JPH0368035B2 - - Google Patents

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JPH0368035B2
JPH0368035B2 JP56006536A JP653681A JPH0368035B2 JP H0368035 B2 JPH0368035 B2 JP H0368035B2 JP 56006536 A JP56006536 A JP 56006536A JP 653681 A JP653681 A JP 653681A JP H0368035 B2 JPH0368035 B2 JP H0368035B2
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ester
salt
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Jei Gotsutosutein Uiriamu
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Bristol Myers Squibb Co
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Bristol Myers Squibb Co
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Publication of JPH0368035B2 publication Critical patent/JPH0368035B2/ja
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は2β−クロロメチル−2α−メチルペナ
ム−3α−カルボン酸スルン、その製薬的に許容
される塩または容易に加水分解しうるエステルに
関する。これらの化合物はβ−ラクタマーゼの阻
止剤として有用である。 β−ラクタム抗生物質によつて示されるある種
の細菌に対する耐性とこれらの細菌のβ−ラクタ
マーゼ製造能力との間の推定される関連にもとづ
きβ−ラクタマーゼ阻止剤のための広範囲の研究
が行なわれてきた。クラブウラン酸は現在広範囲
に研究の行なわれているこの種の化合物の一例で
ある。 別のβ−ラクタマーゼ阻止剤はその酸型におい
て式 を有するものであり、ヨーロツパ特許出願第2927
号（1979年７月11日発行）に開示されている。 式 を有する化合物は米国特許第4036847号、第
4009159号、3993646号、3989685号および3954732
号に開示されている。 米国特許第4155912号には式 を有する２−ペネム−３−カルボン酸化合物なら
びにそのエステルおよび塩が記載されている
（Farmdoc Abstracts82090A、10336Bおよび
44337B参照）。 式 を有する化合物（CP−45899）はすぐれた溶液安
定性を有する不可逆的に作用するβ−ラクタマー
ゼ阻止剤である。このものは弱い抗菌活性を有し
且つβ−ラクタマーゼ生産菌に対するアンピシリ
ンの試験管内活性および生体内活性に力を与える
〔A.R.EnglishらのAntimicrobial Agents and
Chemotherapy，14，414−419（1978）；
AswapokeeらのJ.Antibiotics 31(12)、1238−1244
（1978年12月）およびDerwents Farmdock
Abstracts 89627Aおよび73866B参照〕。 J.Antibiotics、33(10)、1183−1192（1980）のB.
BaltzerらのMutual Pro−Dragsof β−Lactam
Antibiotics and β−Lactamase Inhibitorと称
する報文には、２つの活性要素の前駆薬剤として
働くβ−ラクタム抗菌性とβ−ラクタマーゼ阻止
性との一分子中での結び付きの原理がアンピシリ
ンおよびメシリナムをそれぞれβ−ラクタマーゼ
阻止剤たるペニシラン酸スルホンに結合させたケ
ースについてその結合エステル３および４によつ
て示されている。そこにはこれらのエステルが人
体の胃腸系から非常によく吸収され、その後に加
水分解を受けて活性成分を放出することが示され
ている。その結果として、バランスのとれた比率
での抗生物質およびβ−ラクタマーゼ阻止剤の高
い血中濃度および組織中濃度がえられる。単純な
組合せの域を越えた相互前駆薬剤のこの利点が議
論されている。 ここに述べたエステル３および４は次の構造を
有するものである。 英国特許第2044255号（1980年10月15日発行）
には今まで知られていなかつた一般式１ 〔式中のR1はフエニル、４−ヒドロキシフエ
ニル、１，４−シクロヘキサジエニルまたは３−
チエニルを示し；R2は一級アミノ基またはカル
ボキシ基を示し；R3は水素原子、または低級ア
ルキル、アリールまたはアラルキルであり；Ａは
β−ラクタム環ならびにカルボキシ基を含みカル
ボキシ基を経由して結合しているところのβ−ラ
クタマーゼ阻止剤の基を示す〕 を有する化合物が記載され、これが該英国特許の
主題である。 上記の化合物は細菌による伝染病の処置に有用
であり、β−ラクタマーゼ生産菌に対して特に強
力な活性がある。 Farmdoc Abstractg 60773Cおよび60776Cも
参照のこと。 本発明は式 〔R0は水素、塩形成基または生理学的加水分
解エステル形成基である〕 を有する酸または製薬上許容しうる該酸の塩ある
いは容易に加水分解しうる該酸のエステルを提供
するものである。 製薬上許容しうる塩には非毒性金属塩たとえば
ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩および
マグネシウム塩；アンモニウム塩および置換アン
モニウム塩たとえばトリアルキルアミン（たとえ
ばトリエチルアミン）、プロカイン、ジベンジル
アミン、Ｎ−ベンジル−β−フエネチルアミン、
１−エフエナミン、Ｎ，N′−ジベンジル−エチ
レンジアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ，
N′−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジア
ミン、Ｎ−（低級）アルキルピペリジン（たとえ
ばＮ−エチルピペリジン）およびペニシリンやセ
フアロスポリンの製薬上許容しうる塩を形成する
ために使用されてきた他のアミンなどの非毒性ア
ミン類のアンモニウム塩がある。最も好ましい塩
はアルカリ金属塩（即ちナトリウム塩およびカリ
ウム塩）およびアンモニウム塩である。 容易に加水分解しうるエステルまたは生理学に
加水分解しうるエステルとは生体内で加水分解し
て遊離酸を形成する当業技術で知られた製薬上許
容しうるエステルをいう。これらのエステルの例
としてはフエナシル、アセトキシメチル、ヒバロ
イルオキシメチル、α−アセトキシエチル、α−
アセトキシベンジル、α−ヒバロイルオキシエチ
ル、フタリジル（３−フタリジル）、インダニル
（５−インダニル）、メトキシメチル、ベンゾイル
オキシメチル、α−エチルブチリルオキシメチ
ル、プロピオニルオキシメチル、バレリルオキシ
メチル、イソブチリルオキシメチルがあげられ
る。好ましいエステルはアセトキシメチル、ピバ
ロイルオキシメチル、メトキシメチル、フタリ
ル、および５−インダニルである。 本発明はまた所望の製品として式 〔R0は水素、塩形成基または生理学的加水分
解性エステル形成基である〕 を有する酸または該酸の製薬上許容しうる塩ある
いは生理学的に加水分解しうる該酸のエステルを
製造する方法を提供するものであり、その方法は ａ 式(A) （式中のR1はベンジルまたは置換ベンジル
である） を有するエステルをパラジウムのような貴金属
触媒を用いて接触水添し、次いで、 ｂ この水添生成物を酸化し所望の酸またはその
塩を製造し、そして ｃ R0が生理学的加水分解性エステル形成基で
ある目的化合物のエステルを製造する場合には
該酸またはその塩をエステル化して容易に加水
分解しうる該酸のエステルをうる、連続工程よ
りなる。 本発明はまた所望の製品として式 〔R0は水素、塩形成基または理学的加水分解
性エステル形成基である〕を有する酸または該酸
の製薬上許容しうる塩あるいは生理学的に加水分
解しうる該酸のエステルを製造するもう一つの方
法を提供するものであり、その方法は ａ 式 を有するエステルをKMoO4、H2O2または他の
類似の過酸化物または過酸により酸化して式 を有するエステルスルホキサイドを製造し、 ｂ 酸中の金属たとえば氷酢酸中の亜鉛と該エス
テルスルホキサイドとを反応させて所望の酸ま
たはその塩を製造し、そして ｃ R0が生理学的加水分解性エステル形成基で
ある目的化合物のエステルの製造の際には上記
の酸またはその塩をエステル化して容易に加水
分解しうる該酸のエステルをうる、連続工程よ
りなる。 サルフアイドからスルホンへ酸化するために当
業技術で知られている広範囲の酸化剤を使用する
ことができが、過マンガン酸アルカリ金属塩たと
えば過マンガン酸カリおよび有機過酸たとえば３
−クロロ過安息香酸が特に都合よい試剤である。 R1の特に有用な保護基はベンジルおよび置換
ベンジルであり、４−ニトロベンジルが特によ
い。ベンジルおよび置換ベンジル基は接触水添に
より簡便にこれを除くことができる。この場合、
式(A)の化合物（R1はベンジルまたは置換ベンジ
ルである。）を不活性溶媒にとかした溶を水素雰
囲気下または窒素もしくはアルゴンのような不活
性ガスで稀釈した水素雰囲気下に触媒量の水添触
媒の存在のもとでかくはんまたはしんとうする。 この水添のための簡便な溶媒は低級アルカノー
ルたとえばメタノール；エーテルたとばテトラヒ
ドロフランおよびジオキサン；低分子量エステル
たとえばエチルアセテートおよびブチルアセテー
ト；水；およびこれらの溶媒の混合物である。然
しながら原料物質が溶解する条件をえらぶのが有
用である。水添はふつう０〜60℃の範囲の温度お
つび約１〜約100Kg／cm2の範囲の圧力で行なう。
この水添反応に使用する触媒はこの種の変換用と
して当業技術において周知のタイプの試剤であ
り、たとえばニツケル、パラジウム、白金および
ロジウムなどの貴金属が代表例としてあげられ
る。触媒は式(A)の化合物を基準として約0.01〜約
2.5重量％好ましくは約0.1〜1.0重量％の量を存在
せしめる。多くの場合、触媒は不活性担体上に担
持させるのがよく、特によい触媒はカーボンのよ
うな不活性担体に担持させたパラジウムである。
なお、反応混合物を緩衝液となし約４〜９好まし
くは６〜８の範囲のPHで操業するのが普通であ
る。ボレートおよびホスフエート緩衝剤をふつう
使用する。代表的には反応は約１時間行なう。 次の実施例は本発明の代表的な化合物の製造を
説明するためのものであつて本発明を限定するこ
とを意図したものではない。 実施例 １ カリウム2β−クロロメチル−2α−メチルペナ
ム−3α−カルボキシレイトズルン（BL−
P2013）の製造 6α−ブロモペニシラン酸Ｓ−ズルホキシド(1) １ 塩化メチレン330ml中に6α−ブロモ−ペニシ
ラン酸Ｎ，N′−ジベンジルエチレンジアミン
塩〔G.シグナレラらのJ.Org.Chem.27、2668
（1962）およびE.エプラードのNature201、
1124（1964）〕30ｇ（37.5ミリモル）をとかす。
０℃に冷却し撹拌する。 ２ 塩化メチレン溶液に濃塩酸13ml（156ミリモ
ル）をしづかに加えると１分以内にジベンジル
エチレンジアミンHCl塩（DBED・HCl）の沈
澱が生ずる。スラリを０−５℃で10分間撹拌す
る。 ３ 予め被覆したけい藻土（“デイカライト”）を
とおし過してDBED・HCl沈澱を除去しケー
キを塩化メチレン150mlで洗う。過はできる
限り手早に完了する必要がある。酸性塩化メチ
レン溶液を長時間含ませることは避けた方がよ
い。沈澱が微細なため過に問題がある。スラ
リに過助剤を加えると便利である。 ４ 併せた塩化メチレン液を洗い冷水60mlで洗
う。５分間撹拌し水相を捨てる。洗液のPHは
2.0−2.3である。 ５ 6α−ブロモペニシラン酸を含む塩化メチレ
ン溶液を減圧濃縮して65−80ml容量とする。溶
液を５℃に冷却撹拌する。 ６ 激しく撹拌しながら過酢酸40％液13ml（86.9
ミリモル）を注意して30分間にわたり加える。
反応は発熱する。氷溶で冷却し温度を15−18℃
に保つ。過酢酸10mlを加えた後ズルホキシドが
晶出初める。スラリーを０−５℃で２時間撹拌
する。 ７ 過し白色ケーキを次の順序で洗う：５℃水
10ml、０−５℃塩化メチレン10ml、最後にヘプ
タン15ml。 ８ ケーキを45℃空気オーブン中で恒量となる迄
乾燥する、約６−10時間で十分である。長時間
加熱するとピンク色が生ずる。１の重量は約
16.26ｇ（収率73.24％）となる。 ９ 反応混合物および最終生成物は15トルエン／
４アセトン／１酢酸（HAC）又は８アセト
ン／８メタノール／３トルエン／1HAC溶媒系
を用いてTLCにより検査できる。最終生成物
はNMRおよびIRで分析する必要がある。 ｐ−ニトロベンジル 6α−ブロモペニシラネ
イトｓ−ズルホキシド(2) アセトン100ml中に6α−ブロモペニシラン酸ｓ
−ズルホキシド12ｇ（0.04モル）の溶液に２−エ
チルカプロン酸カリウム7.5ｇ（0.041モル）を加
えた。この塩を過捕集し冷アセトンで洗い風乾
して全量10ｇをえた。結晶性カリウム塩を75mlの
ジメチルアセタミドにとかしｐ−ニトロベンジル
臭化物7.8ｇ（0.04モル）を加えた。溶液を23℃
で24時間撹拌し水500mlでうすめ酢酸エチルで抽
出した。酢酸エチル層を４回水洗し無水硫酸マグ
ネシウム上をとおし乾燥した。溶媒を35℃で（15
mm）蒸発し油をえたがこれは晶出した。淡褐色結
晶２をエーテルでスラリとし過捕集し９ｇ（70
ｇ）をえた。融点124−125℃（分解）。 C15H15BrN2O6Sに対する分析値： 計算値：Ｃ、41.98；Ｈ、3.05；Ｎ、6.52. 測定値：Ｃ、42.00；Ｈ、3.48；Ｎ、6.98. IR（KBr）：1800（ｓ）、1740（ｓ）、1610（ｗ）、
1520（ｓ）、1450（ｍ）、1350（ｓ）、1060（ｍ）、74
0
（ｍ）cm-1.H−NMR（60mHzDMSO）： δ1.22（ｓ、3H）、1.6（ｓ、3H）、4.67（（ｓ、1H）
、
5.2（ｄ、Ｊ〜１−５Hz、1H）、5.45（ｓ、2H）、
5.68（ｄ、Ｊ〜１−５Hz、1H）、7.5−8.5（ｍ、
4H） ｐ−ニトロベンジル2β−クロロメチル−2α−
メチル−６−ブロモペナム−3α−カルボキシレ
イト(3) 無水ジオクサン120ml中にｐ−ニトロベンジル
6α−ブロモペニシラネイトｓ−ズルホキシド(2)
５ｇ（0.012モル）の溶液を窒素のもとでキノリ
ン1.5ｇ（0.012モル）および塩化ベンゾイル1.6ｇ
（0.012モル）と共に４時間還流加熱した。溶液を
600mlの水で稀釈し酢酸エチルで抽出した。抽出
液を５％重炭酸ナトリウム溶液、５％りん酸溶液
および最後に水で洗つた。有機層を無水硫酸マグ
ネシウム上をとおし乾燥し35℃（15mm）で蒸発し
て油をえた。油から晶出した結晶を捕集しエーテ
ルで洗い更に冷トルエンで洗つて３を3.5ｇ（65
％）えた。融点130−135℃（分解） C15H15ClBrN2O5Sに対する分析： 計算値：Ｃ、40.06；Ｈ、3.14；Ｎ、6.23. 測定値：Ｃ、40.19；Ｈ、3.12；Ｎ、6.75. IR（KBr）：1792（ｓ）、1740（ｓ）、1610（ｗ）、
1520（ｓ）、1353（ｓ）、1280（ｍ）、1025（ｗ）、
990（ｗ）、750（ｗ）cm-1. NMR（60mHz、DMSO）：δ1.45（ｓ、3H）、3.5
−4.3（ｍ、2H）、5.05（ｓ、1H）、5.42（ｓ、
2H）、5.5（ｄ、Ｊ〜1.5Hz、1H）、5.62（ｄ、
Ｊ〜1.5Hz、1H）、7.5−8.5（ｍ、4H）． ｐ−ニトロベンジル2β−クロロメチル−2α−
メチルペナム−6α−カルボキシレイトズルホキ
シド(4) 塩化メチレン50ml中にｐ−ニトロベンジル3β
−クロロメチル−2α−メチル−6α−ブロモペナ
ム−3α−カルボキシレイト(3)１ｇ（0.0022モル）
の溶液をｍ−クロロペルオキシ安息香酸473mg
（0.0022モル）と23℃で３時間混合した。33℃
（15mm）で塩化メチレンを20mlに蒸発し濃縮液を
ヘプタン（“スケリソーブＢ”）50mlでうすめた。
溶媒を瀉傾し残渣をエーテルでスラリとした処し
ばらくして(4)250mgが晶出した。（収率24％）融点
136−137℃（分解） C15H14BrClH2O6Sに対する分析： 計算値：Ｃ、38.68；Ｈ、3.02；Ｎ、6.02. 測定値：Ｃ、39.14；Ｈ、3.13；Ｎ、5.96. IR（KBr）：1800（ｓ）、1760（ｓ）、1520（ｓ）、
1350（ｓ）、1200（ｓ）、1050（ｍ）、830（ｗ）、
740（ｗ）cm-1.H−NMR（60mHz・DMSO）：
δ1.32（s.3H）、3.8−4.5（ｍ、2H）、4.97（ｓ、
1H）、5.25（ｄ、Ｊ〜1.5Hz、1H）、5.45（ｓ、
2H）、5.6（ｄ、Ｊ〜1.5Hz、1H）、7.5−8.5
（ｍ、4H） カリウム2β−クロロメチル−2α−メチルペナ
ム−3α−カルボキシレイトズルホン(5)（BL−
P2013） 酢酸エチル150ml中にｐ−ニトロベンジル2β−
クロロメチル−2α−メチル−6α−ブロモ−ペナ
ム−3α−カルボキシレイトズルホキシド(4)７ｇ
（0.015モル）の溶液に水150ml中にけい藻土（“セ
ライド”）上30％パラジウム４ｇおよび重炭酸ナ
トリウム2.8ｇの懸濁液を加えた。混合物を50psi
で３時間水素添加した。触媒を別し水性層を分
離し水50ml中に過マンガン酸カリウム1.5ｇの液
を加えた。混合物を１時間撹拌し重亜硫酸ナトリ
ウム250mgを加えた。混合物を過し液を濃塩
酸でPH２とし溶液を凍結真空乾燥して白色無定形
粉末をえた。固体を酢酸エチルで抽出し蒸発して
容量20mlとしヘプタン（“スケリソーブＢ”）100
mlで稀釈した。白色吸湿性固体2β−クロロメチ
ル−2α−メチルペナム−3α−カルボン酸ズルフ
オンを捕集した。酸をアセトンにとかし固体２−
エチルカプロン酸カリウムを加えた。沈澱した結
晶性白色塩を過して170mgの５をえた。融点＞
140℃（分解）。 C8H7ClKNO5S・2H2Oに対する分析： 計算値：Ｃ、28.27；Ｈ、3.24；Ｎ、4.12. 測定値：Ｃ、28.27；Ｈ、3.69；Ｎ、3.84. IR（KBr）：1790（ｓ）、1770（ｍ）、1620（ｓ）、
1460（ｍ）：1370（ｓ）、1310（ｓ）、1200（ｓ）、
1140（ｓ）、955（ｍ）、740（ｍ）cm-1. Ｈ−NMR（100mHz、D2O）：δ1.68（ｓ、3H）、
3.2−3.9（ｍ、Ｊ〜２Hz、Ｊ〜４Hz、Ｊ〜６
Hz、2H）、4.0−4.4（ｍ、2H）、4.3（ｓ、1H）、
5.02（dd、Ｊ〜４Hz）、Ｊ〜２Hz、1H）． 実施例 ２ ビバロイルオキシメチル2β−クロロメチル−
2α−メチルペナム−3α−カルボキシレイトズ
ルホン ジメチルホルムアミド中の2β−クロロメチル
−2α−メチルペナム−3α−カルボン酸ズルホン
に１当量のトリエチルアミンを加えて撹拌し溶液
とした。次いでジメチルホルマミド中にブロモメ
チルピバレイト（１当量）の液を加え混合物を室
温で撹拌し過し液を氷水中に注入した。分離
した固体を過捕集し水洗乾燥して首題エステル
をえた。 上記の方法において使用したブロモ−メチルピ
バレイトの代りに等モル量のクロロメチルアセテ
イト、クロロメチルメチルエーテル、クロロアセ
トンおよびフエナシル臭化物をそれぞれ使用すれ
ば同じ酸のアセトオキシメチル、メトオキシメチ
ル、アセトニルおよびフエナシルエステル類がそ
れぞれ製造できる。 実施例 ３ ピバロイルオキシメチル2β−クロロメチル−
2α−メチルペナム−3α−カルボキシレイトズ
ルホンBL−P2024 アセトン200ml中にBL−P2013(5)14.6ｇ
（0.0487モル）の懸濁液を撹拌しながら10％よう
化ナトリウム水溶液４mlを加え混合物を水蒸気浴
上で還流させた。この還流懸濁液に再蒸留したク
ロロメチルピバレイト（沸点Hg7mmにおいて34
℃）14.8ml（0.1モル）を一度に加えた。混合物
を３時間撹拌還流させた後室温（22℃）迄冷却し
た。結晶性固体を過捕集し３×30mlのアセトン
で洗い併せた液を22℃以下で真空蒸発して油を
えた。この油を酢酸エチル500mlにとり200mlの水
で１回、飽和Na2SO4液で１回洗い脱色用炭素２
ｇと撹拌しながら氷浴で冷却した。20分後に混合
物をけい藻土（デイカライト）層をとおして過
し層を４×100mlの酢酸エチルで洗つた。併けた
液を22℃で真空濃縮し油をえた。次いで油を更
に22℃Hg1mm以下で濃縮して残留クロロメチルピ
バレイトを殆んど除去した。次いで油を２×50ml
のｎ−ペンタンとすりつぶし週末の間ｎ−ペンタ
ンのもとで冷所（約10℃）に放置した。エーテル
−ｎ−ペンタンの４：１混合物のもとで結晶性固
体物を固体粉末に砕いた後過捕集しエーテル−
ペンタン（１：１）とペンタンで順次洗い風乾し
た。P2O5上で４時間真空乾燥した後ビバロイル
オキシメチル2β−クロロメチル−2α−メチルペ
ナム−3α−カルボキシレイトズルホン13.37ｇ
（収率約75％）をえた。融点93−95℃ C14H20ClNO7Sに対する分析： 計算値：Ｃ、44.03；Ｈ、5.27；Ｎ、3.67. 測定値：Ｃ、44.11；Ｈ、5.08；Ｎ、3.85. 実施例 ４ カリウム2β−クロロメチル−2α−メチルペナ
ム−3α−カルボキシレイトズルホン（BL−
P2013）の再結晶 ｎ−ブタノール20mlとBL−P2013(5)１ｇの混
合物に水１mlを一度に加え分液ろ−と中で振とう
して淡黄色溶液とした。透明液を長い紙でし
９：1n−ブタノール−H2O液10mlでフラスコと
紙を洗い併せた液を更に20mlのｎ−ブタノー
ルで稀めた。えた溶液をroto−vap上の丸底フラ
スコに入れ元の容量の約半分に減圧蒸発した。純
白結晶性生成物を過捕集し６×10mlのアセトン
で洗い風乾した。収量810mg、P2O5上Hg1mm以下
で６時間真空乾燥し800mg（80％）をえた。融点
215℃（分解）。 C8H9ClNO5SK・1H2Oに対する分析： 計算値：Ｃ、29.67；Ｈ、3.39；Ｎ、4.63； Cl、10.94；K.F.H2O、5.56. 測定値：Ｃ、29.23；Ｈ、3.38；Ｎ、4.49； Cl、10.74；K.F.H2O、5.74. この再晶出法は本質的に無水物である出発物質
と異なる結晶性１水化物の生成する。 参考例 １ Chemical Abstracts27、24271および22、3828
およびGB299064参照。 ａ ジクロロメタン−水（１：１）200ml中に化
合物５（0.1モル）、重炭酸カリウム（0.3モルお
よびテトラブチルアンモニウム水素硫酸塩
（0.01モル）の溶液中に反応温度を30℃以下に
保ちながらジクロロメタン40ml中にクロロメチ
ルクロロ硫酸塩（0.115モル）の溶液を滴加し
た。添加終了後混合物を室温で30分撹拌し有機
相を分離し水相をジクロロメタン50mlで抽出し
た。有機相を併せNa2SOで乾燥し真空蒸発し
えた残渣をエーテル150mlにとかした。けい藻
土を加えた後不溶解分を別し液を真空蒸発
して化合物７をえた。 ｂ ジメチルホルマミド12ml中に化合物51.5ｇの
懸濁液にビスクロロメチル硫酸塩1.6ｇを加え
混合物を室温で45分間撹拌した。これを酢酸エ
チル50mlで稀釈し混合物を水洗し重炭酸ナトリ
ウム水溶液で洗い乾燥し真空蒸発して化合物７
を油としてえた。 ｃ ジメチルホルマミド7.5ml中に化合物５
（0.005モル）の溶液にトリエチルアミン
（0.007モル）とクロロアイオドメタン（0.030
モル）を加え混合物を室温で４時間撹拌した。
これを酢酸エチル30mlでうすめた後混合物を３
×10mlの水で洗い更に飽和塩化ナトリウム水溶
液５mlで洗い乾燥し真空蒸発して化合物７を油
としてえた。 ｄ アセト硝酸塩750ml中に化合物５（0.15モル）、
硝酸銀（0.15モル）および酸化銀（7.5ｇ）の
混合物にクロロアイオドメタン（1.5モル）を
加えた。室温で48時間撹拌した後銀塩類を別
し液を真空蒸発乾固した。残渣を酢酸エチル
200mlにとかし液を飽和塩化ナトリウム水溶液
で洗い過し乾燥し真空蒸発して化合物７を得
た。 化合物７および他の中間体および本発明の最終
製品は必要ならば“セフアーデツクス”LH20上
で溶離液としてクロロホルム−ヘクサン（65：
35）を使つてカラムクロマトグラフ法により又は
例えばマリンクロツトCC−７およびヘクサン−
酢酸エチル（３：２）又は酢酸エチル−石油エー
テル（８：２又は７：３又は１：９又は15：85）
又は酢酸エチル−ｎ−ヘクサン（４：６又は３：
１）又は酢酸エチル−ヘクサン（１：３又は１：
１又は４：１）又はシクロヘクサン−酢酸エチル
（１：１）を使つてシリカゲルクロマトグラフ法
により精製できる。 薄層クロマトグラフ法も便利である。“セフア
デツクス”は交差結合したデキストラン２−（ジ
メチルアミノ）エチル２−〔〔２−（ジエチル−ア
ミノ）エチル〕ジエチルアンモニオ〕エチルエー
テル塩化物塩酸塩エピクロルヒドリンである。
（メルク索引、９版、第7337項参照） 化合物７（0.2モル）とよう化ナトリウム（0.3
モル）をアセトン150ml中で室温において18時間
撹拌した。えた懸濁液を約０℃に冷却し撹拌しな
がら飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えてPH約
7.2に調節した。0.5M千万硫酸ナトリウム水溶液
で滴定して無色とした後液を撹拌しながら水150
mlを滴加して固体化合物８を沈澱させこれを過
捕集し２×20mlのアセトン−水（１：１）液、２
×20mlのイソプロパノールおよび２×20mlのエー
テルで順次洗い乾燥した。 アンピシリンは米国特許第3316247号の方法に
おいてメチルアセトアセテイトの使用により化合
物９に転化できる。次いでジメチルホルマミド1l
中に化合物９（0.57モル）の溶液を撹拌しながら
化合物８（0.5モル）を５℃において加えた。５℃
で15分間撹拌した後酢酸エチル4lと飽和塩化カル
シウム水溶液2lの氷冷混合液を撹拌しながら反応
混合物を注入した。有機層を分離し飽和塩化カル
シウム水溶液２×500mlで洗い過し約１に真
空蒸発して化合物10の濃溶液をえた。この液に水
500mlとｎ−ブタノール500mlを加え撹拌しながら
アミノ保護基が除去される迄4N塩酸を滴加して
化合物11の溶液とした。酸添加終了後混合物を撹
拌しながらエーテル1lと水500mlを加え、水相を
分離し有機相を800mlの水で抽出した。併せた抽
出水液をエーテル１で洗つた後塩化ナトリウム
640ｇとジクロロメタン２を加え混合物を15分
撹拌した。有機相を分離し水相をジクロロメタン
１で抽出し併せた抽出液をMgSO4で乾燥し約
600ml迄減圧蒸発して化合物11の濃溶液をえた。
これに２−ブタノン200mlを加えて冷却し沈澱し
た固体６−〔（Ｒ）−２−アミノ−２−フエニルア
セトアミド〕−3.3−ジメチル−７−オクソ−４−
チア−１−アザビシクロ〔3.2.0〕−ヘプタン−２
−カルボニルオキシメチル2β−クロロメチル−
２−α−メチルペナム−3α−カルボキシレイト
ズルホン(11)を過捕集した。 参考例 ２ ６−〔（Ｒ）−２−アミノ−２−ｐ−ヒドロオキ
シフエニル−セトアミド〕−３，３−ジメチル
−７−オクソ−４−チア−１−アザバイシクロ
〔3.2.0〕ヘプタン−２−カルボニルオキシメチ
ル・2β−クロロメチル−２−α−メチルペナ
ム−3α−カルボキシレイトズルホン 参考例１の方法においてアンピシリンをアモキ
シリンに置換して式： で表わされる首題化合物を製造した。 実施例 ５ 米国特許3860579号に記載のとおり再結晶した
フタリド50ｇ（0.375モル）と再結晶したＮ−ブ
ロモスクシンイミド（0.375モル）とCCl41中で
α−アゾ−ブチロニトリル約100mgの存在のもと
で4.5時間還流させた。混合物を約15℃に冷却し
スクシンイミドを過除去し約100mlCCl4で洗つ
た。併せたCCl4相を真空濃縮し約150mlとし生じ
た固体３−ブロモフタリドを過捕集し約50mlの
CCl4で洗い風乾して54ｇをえた。これを沸とう
するシクロヘクサンから再晶出させて50ｇとなつ
た。融点84−86℃。 ジメチルホルマミド（DMF：３Å分子ふるい
をとおし少なくとも３週間乾燥した）20ml中に化
合物５（BL−P2013）2.3ｇ（0.0075モル）の一部
溶液一部懸濁液を撹拌しながら３−ブロモフタリ
ド(12)1.7ｇ（0.008モル）を加え混合物を22℃で４
時間撹拌した。えた混合物を氷冷水200mlと氷冷
酢酸エチル200mlの混合液中に注入し（フラスコ
を少量の酢酸エチルで洗う）混合物を振とうし
た。次いで有機溶媒相を分離し氷冷水100mlで７
回にわたり洗つた。酢酸エチル相を飽和Na2SO4
水溶液で１回洗い冷却のままNa2SO4をとおし乾
燥し過し真空蒸発乾固しえた残渣油をメチルシ
クロヘクサン25mlで２回、“スケリソーブＢ”（沸
点60−68℃、本質的にｎ−ヘクサン）25mlで２回
およびｎ−ヘクサン25mlで４回順次すりつぶして
後風乾して白色に近い固体化合物132.5ｇをえた。
この生成物をHg1mm以下でP2O5上をとおし乾燥
して化合物132.5ｇをえた。融点104℃（分解）、
その純度は85−95％と推定された。 C16H14ClNO7Sに対する分析： 計算値：Ｃ、51.61；Ｈ、3.79； Ｎ、3.77；Cl、9.53 測定値：Ｃ、52.59；Ｈ、4.67； Ｎ、3.21；Cl、7.73； K.F.H2O、0.27. 実施例 ６ ピバロイルオキシメチル2β−クロロメチル−
2α−メチルペナム−3α−カルボキシレイトズ
ルホン カリウム2β−クロロメチル−2α−メチルペナ
ム−3α−カルボキシレイトズルホン水化物１ｇ
（0.0031モル）および3A分子ふるい１ｇの混合物
をジメチルアセトアミド15ml中で23℃で２時間撹
拌した。この混合物に塩化ピバロイルオキシメチ
ル470mg（0.0031モル）を加え18時間撹拌をつづ
けた。分子ふるいを別し液を水100mlでうす
め酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルを９回水洗
し無水硫酸マグネシウをとおし乾燥し30℃（15
mm）で溶媒を除去してえた油をシリカ上シリカル
CC−７（塩化メチレン８、酢酸エチル２）を用い
てクロマトグラフ法にかけ１スポツトRf.5.を示
した。残渣をヘプタン（“スケリソーブＢ”）から
晶出させてピバロイルオキシメチル2β−クロロ
メチル−2α−メチルペナム−3α−カルボキシレ
イトズルホン100mgをえた。融点94−95゜。 分析： 計算値：Ｃ、44.03；Ｈ、5.27；Ｎ、3.67. 測定値：Ｃ、44.20；Ｈ、5.24；Ｎ、3.63. NMRとIRスペクトルは構造式と一致した。 実施例 ７ ナトリウム2β−クロロメチル−2α−メチルペ
ナム−3α−カルボキシレイトズルホン 水５mlと酢酸エチル10ml中にBL−P2013（カリ
ウム塩）500mlの溶液を撹拌しながらPH１となる
迄2NHClを加えた。（氷浴中で激しく撹拌した。）
混合物をNa2SO4で飽和させ水相を分離し有機相
を氷中でNa2SO4をとおし乾燥した後過し湿PH
紙が中性とる迄無水ｎ−ブタノール中50％NaEH
（２−エチルカプロン酸ナトリウム）を滴加した。
激しく撹拌しても生成物は晶出しなかつた。次い
で真空濃縮しえた油をアセトン５mlにとかし撹拌
したが晶出しなかつた、エーテルを曇点迄加えた
が撹拌して晶出せず、rotovap上真空濃縮し生じ
た油を酢酸エチルにとかし水１滴を加え撹拌した
が晶出しなかつた。次いで残渣をｎ−ブタノール
５mlとすりつぶし無定形白色粉末200mgをえた。
これをエーテルで洗い風乾しP2O5上で真空乾燥
24時間後最終ナトリウム2β−クロロメチル−2α
−メチルペナム−3α−カルボキシレイトズルホ
ン180mgをえた。分解温度100℃以上不定。 C8H9ClNO5SNaに対する分析： 計算値：Ｃ、33.10；Ｈ、3.13；Ｎ、4.89. 測定値：Ｃ、33.20；Ｈ、3.69；Ｎ、4.44. K.F.H2O、4.04 実施例 ８ カリウム2β−クロロメチル−２−メチルペナ
ム−３−カルボキシレイトズルホン（BL−
P2013） 水10、水素炭酸ナトリウム130ｇ（1.25モル）
およびBaSO4上10％Pd200ｇの混合物に酢酸エチ
ル５中にとかしたｐ−ニトロベンジル6α−ブ
ロモ−2β−クロロメチル−２−メチルペナム−
３−カルボキシレイトズルホン272ｇ（0.565モ
ル）の液を加えた。混合物を40℃圧力１Kgで水素
添加した。５時間後水素吸収が非常におそくなつ
たのでBaSO4上10％Pd200ｇを加えも早水素吸収
が認められなくなる迄水素添加した。 けい藻土（“セライド”）層をとおしてスラリを
過し層を水洗し水相を酢酸エチル３で洗つ
た。水溶液に３の酢酸エチルを加え混合物を10
℃で12NHCl150mlを加えてPH1.5とした。有機相
を分離し水溶液をNa2SO4・10H2Oで飽和し２×
１の酢酸エチルで抽出した。抽出液を併せ硫酸
マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除去しブタノ
ール中2N・２−エチル−カプロン酸カリウム液
260mlを０℃で加えた。 ０度で２時間撹拌後カリウム2β−クロロ−メ
チル−２−メチルペナム−３−カルボキシレイト
ズルホン（BL−P2013）を捕集し室温で真空乾
燥し収量134.8ｇ（約70％）をえた。 参考例 ３ ｐ−ニトロベンジル6α−ブロモペニシリネイ
トズルホキシド 方法：―Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド200mlに
6α−ブロモペニシラン酸ズルホキシド44ｇ
（0.148モル）を加え更にトリエチルアミン20.5ml
（0.148モル）とｐ−ニトロベンジル臭化物38.2ｇ
（0.177モル）を加えた後22゜で20時間撹拌した。 反応混合物を１の水中に注入し３×300mlの
塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン抽出液を
併せ５％重炭酸ナトリウム水溶液200mlで洗い硫
酸ナトリウム上をとおし５℃で30分間乾燥した。
液を過し真空蒸発してえた残渣をエーテルでう
すめ固体を過捕集し乾燥してｐ−ニトロベンジ
ル6α−ブロモペニシリネイトズルホキシド54ｇ
をえた。収率85％。NMRは構造式と一致した。
この工程の収率はＫ−塩エステル化工程における
と同じであつた。Ｋ−塩製造（この工程収率85−
90％）の必要がないのが利点である。 参考例 ４ ｐ−ニトロベンジル6α−ブロモベニシラネイ
トズルホキシドの製造 Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド4375に6α−
ブロモペニシラン酸（ｓ）ズルホキシド873.0ｇ
（2.95モル）を加え内部温度を35℃以下に保ちな
がら撹拌しトリエチルアミン293ｇ（2.95モル）
を加え更にｐ−ニトロベンジル臭化物764ｇ
（3.54モル）を加えた。混合物を室温で５時間撹
拌した後一夜放置した。 反応混合物を20の水に注入し３×７の塩化
メチレンで抽出した。併せた有機抽出液を５×７
を水および７の５％重炭酸ナトリウム水溶液
で洗い無水硫酸マグネシウム上をとおし乾燥し
た。 硫酸マグネシウムを別し液を蒸発してて残渣
を晶出させ４のジエチルエーテルを加え結晶を
捕集し室温で乾燥してｐ−ニトロベンジル6α−
ブロモペニシラネイトズルホキシド1171ｇ（92
％）をえた。 Br18.4％（計算値18.53）、 αD（0.25％MeOH）＋162゜。 参考例 ５ ｐ−ニトロベンジル6α−ブロモ−2β−クロロ
メチル−２−メチルペナム−３−カルボキシレ
イトズルホンの製造 酢酸16にｐ−ニトロベンジル6α−ブロモ−
2β−クロロメチル−２−メチルペナム−３−カ
ルボキシレイト364.6ｇ（0.812モル）を加えた。
えた液を撹拌しながら水26中にKmnO4282ｇ
（1.78モル）の液を室温で３時間にわたり滴加し
た。次いで混合物を室温で１時間撹拌し液が無色
になる迄37％H2O2を滴加した。水30を加えた
後混合物を１時間室温で撹拌し沈澱した結晶を捕
集し３×５の水と２×２のエタノールで洗い
室温で真空乾燥し297ｇ（76％）をえた。αD（0.5
％CH2Cl）＋75.9゜ 実施例 ９ BL−P2013遊離酸の製造 酢酸エチル25mlと水10mlの混合物にBL−
P2013カリウム塩800mg（0.00261モモル）を加え
た。固体がすべてとけ終つた後混合物を激しく撹
拌しながら水層から沈澱がこれ以上できなくなる
迄50％りん酸水溶液を滴加した。酢酸エチル層を
分離し飽和塩化ナトリウム溶液で洗い無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。乾燥剤を別し酢酸エチ
ル10mlで洗つた。（洗液は元の液と併せた）酢
酸エチルに“スケリソーブＢ”を加え曇点（約10
ml）とした。混合物に活性炭（“ダルコKB”）
500mgを加え処理し別し液を“スケリソーブ
Ｂ”15mlを加えうすめBL−P2013遊離後の結晶
種を入れた。室温で３時間後遊離酸の結晶性沈澱
を捕集しP2O5をとおし真空乾燥して323mg（46
％）をえた。融点100℃以上でしづかに分解。 C8H10ClNO5Sに対する分析： 計算値：Ｃ、35.89；Ｈ、3.77； Ｎ、5.23；Cl、13.25 測定値：Ｃ、35.88；Ｈ、3.91； Ｎ、5.41；Cl、13.52 この生成物は23℃で数日貯蔵した処不安定とわ
かつた。 実施例 10 6α−ブロモペニシラン酸ズルホキシド 塩化メチレン３に6α−ブロモペニシラン酸
Ｎ，N′−ジベンジル−エチレンジアミン塩300ｇ
（0.75モル）を加えこの懸濁液を５℃に冷却しよ
く撹拌しながら130mlの濃HClを15分にわたり滴
加した。次いでけい藻土（“セライド）層をとお
し過しケーキを３×250mlの塩化メチレンで洗
つた。 併せた塩化メチレン液を２×500mlの水で洗い
硫酸ナトリウム上をとおし15分間乾燥した。硫酸
ナトリウムを別し液を約750ml迄減圧蒸発し
た。 この液を５℃に冷却し激しく撹拌しながら温度
を５乃至12℃に保つ様に40％過酢酸130mlを滴加
した。添加は全く発熱反応であつた。添加後５℃
でスラリを２時間撹拌し生成物を過捕集し冷水
（５℃）100mlと冷塩化メチレン（５℃）100mlで
洗つた。かくて6α−ブロモペニシラン酸ズルホ
キシド126ｇ（57％）を得た。融点129℃゜ IRとNMRスペクトルは望む生成物と一致し
た。 C8H10BrNO4Sに対する分析： 計算値：Ｃ、32.44；Ｈ、3.40；Ｎ、4.73. 測定値：Ｃ、32.30；Ｈ、3.35；Ｎ、4.71、 H2O、2.18. カリウム6α−ブロモペニシラネイトズルホキ
シド アセトン３に6α−ブロモペニシラン酸ズル
ホキシド126ｇ（0.43モル）およびｎ−ブタノー
ル中50重量％２−エチルカプロン酸カリウム液
162mlを加え22℃で１時間撹拌後生成物を過捕
集し２×250mlのアセトンで洗い乾燥した。かく
てカリウム6α−ブロモペニシラネイトズルホキ
シド127ｇ（90℃）をえた。融点185゜。IRと
NMRスペクトルは望む構造式と一致した。 C8H9BrKNO4Sに対する分析： 計算値：Ｃ、28.75；Ｈ、2.71；Ｎ、4.19. 測定値：Ｃ、29.03；Ｈ、2.78；Ｎ、4.04. ｐ−ニトロベンジル6α−ブロモペニシラネイ
トズルホキシド Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド１にカリウム
6α−ブロモペニシラネイトズルホキシド145ｇ
（0.43モル）を加え撹拌しながら22゜においてｐ−
ニトロベンジル臭化物115ｇ（0.53モル）を加え
22℃で20時間撹拌した。 この反応混合物を氷３に注入し３×1500mlの
酢酸エチルで抽出した。併せた抽出液を２×500
mlの５％重炭酸ナトリウム水溶液で洗い硫酸ナト
リウム上で30分間乾燥した。硫酸ナトリウムを
別し液を減圧蒸発しえた残渣をジチルエーテル
１で処理し生成物を晶出させた。結晶を過捕
集し２×100mlのジエチルエーテルで洗い乾燥し
てｐ−ニトロベンジル6α−ブロモペニシラネイ
トズルホキシド162ｇ（87％）をえた。融点111
℃。IRとNMRスペクトルは望む構造式と一致し
た。 C15H16BrN2O6Sに対する分析： 計算値：Ｃ、41.78；Ｈ、3.51；Ｎ、6.50； 測定値：Ｃ、41.66；Ｈ、3.45；Ｎ、6.85； H2O、0.69. ｐ−ニトロベンジル6α−ブロモ−2β−クロロ
メチル−２−メチルペナム−３−−カルボキシ
レイト ｐ−ジオクサン１にｐ−ニトロベンジル6α
−ブロモペニシラネイトズルホシド70ｇ（0.16モ
ル）を加え更に塩化ベンゾイル21.2ml（0.10モ
ル）とキノリン21.8ml（0.19モル）を加えた。反
応混合物を４時間還流させた後22゜に冷却し
H2O2500ml中に注入し３×800mlの酢酸エチルで
抽出した。併せた抽出液を300mlの５％重炭酸ナ
トリウム水溶液、300mlの５％りん酸水溶液およ
び300mlの水で順次洗つた。酢酸エチル液を硫酸
ナトリウム上をとおし30分乾燥し硫酸ナトリウム
を別した。液を減圧蒸発しえた残渣を再び酢
酸エチル１にとかし再び減圧蒸発して残渣をえ
た。ジエチルエーテルを１を加え生成物を過
捕集してｐ−ニトロベンジル6α−ブロモ−2β−
クロロメチル−２−メチルペナム−３−カルボキ
シレイト41ｇ（57％）をえた。融点132゜、IRと
NMRスペクトルは望む構造式と一致した。 C16H14BrClN2O5Sに対する分析： 計算値：Ｃ、40.06；Ｈ、3.14；Ｎ、6.23. 測定値：Ｃ、40.62；Ｈ、3.11；Ｎ、6.13. ｐ−ニトロベンジル6α−ブロモ−2β−クロロ
メチル−２−メチルペナム−３−カルボキシレ
イトズルホキシド 塩化メチレン1200mlにｐ−ニトロベンジル6α
−ブロモ−2β−クロロメチル−２−メチルペナ
ム−３−カルボキシレイト51ｇ（0.11モル）を加
え更にｍ−クロロペルオキシ安息香酸23ｇ（0.12
モル）を加えた。液を22゜で２時間撹拌し減圧蒸
発して湿残渣をえた。これにジエチルエーテル４
を加え１時間撹拌し10゜で20時間放置した。晶
出した生成物を過捕集し２×200mlのジエチル
エーテルで洗い乾燥しｐ−ニトロベンジル6α−
ブロモ−2β−クロロメチル−２−メチルペナム
−３−カルボキシレイトズルホキシド39ｇ（75
％）えた。融点132゜。IRとNMRスペクトルは望
む構造式と一致した。 C15H14BrClN2O6Sに対する分析： 計算値：Ｃ、38.69；Ｈ、3.03；Ｎ、6.07； 測定値：Ｃ、38.98；Ｈ、3.04；Ｎ、5.84； H2O、0.35. カリウム2β−クロロメチル−２−メチルペナ
ム−３−カルボキシレイトズルホン（BL−
P2013） 水600mlに“セライド”上30％Pd8ｇと重炭酸
ナトリウム16ｇ（0.19モル）を加えた。酢酸エチ
ル400ml中にｐ−ニトロベンジル6α−ブロモ−2β
−クロロメチル−２−メチルペナム−３−カルボ
キシレイトズルホキシド32ｇ（0.69モル）をとか
して上記スラリに加えた。混合物をパール装置上
で50p、sci、22℃で４時間水素添加した。焼結ガ
ラスろーと上の“セライド”層をとおしてスラリ
を過し層を２×50mlの水で洗い併せた液と洗
液の水層を分離した。水層を200mlのジエチルエ
ーテルで洗い5゜に冷却し40％H3PO4を加えてPHを
7.5乃至8.0に保ちながら水200ml中にKMnO412ｇ
（0.076モル）の溶液を30分にわたり滴下した。ピ
ンク色が５分間きえなかつた時KMnO4の添加を
やめた。反応混合物を少量（約50mg）の重亜硫酸
ナトリウムと30分間撹拌した後スラリを“セライ
ト”層でした。層を２×50mlの水で洗い液と
洗液を併せ500mlの酢酸エチルと層に撹拌しPHを
2NHClで1.5とした。分離した水層を硫酸ナトリ
ウムで飽和させた。これを再び２×400mlの酢酸
エチルで抽出し併せた抽出液を5゜で硫酸ナトリウ
ム上で30分間乾燥した。硫酸ナトリウムを別し
液を減圧蒸発し残渣をえた。これをアセトン
160mlにとかしジエチルエーテル160mlとｎ−ブタ
ノール中50重量％２−エチル−カプロン酸カリウ
ムを加えて溶液の湿したPH紙が中性となる様に加
えた。晶出したBL−P2013のカリウム塩を過
捕集しジエチルエーテルで洗い乾燥してカリウム
2β−クロロメチル−２−メチルペナム−３−カ
ルボキシレイトズルホン（BL−P2013）16ｇ
（76％）をえた。融点202゜、IRとNMRスペクト
ルは望む構造式と一致した。 C8H9ClKNO5Sに対する分析： 計算値：Ｃ、31.42；Ｈ、2.97；Ｎ、4.58； 測定値：Ｃ、31.18；Ｈ、2.98；Ｎ、4.51； H2O、0.93。 実施例 11 ピパロイルオキシメチル2β−クロロメチル−
２−メチルペナム−３−カルボキシレイトズル
ホン（BL−P2024） アセトン200ml中にカリウム2β−クロロメチル
−２−メチルペナム−３−カルボキシレイトズル
ホン（BL−P2013）14.6ｇ（0.0487モル）の懸濁
液を撹拌しながらよう化ナトリウム10％水溶液４
mlを加え混合物を水蒸気浴上で還流させた。この
還流懸濁液に再晶出したクロロメチルピバレイト
（沸点Hg7mmにおいて34℃）14.8ml（0.1モル）を
一度に加えた。混合物を３時間撹拌還流した後室
温（22℃）に冷却した。晶出固体を過捕集し３
×30mlのアセトンで洗い併せた液を22℃以下で
減圧蒸発して油をえた。油を酢酸エチル500mlに
とり水200mlで１回と飽和Na2SO4液200mlで１回
洗つた。この液を冷却（氷浴）しつつ脱色炭２ｇ
と撹拌しながらNa2SO4上をとおし簡単に乾燥し
た。20分後“セライド”層をとおして混合物を
過し層を酢酸エチル４×100mlで洗つた。併せた
液を22℃で減圧濃縮して油をえた。油を更に
Hg1mm以下で22℃で濃縮して残留クロロメチルピ
バレイトの殆んどを除去した。次いで残つた油を
２×50mlのｎ−ペンタンとすりつぶし週末を約10
℃のｎ−ペンタンの下においた。次いでえた固体
結晶性物質をジエチルエ−テル−ｎ−ペンタン
４：１混合物40mlの下で砕き粉末とした。生成物
を過捕集しジエチルエーテル−ｎ−ペンタン
（１：１）とｎ−ペンタンで順次洗い風乾した。
P2O5上高真空で乾燥しピバロイルオキシメチル
2β−クロロメチル−２−メチルペナム−３−カ
ルボキシレイトズルホン（BL−P2024）13.37ｇ
（約75％）をえた。融点93−95℃。 BL−P2024の精製 上記のとおりえた粗BL−P2024約３ｇを酢酸
エチル５mlにとかし4.5×40cmシリカゲル（マリ
ンロツトCC−７）管上に入れ４：1V／VCH2Cl
−酢酸エチルで溶離した。Bf0.84において単一ス
ポツトをもつ分別部分（シリカゲル板上４：
1CH2Cl−酢酸エチルを用いるTLC、I2検出）を
併せ減圧濃縮して結晶性固体1.38ｇをえた。この
物質の一部900mgを酢酸エチル５mlにとかし、え
た液を過し石油エーテル（“スケリーソーブ
Ｂ”）で殆んど曇点迄稀釈した後室温で３日間貯
蔵した。生成した結晶を過捕集し石油エーテル
で洗い乾燥して純BL−P2024 560mgをえた。融
点100−101゜。 C14H20ClNO7Sに対する分析： 計算値：Ｃ、44.03；Ｈ、5.27；Ｎ、3.67. 測定値：Ｃ、44.11；Ｈ、5.08；Ｎ、3.85. 本出願書中の温度はすべて摂氏度で表わしてい
る。 実施例 12 BL−P2013アンモニウム塩の製造 １ アセトン−メタノール（容量１：１）20ml中
にとかしたBL−P2013の遊離酸250mgの液を
過し透明液とした。 ２ アセトン−メタノール（容量１：１）10mlに
水酸化アンモニウム（30％、試薬級）１mlを加
えて無水アンモニウム液をつくり撹拌しながら
無水硫酸マグネシウム１ｇを加え混合物を紙
でし液を“無水アンモニウム液”とした。 ３ 方法１の液に“無水アンモニウム液”約２
mlをしづかに加えよく撹拌した。 ４ ジエチルエーテル100mlを方法３の混合物と
混合しBBL−P2013のアンモニウム塩を沈澱さ
せた。 ５ 白色アンモニウム塩を溶媒から分離し２×50
mlのジエチルエーテルで洗つた。 ６ 分離した粉末を真空オーブンで35℃で一夜乾
燥した。 ７ 分析結果次のとおり： 計算値：Ｃ、33.7；Ｈ、4.6；Ｎ、9.8. 測定値：Ｃ、33.66；Ｈ、4.63；Ｎ、10.12； KFにより乾燥． 顕微鏡検査：結晶性物質． 実施例 13 BL−P2013の非吸湿性ナトリウム塩の製造 １ アセトン−メタノール（容量１：１）４ml中
にBL−P2013の遊離酸50mgをとかした。過
し透明液とした。 ２ アセトン−メタノール（容量１：１）混合液
10mlに２−エチルカプロン酸ナトリウム40mgを
とかして２−エチルカプロン酸ナトリウム液を
つくつた。 ３ 方法１の液に方法２の溶液10mlを加えよく
混合した。 ４ ジエチルエーテル10mlに方法３の混合物を混
合しBL−P2013のナトリウム塩を沈澱させた。 ５ 白色塩をジエチルエーテル中に１−２時間浸
漬した後溶媒から分離し３×５mlのジエチルエ
ーテルで洗つた。 ６ 分離した粉末を30℃真空オーブン中で一夜乾
燥した。 実施例 14 BL−P2013の再結晶 BL−P2013 400mgを最少量のアセトン−H2O
（容量１：１）にとかし10mlのアセトンで稀め
過した後アセトンを加え25mlとし激しく撹拌30分
後に結晶性水化物を過捕集しアセトンでよく洗
い風乾後Hg1mm以下で一夜真空乾燥し280mgをえ
た。 C8H9ClNOSK・H2Oに対する分析値： 計算値：Ｃ、29.67；Ｈ、3.39；Ｎ、4.63； Cl、10.94；H2O、5.55. 測定値：Ｃ、29.32；Ｈ、3.32；Ｎ、4.44； Cl、11.31；H2O、5.90. 実施例 15 BL−P2013のＮ，N′−ジベンジルエチレン−
ジアミン塩 BL−P2013 306mg（0.001モル）をH2O7mlにと
かし水７ml中にＮ，N′−ジベンジル−エチレン
ジアミン２酢酸塩180mg（0.0005モル）の液に加
えた。混合物を撹拌すると塩が晶出し約10−15分
後に塩を過捕集し風乾しBL−P2013のＮ，
N′−ジベンジルエチレンジアミン塩300mgをえ
た。これを沸とうするアセトン約10mlにとかしエ
ーテルで曇点迄稀めて再晶出させ風乾し真空乾燥
して260mgをえた。 分析計算値：Ｃ、51.69；Ｈ、5.42；Ｎ、7.53； Cl、9.55. 測定値：Ｃ、49.39；Ｈ、5.49；Ｎ、7.05； Cl、8.96；H2O、1.23（KF）． 実施例 16 BL−P2013のクロロメチルエステル 水50mlとCH2Cl250mlの混合液中にBL−P2013
(5)15.25ｇ（0.05モル）、KHCO315ｇ（0.15モル）
およびテトラブチル−アンモニウム水素硫酸塩
（アルドリツヒケミカル社）1.7ｇ（0.005モル）
の混合物を激しく撹拌しながらCH2Cl240ml中に
ClCH2−Ｏ−SO2Cl9.5ｇ（0.0575モル）の溶液を
滴加した。温度が26℃迄上昇し添加（約15分かか
つた）後更に30分撹拌した。生成物が晶出したの
で溶液とするため更約400mlのCH2Cl2を加えた。
CH2Cl2層を分離しCH2Cl250mlで洗いそれらを併
せてMgSO4上で乾燥し脱色炭素（“ダルコKB”）
２ｇを加えた。約30分後混合物を過し約50mlに
濃縮し150mlのイソプロピルアルコールを加えた。 CH2Cl2の残りを減圧除去した。えた結晶性沈
澱を過捕集しイソプロピルアルコールで十分洗
い風乾した。Hg1mm以下で真空乾燥して8.5ｇの
クロロメチル2β−クロロメチル−２−メチルペ
ナム−３−カルボキシレイトズルホン(7)をえた。
融点116゜（分解、100℃以上だ暗色化。） C9H11Cl2NO5Sに対する分析： 計算値：Ｃ、34.18；Ｈ、3.51；Ｎ、4.43； Cl、22.43. 測定値：Ｃ、34.16；Ｈ、3.45；Ｎ、4.47； Cl、22.46；H2O、0.33（KF） 推定純度90−95％範囲． BL−P2013のアイオドメチルエステル アセトン25ml中にBL−P2013(7)のクロロメチ
ルエステル５ｇ（0.0159モル）の混合物を撹拌し
ながらよう化ナトリウム３ｇ（0.02モル）を加え
た。えたスラリを17時間撹拌し約０℃に冷却し
た。飽和KHCO3水溶液２滴を加え混合物を10分
間にわたりしづかに水を滴加し50mlを加えた。ス
ラリは急に黄色から灰色、紫、黒色と変りここで
直ちに結晶を過捕集し冷アセトン−水（１：
２）、イソプロピルアルコール３×10ml、ジエチ
ルエーテルおよびｎ−ペンタンで順次洗い風乾し
てBL−P2013のアイオドメチルエステル(8)5.55ｇ
（91％）をえた。融点118−119℃（分解）。推定純
度約90％。 参考例 ６ ６−〔（Ｒ）−２−アミノ−２−フエニルアセタ
ミド〕−３，３−ジメチル−７−オクソ−４−
チア−１−アザ−バイシクロ〔3.2.0〕ヘプタ
ン−２−カルボニル−オキシメチル2β−クロ
ロメチル−２−α−メチル−ペナム−3α−カ
ルボキシレイトズルホン アセトン60ml中に上記アンピシリン(9)のデイン
塩（イソプピルアルコール１分子で溶媒和した）
5.46ｇ（0.01モル）の混合物を氷浴中で冷却し撹
拌しながらBL−P2013(8)のアイオドメチルエス
テル(9)4.08ｇ（0.01ml）を加え、えた透明に近い
液を撹拌し30分後に氷浴をとり去り５時間つづけ
た。次いでroto−vap上でアセトンの大部分を真
空除去しえた濃縮液を200mlの冷酢酸エチルにと
かし２×50mlの氷冷水と２×100mlの飽和
Na2SO4水溶液で洗つた。次いで酢酸エチル液を
Na2SO4上をとおし乾燥し過しroto−vap上で
殆んどの酢酸エチルを真空除去した。残渣を２×
200mlの乾燥ジエチルエーテルとすりつぶし、え
た固体を過捕集してピンク色粉末10を5.5ｇえ
た。この粉末を水50ml、ｎ−ブタノール50mlおよ
び酢酸エチル20mlの混合物と撹拌しながら
6NHClを滴下してPH2.5に保ち約45分にわたり
HCl−２滴加えてPH2.2−2.5に保つた。PHがも早
上昇しなくなつた時これに100mlのジエチルエー
テルを加えよく混合した。水相を分離し有機層を
水25mlで抽出した液を併せた。水溶液を50mlのジ
エチルエーテルで抽出しエーテルは捨てた。 次いで水層を100mlの２−ブタノン（メチルエ
チルケトン）の下で激しく撹拌しながら水層を
Na2SO4で飽和させた。２−ブタノン層を分離し
氷浴中でNa2SO4上をとおし30分乾燥し過し濃
縮して殆んど乾燥させた。残留油をｎ−ブタノー
ルとすりつぶして固体としエーテルでよく洗いｎ
−ペンタンで洗い風乾しP2O5上でHg1mm以下で
真空乾燥して粗６−〔（Ｒ）−２−アミノ−２−フ
エニルアセト−アミド〕−３，３−ジメチル−７
−オクソ−４−チア−１−アザバイシクロ
〔3.2.0〕ヘプタン−２−カルボニルメチル2β−ク
ロロメチル−２−α−メチルペナム−3α−カル
ボキシレイトズルホン1.6ｇをえた。IRと
NMRスペクトルは構造式(11)と一致したが純度は
高くなかつた。この固体生成物は少なくも40％、
多分80％程度の６−〔（Ｒ）−２−アミノ−２−フ
エニルアセトアミド〕−３，３−ジメチル−７−
オクソ−４−チア−１−アザバイシクロ〔3.2.0）
−ヘプタン−２−カルボニルオキシメチル2β−
クロロメチル−２−α−メチルペナム−3α−カ
ルボキシレイトズルホンを含むと推定された。 実施例 17 BL−P2013の改良合成法 本法は前の接触還元法を省略してBL−P2013
の製法を簡素化したものである。 （ニユーヨーク、アカデミツクプレスのエドウ
インＨ、フリン著セフアロスポリン類およびペニ
シリン類の633ページ参照） 乾燥CH2Cl21に6α−ブロモペニシラン酸ズル
ホキシド(1)30ｇ（0.1モル）をとかし続いてピリ
ジン16.2ml（0.2モル）とトリクロロエタノール
29.8ｇ（0.2モル）を加えた。次にジクロロヘキ
シルカルボジイミド20ｇ（0.1モル）を加え混合
物を22℃で16時間撹拌した。ジクロロヘキシルウ
レアが沈澱しはじめその終了の時別した。液
を200mlの５％重炭酸ナトリウム水溶液、200mlの
10％りん酸液および100mlの飽和Na2SO4水溶液
で洗つた。有機相を硫酸ナトリウムをとおし５℃
で30分間乾燥し過し蒸発して油とした。ジエチ
ルエーテルを加え激しく撹拌し生成物227ｇ（63
％）を晶出させた。 化合物226.5ｇ（0.062モル）をｐ−ジオクサン
500mlにとかし塩化ベンゾイル8.5ml（0.078モル）
とキノリン8.75ml（0.078モル）を加えた。液を
４時間還流させた後1100mlの水中に注入し生成物
３を２×400mlの酢酸エチル中に抽出した。抽出
液を併せ200mlの５％重炭酸ナトリウム水溶液、
200mlの５％りん酸液および200mlの飽和硫酸ナト
リウム水溶液で順次洗い硫酸ナトリウム上で５℃
で30分間乾燥し蒸発してえた油(3)をそのまま次の
反応に使用した。 前工程でえた化合物３を氷酢酸１にとかし22
℃で撹拌しながらピンク色が消えなくなる迄飽和
KMnO4水溶液を滴加した。（即ち紙片上の１
滴がピンク色となる）次いで液が透明となる迄冷
30％H2O2を滴加した。少量の白色沈澱があつた。
液を2.5の水中に注入し生成物４を３×500mlの
酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルを５％重炭酸
ナトリウム水溶液で中性となる迄（即ち加えても
も早発泡しなくなる迄）洗つた。硫酸ナトリウム
上で乾燥し蒸発して残渣４をえた。これを10℃で
１日おき“スケリソーブＢ”とすりつぶして固体
49.1ｇをえた。収率は工程２と３組合せた理論値
の28％であつた。 （米国特許第4164497号参照） 亜鉛粉末3.75ｇを氷酢酸５ml中にスラリとし５
℃に冷却した。この混合物にジメチルホルマミド
15mlに４ ３ｇ（0.0057モル）の溶液を加え５℃
で2.5時間撹拌した。 亜鉛を別し淡黄色液を80mlの５％塩酸水溶液
中に注入した。この混合物を３×25mlの酢酸エチ
ルで抽出し併せた抽出液を３×20mlの５％重炭酸
ナトリウム水溶液で抽出し、分離後の酢酸エチル
相をとつておいた。 重炭酸塩抽出液を併せ酢酸エチル層の下におき
2NHClでPH1.5とし硫酸ナトリウムで飽和させ
た。酢酸エチルを分離し水相を酢酸エチル２×30
mlで抽出した。 上記酢酸エチルを全部併せ硫酸ナトリウム上で
乾燥し蒸発してえた油（これはBL−P2013の遊
離酸型）を約20mlのアセトンにとかしジエチルエ
ーテル20mlを加えた。これに乾燥ｎ−ブタノール
中50％２−エチルカプロン酸カリウム（KEH）
を加えて中性とした。生成物５（BL−P2013）が
晶出した。22℃で30分撹拌した後過捕集して５
650mg（37％）をえた。 ５の試料50mgを0.5mlの水にとかし20mgのＮ，
N′−ジベンジルエチレンジアミン（DBED）２
酢酸塩を加えた。晶出した５のDBED塩を過捕
集しP2O5上で真空乾燥してＮ，N′−ジベンジル
エチレン−ジアミン−2β−クロロメチル−２−
メチルペナム−３−カルボキシレイト（遊離酸５
のDBED塩）をえた。 ５の他の試料450mgを水３mlにとかしこれに水
２ml中にDBED2酢酸塩270mgの液を加えた。激し
く撹拌すると５のDBED塩450mgが晶出した。約
５mlの沸とうアセトンから再晶出させて270mgを
えた。 参考例 ７ ６−〔（Ｒ）−２−アミノ−２−ｐ−ヒドロオキ
シフエニル−アセタミド〕−３，３−ジメチル
−７−オクソ−４−チア−１−アザバイシクロ
〔3.2.0〕ヘプタン−２−カルボ−オキシメチル
2β−クロロメチル−２−α−メチルペナム−
3α−カルボキシレイトズルホン 参考例６の方法に使用したアンピシリンの代り
にアモキシリンの対応するデイン塩を使用して
式： をもつ上記首題化合物が製造できる。 生物学的データ 実施例１の生成物、式： をもつ化合物５は以下BL−P2013という。 BL−P2013自体はせいぜい非常に弱い抗菌剤
であるが、これはβ−ラクタマーゼ類を抑制し、
またこれをセフオラニドおよびアモキシリンと組
合せて使用した場合試験管内および生体内におい
てβ−ラクタマーゼを生成する細菌による分解か
ら上記セフオラニドとアモキシリンを保護する。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】 以上のとおり本発明の化合物類は、経口および
非経経口投与してβ−ラクタマーゼ生成性菌に対
するβ−ラクタム抗生物質の効果向上に便利であ
る。この薬量は重量基準でβ−ラクタム抗生物質
の1/5から５倍量まで、好ましくは等量である。
例として本発明の化合物類は上に示したとおり
１：１比で使用した場合、Ｂ。フラギリス、Ｂ。
テタイオタオミクロンおよびその属の他種の様な
嫌気性バクテロイデスのβ−ラクタマーゼ生成株
に対してまた抵抗性スタフイロコツカスアウレス
に対してもセフオラニドおよびアモキシリンの活
性を著しく改良する。本発明の化合物類はこれを
抗生物質の知られた通常薬量に対し示された比率
でβ−ラクタム抗生物質と混合して又は同時に、
そのいづれかで投与できる。 したがつて本発明の化合物類のあるβ−ラクタ
マーゼ生成性細菌に対するβ−ラクタム抗生物質
の効果向上の性能は哺乳動物、特に人の細菌性伝
染病治療におけるあるβ−ラクタム抗生物質との
同時投与にこの化合物を価値あるものとする。細
菌性伝染病の治療に本発明の化合物類はβ−ラク
タム抗生物質と混合できるので２薬剤は同時投与
できる。また本発明の化合物はβ−ラタタム抗生
物質による治療中に単独投与することもできる。 β−ラクタム抗生物質の抗菌活性向上のため本
発明の化合物又はその塩を使用する場合それを単
独で又はできれば標準調剤用担体および稀釈剤と
配合して用いる。酸型又はその製薬上許容される
塩型の本発明化合物は経口又は非経口投与でき
る。生体内で容易に加水分解する本発明のエステ
ル型化合物は経口投与に最適である。非経口投与
法には筋肉内、皮下、腹腔内および静脈内投与が
ある。 本発明の化合物を担体又は稀釈剤と共に使用す
る場合は上記担体又は稀釈剤を行なう投与法に基
いて撰択する。例えば経口投与を考えるならば標
準調剤法によつて錠剤、カプセル、口腔錠、トロ
ーチ、粉末、シロツプ、エリキシール剤、水溶液
および懸濁液等の形で化合物を使用する。活性成
分の担体に対する割合は当然化学的性質、溶解
度、安定性、および活性成分の効力並びに使用薬
量による。しかし調剤組成物は約５乃至約80％の
担体を含むとよい。経口投与用錠剤の場合普通使
われる担体には乳糖、くえん酸ナトリウムおよび
りん酸塩類がある。澱粉の様な崩壊剤およびステ
アリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム
およびタルクの様な滑剤は普通錠剤中に使われ
る。カプセル型経口投与用に便利な稀釈剤は乳糖
および高分子量ポリエチレングリコール類であ
る。経口用に懸濁水液が必要な場合は活性成分を
乳化剤および懸濁剤と混合する。必要ならばある
甘味料および／又は調味料を添加できる。筋肉
内、腹腔内、皮下および静脈内用途の非経口投与
には普通活性成分の無菌溶液がつくられそのPHは
適当に調節および緩衝される。静脈内用途には溶
液の全濃度を調合物が等張となる様調節する必要
がある。 人に対し使用する薬量は最終的に処方する医師
が決定するが、本発明の化合物又はその塩とβ−
ラクタム抗生物質との毎日の薬量比は約１：５乃
至５：１、好ましくは１：１である。また各成分
の毎日の経口薬量は通常体重キログラム当り約10
乃至約200mgでありまた各成分の毎日の非経口薬
量は体重キログラム当り通常約10乃至約100mgの
範囲である。この数字はしかし単に例であつて、
ある場合にはこの範囲外の薬量使用が必要であろ
う。 本発明は工業的に使用できる。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 〔R0は水素、塩形成基または生理学的加水分
    解性エステル形成基である〕 を有する酸または製薬上許容しうる該酸の塩ある
    いは生理学的に加水分解しうる該酸のエステル。 ２ R0がフエナシル、アセトキシメチル、ピバ
    ロイルオキシメチル、α−アセトキシエチル、α
    −アセトキシベンジル、α−ヒバロイルオキシエ
    チル、３−フタリジル、５−インダニル、メトキ
    シメチル、ベンゾイルオキシメチル、α−エチル
    ブチリルオキシメチル、プロピオニルオキシメチ
    ル、バレリルオキシメチル、およびイソブチリル
    オキシメチルよりなる群からえらばれる特許請求
    の範囲第１項記載のエステル。 ３ 式 〔R0は水素、塩形成基または生理学的加水分
    解性エステル形成基である〕 を有する酸または製薬上許容しうる該酸の塩ある
    いは生理学的に加水分解しうる該酸のエステルの
    製造法において； ａ 次式(A) （ただし式中のR1はベンジルまたは置換ベ
    ンジルである） を有するベンジルまたは置換ベンジルエステル
    を接触水添し、 ｂ その水添生成物を酸化してR0が水素である
    目的生成物の酸またはその塩を製造し、そして ｃ R0が生理学的加水分解性エステル形成基で
    ある目的化合物のエステルの製造の際には上記
    の酸またはその塩をエステル化して容易に加水
    分解しうる該酸のエステルをうる、連続工程よ
    りなる方法。 ４ パラジウム触媒を用いて水添を行なう特許請
    求の範囲第３項記載の方法。 ５ 過マンガン酸アルカリ金属塩または有機過酸
    を用いて酸化を行なう特許請求の範囲第３項記載
    の方法。 ６ 式 〔R0は水素、塩形成基または生理学的加水分
    解性エステル形成基である〕 を有する酸または製薬上許容しうる該酸の塩ある
    いは生理学的に加水分解しうる該酸のエステルの
    製造法において； ａ KMnO4D、H2O2または他の類似の過酸化物
    あるいは過酸により式 を有するエステルを酸化して式 を有するエステルスルホキサイドを製造し、 ｂ 酸中の金属たとえば氷酢中の亜鉛と該エステ
    ルスルホキサイドとを反応させてR0が水素で
    ある目的化合物の酸またはその塩を製造し、そ
    して ｃ R0が生理学的加水分解性エステル形成基で
    ある目的化合物のエステルの製造の際には上記
    の酸またはその塩をエステル化して容易に加水
    分解しうる該酸のエステルをうる、連続工程よ
    りなる方法。 ７ 担体または希釈剤の存在下に活性成分として
    式 を有する酸または製薬上許容しうる該酸の塩を配
    合してなるβ−ラクタマーゼ生産菌に対するβ−
    ラクタム抗生物質の効果を増強するための医薬組
    成物。 ８ 活性成分として式 〔ただしR0はフエナシル、アセトキシメチル、
    ピバロイルオキシメチル、α−アセトキシエチ
    ル、α−アセトキシベンジル、α−ヒバロイルオ
    キシエチル、３−フタリジル、５−インダニル、
    メトキシメチル、ベンゾイルオキシメチル、α−
    エチルブチリルオキシメチル、プロピオニルオキ
    シメチル、バレリルオキシメチル、およびイソブ
    チリルオキシメチルよりなる群からえらばれる〕 を有するエステルを含むβ−ラクタマーゼ阻止剤
    組成物。 ９ 担体または希釈剤の存在下に活性成分として
    式 を有するβ−ラクタマーゼ阻止性遊離酸または製
    薬上許容しうる該酸の塩とβ−ラクタム抗生物質
    とを配合してなる抗菌剤組成物。
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