
る。反応混合物にクロロホルムを加え飽和食塩水にて洗
浄後、無水ＭgＳＯ4で乾燥し、溶媒を留去して得られる
残留物をＭeＯＨ−ヘキサンより再結晶することにより
下記物性を有する化合物(５)(１４５mg、９７.７％)を
無色プリズム晶として得る。
【００３５】融点：１４５〜１４７℃ [α]24 D：＋２０.２°(Ｃ＝０.２２，ＣＨＣｌ3) ＩＲmax(ＣＨＣｌ3)ｃｍ-1：１７３２（ＣＯ）、１６２
４〜１６０５（Ｃ＝Ｃ）1 ＨＮＭＲ：δppm（ＣＤＣｌ3）：０.８７（３Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７Ｈz）、１.２０（１２Ｈ，ｓ）、１.５３（３
Ｈ，ｓ）、３.７３（３Ｈ，ｓ）、４.２０〜４.３３
（１Ｈ，ｍ）、６.０７（１Ｈ，ｓ）、６.２７（１Ｈ，
dd，Ｊ＝９，１.５Ｈz）、７.１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９
Ｈz）
４〜１６０５（Ｃ＝Ｃ）1 ＨＮＭＲ：δppm（ＣＤＣｌ3）：０.８７（３Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７Ｈz）、１.２０（１２Ｈ，ｓ）、１.５３（３
Ｈ，ｓ）、３.７３（３Ｈ，ｓ）、４.２０〜４.３３
（１Ｈ，ｍ）、６.０７（１Ｈ，ｓ）、６.２７（１Ｈ，
dd，Ｊ＝９，１.５Ｈz）、７.１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９
Ｈz）
【００３６】参考例４ メチル(２０Ｒ)−９α−フルオロ−１６α−メチル−１
１β,１７,２０−トリヒドロキシ−３−オキソ−１,４
−プレグナジエン−２１−オエート(６)の合成: 上記化合物(８)(７６.３mg)の無水メタノール(４ml)溶
液にＫ2ＣＯ3(１０mg)を加え室温にて４０分撹拌する。
反応混合物にクロロホルムを加え飽和食塩水にて洗浄
後、無水ＭgＳＯ4で乾燥し、溶媒を留去して得られる残
留物をＭeＯＨ−ヘキサンより再結晶することにより下
記物性を有する化合物(６)(６３.３mg、９１.４％)を無
色プリズム晶として得る。
１β,１７,２０−トリヒドロキシ−３−オキソ−１,４
−プレグナジエン−２１−オエート(６)の合成: 上記化合物(８)(７６.３mg)の無水メタノール(４ml)溶
液にＫ2ＣＯ3(１０mg)を加え室温にて４０分撹拌する。
反応混合物にクロロホルムを加え飽和食塩水にて洗浄
後、無水ＭgＳＯ4で乾燥し、溶媒を留去して得られる残
留物をＭeＯＨ−ヘキサンより再結晶することにより下
記物性を有する化合物(６)(６３.３mg、９１.４％)を無
色プリズム晶として得る。
【００３７】融点：２４５〜２４７℃ [α]24 D：＋２９.６°(Ｃ＝０.２２，ＣＨＣｌ3) ＩＲmax(ＣＨＣｌ3)ｃｍ-1：１６２４、１６０５（Ｃ＝
Ｃ）、１６６５（ＣＯ）1 ＨＮＭＲ：δppm（ＣＤＣｌ3）：１.０７（３Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７Ｈz）、１.１０（１２Ｈ，ｓ）、１.５７（３
Ｈ，ｓ）、３.７７（３Ｈ，ｓ）、６.０７（１Ｈ，
ｓ）、６.２８（１Ｈ，dd，Ｊ＝９，１.５Ｈz）、７.１
７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈz）
Ｃ）、１６６５（ＣＯ）1 ＨＮＭＲ：δppm（ＣＤＣｌ3）：１.０７（３Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７Ｈz）、１.１０（１２Ｈ，ｓ）、１.５７（３
Ｈ，ｓ）、３.７７（３Ｈ，ｓ）、６.０７（１Ｈ，
ｓ）、６.２８（１Ｈ，dd，Ｊ＝９，１.５Ｈz）、７.１
７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈz）
【００３８】実施例３ メチル(２０Ｓ)−１１β,１７−ジヒドロキシ−９α−
フルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−２０−ピバロ
イルオキシ−１,４−プレグナジエン−２１−オエート
(９)の合成: 上記トリヒドロキシ体(５)(５０mg、０.０００１２３モ
ル)およびジメチルアミノピリジン(３９mg、０.０００
３２モル)の無水ジクロロメタン溶液にピバロイルクロ
ライド(３６μl、０.０００２９５モル)を滴下する。反
応混合物を２２時間室温にて撹拌し、反応終了後、ジエ
チルエーテルを加え、少量の水で洗浄し、無水ＭgＳＯ4
で乾燥後、溶媒を留去する。得られる残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、ＣＨＣl3−ＭeＯ
Ｈ(９９:１Ｖ／Ｖ)よりピバロイルエステル(９)(５９m
g,９８.４％)を無色カラメル状物質として得る。
フルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−２０−ピバロ
イルオキシ−１,４−プレグナジエン−２１−オエート
(９)の合成: 上記トリヒドロキシ体(５)(５０mg、０.０００１２３モ
ル)およびジメチルアミノピリジン(３９mg、０.０００
３２モル)の無水ジクロロメタン溶液にピバロイルクロ
ライド(３６μl、０.０００２９５モル)を滴下する。反
応混合物を２２時間室温にて撹拌し、反応終了後、ジエ
チルエーテルを加え、少量の水で洗浄し、無水ＭgＳＯ4
で乾燥後、溶媒を留去する。得られる残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、ＣＨＣl3−ＭeＯ
Ｈ(９９:１Ｖ／Ｖ)よりピバロイルエステル(９)(５９m
g,９８.４％)を無色カラメル状物質として得る。
【００３９】[α]23 D：＋３５.７°(Ｃ＝０.２０，ＣＨ
Ｃｌ3) ＩＲmax(ＣＨＣｌ3)ｃｍ-1：１７４０、１６６０（Ｃ
Ｏ）、１６２０、１６０５（Ｃ＝Ｃ）1 ＨＮＭＲ：δppm（ＣＤＣｌ3）：０.８３（３Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７Ｈz）、１.０８（３Ｈ，ｓ）、１.２３（９Ｈ，
ｓ）、１.５０（３Ｈ，ｓ）、３.６７（３Ｈ，ｓ）、
４.５０〜４.１３（２Ｈ，ｍ）、４.８５（１Ｈ，
ｓ）、６.０（１Ｈ，ｓ）６.２０（１Ｈ，dd，Ｊ＝９，
１.５Ｈz）、７.３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈz）
Ｃｌ3) ＩＲmax(ＣＨＣｌ3)ｃｍ-1：１７４０、１６６０（Ｃ
Ｏ）、１６２０、１６０５（Ｃ＝Ｃ）1 ＨＮＭＲ：δppm（ＣＤＣｌ3）：０.８３（３Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７Ｈz）、１.０８（３Ｈ，ｓ）、１.２３（９Ｈ，
ｓ）、１.５０（３Ｈ，ｓ）、３.６７（３Ｈ，ｓ）、
４.５０〜４.１３（２Ｈ，ｍ）、４.８５（１Ｈ，
ｓ）、６.０（１Ｈ，ｓ）６.２０（１Ｈ，dd，Ｊ＝９，
１.５Ｈz）、７.３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈz）
【００４０】参考例５ メチル(２０Ｒ)−１１β,１７−ジヒドロキシ−９α−
フルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−２０−ピバロ
イルオキシ−１,４−プレグナジエン−２１−オエート
(１０)の合成: 上記トリヒドロキシ体(６)(４０mg、０.００００９８モ
ル)およびジメチルアミノピリジン(３１mg、０.０００
２４６モル)の無水ジクロルメタン溶液にピバロイルク
ロライド(２９μl、０.０００２２７モル)を滴下する。
反応混合物を２０時間室温にて撹拌し、反応終了後、ジ
エチルエーテルを加え、少量の水で洗浄し、無水ＭgＳ
Ｏ4で乾燥する。溶媒を留去して得られる残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ＣＨＣl3−Ｍ
eＯＨ(９９:１Ｖ／Ｖ)よりピバロイルエステル(１０)
(３８.７mg,８０.７％)を無色カラメル状物質として得
る。
フルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−２０−ピバロ
イルオキシ−１,４−プレグナジエン−２１−オエート
(１０)の合成: 上記トリヒドロキシ体(６)(４０mg、０.００００９８モ
ル)およびジメチルアミノピリジン(３１mg、０.０００
２４６モル)の無水ジクロルメタン溶液にピバロイルク
ロライド(２９μl、０.０００２２７モル)を滴下する。
反応混合物を２０時間室温にて撹拌し、反応終了後、ジ
エチルエーテルを加え、少量の水で洗浄し、無水ＭgＳ
Ｏ4で乾燥する。溶媒を留去して得られる残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ＣＨＣl3−Ｍ
eＯＨ(９９:１Ｖ／Ｖ)よりピバロイルエステル(１０)
(３８.７mg,８０.７％)を無色カラメル状物質として得
る。
【００４１】[α]23 D：＋３１.１°(Ｃ＝０.３６，ＣＨ
Ｃｌ3) ＩＲmax(ＣＨＣｌ3)ｃｍ-1：１７４０、１６６５（Ｃ
Ｏ）、１６２０、１６０５（Ｃ＝Ｃ）1 ＨＮＭＲ：δppm（ＣＤＣｌ3）：１.１０（３Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７Ｈz）、１.２３（１２Ｈ，ｓ）、１.５２（３
Ｈ，ｓ）、３.６３（３Ｈ，ｓ）、４.４０〜４.０５
（１Ｈ，ｍ）、４.９５（１Ｈ，ｓ）、６.０（１Ｈ，
ｓ）、６.１８（１Ｈ，dd，Ｊ＝９，１.５Ｈz）、７.０
７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈz）
Ｃｌ3) ＩＲmax(ＣＨＣｌ3)ｃｍ-1：１７４０、１６６５（Ｃ
Ｏ）、１６２０、１６０５（Ｃ＝Ｃ）1 ＨＮＭＲ：δppm（ＣＤＣｌ3）：１.１０（３Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７Ｈz）、１.２３（１２Ｈ，ｓ）、１.５２（３
Ｈ，ｓ）、３.６３（３Ｈ，ｓ）、４.４０〜４.０５
（１Ｈ，ｍ）、４.９５（１Ｈ，ｓ）、６.０（１Ｈ，
ｓ）、６.１８（１Ｈ，dd，Ｊ＝９，１.５Ｈz）、７.０
７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈz）
【００４２】薬理試験: 下記のようにして本発明の化合物および参考例の化合物
の薬理試験(血管収縮作用)を試験した。化合物(１)〜
(１０)を白色ワセリン基剤(白色ワセリン:流動パラフィ
ン＝９:１)に、各々０.１％濃度としたものを試験用試
料とし、市販のステロイド剤、プレドニゾロンおよびデ
キサメタゾンの軟膏(ステロイド濃度０.１％)を比較試
料とした。なお、市販の軟膏基剤を対照として用いた。
被験者(健常成人男性１０名)の背部に各試料１ケ所宛塗
布して試験した。試料はフィンチャンバーのアルミニウ
ム部に約２０mg入れ、これを貼付した。貼付２時間およ
び４時間後に各試料を一斉に除去し、除去後、各試料部
位について２時間および４時間後に蒼白化現象の有無を
観察し、その結果を下記の判定基準に基づいて判定し
た。 (−) 蒼白化を認めなかった。 (ア) 微弱な蒼白化を認めた。 (＋) 明らかな蒼白化を認めた。
の薬理試験(血管収縮作用)を試験した。化合物(１)〜
(１０)を白色ワセリン基剤(白色ワセリン:流動パラフィ
ン＝９:１)に、各々０.１％濃度としたものを試験用試
料とし、市販のステロイド剤、プレドニゾロンおよびデ
キサメタゾンの軟膏(ステロイド濃度０.１％)を比較試
料とした。なお、市販の軟膏基剤を対照として用いた。
被験者(健常成人男性１０名)の背部に各試料１ケ所宛塗
布して試験した。試料はフィンチャンバーのアルミニウ
ム部に約２０mg入れ、これを貼付した。貼付２時間およ
び４時間後に各試料を一斉に除去し、除去後、各試料部
位について２時間および４時間後に蒼白化現象の有無を
観察し、その結果を下記の判定基準に基づいて判定し
た。 (−) 蒼白化を認めなかった。 (ア) 微弱な蒼白化を認めた。 (＋) 明らかな蒼白化を認めた。
【００４３】上記試験結果のうち、化合物(４)、(７)、
(９)および(１０)の試料ならびに比較対照試料について
下記表１に示す。結果は全被験者における(＋)および
(ア)の判定の％で示した。なお、化合物(１)〜(３)およ
び(８)については対照に比べて有意の差が認められなか
った。
(９)および(１０)の試料ならびに比較対照試料について
下記表１に示す。結果は全被験者における(＋)および
(ア)の判定の％で示した。なお、化合物(１)〜(３)およ
び(８)については対照に比べて有意の差が認められなか
った。
【００４４】
【表１】
【００４５】上記結果に示されるとおり、本発明の化合
物(４)、(７)および(９)は優れた薬理作用を有する。
物(４)、(７)および(９)は優れた薬理作用を有する。
フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07J 7/00 A61K 31/57 ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- 【請求項１】 式(Ｉ): 【化１】 (式中、Ｘ、Ｒ1およびＲ3は水素原子であり、Ｒ2はピバ
ロイルオキシ基であり、そしてＲ4はメチル基である
か、あるいはＸはフッ素原子であり、Ｒ1とＲ4はメチル
基であり、Ｒ2は水素原子であり、そしてＲ3は低級アル
カノイルオキシ基である。)で示されるステロイド誘導
体。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP03715591A JP3176075B2 (ja) | 1991-03-04 | 1991-03-04 | 新規なステロイド誘導体 |
| CA002061906A CA2061906A1 (en) | 1991-03-04 | 1992-02-26 | Novel steroid derivative |
| DE69215932T DE69215932T2 (de) | 1991-03-04 | 1992-02-27 | Ester von Pregna-21-säure |
| EP92103353A EP0503388B1 (en) | 1991-03-04 | 1992-02-27 | Pregna-21-oic acid esters |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP03715591A JP3176075B2 (ja) | 1991-03-04 | 1991-03-04 | 新規なステロイド誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04275297A JPH04275297A (ja) | 1992-09-30 |
| JP3176075B2 true JP3176075B2 (ja) | 2001-06-11 |
Family
ID=12489714
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP03715591A Expired - Fee Related JP3176075B2 (ja) | 1991-03-04 | 1991-03-04 | 新規なステロイド誘導体 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0503388B1 (ja) |
| JP (1) | JP3176075B2 (ja) |
| CA (1) | CA2061906A1 (ja) |
| DE (1) | DE69215932T2 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2215310T3 (es) * | 1997-06-30 | 2004-10-01 | Glaxo Group Limited | Procedimiento para identificar compuestos que tienen una actividad sistemica reducida. |
Family Cites Families (5)
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|---|---|---|---|---|
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| US4257969A (en) * | 1980-01-23 | 1981-03-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 16,17-Dihydroxypregnene-21-carboxylic acids and derivatives |
| US4588530A (en) * | 1982-07-30 | 1986-05-13 | Florida Agricultural And Mechanical University | Anti-inflammatory prednisolone steroids |
| US4511511A (en) * | 1982-12-15 | 1985-04-16 | Crozer-Chester Medical Center | Prednisolone derivatives |
| US4762919A (en) * | 1986-02-12 | 1988-08-09 | Florida Agricultural And Mechanical University | Anti-inflammatory carboxy pregnane derivatives |
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1991
- 1991-03-04 JP JP03715591A patent/JP3176075B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-02-26 CA CA002061906A patent/CA2061906A1/en not_active Abandoned
- 1992-02-27 EP EP92103353A patent/EP0503388B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-27 DE DE69215932T patent/DE69215932T2/de not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69215932T2 (de) | 1997-05-07 |
| JPH04275297A (ja) | 1992-09-30 |
| EP0503388A1 (en) | 1992-09-16 |
| DE69215932D1 (de) | 1997-01-30 |
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| EP0503388B1 (en) | 1996-12-18 |
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