JPH0368035B2 - - Google Patents
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Description
本発明は2β−クロロメチル−2α−メチルペナ
ム−3α−カルボン酸スルン、その製薬的に許容
される塩または容易に加水分解しうるエステルに
関する。これらの化合物はβ−ラクタマーゼの阻
止剤として有用である。 β−ラクタム抗生物質によつて示されるある種
の細菌に対する耐性とこれらの細菌のβ−ラクタ
マーゼ製造能力との間の推定される関連にもとづ
きβ−ラクタマーゼ阻止剤のための広範囲の研究
が行なわれてきた。クラブウラン酸は現在広範囲
に研究の行なわれているこの種の化合物の一例で
ある。 別のβ−ラクタマーゼ阻止剤はその酸型におい
て式 を有するものであり、ヨーロツパ特許出願第2927
号(1979年7月11日発行)に開示されている。 式 を有する化合物は米国特許第4036847号、第
4009159号、3993646号、3989685号および3954732
号に開示されている。 米国特許第4155912号には式 を有する2−ペネム−3−カルボン酸化合物なら
びにそのエステルおよび塩が記載されている
(Farmdoc Abstracts82090A、10336Bおよび
44337B参照)。 式 を有する化合物(CP−45899)はすぐれた溶液安
定性を有する不可逆的に作用するβ−ラクタマー
ゼ阻止剤である。このものは弱い抗菌活性を有し
且つβ−ラクタマーゼ生産菌に対するアンピシリ
ンの試験管内活性および生体内活性に力を与える
〔A.R.EnglishらのAntimicrobial Agents and
Chemotherapy,14,414−419(1978);
AswapokeeらのJ.Antibiotics 31(12)、1238−1244
(1978年12月)およびDerwents Farmdock
Abstracts 89627Aおよび73866B参照〕。 J.Antibiotics、33(10)、1183−1192(1980)のB.
BaltzerらのMutual Pro−Dragsof β−Lactam
Antibiotics and β−Lactamase Inhibitorと称
する報文には、2つの活性要素の前駆薬剤として
働くβ−ラクタム抗菌性とβ−ラクタマーゼ阻止
性との一分子中での結び付きの原理がアンピシリ
ンおよびメシリナムをそれぞれβ−ラクタマーゼ
阻止剤たるペニシラン酸スルホンに結合させたケ
ースについてその結合エステル3および4によつ
て示されている。そこにはこれらのエステルが人
体の胃腸系から非常によく吸収され、その後に加
水分解を受けて活性成分を放出することが示され
ている。その結果として、バランスのとれた比率
での抗生物質およびβ−ラクタマーゼ阻止剤の高
い血中濃度および組織中濃度がえられる。単純な
組合せの域を越えた相互前駆薬剤のこの利点が議
論されている。 ここに述べたエステル3および4は次の構造を
有するものである。 英国特許第2044255号(1980年10月15日発行)
には今まで知られていなかつた一般式1 〔式中のR1はフエニル、4−ヒドロキシフエ
ニル、1,4−シクロヘキサジエニルまたは3−
チエニルを示し;R2は一級アミノ基またはカル
ボキシ基を示し;R3は水素原子、または低級ア
ルキル、アリールまたはアラルキルであり;Aは
β−ラクタム環ならびにカルボキシ基を含みカル
ボキシ基を経由して結合しているところのβ−ラ
クタマーゼ阻止剤の基を示す〕 を有する化合物が記載され、これが該英国特許の
主題である。 上記の化合物は細菌による伝染病の処置に有用
であり、β−ラクタマーゼ生産菌に対して特に強
力な活性がある。 Farmdoc Abstractg 60773Cおよび60776Cも
参照のこと。 本発明は式 〔R0は水素、塩形成基または生理学的加水分
解エステル形成基である〕 を有する酸または製薬上許容しうる該酸の塩ある
いは容易に加水分解しうる該酸のエステルを提供
するものである。 製薬上許容しうる塩には非毒性金属塩たとえば
ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩および
マグネシウム塩;アンモニウム塩および置換アン
モニウム塩たとえばトリアルキルアミン(たとえ
ばトリエチルアミン)、プロカイン、ジベンジル
アミン、N−ベンジル−β−フエネチルアミン、
1−エフエナミン、N,N′−ジベンジル−エチ
レンジアミン、デヒドロアビエチルアミン、N,
N′−ビス(デヒドロアビエチル)エチレンジア
ミン、N−(低級)アルキルピペリジン(たとえ
ばN−エチルピペリジン)およびペニシリンやセ
フアロスポリンの製薬上許容しうる塩を形成する
ために使用されてきた他のアミンなどの非毒性ア
ミン類のアンモニウム塩がある。最も好ましい塩
はアルカリ金属塩(即ちナトリウム塩およびカリ
ウム塩)およびアンモニウム塩である。 容易に加水分解しうるエステルまたは生理学に
加水分解しうるエステルとは生体内で加水分解し
て遊離酸を形成する当業技術で知られた製薬上許
容しうるエステルをいう。これらのエステルの例
としてはフエナシル、アセトキシメチル、ヒバロ
イルオキシメチル、α−アセトキシエチル、α−
アセトキシベンジル、α−ヒバロイルオキシエチ
ル、フタリジル(3−フタリジル)、インダニル
(5−インダニル)、メトキシメチル、ベンゾイル
オキシメチル、α−エチルブチリルオキシメチ
ル、プロピオニルオキシメチル、バレリルオキシ
メチル、イソブチリルオキシメチルがあげられ
る。好ましいエステルはアセトキシメチル、ピバ
ロイルオキシメチル、メトキシメチル、フタリ
ル、および5−インダニルである。 本発明はまた所望の製品として式 〔R0は水素、塩形成基または生理学的加水分
解性エステル形成基である〕 を有する酸または該酸の製薬上許容しうる塩ある
いは生理学的に加水分解しうる該酸のエステルを
製造する方法を提供するものであり、その方法は a 式(A) (式中のR1はベンジルまたは置換ベンジル
である) を有するエステルをパラジウムのような貴金属
触媒を用いて接触水添し、次いで、 b この水添生成物を酸化し所望の酸またはその
塩を製造し、そして c R0が生理学的加水分解性エステル形成基で
ある目的化合物のエステルを製造する場合には
該酸またはその塩をエステル化して容易に加水
分解しうる該酸のエステルをうる、連続工程よ
りなる。 本発明はまた所望の製品として式 〔R0は水素、塩形成基または理学的加水分解
性エステル形成基である〕を有する酸または該酸
の製薬上許容しうる塩あるいは生理学的に加水分
解しうる該酸のエステルを製造するもう一つの方
法を提供するものであり、その方法は a 式 を有するエステルをKMoO4、H2O2または他の
類似の過酸化物または過酸により酸化して式 を有するエステルスルホキサイドを製造し、 b 酸中の金属たとえば氷酢酸中の亜鉛と該エス
テルスルホキサイドとを反応させて所望の酸ま
たはその塩を製造し、そして c R0が生理学的加水分解性エステル形成基で
ある目的化合物のエステルの製造の際には上記
の酸またはその塩をエステル化して容易に加水
分解しうる該酸のエステルをうる、連続工程よ
りなる。 サルフアイドからスルホンへ酸化するために当
業技術で知られている広範囲の酸化剤を使用する
ことができが、過マンガン酸アルカリ金属塩たと
えば過マンガン酸カリおよび有機過酸たとえば3
−クロロ過安息香酸が特に都合よい試剤である。 R1の特に有用な保護基はベンジルおよび置換
ベンジルであり、4−ニトロベンジルが特によ
い。ベンジルおよび置換ベンジル基は接触水添に
より簡便にこれを除くことができる。この場合、
式(A)の化合物(R1はベンジルまたは置換ベンジ
ルである。)を不活性溶媒にとかした溶を水素雰
囲気下または窒素もしくはアルゴンのような不活
性ガスで稀釈した水素雰囲気下に触媒量の水添触
媒の存在のもとでかくはんまたはしんとうする。 この水添のための簡便な溶媒は低級アルカノー
ルたとえばメタノール;エーテルたとばテトラヒ
ドロフランおよびジオキサン;低分子量エステル
たとえばエチルアセテートおよびブチルアセテー
ト;水;およびこれらの溶媒の混合物である。然
しながら原料物質が溶解する条件をえらぶのが有
用である。水添はふつう0〜60℃の範囲の温度お
つび約1〜約100Kg/cm2の範囲の圧力で行なう。
この水添反応に使用する触媒はこの種の変換用と
して当業技術において周知のタイプの試剤であ
り、たとえばニツケル、パラジウム、白金および
ロジウムなどの貴金属が代表例としてあげられ
る。触媒は式(A)の化合物を基準として約0.01〜約
2.5重量%好ましくは約0.1〜1.0重量%の量を存在
せしめる。多くの場合、触媒は不活性担体上に担
持させるのがよく、特によい触媒はカーボンのよ
うな不活性担体に担持させたパラジウムである。
なお、反応混合物を緩衝液となし約4〜9好まし
くは6〜8の範囲のPHで操業するのが普通であ
る。ボレートおよびホスフエート緩衝剤をふつう
使用する。代表的には反応は約1時間行なう。 次の実施例は本発明の代表的な化合物の製造を
説明するためのものであつて本発明を限定するこ
とを意図したものではない。 実施例 1 カリウム2β−クロロメチル−2α−メチルペナ
ム−3α−カルボキシレイトズルン(BL−
P2013)の製造 6α−ブロモペニシラン酸S−ズルホキシド(1) 1 塩化メチレン330ml中に6α−ブロモ−ペニシ
ラン酸N,N′−ジベンジルエチレンジアミン
塩〔G.シグナレラらのJ.Org.Chem.27、2668
(1962)およびE.エプラードのNature201、
1124(1964)〕30g(37.5ミリモル)をとかす。
0℃に冷却し撹拌する。 2 塩化メチレン溶液に濃塩酸13ml(156ミリモ
ル)をしづかに加えると1分以内にジベンジル
エチレンジアミンHCl塩(DBED・HCl)の沈
澱が生ずる。スラリを0−5℃で10分間撹拌す
る。 3 予め被覆したけい藻土(“デイカライト”)を
とおし過してDBED・HCl沈澱を除去しケー
キを塩化メチレン150mlで洗う。過はできる
限り手早に完了する必要がある。酸性塩化メチ
レン溶液を長時間含ませることは避けた方がよ
い。沈澱が微細なため過に問題がある。スラ
リに過助剤を加えると便利である。 4 併せた塩化メチレン液を洗い冷水60mlで洗
う。5分間撹拌し水相を捨てる。洗液のPHは
2.0−2.3である。 5 6α−ブロモペニシラン酸を含む塩化メチレ
ン溶液を減圧濃縮して65−80ml容量とする。溶
液を5℃に冷却撹拌する。 6 激しく撹拌しながら過酢酸40%液13ml(86.9
ミリモル)を注意して30分間にわたり加える。
反応は発熱する。氷溶で冷却し温度を15−18℃
に保つ。過酢酸10mlを加えた後ズルホキシドが
晶出初める。スラリーを0−5℃で2時間撹拌
する。 7 過し白色ケーキを次の順序で洗う:5℃水
10ml、0−5℃塩化メチレン10ml、最後にヘプ
タン15ml。 8 ケーキを45℃空気オーブン中で恒量となる迄
乾燥する、約6−10時間で十分である。長時間
加熱するとピンク色が生ずる。1の重量は約
16.26g(収率73.24%)となる。 9 反応混合物および最終生成物は15トルエン/
4アセトン/1酢酸(HAC)又は8アセト
ン/8メタノール/3トルエン/1HAC溶媒系
を用いてTLCにより検査できる。最終生成物
はNMRおよびIRで分析する必要がある。 p−ニトロベンジル 6α−ブロモペニシラネ
イトs−ズルホキシド(2) アセトン100ml中に6α−ブロモペニシラン酸s
−ズルホキシド12g(0.04モル)の溶液に2−エ
チルカプロン酸カリウム7.5g(0.041モル)を加
えた。この塩を過捕集し冷アセトンで洗い風乾
して全量10gをえた。結晶性カリウム塩を75mlの
ジメチルアセタミドにとかしp−ニトロベンジル
臭化物7.8g(0.04モル)を加えた。溶液を23℃
で24時間撹拌し水500mlでうすめ酢酸エチルで抽
出した。酢酸エチル層を4回水洗し無水硫酸マグ
ネシウム上をとおし乾燥した。溶媒を35℃で(15
mm)蒸発し油をえたがこれは晶出した。淡褐色結
晶2をエーテルでスラリとし過捕集し9g(70
g)をえた。融点124−125℃(分解)。 C15H15BrN2O6Sに対する分析値: 計算値:C、41.98;H、3.05;N、6.52. 測定値:C、42.00;H、3.48;N、6.98. IR(KBr):1800(s)、1740(s)、1610(w)、
1520(s)、1450(m)、1350(s)、1060(m)、74
0
(m)cm-1.H−NMR(60mHzDMSO): δ1.22(s、3H)、1.6(s、3H)、4.67((s、1H)
、
5.2(d、J〜1−5Hz、1H)、5.45(s、2H)、
5.68(d、J〜1−5Hz、1H)、7.5−8.5(m、
4H) p−ニトロベンジル2β−クロロメチル−2α−
メチル−6−ブロモペナム−3α−カルボキシレ
イト(3) 無水ジオクサン120ml中にp−ニトロベンジル
6α−ブロモペニシラネイトs−ズルホキシド(2)
5g(0.012モル)の溶液を窒素のもとでキノリ
ン1.5g(0.012モル)および塩化ベンゾイル1.6g
(0.012モル)と共に4時間還流加熱した。溶液を
600mlの水で稀釈し酢酸エチルで抽出した。抽出
液を5%重炭酸ナトリウム溶液、5%りん酸溶液
および最後に水で洗つた。有機層を無水硫酸マグ
ネシウム上をとおし乾燥し35℃(15mm)で蒸発し
て油をえた。油から晶出した結晶を捕集しエーテ
ルで洗い更に冷トルエンで洗つて3を3.5g(65
%)えた。融点130−135℃(分解) C15H15ClBrN2O5Sに対する分析: 計算値:C、40.06;H、3.14;N、6.23. 測定値:C、40.19;H、3.12;N、6.75. IR(KBr):1792(s)、1740(s)、1610(w)、
1520(s)、1353(s)、1280(m)、1025(w)、
990(w)、750(w)cm-1. NMR(60mHz、DMSO):δ1.45(s、3H)、3.5
−4.3(m、2H)、5.05(s、1H)、5.42(s、
2H)、5.5(d、J〜1.5Hz、1H)、5.62(d、
J〜1.5Hz、1H)、7.5−8.5(m、4H). p−ニトロベンジル2β−クロロメチル−2α−
メチルペナム−6α−カルボキシレイトズルホキ
シド(4) 塩化メチレン50ml中にp−ニトロベンジル3β
−クロロメチル−2α−メチル−6α−ブロモペナ
ム−3α−カルボキシレイト(3)1g(0.0022モル)
の溶液をm−クロロペルオキシ安息香酸473mg
(0.0022モル)と23℃で3時間混合した。33℃
(15mm)で塩化メチレンを20mlに蒸発し濃縮液を
ヘプタン(“スケリソーブB”)50mlでうすめた。
溶媒を瀉傾し残渣をエーテルでスラリとした処し
ばらくして(4)250mgが晶出した。(収率24%)融点
136−137℃(分解) C15H14BrClH2O6Sに対する分析: 計算値:C、38.68;H、3.02;N、6.02. 測定値:C、39.14;H、3.13;N、5.96. IR(KBr):1800(s)、1760(s)、1520(s)、
1350(s)、1200(s)、1050(m)、830(w)、
740(w)cm-1.H−NMR(60mHz・DMSO):
δ1.32(s.3H)、3.8−4.5(m、2H)、4.97(s、
1H)、5.25(d、J〜1.5Hz、1H)、5.45(s、
2H)、5.6(d、J〜1.5Hz、1H)、7.5−8.5
(m、4H) カリウム2β−クロロメチル−2α−メチルペナ
ム−3α−カルボキシレイトズルホン(5)(BL−
P2013) 酢酸エチル150ml中にp−ニトロベンジル2β−
クロロメチル−2α−メチル−6α−ブロモ−ペナ
ム−3α−カルボキシレイトズルホキシド(4)7g
(0.015モル)の溶液に水150ml中にけい藻土(“セ
ライド”)上30%パラジウム4gおよび重炭酸ナ
トリウム2.8gの懸濁液を加えた。混合物を50psi
で3時間水素添加した。触媒を別し水性層を分
離し水50ml中に過マンガン酸カリウム1.5gの液
を加えた。混合物を1時間撹拌し重亜硫酸ナトリ
ウム250mgを加えた。混合物を過し液を濃塩
酸でPH2とし溶液を凍結真空乾燥して白色無定形
粉末をえた。固体を酢酸エチルで抽出し蒸発して
容量20mlとしヘプタン(“スケリソーブB”)100
mlで稀釈した。白色吸湿性固体2β−クロロメチ
ル−2α−メチルペナム−3α−カルボン酸ズルフ
オンを捕集した。酸をアセトンにとかし固体2−
エチルカプロン酸カリウムを加えた。沈澱した結
晶性白色塩を過して170mgの5をえた。融点>
140℃(分解)。 C8H7ClKNO5S・2H2Oに対する分析: 計算値:C、28.27;H、3.24;N、4.12. 測定値:C、28.27;H、3.69;N、3.84. IR(KBr):1790(s)、1770(m)、1620(s)、
1460(m):1370(s)、1310(s)、1200(s)、
1140(s)、955(m)、740(m)cm-1. H−NMR(100mHz、D2O):δ1.68(s、3H)、
3.2−3.9(m、J〜2Hz、J〜4Hz、J〜6
Hz、2H)、4.0−4.4(m、2H)、4.3(s、1H)、
5.02(dd、J〜4Hz)、J〜2Hz、1H). 実施例 2 ビバロイルオキシメチル2β−クロロメチル−
2α−メチルペナム−3α−カルボキシレイトズ
ルホン ジメチルホルムアミド中の2β−クロロメチル
−2α−メチルペナム−3α−カルボン酸ズルホン
に1当量のトリエチルアミンを加えて撹拌し溶液
とした。次いでジメチルホルマミド中にブロモメ
チルピバレイト(1当量)の液を加え混合物を室
温で撹拌し過し液を氷水中に注入した。分離
した固体を過捕集し水洗乾燥して首題エステル
をえた。 上記の方法において使用したブロモ−メチルピ
バレイトの代りに等モル量のクロロメチルアセテ
イト、クロロメチルメチルエーテル、クロロアセ
トンおよびフエナシル臭化物をそれぞれ使用すれ
ば同じ酸のアセトオキシメチル、メトオキシメチ
ル、アセトニルおよびフエナシルエステル類がそ
れぞれ製造できる。 実施例 3 ピバロイルオキシメチル2β−クロロメチル−
2α−メチルペナム−3α−カルボキシレイトズ
ルホンBL−P2024 アセトン200ml中にBL−P2013(5)14.6g
(0.0487モル)の懸濁液を撹拌しながら10%よう
化ナトリウム水溶液4mlを加え混合物を水蒸気浴
上で還流させた。この還流懸濁液に再蒸留したク
ロロメチルピバレイト(沸点Hg7mmにおいて34
℃)14.8ml(0.1モル)を一度に加えた。混合物
を3時間撹拌還流させた後室温(22℃)迄冷却し
た。結晶性固体を過捕集し3×30mlのアセトン
で洗い併せた液を22℃以下で真空蒸発して油を
えた。この油を酢酸エチル500mlにとり200mlの水
で1回、飽和Na2SO4液で1回洗い脱色用炭素2
gと撹拌しながら氷浴で冷却した。20分後に混合
物をけい藻土(デイカライト)層をとおして過
し層を4×100mlの酢酸エチルで洗つた。併けた
液を22℃で真空濃縮し油をえた。次いで油を更
に22℃Hg1mm以下で濃縮して残留クロロメチルピ
バレイトを殆んど除去した。次いで油を2×50ml
のn−ペンタンとすりつぶし週末の間n−ペンタ
ンのもとで冷所(約10℃)に放置した。エーテル
−n−ペンタンの4:1混合物のもとで結晶性固
体物を固体粉末に砕いた後過捕集しエーテル−
ペンタン(1:1)とペンタンで順次洗い風乾し
た。P2O5上で4時間真空乾燥した後ビバロイル
オキシメチル2β−クロロメチル−2α−メチルペ
ナム−3α−カルボキシレイトズルホン13.37g
(収率約75%)をえた。融点93−95℃ C14H20ClNO7Sに対する分析: 計算値:C、44.03;H、5.27;N、3.67. 測定値:C、44.11;H、5.08;N、3.85. 実施例 4 カリウム2β−クロロメチル−2α−メチルペナ
ム−3α−カルボキシレイトズルホン(BL−
P2013)の再結晶 n−ブタノール20mlとBL−P2013(5)1gの混
合物に水1mlを一度に加え分液ろ−と中で振とう
して淡黄色溶液とした。透明液を長い紙でし
9:1n−ブタノール−H2O液10mlでフラスコと
紙を洗い併せた液を更に20mlのn−ブタノー
ルで稀めた。えた溶液をroto−vap上の丸底フラ
スコに入れ元の容量の約半分に減圧蒸発した。純
白結晶性生成物を過捕集し6×10mlのアセトン
で洗い風乾した。収量810mg、P2O5上Hg1mm以下
で6時間真空乾燥し800mg(80%)をえた。融点
215℃(分解)。 C8H9ClNO5SK・1H2Oに対する分析: 計算値:C、29.67;H、3.39;N、4.63; Cl、10.94;K.F.H2O、5.56. 測定値:C、29.23;H、3.38;N、4.49; Cl、10.74;K.F.H2O、5.74. この再晶出法は本質的に無水物である出発物質
と異なる結晶性1水化物の生成する。 参考例 1 Chemical Abstracts27、24271および22、3828
およびGB299064参照。 a ジクロロメタン−水(1:1)200ml中に化
合物5(0.1モル)、重炭酸カリウム(0.3モルお
よびテトラブチルアンモニウム水素硫酸塩
(0.01モル)の溶液中に反応温度を30℃以下に
保ちながらジクロロメタン40ml中にクロロメチ
ルクロロ硫酸塩(0.115モル)の溶液を滴加し
た。添加終了後混合物を室温で30分撹拌し有機
相を分離し水相をジクロロメタン50mlで抽出し
た。有機相を併せNa2SOで乾燥し真空蒸発し
えた残渣をエーテル150mlにとかした。けい藻
土を加えた後不溶解分を別し液を真空蒸発
して化合物7をえた。 b ジメチルホルマミド12ml中に化合物51.5gの
懸濁液にビスクロロメチル硫酸塩1.6gを加え
混合物を室温で45分間撹拌した。これを酢酸エ
チル50mlで稀釈し混合物を水洗し重炭酸ナトリ
ウム水溶液で洗い乾燥し真空蒸発して化合物7
を油としてえた。 c ジメチルホルマミド7.5ml中に化合物5
(0.005モル)の溶液にトリエチルアミン
(0.007モル)とクロロアイオドメタン(0.030
モル)を加え混合物を室温で4時間撹拌した。
これを酢酸エチル30mlでうすめた後混合物を3
×10mlの水で洗い更に飽和塩化ナトリウム水溶
液5mlで洗い乾燥し真空蒸発して化合物7を油
としてえた。 d アセト硝酸塩750ml中に化合物5(0.15モル)、
硝酸銀(0.15モル)および酸化銀(7.5g)の
混合物にクロロアイオドメタン(1.5モル)を
加えた。室温で48時間撹拌した後銀塩類を別
し液を真空蒸発乾固した。残渣を酢酸エチル
200mlにとかし液を飽和塩化ナトリウム水溶液
で洗い過し乾燥し真空蒸発して化合物7を得
た。 化合物7および他の中間体および本発明の最終
製品は必要ならば“セフアーデツクス”LH20上
で溶離液としてクロロホルム−ヘクサン(65:
35)を使つてカラムクロマトグラフ法により又は
例えばマリンクロツトCC−7およびヘクサン−
酢酸エチル(3:2)又は酢酸エチル−石油エー
テル(8:2又は7:3又は1:9又は15:85)
又は酢酸エチル−n−ヘクサン(4:6又は3:
1)又は酢酸エチル−ヘクサン(1:3又は1:
1又は4:1)又はシクロヘクサン−酢酸エチル
(1:1)を使つてシリカゲルクロマトグラフ法
により精製できる。 薄層クロマトグラフ法も便利である。“セフア
デツクス”は交差結合したデキストラン2−(ジ
メチルアミノ)エチル2−〔〔2−(ジエチル−ア
ミノ)エチル〕ジエチルアンモニオ〕エチルエー
テル塩化物塩酸塩エピクロルヒドリンである。
(メルク索引、9版、第7337項参照) 化合物7(0.2モル)とよう化ナトリウム(0.3
モル)をアセトン150ml中で室温において18時間
撹拌した。えた懸濁液を約0℃に冷却し撹拌しな
がら飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えてPH約
7.2に調節した。0.5M千万硫酸ナトリウム水溶液
で滴定して無色とした後液を撹拌しながら水150
mlを滴加して固体化合物8を沈澱させこれを過
捕集し2×20mlのアセトン−水(1:1)液、2
×20mlのイソプロパノールおよび2×20mlのエー
テルで順次洗い乾燥した。 アンピシリンは米国特許第3316247号の方法に
おいてメチルアセトアセテイトの使用により化合
物9に転化できる。次いでジメチルホルマミド1l
中に化合物9(0.57モル)の溶液を撹拌しながら
化合物8(0.5モル)を5℃において加えた。5℃
で15分間撹拌した後酢酸エチル4lと飽和塩化カル
シウム水溶液2lの氷冷混合液を撹拌しながら反応
混合物を注入した。有機層を分離し飽和塩化カル
シウム水溶液2×500mlで洗い過し約1に真
空蒸発して化合物10の濃溶液をえた。この液に水
500mlとn−ブタノール500mlを加え撹拌しながら
アミノ保護基が除去される迄4N塩酸を滴加して
化合物11の溶液とした。酸添加終了後混合物を撹
拌しながらエーテル1lと水500mlを加え、水相を
分離し有機相を800mlの水で抽出した。併せた抽
出水液をエーテル1で洗つた後塩化ナトリウム
640gとジクロロメタン2を加え混合物を15分
撹拌した。有機相を分離し水相をジクロロメタン
1で抽出し併せた抽出液をMgSO4で乾燥し約
600ml迄減圧蒸発して化合物11の濃溶液をえた。
これに2−ブタノン200mlを加えて冷却し沈澱し
た固体6−〔(R)−2−アミノ−2−フエニルア
セトアミド〕−3.3−ジメチル−7−オクソ−4−
チア−1−アザビシクロ〔3.2.0〕−ヘプタン−2
−カルボニルオキシメチル2β−クロロメチル−
2−α−メチルペナム−3α−カルボキシレイト
ズルホン(11)を過捕集した。 参考例 2 6−〔(R)−2−アミノ−2−p−ヒドロオキ
シフエニル−セトアミド〕−3,3−ジメチル
−7−オクソ−4−チア−1−アザバイシクロ
〔3.2.0〕ヘプタン−2−カルボニルオキシメチ
ル・2β−クロロメチル−2−α−メチルペナ
ム−3α−カルボキシレイトズルホン 参考例1の方法においてアンピシリンをアモキ
シリンに置換して式: で表わされる首題化合物を製造した。 実施例 5 米国特許3860579号に記載のとおり再結晶した
フタリド50g(0.375モル)と再結晶したN−ブ
ロモスクシンイミド(0.375モル)とCCl41中で
α−アゾ−ブチロニトリル約100mgの存在のもと
で4.5時間還流させた。混合物を約15℃に冷却し
スクシンイミドを過除去し約100mlCCl4で洗つ
た。併せたCCl4相を真空濃縮し約150mlとし生じ
た固体3−ブロモフタリドを過捕集し約50mlの
CCl4で洗い風乾して54gをえた。これを沸とう
するシクロヘクサンから再晶出させて50gとなつ
た。融点84−86℃。 ジメチルホルマミド(DMF:3Å分子ふるい
をとおし少なくとも3週間乾燥した)20ml中に化
合物5(BL−P2013)2.3g(0.0075モル)の一部
溶液一部懸濁液を撹拌しながら3−ブロモフタリ
ド(12)1.7g(0.008モル)を加え混合物を22℃で4
時間撹拌した。えた混合物を氷冷水200mlと氷冷
酢酸エチル200mlの混合液中に注入し(フラスコ
を少量の酢酸エチルで洗う)混合物を振とうし
た。次いで有機溶媒相を分離し氷冷水100mlで7
回にわたり洗つた。酢酸エチル相を飽和Na2SO4
水溶液で1回洗い冷却のままNa2SO4をとおし乾
燥し過し真空蒸発乾固しえた残渣油をメチルシ
クロヘクサン25mlで2回、“スケリソーブB”(沸
点60−68℃、本質的にn−ヘクサン)25mlで2回
およびn−ヘクサン25mlで4回順次すりつぶして
後風乾して白色に近い固体化合物132.5gをえた。
この生成物をHg1mm以下でP2O5上をとおし乾燥
して化合物132.5gをえた。融点104℃(分解)、
その純度は85−95%と推定された。 C16H14ClNO7Sに対する分析: 計算値:C、51.61;H、3.79; N、3.77;Cl、9.53 測定値:C、52.59;H、4.67; N、3.21;Cl、7.73; K.F.H2O、0.27. 実施例 6 ピバロイルオキシメチル2β−クロロメチル−
2α−メチルペナム−3α−カルボキシレイトズ
ルホン カリウム2β−クロロメチル−2α−メチルペナ
ム−3α−カルボキシレイトズルホン水化物1g
(0.0031モル)および3A分子ふるい1gの混合物
をジメチルアセトアミド15ml中で23℃で2時間撹
拌した。この混合物に塩化ピバロイルオキシメチ
ル470mg(0.0031モル)を加え18時間撹拌をつづ
けた。分子ふるいを別し液を水100mlでうす
め酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルを9回水洗
し無水硫酸マグネシウをとおし乾燥し30℃(15
mm)で溶媒を除去してえた油をシリカ上シリカル
CC−7(塩化メチレン8、酢酸エチル2)を用い
てクロマトグラフ法にかけ1スポツトRf.5.を示
した。残渣をヘプタン(“スケリソーブB”)から
晶出させてピバロイルオキシメチル2β−クロロ
メチル−2α−メチルペナム−3α−カルボキシレ
イトズルホン100mgをえた。融点94−95゜。 分析: 計算値:C、44.03;H、5.27;N、3.67. 測定値:C、44.20;H、5.24;N、3.63. NMRとIRスペクトルは構造式と一致した。 実施例 7 ナトリウム2β−クロロメチル−2α−メチルペ
ナム−3α−カルボキシレイトズルホン 水5mlと酢酸エチル10ml中にBL−P2013(カリ
ウム塩)500mlの溶液を撹拌しながらPH1となる
迄2NHClを加えた。(氷浴中で激しく撹拌した。)
混合物をNa2SO4で飽和させ水相を分離し有機相
を氷中でNa2SO4をとおし乾燥した後過し湿PH
紙が中性とる迄無水n−ブタノール中50%NaEH
(2−エチルカプロン酸ナトリウム)を滴加した。
激しく撹拌しても生成物は晶出しなかつた。次い
で真空濃縮しえた油をアセトン5mlにとかし撹拌
したが晶出しなかつた、エーテルを曇点迄加えた
が撹拌して晶出せず、rotovap上真空濃縮し生じ
た油を酢酸エチルにとかし水1滴を加え撹拌した
が晶出しなかつた。次いで残渣をn−ブタノール
5mlとすりつぶし無定形白色粉末200mgをえた。
これをエーテルで洗い風乾しP2O5上で真空乾燥
24時間後最終ナトリウム2β−クロロメチル−2α
−メチルペナム−3α−カルボキシレイトズルホ
ン180mgをえた。分解温度100℃以上不定。 C8H9ClNO5SNaに対する分析: 計算値:C、33.10;H、3.13;N、4.89. 測定値:C、33.20;H、3.69;N、4.44. K.F.H2O、4.04 実施例 8 カリウム2β−クロロメチル−2−メチルペナ
ム−3−カルボキシレイトズルホン(BL−
P2013) 水10、水素炭酸ナトリウム130g(1.25モル)
およびBaSO4上10%Pd200gの混合物に酢酸エチ
ル5中にとかしたp−ニトロベンジル6α−ブ
ロモ−2β−クロロメチル−2−メチルペナム−
3−カルボキシレイトズルホン272g(0.565モ
ル)の液を加えた。混合物を40℃圧力1Kgで水素
添加した。5時間後水素吸収が非常におそくなつ
たのでBaSO4上10%Pd200gを加えも早水素吸収
が認められなくなる迄水素添加した。 けい藻土(“セライド”)層をとおしてスラリを
過し層を水洗し水相を酢酸エチル3で洗つ
た。水溶液に3の酢酸エチルを加え混合物を10
℃で12NHCl150mlを加えてPH1.5とした。有機相
を分離し水溶液をNa2SO4・10H2Oで飽和し2×
1の酢酸エチルで抽出した。抽出液を併せ硫酸
マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除去しブタノ
ール中2N・2−エチル−カプロン酸カリウム液
260mlを0℃で加えた。 0度で2時間撹拌後カリウム2β−クロロ−メ
チル−2−メチルペナム−3−カルボキシレイト
ズルホン(BL−P2013)を捕集し室温で真空乾
燥し収量134.8g(約70%)をえた。 参考例 3 p−ニトロベンジル6α−ブロモペニシリネイ
トズルホキシド 方法:―N,N−ジメチルアセトアミド200mlに
6α−ブロモペニシラン酸ズルホキシド44g
(0.148モル)を加え更にトリエチルアミン20.5ml
(0.148モル)とp−ニトロベンジル臭化物38.2g
(0.177モル)を加えた後22゜で20時間撹拌した。 反応混合物を1の水中に注入し3×300mlの
塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン抽出液を
併せ5%重炭酸ナトリウム水溶液200mlで洗い硫
酸ナトリウム上をとおし5℃で30分間乾燥した。
液を過し真空蒸発してえた残渣をエーテルでう
すめ固体を過捕集し乾燥してp−ニトロベンジ
ル6α−ブロモペニシリネイトズルホキシド54g
をえた。収率85%。NMRは構造式と一致した。
この工程の収率はK−塩エステル化工程における
と同じであつた。K−塩製造(この工程収率85−
90%)の必要がないのが利点である。 参考例 4 p−ニトロベンジル6α−ブロモベニシラネイ
トズルホキシドの製造 N,N−ジメチルアセトアミド4375に6α−
ブロモペニシラン酸(s)ズルホキシド873.0g
(2.95モル)を加え内部温度を35℃以下に保ちな
がら撹拌しトリエチルアミン293g(2.95モル)
を加え更にp−ニトロベンジル臭化物764g
(3.54モル)を加えた。混合物を室温で5時間撹
拌した後一夜放置した。 反応混合物を20の水に注入し3×7の塩化
メチレンで抽出した。併せた有機抽出液を5×7
を水および7の5%重炭酸ナトリウム水溶液
で洗い無水硫酸マグネシウム上をとおし乾燥し
た。 硫酸マグネシウムを別し液を蒸発してて残渣
を晶出させ4のジエチルエーテルを加え結晶を
捕集し室温で乾燥してp−ニトロベンジル6α−
ブロモペニシラネイトズルホキシド1171g(92
%)をえた。 Br18.4%(計算値18.53)、 αD(0.25%MeOH)+162゜。 参考例 5 p−ニトロベンジル6α−ブロモ−2β−クロロ
メチル−2−メチルペナム−3−カルボキシレ
イトズルホンの製造 酢酸16にp−ニトロベンジル6α−ブロモ−
2β−クロロメチル−2−メチルペナム−3−カ
ルボキシレイト364.6g(0.812モル)を加えた。
えた液を撹拌しながら水26中にKmnO4282g
(1.78モル)の液を室温で3時間にわたり滴加し
た。次いで混合物を室温で1時間撹拌し液が無色
になる迄37%H2O2を滴加した。水30を加えた
後混合物を1時間室温で撹拌し沈澱した結晶を捕
集し3×5の水と2×2のエタノールで洗い
室温で真空乾燥し297g(76%)をえた。αD(0.5
%CH2Cl)+75.9゜ 実施例 9 BL−P2013遊離酸の製造 酢酸エチル25mlと水10mlの混合物にBL−
P2013カリウム塩800mg(0.00261モモル)を加え
た。固体がすべてとけ終つた後混合物を激しく撹
拌しながら水層から沈澱がこれ以上できなくなる
迄50%りん酸水溶液を滴加した。酢酸エチル層を
分離し飽和塩化ナトリウム溶液で洗い無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。乾燥剤を別し酢酸エチ
ル10mlで洗つた。(洗液は元の液と併せた)酢
酸エチルに“スケリソーブB”を加え曇点(約10
ml)とした。混合物に活性炭(“ダルコKB”)
500mgを加え処理し別し液を“スケリソーブ
B”15mlを加えうすめBL−P2013遊離後の結晶
種を入れた。室温で3時間後遊離酸の結晶性沈澱
を捕集しP2O5をとおし真空乾燥して323mg(46
%)をえた。融点100℃以上でしづかに分解。 C8H10ClNO5Sに対する分析: 計算値:C、35.89;H、3.77; N、5.23;Cl、13.25 測定値:C、35.88;H、3.91; N、5.41;Cl、13.52 この生成物は23℃で数日貯蔵した処不安定とわ
かつた。 実施例 10 6α−ブロモペニシラン酸ズルホキシド 塩化メチレン3に6α−ブロモペニシラン酸
N,N′−ジベンジル−エチレンジアミン塩300g
(0.75モル)を加えこの懸濁液を5℃に冷却しよ
く撹拌しながら130mlの濃HClを15分にわたり滴
加した。次いでけい藻土(“セライド)層をとお
し過しケーキを3×250mlの塩化メチレンで洗
つた。 併せた塩化メチレン液を2×500mlの水で洗い
硫酸ナトリウム上をとおし15分間乾燥した。硫酸
ナトリウムを別し液を約750ml迄減圧蒸発し
た。 この液を5℃に冷却し激しく撹拌しながら温度
を5乃至12℃に保つ様に40%過酢酸130mlを滴加
した。添加は全く発熱反応であつた。添加後5℃
でスラリを2時間撹拌し生成物を過捕集し冷水
(5℃)100mlと冷塩化メチレン(5℃)100mlで
洗つた。かくて6α−ブロモペニシラン酸ズルホ
キシド126g(57%)を得た。融点129℃゜ IRとNMRスペクトルは望む生成物と一致し
た。 C8H10BrNO4Sに対する分析: 計算値:C、32.44;H、3.40;N、4.73. 測定値:C、32.30;H、3.35;N、4.71、 H2O、2.18. カリウム6α−ブロモペニシラネイトズルホキ
シド アセトン3に6α−ブロモペニシラン酸ズル
ホキシド126g(0.43モル)およびn−ブタノー
ル中50重量%2−エチルカプロン酸カリウム液
162mlを加え22℃で1時間撹拌後生成物を過捕
集し2×250mlのアセトンで洗い乾燥した。かく
てカリウム6α−ブロモペニシラネイトズルホキ
シド127g(90℃)をえた。融点185゜。IRと
NMRスペクトルは望む構造式と一致した。 C8H9BrKNO4Sに対する分析: 計算値:C、28.75;H、2.71;N、4.19. 測定値:C、29.03;H、2.78;N、4.04. p−ニトロベンジル6α−ブロモペニシラネイ
トズルホキシド N,N−ジメチルアセタミド1にカリウム
6α−ブロモペニシラネイトズルホキシド145g
(0.43モル)を加え撹拌しながら22゜においてp−
ニトロベンジル臭化物115g(0.53モル)を加え
22℃で20時間撹拌した。 この反応混合物を氷3に注入し3×1500mlの
酢酸エチルで抽出した。併せた抽出液を2×500
mlの5%重炭酸ナトリウム水溶液で洗い硫酸ナト
リウム上で30分間乾燥した。硫酸ナトリウムを
別し液を減圧蒸発しえた残渣をジチルエーテル
1で処理し生成物を晶出させた。結晶を過捕
集し2×100mlのジエチルエーテルで洗い乾燥し
てp−ニトロベンジル6α−ブロモペニシラネイ
トズルホキシド162g(87%)をえた。融点111
℃。IRとNMRスペクトルは望む構造式と一致し
た。 C15H16BrN2O6Sに対する分析: 計算値:C、41.78;H、3.51;N、6.50; 測定値:C、41.66;H、3.45;N、6.85; H2O、0.69. p−ニトロベンジル6α−ブロモ−2β−クロロ
メチル−2−メチルペナム−3−−カルボキシ
レイト p−ジオクサン1にp−ニトロベンジル6α
−ブロモペニシラネイトズルホシド70g(0.16モ
ル)を加え更に塩化ベンゾイル21.2ml(0.10モ
ル)とキノリン21.8ml(0.19モル)を加えた。反
応混合物を4時間還流させた後22゜に冷却し
H2O2500ml中に注入し3×800mlの酢酸エチルで
抽出した。併せた抽出液を300mlの5%重炭酸ナ
トリウム水溶液、300mlの5%りん酸水溶液およ
び300mlの水で順次洗つた。酢酸エチル液を硫酸
ナトリウム上をとおし30分乾燥し硫酸ナトリウム
を別した。液を減圧蒸発しえた残渣を再び酢
酸エチル1にとかし再び減圧蒸発して残渣をえ
た。ジエチルエーテルを1を加え生成物を過
捕集してp−ニトロベンジル6α−ブロモ−2β−
クロロメチル−2−メチルペナム−3−カルボキ
シレイト41g(57%)をえた。融点132゜、IRと
NMRスペクトルは望む構造式と一致した。 C16H14BrClN2O5Sに対する分析: 計算値:C、40.06;H、3.14;N、6.23. 測定値:C、40.62;H、3.11;N、6.13. p−ニトロベンジル6α−ブロモ−2β−クロロ
メチル−2−メチルペナム−3−カルボキシレ
イトズルホキシド 塩化メチレン1200mlにp−ニトロベンジル6α
−ブロモ−2β−クロロメチル−2−メチルペナ
ム−3−カルボキシレイト51g(0.11モル)を加
え更にm−クロロペルオキシ安息香酸23g(0.12
モル)を加えた。液を22゜で2時間撹拌し減圧蒸
発して湿残渣をえた。これにジエチルエーテル4
を加え1時間撹拌し10゜で20時間放置した。晶
出した生成物を過捕集し2×200mlのジエチル
エーテルで洗い乾燥しp−ニトロベンジル6α−
ブロモ−2β−クロロメチル−2−メチルペナム
−3−カルボキシレイトズルホキシド39g(75
%)えた。融点132゜。IRとNMRスペクトルは望
む構造式と一致した。 C15H14BrClN2O6Sに対する分析: 計算値:C、38.69;H、3.03;N、6.07; 測定値:C、38.98;H、3.04;N、5.84; H2O、0.35. カリウム2β−クロロメチル−2−メチルペナ
ム−3−カルボキシレイトズルホン(BL−
P2013) 水600mlに“セライド”上30%Pd8gと重炭酸
ナトリウム16g(0.19モル)を加えた。酢酸エチ
ル400ml中にp−ニトロベンジル6α−ブロモ−2β
−クロロメチル−2−メチルペナム−3−カルボ
キシレイトズルホキシド32g(0.69モル)をとか
して上記スラリに加えた。混合物をパール装置上
で50p、sci、22℃で4時間水素添加した。焼結ガ
ラスろーと上の“セライド”層をとおしてスラリ
を過し層を2×50mlの水で洗い併せた液と洗
液の水層を分離した。水層を200mlのジエチルエ
ーテルで洗い5゜に冷却し40%H3PO4を加えてPHを
7.5乃至8.0に保ちながら水200ml中にKMnO412g
(0.076モル)の溶液を30分にわたり滴下した。ピ
ンク色が5分間きえなかつた時KMnO4の添加を
やめた。反応混合物を少量(約50mg)の重亜硫酸
ナトリウムと30分間撹拌した後スラリを“セライ
ト”層でした。層を2×50mlの水で洗い液と
洗液を併せ500mlの酢酸エチルと層に撹拌しPHを
2NHClで1.5とした。分離した水層を硫酸ナトリ
ウムで飽和させた。これを再び2×400mlの酢酸
エチルで抽出し併せた抽出液を5゜で硫酸ナトリウ
ム上で30分間乾燥した。硫酸ナトリウムを別し
液を減圧蒸発し残渣をえた。これをアセトン
160mlにとかしジエチルエーテル160mlとn−ブタ
ノール中50重量%2−エチル−カプロン酸カリウ
ムを加えて溶液の湿したPH紙が中性となる様に加
えた。晶出したBL−P2013のカリウム塩を過
捕集しジエチルエーテルで洗い乾燥してカリウム
2β−クロロメチル−2−メチルペナム−3−カ
ルボキシレイトズルホン(BL−P2013)16g
(76%)をえた。融点202゜、IRとNMRスペクト
ルは望む構造式と一致した。 C8H9ClKNO5Sに対する分析: 計算値:C、31.42;H、2.97;N、4.58; 測定値:C、31.18;H、2.98;N、4.51; H2O、0.93。 実施例 11 ピパロイルオキシメチル2β−クロロメチル−
2−メチルペナム−3−カルボキシレイトズル
ホン(BL−P2024) アセトン200ml中にカリウム2β−クロロメチル
−2−メチルペナム−3−カルボキシレイトズル
ホン(BL−P2013)14.6g(0.0487モル)の懸濁
液を撹拌しながらよう化ナトリウム10%水溶液4
mlを加え混合物を水蒸気浴上で還流させた。この
還流懸濁液に再晶出したクロロメチルピバレイト
(沸点Hg7mmにおいて34℃)14.8ml(0.1モル)を
一度に加えた。混合物を3時間撹拌還流した後室
温(22℃)に冷却した。晶出固体を過捕集し3
×30mlのアセトンで洗い併せた液を22℃以下で
減圧蒸発して油をえた。油を酢酸エチル500mlに
とり水200mlで1回と飽和Na2SO4液200mlで1回
洗つた。この液を冷却(氷浴)しつつ脱色炭2g
と撹拌しながらNa2SO4上をとおし簡単に乾燥し
た。20分後“セライド”層をとおして混合物を
過し層を酢酸エチル4×100mlで洗つた。併せた
液を22℃で減圧濃縮して油をえた。油を更に
Hg1mm以下で22℃で濃縮して残留クロロメチルピ
バレイトの殆んどを除去した。次いで残つた油を
2×50mlのn−ペンタンとすりつぶし週末を約10
℃のn−ペンタンの下においた。次いでえた固体
結晶性物質をジエチルエ−テル−n−ペンタン
4:1混合物40mlの下で砕き粉末とした。生成物
を過捕集しジエチルエーテル−n−ペンタン
(1:1)とn−ペンタンで順次洗い風乾した。
P2O5上高真空で乾燥しピバロイルオキシメチル
2β−クロロメチル−2−メチルペナム−3−カ
ルボキシレイトズルホン(BL−P2024)13.37g
(約75%)をえた。融点93−95℃。 BL−P2024の精製 上記のとおりえた粗BL−P2024約3gを酢酸
エチル5mlにとかし4.5×40cmシリカゲル(マリ
ンロツトCC−7)管上に入れ4:1V/VCH2Cl
−酢酸エチルで溶離した。Bf0.84において単一ス
ポツトをもつ分別部分(シリカゲル板上4:
1CH2Cl−酢酸エチルを用いるTLC、I2検出)を
併せ減圧濃縮して結晶性固体1.38gをえた。この
物質の一部900mgを酢酸エチル5mlにとかし、え
た液を過し石油エーテル(“スケリーソーブ
B”)で殆んど曇点迄稀釈した後室温で3日間貯
蔵した。生成した結晶を過捕集し石油エーテル
で洗い乾燥して純BL−P2024 560mgをえた。融
点100−101゜。 C14H20ClNO7Sに対する分析: 計算値:C、44.03;H、5.27;N、3.67. 測定値:C、44.11;H、5.08;N、3.85. 本出願書中の温度はすべて摂氏度で表わしてい
る。 実施例 12 BL−P2013アンモニウム塩の製造 1 アセトン−メタノール(容量1:1)20ml中
にとかしたBL−P2013の遊離酸250mgの液を
過し透明液とした。 2 アセトン−メタノール(容量1:1)10mlに
水酸化アンモニウム(30%、試薬級)1mlを加
えて無水アンモニウム液をつくり撹拌しながら
無水硫酸マグネシウム1gを加え混合物を紙
でし液を“無水アンモニウム液”とした。 3 方法1の液に“無水アンモニウム液”約2
mlをしづかに加えよく撹拌した。 4 ジエチルエーテル100mlを方法3の混合物と
混合しBBL−P2013のアンモニウム塩を沈澱さ
せた。 5 白色アンモニウム塩を溶媒から分離し2×50
mlのジエチルエーテルで洗つた。 6 分離した粉末を真空オーブンで35℃で一夜乾
燥した。 7 分析結果次のとおり: 計算値:C、33.7;H、4.6;N、9.8. 測定値:C、33.66;H、4.63;N、10.12; KFにより乾燥. 顕微鏡検査:結晶性物質. 実施例 13 BL−P2013の非吸湿性ナトリウム塩の製造 1 アセトン−メタノール(容量1:1)4ml中
にBL−P2013の遊離酸50mgをとかした。過
し透明液とした。 2 アセトン−メタノール(容量1:1)混合液
10mlに2−エチルカプロン酸ナトリウム40mgを
とかして2−エチルカプロン酸ナトリウム液を
つくつた。 3 方法1の液に方法2の溶液10mlを加えよく
混合した。 4 ジエチルエーテル10mlに方法3の混合物を混
合しBL−P2013のナトリウム塩を沈澱させた。 5 白色塩をジエチルエーテル中に1−2時間浸
漬した後溶媒から分離し3×5mlのジエチルエ
ーテルで洗つた。 6 分離した粉末を30℃真空オーブン中で一夜乾
燥した。 実施例 14 BL−P2013の再結晶 BL−P2013 400mgを最少量のアセトン−H2O
(容量1:1)にとかし10mlのアセトンで稀め
過した後アセトンを加え25mlとし激しく撹拌30分
後に結晶性水化物を過捕集しアセトンでよく洗
い風乾後Hg1mm以下で一夜真空乾燥し280mgをえ
た。 C8H9ClNOSK・H2Oに対する分析値: 計算値:C、29.67;H、3.39;N、4.63; Cl、10.94;H2O、5.55. 測定値:C、29.32;H、3.32;N、4.44; Cl、11.31;H2O、5.90. 実施例 15 BL−P2013のN,N′−ジベンジルエチレン−
ジアミン塩 BL−P2013 306mg(0.001モル)をH2O7mlにと
かし水7ml中にN,N′−ジベンジル−エチレン
ジアミン2酢酸塩180mg(0.0005モル)の液に加
えた。混合物を撹拌すると塩が晶出し約10−15分
後に塩を過捕集し風乾しBL−P2013のN,
N′−ジベンジルエチレンジアミン塩300mgをえ
た。これを沸とうするアセトン約10mlにとかしエ
ーテルで曇点迄稀めて再晶出させ風乾し真空乾燥
して260mgをえた。 分析計算値:C、51.69;H、5.42;N、7.53; Cl、9.55. 測定値:C、49.39;H、5.49;N、7.05; Cl、8.96;H2O、1.23(KF). 実施例 16 BL−P2013のクロロメチルエステル 水50mlとCH2Cl250mlの混合液中にBL−P2013
(5)15.25g(0.05モル)、KHCO315g(0.15モル)
およびテトラブチル−アンモニウム水素硫酸塩
(アルドリツヒケミカル社)1.7g(0.005モル)
の混合物を激しく撹拌しながらCH2Cl240ml中に
ClCH2−O−SO2Cl9.5g(0.0575モル)の溶液を
滴加した。温度が26℃迄上昇し添加(約15分かか
つた)後更に30分撹拌した。生成物が晶出したの
で溶液とするため更約400mlのCH2Cl2を加えた。
CH2Cl2層を分離しCH2Cl250mlで洗いそれらを併
せてMgSO4上で乾燥し脱色炭素(“ダルコKB”)
2gを加えた。約30分後混合物を過し約50mlに
濃縮し150mlのイソプロピルアルコールを加えた。 CH2Cl2の残りを減圧除去した。えた結晶性沈
澱を過捕集しイソプロピルアルコールで十分洗
い風乾した。Hg1mm以下で真空乾燥して8.5gの
クロロメチル2β−クロロメチル−2−メチルペ
ナム−3−カルボキシレイトズルホン(7)をえた。
融点116゜(分解、100℃以上だ暗色化。) C9H11Cl2NO5Sに対する分析: 計算値:C、34.18;H、3.51;N、4.43; Cl、22.43. 測定値:C、34.16;H、3.45;N、4.47; Cl、22.46;H2O、0.33(KF) 推定純度90−95%範囲. BL−P2013のアイオドメチルエステル アセトン25ml中にBL−P2013(7)のクロロメチ
ルエステル5g(0.0159モル)の混合物を撹拌し
ながらよう化ナトリウム3g(0.02モル)を加え
た。えたスラリを17時間撹拌し約0℃に冷却し
た。飽和KHCO3水溶液2滴を加え混合物を10分
間にわたりしづかに水を滴加し50mlを加えた。ス
ラリは急に黄色から灰色、紫、黒色と変りここで
直ちに結晶を過捕集し冷アセトン−水(1:
2)、イソプロピルアルコール3×10ml、ジエチ
ルエーテルおよびn−ペンタンで順次洗い風乾し
てBL−P2013のアイオドメチルエステル(8)5.55g
(91%)をえた。融点118−119℃(分解)。推定純
度約90%。 参考例 6 6−〔(R)−2−アミノ−2−フエニルアセタ
ミド〕−3,3−ジメチル−7−オクソ−4−
チア−1−アザ−バイシクロ〔3.2.0〕ヘプタ
ン−2−カルボニル−オキシメチル2β−クロ
ロメチル−2−α−メチル−ペナム−3α−カ
ルボキシレイトズルホン アセトン60ml中に上記アンピシリン(9)のデイン
塩(イソプピルアルコール1分子で溶媒和した)
5.46g(0.01モル)の混合物を氷浴中で冷却し撹
拌しながらBL−P2013(8)のアイオドメチルエス
テル(9)4.08g(0.01ml)を加え、えた透明に近い
液を撹拌し30分後に氷浴をとり去り5時間つづけ
た。次いでroto−vap上でアセトンの大部分を真
空除去しえた濃縮液を200mlの冷酢酸エチルにと
かし2×50mlの氷冷水と2×100mlの飽和
Na2SO4水溶液で洗つた。次いで酢酸エチル液を
Na2SO4上をとおし乾燥し過しroto−vap上で
殆んどの酢酸エチルを真空除去した。残渣を2×
200mlの乾燥ジエチルエーテルとすりつぶし、え
た固体を過捕集してピンク色粉末10を5.5gえ
た。この粉末を水50ml、n−ブタノール50mlおよ
び酢酸エチル20mlの混合物と撹拌しながら
6NHClを滴下してPH2.5に保ち約45分にわたり
HCl−2滴加えてPH2.2−2.5に保つた。PHがも早
上昇しなくなつた時これに100mlのジエチルエー
テルを加えよく混合した。水相を分離し有機層を
水25mlで抽出した液を併せた。水溶液を50mlのジ
エチルエーテルで抽出しエーテルは捨てた。 次いで水層を100mlの2−ブタノン(メチルエ
チルケトン)の下で激しく撹拌しながら水層を
Na2SO4で飽和させた。2−ブタノン層を分離し
氷浴中でNa2SO4上をとおし30分乾燥し過し濃
縮して殆んど乾燥させた。残留油をn−ブタノー
ルとすりつぶして固体としエーテルでよく洗いn
−ペンタンで洗い風乾しP2O5上でHg1mm以下で
真空乾燥して粗6−〔(R)−2−アミノ−2−フ
エニルアセト−アミド〕−3,3−ジメチル−7
−オクソ−4−チア−1−アザバイシクロ
〔3.2.0〕ヘプタン−2−カルボニルメチル2β−ク
ロロメチル−2−α−メチルペナム−3α−カル
ボキシレイトズルホン1.6gをえた。IRと
NMRスペクトルは構造式(11)と一致したが純度は
高くなかつた。この固体生成物は少なくも40%、
多分80%程度の6−〔(R)−2−アミノ−2−フ
エニルアセトアミド〕−3,3−ジメチル−7−
オクソ−4−チア−1−アザバイシクロ〔3.2.0)
−ヘプタン−2−カルボニルオキシメチル2β−
クロロメチル−2−α−メチルペナム−3α−カ
ルボキシレイトズルホンを含むと推定された。 実施例 17 BL−P2013の改良合成法 本法は前の接触還元法を省略してBL−P2013
の製法を簡素化したものである。 (ニユーヨーク、アカデミツクプレスのエドウ
インH、フリン著セフアロスポリン類およびペニ
シリン類の633ページ参照) 乾燥CH2Cl21に6α−ブロモペニシラン酸ズル
ホキシド(1)30g(0.1モル)をとかし続いてピリ
ジン16.2ml(0.2モル)とトリクロロエタノール
29.8g(0.2モル)を加えた。次にジクロロヘキ
シルカルボジイミド20g(0.1モル)を加え混合
物を22℃で16時間撹拌した。ジクロロヘキシルウ
レアが沈澱しはじめその終了の時別した。液
を200mlの5%重炭酸ナトリウム水溶液、200mlの
10%りん酸液および100mlの飽和Na2SO4水溶液
で洗つた。有機相を硫酸ナトリウムをとおし5℃
で30分間乾燥し過し蒸発して油とした。ジエチ
ルエーテルを加え激しく撹拌し生成物227g(63
%)を晶出させた。 化合物226.5g(0.062モル)をp−ジオクサン
500mlにとかし塩化ベンゾイル8.5ml(0.078モル)
とキノリン8.75ml(0.078モル)を加えた。液を
4時間還流させた後1100mlの水中に注入し生成物
3を2×400mlの酢酸エチル中に抽出した。抽出
液を併せ200mlの5%重炭酸ナトリウム水溶液、
200mlの5%りん酸液および200mlの飽和硫酸ナト
リウム水溶液で順次洗い硫酸ナトリウム上で5℃
で30分間乾燥し蒸発してえた油(3)をそのまま次の
反応に使用した。 前工程でえた化合物3を氷酢酸1にとかし22
℃で撹拌しながらピンク色が消えなくなる迄飽和
KMnO4水溶液を滴加した。(即ち紙片上の1
滴がピンク色となる)次いで液が透明となる迄冷
30%H2O2を滴加した。少量の白色沈澱があつた。
液を2.5の水中に注入し生成物4を3×500mlの
酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルを5%重炭酸
ナトリウム水溶液で中性となる迄(即ち加えても
も早発泡しなくなる迄)洗つた。硫酸ナトリウム
上で乾燥し蒸発して残渣4をえた。これを10℃で
1日おき“スケリソーブB”とすりつぶして固体
49.1gをえた。収率は工程2と3組合せた理論値
の28%であつた。 (米国特許第4164497号参照) 亜鉛粉末3.75gを氷酢酸5ml中にスラリとし5
℃に冷却した。この混合物にジメチルホルマミド
15mlに4 3g(0.0057モル)の溶液を加え5℃
で2.5時間撹拌した。 亜鉛を別し淡黄色液を80mlの5%塩酸水溶液
中に注入した。この混合物を3×25mlの酢酸エチ
ルで抽出し併せた抽出液を3×20mlの5%重炭酸
ナトリウム水溶液で抽出し、分離後の酢酸エチル
相をとつておいた。 重炭酸塩抽出液を併せ酢酸エチル層の下におき
2NHClでPH1.5とし硫酸ナトリウムで飽和させ
た。酢酸エチルを分離し水相を酢酸エチル2×30
mlで抽出した。 上記酢酸エチルを全部併せ硫酸ナトリウム上で
乾燥し蒸発してえた油(これはBL−P2013の遊
離酸型)を約20mlのアセトンにとかしジエチルエ
ーテル20mlを加えた。これに乾燥n−ブタノール
中50%2−エチルカプロン酸カリウム(KEH)
を加えて中性とした。生成物5(BL−P2013)が
晶出した。22℃で30分撹拌した後過捕集して5
650mg(37%)をえた。 5の試料50mgを0.5mlの水にとかし20mgのN,
N′−ジベンジルエチレンジアミン(DBED)2
酢酸塩を加えた。晶出した5のDBED塩を過捕
集しP2O5上で真空乾燥してN,N′−ジベンジル
エチレン−ジアミン−2β−クロロメチル−2−
メチルペナム−3−カルボキシレイト(遊離酸5
のDBED塩)をえた。 5の他の試料450mgを水3mlにとかしこれに水
2ml中にDBED2酢酸塩270mgの液を加えた。激し
く撹拌すると5のDBED塩450mgが晶出した。約
5mlの沸とうアセトンから再晶出させて270mgを
えた。 参考例 7 6−〔(R)−2−アミノ−2−p−ヒドロオキ
シフエニル−アセタミド〕−3,3−ジメチル
−7−オクソ−4−チア−1−アザバイシクロ
〔3.2.0〕ヘプタン−2−カルボ−オキシメチル
2β−クロロメチル−2−α−メチルペナム−
3α−カルボキシレイトズルホン 参考例6の方法に使用したアンピシリンの代り
にアモキシリンの対応するデイン塩を使用して
式: をもつ上記首題化合物が製造できる。 生物学的データ 実施例1の生成物、式: をもつ化合物5は以下BL−P2013という。 BL−P2013自体はせいぜい非常に弱い抗菌剤
であるが、これはβ−ラクタマーゼ類を抑制し、
またこれをセフオラニドおよびアモキシリンと組
合せて使用した場合試験管内および生体内におい
てβ−ラクタマーゼを生成する細菌による分解か
ら上記セフオラニドとアモキシリンを保護する。
ム−3α−カルボン酸スルン、その製薬的に許容
される塩または容易に加水分解しうるエステルに
関する。これらの化合物はβ−ラクタマーゼの阻
止剤として有用である。 β−ラクタム抗生物質によつて示されるある種
の細菌に対する耐性とこれらの細菌のβ−ラクタ
マーゼ製造能力との間の推定される関連にもとづ
きβ−ラクタマーゼ阻止剤のための広範囲の研究
が行なわれてきた。クラブウラン酸は現在広範囲
に研究の行なわれているこの種の化合物の一例で
ある。 別のβ−ラクタマーゼ阻止剤はその酸型におい
て式 を有するものであり、ヨーロツパ特許出願第2927
号(1979年7月11日発行)に開示されている。 式 を有する化合物は米国特許第4036847号、第
4009159号、3993646号、3989685号および3954732
号に開示されている。 米国特許第4155912号には式 を有する2−ペネム−3−カルボン酸化合物なら
びにそのエステルおよび塩が記載されている
(Farmdoc Abstracts82090A、10336Bおよび
44337B参照)。 式 を有する化合物(CP−45899)はすぐれた溶液安
定性を有する不可逆的に作用するβ−ラクタマー
ゼ阻止剤である。このものは弱い抗菌活性を有し
且つβ−ラクタマーゼ生産菌に対するアンピシリ
ンの試験管内活性および生体内活性に力を与える
〔A.R.EnglishらのAntimicrobial Agents and
Chemotherapy,14,414−419(1978);
AswapokeeらのJ.Antibiotics 31(12)、1238−1244
(1978年12月)およびDerwents Farmdock
Abstracts 89627Aおよび73866B参照〕。 J.Antibiotics、33(10)、1183−1192(1980)のB.
BaltzerらのMutual Pro−Dragsof β−Lactam
Antibiotics and β−Lactamase Inhibitorと称
する報文には、2つの活性要素の前駆薬剤として
働くβ−ラクタム抗菌性とβ−ラクタマーゼ阻止
性との一分子中での結び付きの原理がアンピシリ
ンおよびメシリナムをそれぞれβ−ラクタマーゼ
阻止剤たるペニシラン酸スルホンに結合させたケ
ースについてその結合エステル3および4によつ
て示されている。そこにはこれらのエステルが人
体の胃腸系から非常によく吸収され、その後に加
水分解を受けて活性成分を放出することが示され
ている。その結果として、バランスのとれた比率
での抗生物質およびβ−ラクタマーゼ阻止剤の高
い血中濃度および組織中濃度がえられる。単純な
組合せの域を越えた相互前駆薬剤のこの利点が議
論されている。 ここに述べたエステル3および4は次の構造を
有するものである。 英国特許第2044255号(1980年10月15日発行)
には今まで知られていなかつた一般式1 〔式中のR1はフエニル、4−ヒドロキシフエ
ニル、1,4−シクロヘキサジエニルまたは3−
チエニルを示し;R2は一級アミノ基またはカル
ボキシ基を示し;R3は水素原子、または低級ア
ルキル、アリールまたはアラルキルであり;Aは
β−ラクタム環ならびにカルボキシ基を含みカル
ボキシ基を経由して結合しているところのβ−ラ
クタマーゼ阻止剤の基を示す〕 を有する化合物が記載され、これが該英国特許の
主題である。 上記の化合物は細菌による伝染病の処置に有用
であり、β−ラクタマーゼ生産菌に対して特に強
力な活性がある。 Farmdoc Abstractg 60773Cおよび60776Cも
参照のこと。 本発明は式 〔R0は水素、塩形成基または生理学的加水分
解エステル形成基である〕 を有する酸または製薬上許容しうる該酸の塩ある
いは容易に加水分解しうる該酸のエステルを提供
するものである。 製薬上許容しうる塩には非毒性金属塩たとえば
ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩および
マグネシウム塩;アンモニウム塩および置換アン
モニウム塩たとえばトリアルキルアミン(たとえ
ばトリエチルアミン)、プロカイン、ジベンジル
アミン、N−ベンジル−β−フエネチルアミン、
1−エフエナミン、N,N′−ジベンジル−エチ
レンジアミン、デヒドロアビエチルアミン、N,
N′−ビス(デヒドロアビエチル)エチレンジア
ミン、N−(低級)アルキルピペリジン(たとえ
ばN−エチルピペリジン)およびペニシリンやセ
フアロスポリンの製薬上許容しうる塩を形成する
ために使用されてきた他のアミンなどの非毒性ア
ミン類のアンモニウム塩がある。最も好ましい塩
はアルカリ金属塩(即ちナトリウム塩およびカリ
ウム塩)およびアンモニウム塩である。 容易に加水分解しうるエステルまたは生理学に
加水分解しうるエステルとは生体内で加水分解し
て遊離酸を形成する当業技術で知られた製薬上許
容しうるエステルをいう。これらのエステルの例
としてはフエナシル、アセトキシメチル、ヒバロ
イルオキシメチル、α−アセトキシエチル、α−
アセトキシベンジル、α−ヒバロイルオキシエチ
ル、フタリジル(3−フタリジル)、インダニル
(5−インダニル)、メトキシメチル、ベンゾイル
オキシメチル、α−エチルブチリルオキシメチ
ル、プロピオニルオキシメチル、バレリルオキシ
メチル、イソブチリルオキシメチルがあげられ
る。好ましいエステルはアセトキシメチル、ピバ
ロイルオキシメチル、メトキシメチル、フタリ
ル、および5−インダニルである。 本発明はまた所望の製品として式 〔R0は水素、塩形成基または生理学的加水分
解性エステル形成基である〕 を有する酸または該酸の製薬上許容しうる塩ある
いは生理学的に加水分解しうる該酸のエステルを
製造する方法を提供するものであり、その方法は a 式(A) (式中のR1はベンジルまたは置換ベンジル
である) を有するエステルをパラジウムのような貴金属
触媒を用いて接触水添し、次いで、 b この水添生成物を酸化し所望の酸またはその
塩を製造し、そして c R0が生理学的加水分解性エステル形成基で
ある目的化合物のエステルを製造する場合には
該酸またはその塩をエステル化して容易に加水
分解しうる該酸のエステルをうる、連続工程よ
りなる。 本発明はまた所望の製品として式 〔R0は水素、塩形成基または理学的加水分解
性エステル形成基である〕を有する酸または該酸
の製薬上許容しうる塩あるいは生理学的に加水分
解しうる該酸のエステルを製造するもう一つの方
法を提供するものであり、その方法は a 式 を有するエステルをKMoO4、H2O2または他の
類似の過酸化物または過酸により酸化して式 を有するエステルスルホキサイドを製造し、 b 酸中の金属たとえば氷酢酸中の亜鉛と該エス
テルスルホキサイドとを反応させて所望の酸ま
たはその塩を製造し、そして c R0が生理学的加水分解性エステル形成基で
ある目的化合物のエステルの製造の際には上記
の酸またはその塩をエステル化して容易に加水
分解しうる該酸のエステルをうる、連続工程よ
りなる。 サルフアイドからスルホンへ酸化するために当
業技術で知られている広範囲の酸化剤を使用する
ことができが、過マンガン酸アルカリ金属塩たと
えば過マンガン酸カリおよび有機過酸たとえば3
−クロロ過安息香酸が特に都合よい試剤である。 R1の特に有用な保護基はベンジルおよび置換
ベンジルであり、4−ニトロベンジルが特によ
い。ベンジルおよび置換ベンジル基は接触水添に
より簡便にこれを除くことができる。この場合、
式(A)の化合物(R1はベンジルまたは置換ベンジ
ルである。)を不活性溶媒にとかした溶を水素雰
囲気下または窒素もしくはアルゴンのような不活
性ガスで稀釈した水素雰囲気下に触媒量の水添触
媒の存在のもとでかくはんまたはしんとうする。 この水添のための簡便な溶媒は低級アルカノー
ルたとえばメタノール;エーテルたとばテトラヒ
ドロフランおよびジオキサン;低分子量エステル
たとえばエチルアセテートおよびブチルアセテー
ト;水;およびこれらの溶媒の混合物である。然
しながら原料物質が溶解する条件をえらぶのが有
用である。水添はふつう0〜60℃の範囲の温度お
つび約1〜約100Kg/cm2の範囲の圧力で行なう。
この水添反応に使用する触媒はこの種の変換用と
して当業技術において周知のタイプの試剤であ
り、たとえばニツケル、パラジウム、白金および
ロジウムなどの貴金属が代表例としてあげられ
る。触媒は式(A)の化合物を基準として約0.01〜約
2.5重量%好ましくは約0.1〜1.0重量%の量を存在
せしめる。多くの場合、触媒は不活性担体上に担
持させるのがよく、特によい触媒はカーボンのよ
うな不活性担体に担持させたパラジウムである。
なお、反応混合物を緩衝液となし約4〜9好まし
くは6〜8の範囲のPHで操業するのが普通であ
る。ボレートおよびホスフエート緩衝剤をふつう
使用する。代表的には反応は約1時間行なう。 次の実施例は本発明の代表的な化合物の製造を
説明するためのものであつて本発明を限定するこ
とを意図したものではない。 実施例 1 カリウム2β−クロロメチル−2α−メチルペナ
ム−3α−カルボキシレイトズルン(BL−
P2013)の製造 6α−ブロモペニシラン酸S−ズルホキシド(1) 1 塩化メチレン330ml中に6α−ブロモ−ペニシ
ラン酸N,N′−ジベンジルエチレンジアミン
塩〔G.シグナレラらのJ.Org.Chem.27、2668
(1962)およびE.エプラードのNature201、
1124(1964)〕30g(37.5ミリモル)をとかす。
0℃に冷却し撹拌する。 2 塩化メチレン溶液に濃塩酸13ml(156ミリモ
ル)をしづかに加えると1分以内にジベンジル
エチレンジアミンHCl塩(DBED・HCl)の沈
澱が生ずる。スラリを0−5℃で10分間撹拌す
る。 3 予め被覆したけい藻土(“デイカライト”)を
とおし過してDBED・HCl沈澱を除去しケー
キを塩化メチレン150mlで洗う。過はできる
限り手早に完了する必要がある。酸性塩化メチ
レン溶液を長時間含ませることは避けた方がよ
い。沈澱が微細なため過に問題がある。スラ
リに過助剤を加えると便利である。 4 併せた塩化メチレン液を洗い冷水60mlで洗
う。5分間撹拌し水相を捨てる。洗液のPHは
2.0−2.3である。 5 6α−ブロモペニシラン酸を含む塩化メチレ
ン溶液を減圧濃縮して65−80ml容量とする。溶
液を5℃に冷却撹拌する。 6 激しく撹拌しながら過酢酸40%液13ml(86.9
ミリモル)を注意して30分間にわたり加える。
反応は発熱する。氷溶で冷却し温度を15−18℃
に保つ。過酢酸10mlを加えた後ズルホキシドが
晶出初める。スラリーを0−5℃で2時間撹拌
する。 7 過し白色ケーキを次の順序で洗う:5℃水
10ml、0−5℃塩化メチレン10ml、最後にヘプ
タン15ml。 8 ケーキを45℃空気オーブン中で恒量となる迄
乾燥する、約6−10時間で十分である。長時間
加熱するとピンク色が生ずる。1の重量は約
16.26g(収率73.24%)となる。 9 反応混合物および最終生成物は15トルエン/
4アセトン/1酢酸(HAC)又は8アセト
ン/8メタノール/3トルエン/1HAC溶媒系
を用いてTLCにより検査できる。最終生成物
はNMRおよびIRで分析する必要がある。 p−ニトロベンジル 6α−ブロモペニシラネ
イトs−ズルホキシド(2) アセトン100ml中に6α−ブロモペニシラン酸s
−ズルホキシド12g(0.04モル)の溶液に2−エ
チルカプロン酸カリウム7.5g(0.041モル)を加
えた。この塩を過捕集し冷アセトンで洗い風乾
して全量10gをえた。結晶性カリウム塩を75mlの
ジメチルアセタミドにとかしp−ニトロベンジル
臭化物7.8g(0.04モル)を加えた。溶液を23℃
で24時間撹拌し水500mlでうすめ酢酸エチルで抽
出した。酢酸エチル層を4回水洗し無水硫酸マグ
ネシウム上をとおし乾燥した。溶媒を35℃で(15
mm)蒸発し油をえたがこれは晶出した。淡褐色結
晶2をエーテルでスラリとし過捕集し9g(70
g)をえた。融点124−125℃(分解)。 C15H15BrN2O6Sに対する分析値: 計算値:C、41.98;H、3.05;N、6.52. 測定値:C、42.00;H、3.48;N、6.98. IR(KBr):1800(s)、1740(s)、1610(w)、
1520(s)、1450(m)、1350(s)、1060(m)、74
0
(m)cm-1.H−NMR(60mHzDMSO): δ1.22(s、3H)、1.6(s、3H)、4.67((s、1H)
、
5.2(d、J〜1−5Hz、1H)、5.45(s、2H)、
5.68(d、J〜1−5Hz、1H)、7.5−8.5(m、
4H) p−ニトロベンジル2β−クロロメチル−2α−
メチル−6−ブロモペナム−3α−カルボキシレ
イト(3) 無水ジオクサン120ml中にp−ニトロベンジル
6α−ブロモペニシラネイトs−ズルホキシド(2)
5g(0.012モル)の溶液を窒素のもとでキノリ
ン1.5g(0.012モル)および塩化ベンゾイル1.6g
(0.012モル)と共に4時間還流加熱した。溶液を
600mlの水で稀釈し酢酸エチルで抽出した。抽出
液を5%重炭酸ナトリウム溶液、5%りん酸溶液
および最後に水で洗つた。有機層を無水硫酸マグ
ネシウム上をとおし乾燥し35℃(15mm)で蒸発し
て油をえた。油から晶出した結晶を捕集しエーテ
ルで洗い更に冷トルエンで洗つて3を3.5g(65
%)えた。融点130−135℃(分解) C15H15ClBrN2O5Sに対する分析: 計算値:C、40.06;H、3.14;N、6.23. 測定値:C、40.19;H、3.12;N、6.75. IR(KBr):1792(s)、1740(s)、1610(w)、
1520(s)、1353(s)、1280(m)、1025(w)、
990(w)、750(w)cm-1. NMR(60mHz、DMSO):δ1.45(s、3H)、3.5
−4.3(m、2H)、5.05(s、1H)、5.42(s、
2H)、5.5(d、J〜1.5Hz、1H)、5.62(d、
J〜1.5Hz、1H)、7.5−8.5(m、4H). p−ニトロベンジル2β−クロロメチル−2α−
メチルペナム−6α−カルボキシレイトズルホキ
シド(4) 塩化メチレン50ml中にp−ニトロベンジル3β
−クロロメチル−2α−メチル−6α−ブロモペナ
ム−3α−カルボキシレイト(3)1g(0.0022モル)
の溶液をm−クロロペルオキシ安息香酸473mg
(0.0022モル)と23℃で3時間混合した。33℃
(15mm)で塩化メチレンを20mlに蒸発し濃縮液を
ヘプタン(“スケリソーブB”)50mlでうすめた。
溶媒を瀉傾し残渣をエーテルでスラリとした処し
ばらくして(4)250mgが晶出した。(収率24%)融点
136−137℃(分解) C15H14BrClH2O6Sに対する分析: 計算値:C、38.68;H、3.02;N、6.02. 測定値:C、39.14;H、3.13;N、5.96. IR(KBr):1800(s)、1760(s)、1520(s)、
1350(s)、1200(s)、1050(m)、830(w)、
740(w)cm-1.H−NMR(60mHz・DMSO):
δ1.32(s.3H)、3.8−4.5(m、2H)、4.97(s、
1H)、5.25(d、J〜1.5Hz、1H)、5.45(s、
2H)、5.6(d、J〜1.5Hz、1H)、7.5−8.5
(m、4H) カリウム2β−クロロメチル−2α−メチルペナ
ム−3α−カルボキシレイトズルホン(5)(BL−
P2013) 酢酸エチル150ml中にp−ニトロベンジル2β−
クロロメチル−2α−メチル−6α−ブロモ−ペナ
ム−3α−カルボキシレイトズルホキシド(4)7g
(0.015モル)の溶液に水150ml中にけい藻土(“セ
ライド”)上30%パラジウム4gおよび重炭酸ナ
トリウム2.8gの懸濁液を加えた。混合物を50psi
で3時間水素添加した。触媒を別し水性層を分
離し水50ml中に過マンガン酸カリウム1.5gの液
を加えた。混合物を1時間撹拌し重亜硫酸ナトリ
ウム250mgを加えた。混合物を過し液を濃塩
酸でPH2とし溶液を凍結真空乾燥して白色無定形
粉末をえた。固体を酢酸エチルで抽出し蒸発して
容量20mlとしヘプタン(“スケリソーブB”)100
mlで稀釈した。白色吸湿性固体2β−クロロメチ
ル−2α−メチルペナム−3α−カルボン酸ズルフ
オンを捕集した。酸をアセトンにとかし固体2−
エチルカプロン酸カリウムを加えた。沈澱した結
晶性白色塩を過して170mgの5をえた。融点>
140℃(分解)。 C8H7ClKNO5S・2H2Oに対する分析: 計算値:C、28.27;H、3.24;N、4.12. 測定値:C、28.27;H、3.69;N、3.84. IR(KBr):1790(s)、1770(m)、1620(s)、
1460(m):1370(s)、1310(s)、1200(s)、
1140(s)、955(m)、740(m)cm-1. H−NMR(100mHz、D2O):δ1.68(s、3H)、
3.2−3.9(m、J〜2Hz、J〜4Hz、J〜6
Hz、2H)、4.0−4.4(m、2H)、4.3(s、1H)、
5.02(dd、J〜4Hz)、J〜2Hz、1H). 実施例 2 ビバロイルオキシメチル2β−クロロメチル−
2α−メチルペナム−3α−カルボキシレイトズ
ルホン ジメチルホルムアミド中の2β−クロロメチル
−2α−メチルペナム−3α−カルボン酸ズルホン
に1当量のトリエチルアミンを加えて撹拌し溶液
とした。次いでジメチルホルマミド中にブロモメ
チルピバレイト(1当量)の液を加え混合物を室
温で撹拌し過し液を氷水中に注入した。分離
した固体を過捕集し水洗乾燥して首題エステル
をえた。 上記の方法において使用したブロモ−メチルピ
バレイトの代りに等モル量のクロロメチルアセテ
イト、クロロメチルメチルエーテル、クロロアセ
トンおよびフエナシル臭化物をそれぞれ使用すれ
ば同じ酸のアセトオキシメチル、メトオキシメチ
ル、アセトニルおよびフエナシルエステル類がそ
れぞれ製造できる。 実施例 3 ピバロイルオキシメチル2β−クロロメチル−
2α−メチルペナム−3α−カルボキシレイトズ
ルホンBL−P2024 アセトン200ml中にBL−P2013(5)14.6g
(0.0487モル)の懸濁液を撹拌しながら10%よう
化ナトリウム水溶液4mlを加え混合物を水蒸気浴
上で還流させた。この還流懸濁液に再蒸留したク
ロロメチルピバレイト(沸点Hg7mmにおいて34
℃)14.8ml(0.1モル)を一度に加えた。混合物
を3時間撹拌還流させた後室温(22℃)迄冷却し
た。結晶性固体を過捕集し3×30mlのアセトン
で洗い併せた液を22℃以下で真空蒸発して油を
えた。この油を酢酸エチル500mlにとり200mlの水
で1回、飽和Na2SO4液で1回洗い脱色用炭素2
gと撹拌しながら氷浴で冷却した。20分後に混合
物をけい藻土(デイカライト)層をとおして過
し層を4×100mlの酢酸エチルで洗つた。併けた
液を22℃で真空濃縮し油をえた。次いで油を更
に22℃Hg1mm以下で濃縮して残留クロロメチルピ
バレイトを殆んど除去した。次いで油を2×50ml
のn−ペンタンとすりつぶし週末の間n−ペンタ
ンのもとで冷所(約10℃)に放置した。エーテル
−n−ペンタンの4:1混合物のもとで結晶性固
体物を固体粉末に砕いた後過捕集しエーテル−
ペンタン(1:1)とペンタンで順次洗い風乾し
た。P2O5上で4時間真空乾燥した後ビバロイル
オキシメチル2β−クロロメチル−2α−メチルペ
ナム−3α−カルボキシレイトズルホン13.37g
(収率約75%)をえた。融点93−95℃ C14H20ClNO7Sに対する分析: 計算値:C、44.03;H、5.27;N、3.67. 測定値:C、44.11;H、5.08;N、3.85. 実施例 4 カリウム2β−クロロメチル−2α−メチルペナ
ム−3α−カルボキシレイトズルホン(BL−
P2013)の再結晶 n−ブタノール20mlとBL−P2013(5)1gの混
合物に水1mlを一度に加え分液ろ−と中で振とう
して淡黄色溶液とした。透明液を長い紙でし
9:1n−ブタノール−H2O液10mlでフラスコと
紙を洗い併せた液を更に20mlのn−ブタノー
ルで稀めた。えた溶液をroto−vap上の丸底フラ
スコに入れ元の容量の約半分に減圧蒸発した。純
白結晶性生成物を過捕集し6×10mlのアセトン
で洗い風乾した。収量810mg、P2O5上Hg1mm以下
で6時間真空乾燥し800mg(80%)をえた。融点
215℃(分解)。 C8H9ClNO5SK・1H2Oに対する分析: 計算値:C、29.67;H、3.39;N、4.63; Cl、10.94;K.F.H2O、5.56. 測定値:C、29.23;H、3.38;N、4.49; Cl、10.74;K.F.H2O、5.74. この再晶出法は本質的に無水物である出発物質
と異なる結晶性1水化物の生成する。 参考例 1 Chemical Abstracts27、24271および22、3828
およびGB299064参照。 a ジクロロメタン−水(1:1)200ml中に化
合物5(0.1モル)、重炭酸カリウム(0.3モルお
よびテトラブチルアンモニウム水素硫酸塩
(0.01モル)の溶液中に反応温度を30℃以下に
保ちながらジクロロメタン40ml中にクロロメチ
ルクロロ硫酸塩(0.115モル)の溶液を滴加し
た。添加終了後混合物を室温で30分撹拌し有機
相を分離し水相をジクロロメタン50mlで抽出し
た。有機相を併せNa2SOで乾燥し真空蒸発し
えた残渣をエーテル150mlにとかした。けい藻
土を加えた後不溶解分を別し液を真空蒸発
して化合物7をえた。 b ジメチルホルマミド12ml中に化合物51.5gの
懸濁液にビスクロロメチル硫酸塩1.6gを加え
混合物を室温で45分間撹拌した。これを酢酸エ
チル50mlで稀釈し混合物を水洗し重炭酸ナトリ
ウム水溶液で洗い乾燥し真空蒸発して化合物7
を油としてえた。 c ジメチルホルマミド7.5ml中に化合物5
(0.005モル)の溶液にトリエチルアミン
(0.007モル)とクロロアイオドメタン(0.030
モル)を加え混合物を室温で4時間撹拌した。
これを酢酸エチル30mlでうすめた後混合物を3
×10mlの水で洗い更に飽和塩化ナトリウム水溶
液5mlで洗い乾燥し真空蒸発して化合物7を油
としてえた。 d アセト硝酸塩750ml中に化合物5(0.15モル)、
硝酸銀(0.15モル)および酸化銀(7.5g)の
混合物にクロロアイオドメタン(1.5モル)を
加えた。室温で48時間撹拌した後銀塩類を別
し液を真空蒸発乾固した。残渣を酢酸エチル
200mlにとかし液を飽和塩化ナトリウム水溶液
で洗い過し乾燥し真空蒸発して化合物7を得
た。 化合物7および他の中間体および本発明の最終
製品は必要ならば“セフアーデツクス”LH20上
で溶離液としてクロロホルム−ヘクサン(65:
35)を使つてカラムクロマトグラフ法により又は
例えばマリンクロツトCC−7およびヘクサン−
酢酸エチル(3:2)又は酢酸エチル−石油エー
テル(8:2又は7:3又は1:9又は15:85)
又は酢酸エチル−n−ヘクサン(4:6又は3:
1)又は酢酸エチル−ヘクサン(1:3又は1:
1又は4:1)又はシクロヘクサン−酢酸エチル
(1:1)を使つてシリカゲルクロマトグラフ法
により精製できる。 薄層クロマトグラフ法も便利である。“セフア
デツクス”は交差結合したデキストラン2−(ジ
メチルアミノ)エチル2−〔〔2−(ジエチル−ア
ミノ)エチル〕ジエチルアンモニオ〕エチルエー
テル塩化物塩酸塩エピクロルヒドリンである。
(メルク索引、9版、第7337項参照) 化合物7(0.2モル)とよう化ナトリウム(0.3
モル)をアセトン150ml中で室温において18時間
撹拌した。えた懸濁液を約0℃に冷却し撹拌しな
がら飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えてPH約
7.2に調節した。0.5M千万硫酸ナトリウム水溶液
で滴定して無色とした後液を撹拌しながら水150
mlを滴加して固体化合物8を沈澱させこれを過
捕集し2×20mlのアセトン−水(1:1)液、2
×20mlのイソプロパノールおよび2×20mlのエー
テルで順次洗い乾燥した。 アンピシリンは米国特許第3316247号の方法に
おいてメチルアセトアセテイトの使用により化合
物9に転化できる。次いでジメチルホルマミド1l
中に化合物9(0.57モル)の溶液を撹拌しながら
化合物8(0.5モル)を5℃において加えた。5℃
で15分間撹拌した後酢酸エチル4lと飽和塩化カル
シウム水溶液2lの氷冷混合液を撹拌しながら反応
混合物を注入した。有機層を分離し飽和塩化カル
シウム水溶液2×500mlで洗い過し約1に真
空蒸発して化合物10の濃溶液をえた。この液に水
500mlとn−ブタノール500mlを加え撹拌しながら
アミノ保護基が除去される迄4N塩酸を滴加して
化合物11の溶液とした。酸添加終了後混合物を撹
拌しながらエーテル1lと水500mlを加え、水相を
分離し有機相を800mlの水で抽出した。併せた抽
出水液をエーテル1で洗つた後塩化ナトリウム
640gとジクロロメタン2を加え混合物を15分
撹拌した。有機相を分離し水相をジクロロメタン
1で抽出し併せた抽出液をMgSO4で乾燥し約
600ml迄減圧蒸発して化合物11の濃溶液をえた。
これに2−ブタノン200mlを加えて冷却し沈澱し
た固体6−〔(R)−2−アミノ−2−フエニルア
セトアミド〕−3.3−ジメチル−7−オクソ−4−
チア−1−アザビシクロ〔3.2.0〕−ヘプタン−2
−カルボニルオキシメチル2β−クロロメチル−
2−α−メチルペナム−3α−カルボキシレイト
ズルホン(11)を過捕集した。 参考例 2 6−〔(R)−2−アミノ−2−p−ヒドロオキ
シフエニル−セトアミド〕−3,3−ジメチル
−7−オクソ−4−チア−1−アザバイシクロ
〔3.2.0〕ヘプタン−2−カルボニルオキシメチ
ル・2β−クロロメチル−2−α−メチルペナ
ム−3α−カルボキシレイトズルホン 参考例1の方法においてアンピシリンをアモキ
シリンに置換して式: で表わされる首題化合物を製造した。 実施例 5 米国特許3860579号に記載のとおり再結晶した
フタリド50g(0.375モル)と再結晶したN−ブ
ロモスクシンイミド(0.375モル)とCCl41中で
α−アゾ−ブチロニトリル約100mgの存在のもと
で4.5時間還流させた。混合物を約15℃に冷却し
スクシンイミドを過除去し約100mlCCl4で洗つ
た。併せたCCl4相を真空濃縮し約150mlとし生じ
た固体3−ブロモフタリドを過捕集し約50mlの
CCl4で洗い風乾して54gをえた。これを沸とう
するシクロヘクサンから再晶出させて50gとなつ
た。融点84−86℃。 ジメチルホルマミド(DMF:3Å分子ふるい
をとおし少なくとも3週間乾燥した)20ml中に化
合物5(BL−P2013)2.3g(0.0075モル)の一部
溶液一部懸濁液を撹拌しながら3−ブロモフタリ
ド(12)1.7g(0.008モル)を加え混合物を22℃で4
時間撹拌した。えた混合物を氷冷水200mlと氷冷
酢酸エチル200mlの混合液中に注入し(フラスコ
を少量の酢酸エチルで洗う)混合物を振とうし
た。次いで有機溶媒相を分離し氷冷水100mlで7
回にわたり洗つた。酢酸エチル相を飽和Na2SO4
水溶液で1回洗い冷却のままNa2SO4をとおし乾
燥し過し真空蒸発乾固しえた残渣油をメチルシ
クロヘクサン25mlで2回、“スケリソーブB”(沸
点60−68℃、本質的にn−ヘクサン)25mlで2回
およびn−ヘクサン25mlで4回順次すりつぶして
後風乾して白色に近い固体化合物132.5gをえた。
この生成物をHg1mm以下でP2O5上をとおし乾燥
して化合物132.5gをえた。融点104℃(分解)、
その純度は85−95%と推定された。 C16H14ClNO7Sに対する分析: 計算値:C、51.61;H、3.79; N、3.77;Cl、9.53 測定値:C、52.59;H、4.67; N、3.21;Cl、7.73; K.F.H2O、0.27. 実施例 6 ピバロイルオキシメチル2β−クロロメチル−
2α−メチルペナム−3α−カルボキシレイトズ
ルホン カリウム2β−クロロメチル−2α−メチルペナ
ム−3α−カルボキシレイトズルホン水化物1g
(0.0031モル)および3A分子ふるい1gの混合物
をジメチルアセトアミド15ml中で23℃で2時間撹
拌した。この混合物に塩化ピバロイルオキシメチ
ル470mg(0.0031モル)を加え18時間撹拌をつづ
けた。分子ふるいを別し液を水100mlでうす
め酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルを9回水洗
し無水硫酸マグネシウをとおし乾燥し30℃(15
mm)で溶媒を除去してえた油をシリカ上シリカル
CC−7(塩化メチレン8、酢酸エチル2)を用い
てクロマトグラフ法にかけ1スポツトRf.5.を示
した。残渣をヘプタン(“スケリソーブB”)から
晶出させてピバロイルオキシメチル2β−クロロ
メチル−2α−メチルペナム−3α−カルボキシレ
イトズルホン100mgをえた。融点94−95゜。 分析: 計算値:C、44.03;H、5.27;N、3.67. 測定値:C、44.20;H、5.24;N、3.63. NMRとIRスペクトルは構造式と一致した。 実施例 7 ナトリウム2β−クロロメチル−2α−メチルペ
ナム−3α−カルボキシレイトズルホン 水5mlと酢酸エチル10ml中にBL−P2013(カリ
ウム塩)500mlの溶液を撹拌しながらPH1となる
迄2NHClを加えた。(氷浴中で激しく撹拌した。)
混合物をNa2SO4で飽和させ水相を分離し有機相
を氷中でNa2SO4をとおし乾燥した後過し湿PH
紙が中性とる迄無水n−ブタノール中50%NaEH
(2−エチルカプロン酸ナトリウム)を滴加した。
激しく撹拌しても生成物は晶出しなかつた。次い
で真空濃縮しえた油をアセトン5mlにとかし撹拌
したが晶出しなかつた、エーテルを曇点迄加えた
が撹拌して晶出せず、rotovap上真空濃縮し生じ
た油を酢酸エチルにとかし水1滴を加え撹拌した
が晶出しなかつた。次いで残渣をn−ブタノール
5mlとすりつぶし無定形白色粉末200mgをえた。
これをエーテルで洗い風乾しP2O5上で真空乾燥
24時間後最終ナトリウム2β−クロロメチル−2α
−メチルペナム−3α−カルボキシレイトズルホ
ン180mgをえた。分解温度100℃以上不定。 C8H9ClNO5SNaに対する分析: 計算値:C、33.10;H、3.13;N、4.89. 測定値:C、33.20;H、3.69;N、4.44. K.F.H2O、4.04 実施例 8 カリウム2β−クロロメチル−2−メチルペナ
ム−3−カルボキシレイトズルホン(BL−
P2013) 水10、水素炭酸ナトリウム130g(1.25モル)
およびBaSO4上10%Pd200gの混合物に酢酸エチ
ル5中にとかしたp−ニトロベンジル6α−ブ
ロモ−2β−クロロメチル−2−メチルペナム−
3−カルボキシレイトズルホン272g(0.565モ
ル)の液を加えた。混合物を40℃圧力1Kgで水素
添加した。5時間後水素吸収が非常におそくなつ
たのでBaSO4上10%Pd200gを加えも早水素吸収
が認められなくなる迄水素添加した。 けい藻土(“セライド”)層をとおしてスラリを
過し層を水洗し水相を酢酸エチル3で洗つ
た。水溶液に3の酢酸エチルを加え混合物を10
℃で12NHCl150mlを加えてPH1.5とした。有機相
を分離し水溶液をNa2SO4・10H2Oで飽和し2×
1の酢酸エチルで抽出した。抽出液を併せ硫酸
マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除去しブタノ
ール中2N・2−エチル−カプロン酸カリウム液
260mlを0℃で加えた。 0度で2時間撹拌後カリウム2β−クロロ−メ
チル−2−メチルペナム−3−カルボキシレイト
ズルホン(BL−P2013)を捕集し室温で真空乾
燥し収量134.8g(約70%)をえた。 参考例 3 p−ニトロベンジル6α−ブロモペニシリネイ
トズルホキシド 方法:―N,N−ジメチルアセトアミド200mlに
6α−ブロモペニシラン酸ズルホキシド44g
(0.148モル)を加え更にトリエチルアミン20.5ml
(0.148モル)とp−ニトロベンジル臭化物38.2g
(0.177モル)を加えた後22゜で20時間撹拌した。 反応混合物を1の水中に注入し3×300mlの
塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン抽出液を
併せ5%重炭酸ナトリウム水溶液200mlで洗い硫
酸ナトリウム上をとおし5℃で30分間乾燥した。
液を過し真空蒸発してえた残渣をエーテルでう
すめ固体を過捕集し乾燥してp−ニトロベンジ
ル6α−ブロモペニシリネイトズルホキシド54g
をえた。収率85%。NMRは構造式と一致した。
この工程の収率はK−塩エステル化工程における
と同じであつた。K−塩製造(この工程収率85−
90%)の必要がないのが利点である。 参考例 4 p−ニトロベンジル6α−ブロモベニシラネイ
トズルホキシドの製造 N,N−ジメチルアセトアミド4375に6α−
ブロモペニシラン酸(s)ズルホキシド873.0g
(2.95モル)を加え内部温度を35℃以下に保ちな
がら撹拌しトリエチルアミン293g(2.95モル)
を加え更にp−ニトロベンジル臭化物764g
(3.54モル)を加えた。混合物を室温で5時間撹
拌した後一夜放置した。 反応混合物を20の水に注入し3×7の塩化
メチレンで抽出した。併せた有機抽出液を5×7
を水および7の5%重炭酸ナトリウム水溶液
で洗い無水硫酸マグネシウム上をとおし乾燥し
た。 硫酸マグネシウムを別し液を蒸発してて残渣
を晶出させ4のジエチルエーテルを加え結晶を
捕集し室温で乾燥してp−ニトロベンジル6α−
ブロモペニシラネイトズルホキシド1171g(92
%)をえた。 Br18.4%(計算値18.53)、 αD(0.25%MeOH)+162゜。 参考例 5 p−ニトロベンジル6α−ブロモ−2β−クロロ
メチル−2−メチルペナム−3−カルボキシレ
イトズルホンの製造 酢酸16にp−ニトロベンジル6α−ブロモ−
2β−クロロメチル−2−メチルペナム−3−カ
ルボキシレイト364.6g(0.812モル)を加えた。
えた液を撹拌しながら水26中にKmnO4282g
(1.78モル)の液を室温で3時間にわたり滴加し
た。次いで混合物を室温で1時間撹拌し液が無色
になる迄37%H2O2を滴加した。水30を加えた
後混合物を1時間室温で撹拌し沈澱した結晶を捕
集し3×5の水と2×2のエタノールで洗い
室温で真空乾燥し297g(76%)をえた。αD(0.5
%CH2Cl)+75.9゜ 実施例 9 BL−P2013遊離酸の製造 酢酸エチル25mlと水10mlの混合物にBL−
P2013カリウム塩800mg(0.00261モモル)を加え
た。固体がすべてとけ終つた後混合物を激しく撹
拌しながら水層から沈澱がこれ以上できなくなる
迄50%りん酸水溶液を滴加した。酢酸エチル層を
分離し飽和塩化ナトリウム溶液で洗い無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。乾燥剤を別し酢酸エチ
ル10mlで洗つた。(洗液は元の液と併せた)酢
酸エチルに“スケリソーブB”を加え曇点(約10
ml)とした。混合物に活性炭(“ダルコKB”)
500mgを加え処理し別し液を“スケリソーブ
B”15mlを加えうすめBL−P2013遊離後の結晶
種を入れた。室温で3時間後遊離酸の結晶性沈澱
を捕集しP2O5をとおし真空乾燥して323mg(46
%)をえた。融点100℃以上でしづかに分解。 C8H10ClNO5Sに対する分析: 計算値:C、35.89;H、3.77; N、5.23;Cl、13.25 測定値:C、35.88;H、3.91; N、5.41;Cl、13.52 この生成物は23℃で数日貯蔵した処不安定とわ
かつた。 実施例 10 6α−ブロモペニシラン酸ズルホキシド 塩化メチレン3に6α−ブロモペニシラン酸
N,N′−ジベンジル−エチレンジアミン塩300g
(0.75モル)を加えこの懸濁液を5℃に冷却しよ
く撹拌しながら130mlの濃HClを15分にわたり滴
加した。次いでけい藻土(“セライド)層をとお
し過しケーキを3×250mlの塩化メチレンで洗
つた。 併せた塩化メチレン液を2×500mlの水で洗い
硫酸ナトリウム上をとおし15分間乾燥した。硫酸
ナトリウムを別し液を約750ml迄減圧蒸発し
た。 この液を5℃に冷却し激しく撹拌しながら温度
を5乃至12℃に保つ様に40%過酢酸130mlを滴加
した。添加は全く発熱反応であつた。添加後5℃
でスラリを2時間撹拌し生成物を過捕集し冷水
(5℃)100mlと冷塩化メチレン(5℃)100mlで
洗つた。かくて6α−ブロモペニシラン酸ズルホ
キシド126g(57%)を得た。融点129℃゜ IRとNMRスペクトルは望む生成物と一致し
た。 C8H10BrNO4Sに対する分析: 計算値:C、32.44;H、3.40;N、4.73. 測定値:C、32.30;H、3.35;N、4.71、 H2O、2.18. カリウム6α−ブロモペニシラネイトズルホキ
シド アセトン3に6α−ブロモペニシラン酸ズル
ホキシド126g(0.43モル)およびn−ブタノー
ル中50重量%2−エチルカプロン酸カリウム液
162mlを加え22℃で1時間撹拌後生成物を過捕
集し2×250mlのアセトンで洗い乾燥した。かく
てカリウム6α−ブロモペニシラネイトズルホキ
シド127g(90℃)をえた。融点185゜。IRと
NMRスペクトルは望む構造式と一致した。 C8H9BrKNO4Sに対する分析: 計算値:C、28.75;H、2.71;N、4.19. 測定値:C、29.03;H、2.78;N、4.04. p−ニトロベンジル6α−ブロモペニシラネイ
トズルホキシド N,N−ジメチルアセタミド1にカリウム
6α−ブロモペニシラネイトズルホキシド145g
(0.43モル)を加え撹拌しながら22゜においてp−
ニトロベンジル臭化物115g(0.53モル)を加え
22℃で20時間撹拌した。 この反応混合物を氷3に注入し3×1500mlの
酢酸エチルで抽出した。併せた抽出液を2×500
mlの5%重炭酸ナトリウム水溶液で洗い硫酸ナト
リウム上で30分間乾燥した。硫酸ナトリウムを
別し液を減圧蒸発しえた残渣をジチルエーテル
1で処理し生成物を晶出させた。結晶を過捕
集し2×100mlのジエチルエーテルで洗い乾燥し
てp−ニトロベンジル6α−ブロモペニシラネイ
トズルホキシド162g(87%)をえた。融点111
℃。IRとNMRスペクトルは望む構造式と一致し
た。 C15H16BrN2O6Sに対する分析: 計算値:C、41.78;H、3.51;N、6.50; 測定値:C、41.66;H、3.45;N、6.85; H2O、0.69. p−ニトロベンジル6α−ブロモ−2β−クロロ
メチル−2−メチルペナム−3−−カルボキシ
レイト p−ジオクサン1にp−ニトロベンジル6α
−ブロモペニシラネイトズルホシド70g(0.16モ
ル)を加え更に塩化ベンゾイル21.2ml(0.10モ
ル)とキノリン21.8ml(0.19モル)を加えた。反
応混合物を4時間還流させた後22゜に冷却し
H2O2500ml中に注入し3×800mlの酢酸エチルで
抽出した。併せた抽出液を300mlの5%重炭酸ナ
トリウム水溶液、300mlの5%りん酸水溶液およ
び300mlの水で順次洗つた。酢酸エチル液を硫酸
ナトリウム上をとおし30分乾燥し硫酸ナトリウム
を別した。液を減圧蒸発しえた残渣を再び酢
酸エチル1にとかし再び減圧蒸発して残渣をえ
た。ジエチルエーテルを1を加え生成物を過
捕集してp−ニトロベンジル6α−ブロモ−2β−
クロロメチル−2−メチルペナム−3−カルボキ
シレイト41g(57%)をえた。融点132゜、IRと
NMRスペクトルは望む構造式と一致した。 C16H14BrClN2O5Sに対する分析: 計算値:C、40.06;H、3.14;N、6.23. 測定値:C、40.62;H、3.11;N、6.13. p−ニトロベンジル6α−ブロモ−2β−クロロ
メチル−2−メチルペナム−3−カルボキシレ
イトズルホキシド 塩化メチレン1200mlにp−ニトロベンジル6α
−ブロモ−2β−クロロメチル−2−メチルペナ
ム−3−カルボキシレイト51g(0.11モル)を加
え更にm−クロロペルオキシ安息香酸23g(0.12
モル)を加えた。液を22゜で2時間撹拌し減圧蒸
発して湿残渣をえた。これにジエチルエーテル4
を加え1時間撹拌し10゜で20時間放置した。晶
出した生成物を過捕集し2×200mlのジエチル
エーテルで洗い乾燥しp−ニトロベンジル6α−
ブロモ−2β−クロロメチル−2−メチルペナム
−3−カルボキシレイトズルホキシド39g(75
%)えた。融点132゜。IRとNMRスペクトルは望
む構造式と一致した。 C15H14BrClN2O6Sに対する分析: 計算値:C、38.69;H、3.03;N、6.07; 測定値:C、38.98;H、3.04;N、5.84; H2O、0.35. カリウム2β−クロロメチル−2−メチルペナ
ム−3−カルボキシレイトズルホン(BL−
P2013) 水600mlに“セライド”上30%Pd8gと重炭酸
ナトリウム16g(0.19モル)を加えた。酢酸エチ
ル400ml中にp−ニトロベンジル6α−ブロモ−2β
−クロロメチル−2−メチルペナム−3−カルボ
キシレイトズルホキシド32g(0.69モル)をとか
して上記スラリに加えた。混合物をパール装置上
で50p、sci、22℃で4時間水素添加した。焼結ガ
ラスろーと上の“セライド”層をとおしてスラリ
を過し層を2×50mlの水で洗い併せた液と洗
液の水層を分離した。水層を200mlのジエチルエ
ーテルで洗い5゜に冷却し40%H3PO4を加えてPHを
7.5乃至8.0に保ちながら水200ml中にKMnO412g
(0.076モル)の溶液を30分にわたり滴下した。ピ
ンク色が5分間きえなかつた時KMnO4の添加を
やめた。反応混合物を少量(約50mg)の重亜硫酸
ナトリウムと30分間撹拌した後スラリを“セライ
ト”層でした。層を2×50mlの水で洗い液と
洗液を併せ500mlの酢酸エチルと層に撹拌しPHを
2NHClで1.5とした。分離した水層を硫酸ナトリ
ウムで飽和させた。これを再び2×400mlの酢酸
エチルで抽出し併せた抽出液を5゜で硫酸ナトリウ
ム上で30分間乾燥した。硫酸ナトリウムを別し
液を減圧蒸発し残渣をえた。これをアセトン
160mlにとかしジエチルエーテル160mlとn−ブタ
ノール中50重量%2−エチル−カプロン酸カリウ
ムを加えて溶液の湿したPH紙が中性となる様に加
えた。晶出したBL−P2013のカリウム塩を過
捕集しジエチルエーテルで洗い乾燥してカリウム
2β−クロロメチル−2−メチルペナム−3−カ
ルボキシレイトズルホン(BL−P2013)16g
(76%)をえた。融点202゜、IRとNMRスペクト
ルは望む構造式と一致した。 C8H9ClKNO5Sに対する分析: 計算値:C、31.42;H、2.97;N、4.58; 測定値:C、31.18;H、2.98;N、4.51; H2O、0.93。 実施例 11 ピパロイルオキシメチル2β−クロロメチル−
2−メチルペナム−3−カルボキシレイトズル
ホン(BL−P2024) アセトン200ml中にカリウム2β−クロロメチル
−2−メチルペナム−3−カルボキシレイトズル
ホン(BL−P2013)14.6g(0.0487モル)の懸濁
液を撹拌しながらよう化ナトリウム10%水溶液4
mlを加え混合物を水蒸気浴上で還流させた。この
還流懸濁液に再晶出したクロロメチルピバレイト
(沸点Hg7mmにおいて34℃)14.8ml(0.1モル)を
一度に加えた。混合物を3時間撹拌還流した後室
温(22℃)に冷却した。晶出固体を過捕集し3
×30mlのアセトンで洗い併せた液を22℃以下で
減圧蒸発して油をえた。油を酢酸エチル500mlに
とり水200mlで1回と飽和Na2SO4液200mlで1回
洗つた。この液を冷却(氷浴)しつつ脱色炭2g
と撹拌しながらNa2SO4上をとおし簡単に乾燥し
た。20分後“セライド”層をとおして混合物を
過し層を酢酸エチル4×100mlで洗つた。併せた
液を22℃で減圧濃縮して油をえた。油を更に
Hg1mm以下で22℃で濃縮して残留クロロメチルピ
バレイトの殆んどを除去した。次いで残つた油を
2×50mlのn−ペンタンとすりつぶし週末を約10
℃のn−ペンタンの下においた。次いでえた固体
結晶性物質をジエチルエ−テル−n−ペンタン
4:1混合物40mlの下で砕き粉末とした。生成物
を過捕集しジエチルエーテル−n−ペンタン
(1:1)とn−ペンタンで順次洗い風乾した。
P2O5上高真空で乾燥しピバロイルオキシメチル
2β−クロロメチル−2−メチルペナム−3−カ
ルボキシレイトズルホン(BL−P2024)13.37g
(約75%)をえた。融点93−95℃。 BL−P2024の精製 上記のとおりえた粗BL−P2024約3gを酢酸
エチル5mlにとかし4.5×40cmシリカゲル(マリ
ンロツトCC−7)管上に入れ4:1V/VCH2Cl
−酢酸エチルで溶離した。Bf0.84において単一ス
ポツトをもつ分別部分(シリカゲル板上4:
1CH2Cl−酢酸エチルを用いるTLC、I2検出)を
併せ減圧濃縮して結晶性固体1.38gをえた。この
物質の一部900mgを酢酸エチル5mlにとかし、え
た液を過し石油エーテル(“スケリーソーブ
B”)で殆んど曇点迄稀釈した後室温で3日間貯
蔵した。生成した結晶を過捕集し石油エーテル
で洗い乾燥して純BL−P2024 560mgをえた。融
点100−101゜。 C14H20ClNO7Sに対する分析: 計算値:C、44.03;H、5.27;N、3.67. 測定値:C、44.11;H、5.08;N、3.85. 本出願書中の温度はすべて摂氏度で表わしてい
る。 実施例 12 BL−P2013アンモニウム塩の製造 1 アセトン−メタノール(容量1:1)20ml中
にとかしたBL−P2013の遊離酸250mgの液を
過し透明液とした。 2 アセトン−メタノール(容量1:1)10mlに
水酸化アンモニウム(30%、試薬級)1mlを加
えて無水アンモニウム液をつくり撹拌しながら
無水硫酸マグネシウム1gを加え混合物を紙
でし液を“無水アンモニウム液”とした。 3 方法1の液に“無水アンモニウム液”約2
mlをしづかに加えよく撹拌した。 4 ジエチルエーテル100mlを方法3の混合物と
混合しBBL−P2013のアンモニウム塩を沈澱さ
せた。 5 白色アンモニウム塩を溶媒から分離し2×50
mlのジエチルエーテルで洗つた。 6 分離した粉末を真空オーブンで35℃で一夜乾
燥した。 7 分析結果次のとおり: 計算値:C、33.7;H、4.6;N、9.8. 測定値:C、33.66;H、4.63;N、10.12; KFにより乾燥. 顕微鏡検査:結晶性物質. 実施例 13 BL−P2013の非吸湿性ナトリウム塩の製造 1 アセトン−メタノール(容量1:1)4ml中
にBL−P2013の遊離酸50mgをとかした。過
し透明液とした。 2 アセトン−メタノール(容量1:1)混合液
10mlに2−エチルカプロン酸ナトリウム40mgを
とかして2−エチルカプロン酸ナトリウム液を
つくつた。 3 方法1の液に方法2の溶液10mlを加えよく
混合した。 4 ジエチルエーテル10mlに方法3の混合物を混
合しBL−P2013のナトリウム塩を沈澱させた。 5 白色塩をジエチルエーテル中に1−2時間浸
漬した後溶媒から分離し3×5mlのジエチルエ
ーテルで洗つた。 6 分離した粉末を30℃真空オーブン中で一夜乾
燥した。 実施例 14 BL−P2013の再結晶 BL−P2013 400mgを最少量のアセトン−H2O
(容量1:1)にとかし10mlのアセトンで稀め
過した後アセトンを加え25mlとし激しく撹拌30分
後に結晶性水化物を過捕集しアセトンでよく洗
い風乾後Hg1mm以下で一夜真空乾燥し280mgをえ
た。 C8H9ClNOSK・H2Oに対する分析値: 計算値:C、29.67;H、3.39;N、4.63; Cl、10.94;H2O、5.55. 測定値:C、29.32;H、3.32;N、4.44; Cl、11.31;H2O、5.90. 実施例 15 BL−P2013のN,N′−ジベンジルエチレン−
ジアミン塩 BL−P2013 306mg(0.001モル)をH2O7mlにと
かし水7ml中にN,N′−ジベンジル−エチレン
ジアミン2酢酸塩180mg(0.0005モル)の液に加
えた。混合物を撹拌すると塩が晶出し約10−15分
後に塩を過捕集し風乾しBL−P2013のN,
N′−ジベンジルエチレンジアミン塩300mgをえ
た。これを沸とうするアセトン約10mlにとかしエ
ーテルで曇点迄稀めて再晶出させ風乾し真空乾燥
して260mgをえた。 分析計算値:C、51.69;H、5.42;N、7.53; Cl、9.55. 測定値:C、49.39;H、5.49;N、7.05; Cl、8.96;H2O、1.23(KF). 実施例 16 BL−P2013のクロロメチルエステル 水50mlとCH2Cl250mlの混合液中にBL−P2013
(5)15.25g(0.05モル)、KHCO315g(0.15モル)
およびテトラブチル−アンモニウム水素硫酸塩
(アルドリツヒケミカル社)1.7g(0.005モル)
の混合物を激しく撹拌しながらCH2Cl240ml中に
ClCH2−O−SO2Cl9.5g(0.0575モル)の溶液を
滴加した。温度が26℃迄上昇し添加(約15分かか
つた)後更に30分撹拌した。生成物が晶出したの
で溶液とするため更約400mlのCH2Cl2を加えた。
CH2Cl2層を分離しCH2Cl250mlで洗いそれらを併
せてMgSO4上で乾燥し脱色炭素(“ダルコKB”)
2gを加えた。約30分後混合物を過し約50mlに
濃縮し150mlのイソプロピルアルコールを加えた。 CH2Cl2の残りを減圧除去した。えた結晶性沈
澱を過捕集しイソプロピルアルコールで十分洗
い風乾した。Hg1mm以下で真空乾燥して8.5gの
クロロメチル2β−クロロメチル−2−メチルペ
ナム−3−カルボキシレイトズルホン(7)をえた。
融点116゜(分解、100℃以上だ暗色化。) C9H11Cl2NO5Sに対する分析: 計算値:C、34.18;H、3.51;N、4.43; Cl、22.43. 測定値:C、34.16;H、3.45;N、4.47; Cl、22.46;H2O、0.33(KF) 推定純度90−95%範囲. BL−P2013のアイオドメチルエステル アセトン25ml中にBL−P2013(7)のクロロメチ
ルエステル5g(0.0159モル)の混合物を撹拌し
ながらよう化ナトリウム3g(0.02モル)を加え
た。えたスラリを17時間撹拌し約0℃に冷却し
た。飽和KHCO3水溶液2滴を加え混合物を10分
間にわたりしづかに水を滴加し50mlを加えた。ス
ラリは急に黄色から灰色、紫、黒色と変りここで
直ちに結晶を過捕集し冷アセトン−水(1:
2)、イソプロピルアルコール3×10ml、ジエチ
ルエーテルおよびn−ペンタンで順次洗い風乾し
てBL−P2013のアイオドメチルエステル(8)5.55g
(91%)をえた。融点118−119℃(分解)。推定純
度約90%。 参考例 6 6−〔(R)−2−アミノ−2−フエニルアセタ
ミド〕−3,3−ジメチル−7−オクソ−4−
チア−1−アザ−バイシクロ〔3.2.0〕ヘプタ
ン−2−カルボニル−オキシメチル2β−クロ
ロメチル−2−α−メチル−ペナム−3α−カ
ルボキシレイトズルホン アセトン60ml中に上記アンピシリン(9)のデイン
塩(イソプピルアルコール1分子で溶媒和した)
5.46g(0.01モル)の混合物を氷浴中で冷却し撹
拌しながらBL−P2013(8)のアイオドメチルエス
テル(9)4.08g(0.01ml)を加え、えた透明に近い
液を撹拌し30分後に氷浴をとり去り5時間つづけ
た。次いでroto−vap上でアセトンの大部分を真
空除去しえた濃縮液を200mlの冷酢酸エチルにと
かし2×50mlの氷冷水と2×100mlの飽和
Na2SO4水溶液で洗つた。次いで酢酸エチル液を
Na2SO4上をとおし乾燥し過しroto−vap上で
殆んどの酢酸エチルを真空除去した。残渣を2×
200mlの乾燥ジエチルエーテルとすりつぶし、え
た固体を過捕集してピンク色粉末10を5.5gえ
た。この粉末を水50ml、n−ブタノール50mlおよ
び酢酸エチル20mlの混合物と撹拌しながら
6NHClを滴下してPH2.5に保ち約45分にわたり
HCl−2滴加えてPH2.2−2.5に保つた。PHがも早
上昇しなくなつた時これに100mlのジエチルエー
テルを加えよく混合した。水相を分離し有機層を
水25mlで抽出した液を併せた。水溶液を50mlのジ
エチルエーテルで抽出しエーテルは捨てた。 次いで水層を100mlの2−ブタノン(メチルエ
チルケトン)の下で激しく撹拌しながら水層を
Na2SO4で飽和させた。2−ブタノン層を分離し
氷浴中でNa2SO4上をとおし30分乾燥し過し濃
縮して殆んど乾燥させた。残留油をn−ブタノー
ルとすりつぶして固体としエーテルでよく洗いn
−ペンタンで洗い風乾しP2O5上でHg1mm以下で
真空乾燥して粗6−〔(R)−2−アミノ−2−フ
エニルアセト−アミド〕−3,3−ジメチル−7
−オクソ−4−チア−1−アザバイシクロ
〔3.2.0〕ヘプタン−2−カルボニルメチル2β−ク
ロロメチル−2−α−メチルペナム−3α−カル
ボキシレイトズルホン1.6gをえた。IRと
NMRスペクトルは構造式(11)と一致したが純度は
高くなかつた。この固体生成物は少なくも40%、
多分80%程度の6−〔(R)−2−アミノ−2−フ
エニルアセトアミド〕−3,3−ジメチル−7−
オクソ−4−チア−1−アザバイシクロ〔3.2.0)
−ヘプタン−2−カルボニルオキシメチル2β−
クロロメチル−2−α−メチルペナム−3α−カ
ルボキシレイトズルホンを含むと推定された。 実施例 17 BL−P2013の改良合成法 本法は前の接触還元法を省略してBL−P2013
の製法を簡素化したものである。 (ニユーヨーク、アカデミツクプレスのエドウ
インH、フリン著セフアロスポリン類およびペニ
シリン類の633ページ参照) 乾燥CH2Cl21に6α−ブロモペニシラン酸ズル
ホキシド(1)30g(0.1モル)をとかし続いてピリ
ジン16.2ml(0.2モル)とトリクロロエタノール
29.8g(0.2モル)を加えた。次にジクロロヘキ
シルカルボジイミド20g(0.1モル)を加え混合
物を22℃で16時間撹拌した。ジクロロヘキシルウ
レアが沈澱しはじめその終了の時別した。液
を200mlの5%重炭酸ナトリウム水溶液、200mlの
10%りん酸液および100mlの飽和Na2SO4水溶液
で洗つた。有機相を硫酸ナトリウムをとおし5℃
で30分間乾燥し過し蒸発して油とした。ジエチ
ルエーテルを加え激しく撹拌し生成物227g(63
%)を晶出させた。 化合物226.5g(0.062モル)をp−ジオクサン
500mlにとかし塩化ベンゾイル8.5ml(0.078モル)
とキノリン8.75ml(0.078モル)を加えた。液を
4時間還流させた後1100mlの水中に注入し生成物
3を2×400mlの酢酸エチル中に抽出した。抽出
液を併せ200mlの5%重炭酸ナトリウム水溶液、
200mlの5%りん酸液および200mlの飽和硫酸ナト
リウム水溶液で順次洗い硫酸ナトリウム上で5℃
で30分間乾燥し蒸発してえた油(3)をそのまま次の
反応に使用した。 前工程でえた化合物3を氷酢酸1にとかし22
℃で撹拌しながらピンク色が消えなくなる迄飽和
KMnO4水溶液を滴加した。(即ち紙片上の1
滴がピンク色となる)次いで液が透明となる迄冷
30%H2O2を滴加した。少量の白色沈澱があつた。
液を2.5の水中に注入し生成物4を3×500mlの
酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルを5%重炭酸
ナトリウム水溶液で中性となる迄(即ち加えても
も早発泡しなくなる迄)洗つた。硫酸ナトリウム
上で乾燥し蒸発して残渣4をえた。これを10℃で
1日おき“スケリソーブB”とすりつぶして固体
49.1gをえた。収率は工程2と3組合せた理論値
の28%であつた。 (米国特許第4164497号参照) 亜鉛粉末3.75gを氷酢酸5ml中にスラリとし5
℃に冷却した。この混合物にジメチルホルマミド
15mlに4 3g(0.0057モル)の溶液を加え5℃
で2.5時間撹拌した。 亜鉛を別し淡黄色液を80mlの5%塩酸水溶液
中に注入した。この混合物を3×25mlの酢酸エチ
ルで抽出し併せた抽出液を3×20mlの5%重炭酸
ナトリウム水溶液で抽出し、分離後の酢酸エチル
相をとつておいた。 重炭酸塩抽出液を併せ酢酸エチル層の下におき
2NHClでPH1.5とし硫酸ナトリウムで飽和させ
た。酢酸エチルを分離し水相を酢酸エチル2×30
mlで抽出した。 上記酢酸エチルを全部併せ硫酸ナトリウム上で
乾燥し蒸発してえた油(これはBL−P2013の遊
離酸型)を約20mlのアセトンにとかしジエチルエ
ーテル20mlを加えた。これに乾燥n−ブタノール
中50%2−エチルカプロン酸カリウム(KEH)
を加えて中性とした。生成物5(BL−P2013)が
晶出した。22℃で30分撹拌した後過捕集して5
650mg(37%)をえた。 5の試料50mgを0.5mlの水にとかし20mgのN,
N′−ジベンジルエチレンジアミン(DBED)2
酢酸塩を加えた。晶出した5のDBED塩を過捕
集しP2O5上で真空乾燥してN,N′−ジベンジル
エチレン−ジアミン−2β−クロロメチル−2−
メチルペナム−3−カルボキシレイト(遊離酸5
のDBED塩)をえた。 5の他の試料450mgを水3mlにとかしこれに水
2ml中にDBED2酢酸塩270mgの液を加えた。激し
く撹拌すると5のDBED塩450mgが晶出した。約
5mlの沸とうアセトンから再晶出させて270mgを
えた。 参考例 7 6−〔(R)−2−アミノ−2−p−ヒドロオキ
シフエニル−アセタミド〕−3,3−ジメチル
−7−オクソ−4−チア−1−アザバイシクロ
〔3.2.0〕ヘプタン−2−カルボ−オキシメチル
2β−クロロメチル−2−α−メチルペナム−
3α−カルボキシレイトズルホン 参考例6の方法に使用したアンピシリンの代り
にアモキシリンの対応するデイン塩を使用して
式: をもつ上記首題化合物が製造できる。 生物学的データ 実施例1の生成物、式: をもつ化合物5は以下BL−P2013という。 BL−P2013自体はせいぜい非常に弱い抗菌剤
であるが、これはβ−ラクタマーゼ類を抑制し、
またこれをセフオラニドおよびアモキシリンと組
合せて使用した場合試験管内および生体内におい
てβ−ラクタマーゼを生成する細菌による分解か
ら上記セフオラニドとアモキシリンを保護する。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
以上のとおり本発明の化合物類は、経口および
非経経口投与してβ−ラクタマーゼ生成性菌に対
するβ−ラクタム抗生物質の効果向上に便利であ
る。この薬量は重量基準でβ−ラクタム抗生物質
の1/5から5倍量まで、好ましくは等量である。
例として本発明の化合物類は上に示したとおり
1:1比で使用した場合、B。フラギリス、B。
テタイオタオミクロンおよびその属の他種の様な
嫌気性バクテロイデスのβ−ラクタマーゼ生成株
に対してまた抵抗性スタフイロコツカスアウレス
に対してもセフオラニドおよびアモキシリンの活
性を著しく改良する。本発明の化合物類はこれを
抗生物質の知られた通常薬量に対し示された比率
でβ−ラクタム抗生物質と混合して又は同時に、
そのいづれかで投与できる。 したがつて本発明の化合物類のあるβ−ラクタ
マーゼ生成性細菌に対するβ−ラクタム抗生物質
の効果向上の性能は哺乳動物、特に人の細菌性伝
染病治療におけるあるβ−ラクタム抗生物質との
同時投与にこの化合物を価値あるものとする。細
菌性伝染病の治療に本発明の化合物類はβ−ラク
タム抗生物質と混合できるので2薬剤は同時投与
できる。また本発明の化合物はβ−ラタタム抗生
物質による治療中に単独投与することもできる。 β−ラクタム抗生物質の抗菌活性向上のため本
発明の化合物又はその塩を使用する場合それを単
独で又はできれば標準調剤用担体および稀釈剤と
配合して用いる。酸型又はその製薬上許容される
塩型の本発明化合物は経口又は非経口投与でき
る。生体内で容易に加水分解する本発明のエステ
ル型化合物は経口投与に最適である。非経口投与
法には筋肉内、皮下、腹腔内および静脈内投与が
ある。 本発明の化合物を担体又は稀釈剤と共に使用す
る場合は上記担体又は稀釈剤を行なう投与法に基
いて撰択する。例えば経口投与を考えるならば標
準調剤法によつて錠剤、カプセル、口腔錠、トロ
ーチ、粉末、シロツプ、エリキシール剤、水溶液
および懸濁液等の形で化合物を使用する。活性成
分の担体に対する割合は当然化学的性質、溶解
度、安定性、および活性成分の効力並びに使用薬
量による。しかし調剤組成物は約5乃至約80%の
担体を含むとよい。経口投与用錠剤の場合普通使
われる担体には乳糖、くえん酸ナトリウムおよび
りん酸塩類がある。澱粉の様な崩壊剤およびステ
アリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム
およびタルクの様な滑剤は普通錠剤中に使われ
る。カプセル型経口投与用に便利な稀釈剤は乳糖
および高分子量ポリエチレングリコール類であ
る。経口用に懸濁水液が必要な場合は活性成分を
乳化剤および懸濁剤と混合する。必要ならばある
甘味料および/又は調味料を添加できる。筋肉
内、腹腔内、皮下および静脈内用途の非経口投与
には普通活性成分の無菌溶液がつくられそのPHは
適当に調節および緩衝される。静脈内用途には溶
液の全濃度を調合物が等張となる様調節する必要
がある。 人に対し使用する薬量は最終的に処方する医師
が決定するが、本発明の化合物又はその塩とβ−
ラクタム抗生物質との毎日の薬量比は約1:5乃
至5:1、好ましくは1:1である。また各成分
の毎日の経口薬量は通常体重キログラム当り約10
乃至約200mgでありまた各成分の毎日の非経口薬
量は体重キログラム当り通常約10乃至約100mgの
範囲である。この数字はしかし単に例であつて、
ある場合にはこの範囲外の薬量使用が必要であろ
う。 本発明は工業的に使用できる。
非経経口投与してβ−ラクタマーゼ生成性菌に対
するβ−ラクタム抗生物質の効果向上に便利であ
る。この薬量は重量基準でβ−ラクタム抗生物質
の1/5から5倍量まで、好ましくは等量である。
例として本発明の化合物類は上に示したとおり
1:1比で使用した場合、B。フラギリス、B。
テタイオタオミクロンおよびその属の他種の様な
嫌気性バクテロイデスのβ−ラクタマーゼ生成株
に対してまた抵抗性スタフイロコツカスアウレス
に対してもセフオラニドおよびアモキシリンの活
性を著しく改良する。本発明の化合物類はこれを
抗生物質の知られた通常薬量に対し示された比率
でβ−ラクタム抗生物質と混合して又は同時に、
そのいづれかで投与できる。 したがつて本発明の化合物類のあるβ−ラクタ
マーゼ生成性細菌に対するβ−ラクタム抗生物質
の効果向上の性能は哺乳動物、特に人の細菌性伝
染病治療におけるあるβ−ラクタム抗生物質との
同時投与にこの化合物を価値あるものとする。細
菌性伝染病の治療に本発明の化合物類はβ−ラク
タム抗生物質と混合できるので2薬剤は同時投与
できる。また本発明の化合物はβ−ラタタム抗生
物質による治療中に単独投与することもできる。 β−ラクタム抗生物質の抗菌活性向上のため本
発明の化合物又はその塩を使用する場合それを単
独で又はできれば標準調剤用担体および稀釈剤と
配合して用いる。酸型又はその製薬上許容される
塩型の本発明化合物は経口又は非経口投与でき
る。生体内で容易に加水分解する本発明のエステ
ル型化合物は経口投与に最適である。非経口投与
法には筋肉内、皮下、腹腔内および静脈内投与が
ある。 本発明の化合物を担体又は稀釈剤と共に使用す
る場合は上記担体又は稀釈剤を行なう投与法に基
いて撰択する。例えば経口投与を考えるならば標
準調剤法によつて錠剤、カプセル、口腔錠、トロ
ーチ、粉末、シロツプ、エリキシール剤、水溶液
および懸濁液等の形で化合物を使用する。活性成
分の担体に対する割合は当然化学的性質、溶解
度、安定性、および活性成分の効力並びに使用薬
量による。しかし調剤組成物は約5乃至約80%の
担体を含むとよい。経口投与用錠剤の場合普通使
われる担体には乳糖、くえん酸ナトリウムおよび
りん酸塩類がある。澱粉の様な崩壊剤およびステ
アリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム
およびタルクの様な滑剤は普通錠剤中に使われ
る。カプセル型経口投与用に便利な稀釈剤は乳糖
および高分子量ポリエチレングリコール類であ
る。経口用に懸濁水液が必要な場合は活性成分を
乳化剤および懸濁剤と混合する。必要ならばある
甘味料および/又は調味料を添加できる。筋肉
内、腹腔内、皮下および静脈内用途の非経口投与
には普通活性成分の無菌溶液がつくられそのPHは
適当に調節および緩衝される。静脈内用途には溶
液の全濃度を調合物が等張となる様調節する必要
がある。 人に対し使用する薬量は最終的に処方する医師
が決定するが、本発明の化合物又はその塩とβ−
ラクタム抗生物質との毎日の薬量比は約1:5乃
至5:1、好ましくは1:1である。また各成分
の毎日の経口薬量は通常体重キログラム当り約10
乃至約200mgでありまた各成分の毎日の非経口薬
量は体重キログラム当り通常約10乃至約100mgの
範囲である。この数字はしかし単に例であつて、
ある場合にはこの範囲外の薬量使用が必要であろ
う。 本発明は工業的に使用できる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 式 〔R0は水素、塩形成基または生理学的加水分
解性エステル形成基である〕 を有する酸または製薬上許容しうる該酸の塩ある
いは生理学的に加水分解しうる該酸のエステル。 2 R0がフエナシル、アセトキシメチル、ピバ
ロイルオキシメチル、α−アセトキシエチル、α
−アセトキシベンジル、α−ヒバロイルオキシエ
チル、3−フタリジル、5−インダニル、メトキ
シメチル、ベンゾイルオキシメチル、α−エチル
ブチリルオキシメチル、プロピオニルオキシメチ
ル、バレリルオキシメチル、およびイソブチリル
オキシメチルよりなる群からえらばれる特許請求
の範囲第1項記載のエステル。 3 式 〔R0は水素、塩形成基または生理学的加水分
解性エステル形成基である〕 を有する酸または製薬上許容しうる該酸の塩ある
いは生理学的に加水分解しうる該酸のエステルの
製造法において; a 次式(A) (ただし式中のR1はベンジルまたは置換ベ
ンジルである) を有するベンジルまたは置換ベンジルエステル
を接触水添し、 b その水添生成物を酸化してR0が水素である
目的生成物の酸またはその塩を製造し、そして c R0が生理学的加水分解性エステル形成基で
ある目的化合物のエステルの製造の際には上記
の酸またはその塩をエステル化して容易に加水
分解しうる該酸のエステルをうる、連続工程よ
りなる方法。 4 パラジウム触媒を用いて水添を行なう特許請
求の範囲第3項記載の方法。 5 過マンガン酸アルカリ金属塩または有機過酸
を用いて酸化を行なう特許請求の範囲第3項記載
の方法。 6 式 〔R0は水素、塩形成基または生理学的加水分
解性エステル形成基である〕 を有する酸または製薬上許容しうる該酸の塩ある
いは生理学的に加水分解しうる該酸のエステルの
製造法において; a KMnO4D、H2O2または他の類似の過酸化物
あるいは過酸により式 を有するエステルを酸化して式 を有するエステルスルホキサイドを製造し、 b 酸中の金属たとえば氷酢中の亜鉛と該エステ
ルスルホキサイドとを反応させてR0が水素で
ある目的化合物の酸またはその塩を製造し、そ
して c R0が生理学的加水分解性エステル形成基で
ある目的化合物のエステルの製造の際には上記
の酸またはその塩をエステル化して容易に加水
分解しうる該酸のエステルをうる、連続工程よ
りなる方法。 7 担体または希釈剤の存在下に活性成分として
式 を有する酸または製薬上許容しうる該酸の塩を配
合してなるβ−ラクタマーゼ生産菌に対するβ−
ラクタム抗生物質の効果を増強するための医薬組
成物。 8 活性成分として式 〔ただしR0はフエナシル、アセトキシメチル、
ピバロイルオキシメチル、α−アセトキシエチ
ル、α−アセトキシベンジル、α−ヒバロイルオ
キシエチル、3−フタリジル、5−インダニル、
メトキシメチル、ベンゾイルオキシメチル、α−
エチルブチリルオキシメチル、プロピオニルオキ
シメチル、バレリルオキシメチル、およびイソブ
チリルオキシメチルよりなる群からえらばれる〕 を有するエステルを含むβ−ラクタマーゼ阻止剤
組成物。 9 担体または希釈剤の存在下に活性成分として
式 を有するβ−ラクタマーゼ阻止性遊離酸または製
薬上許容しうる該酸の塩とβ−ラクタム抗生物質
とを配合してなる抗菌剤組成物。
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
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Publication Number | Publication Date |
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JPS56104886A JPS56104886A (en) | 1981-08-20 |
JPH0368035B2 true JPH0368035B2 (ja) | 1991-10-25 |
Family
ID=22352173
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP653681A Granted JPS56104886A (en) | 1980-01-21 | 1981-01-21 | Chemical compound |
Country Status (16)
Country | Link |
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JPS58185589A (ja) * | 1982-04-23 | 1983-10-29 | Taiho Yakuhin Kogyo Kk | ペニシリン誘導体 |
US4496484A (en) * | 1983-04-22 | 1985-01-29 | Taiho Pharmaceutical Company, Limited | Penicillin derivatives |
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IE49880B1 (en) * | 1979-02-13 | 1986-01-08 | Leo Pharm Prod Ltd | Penicillin derivatives |
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