JPH0363974B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明はｐ−ジオキサノンと２，５−モルホリ
ンジオン類の共重合体の製造方法に関するもので
ある。 縫合材料を包含する吸収性外科用器具は、一般
に腸線として公知の、羊または牛の腸から得た天
然のコラーゲン材料であることが常であつた。更
に最近、ヒドロキシカルボン酸のポリエステル、
特にポリラクチド、ポリグリコリド及びラクチド
とグリコリドの共重合体から合成の吸収性縫合糸
を製造することが提案されている。このような合
成吸収性縫合糸は米国特許第3636956号、3297033
号及び他の文献中に記されている。 理想的な吸収性縫合糸の具備すべき条件として
は、良好な取扱い性を有していること、最低の組
織の裂け及び損傷を伴なう適当な治癒のために組
織を近付け且つ保持すること、適当な引張強さ及
び結節強さを有すること、体内における寸法安定
性を含む性質の調節可能な均一性を有しているこ
と、滅菌することができること、体内の位置及び
患者の状態にかかわりなく、好ましくは一定の速
度で、生体組織により吸収可能であり、しかも仕
切り、肉芽腫の形成、過度の浮腫などのような望
ましくない組織反応を生じることがないこと、及
び最後に適切に且つ容易に手術の結節として結ぶ
ことができることを挙げることができる。 ラクチド及びグリコリドの重合体から製造した
マルチフイラメント縫合糸は、かなりの程度まで
上記の要件を満足すずけれどん、これらの材料の
モノフイラメント縫合糸は腸線よりもかなり柔軟
性に乏しく、それ故、これらの合成縫合糸は一般
にマルチフイラメントの編んだ構造に限られてい
る。 米国特許第4052988号においては、顕著な望ま
しくない組織反応なしにゆつくりと動物組織中に
吸収され且つ良好な引張強さと結節強さ及び良好
な生体内強度保持を有する柔軟なモノフイラメン
ト繊維として溶融押出しすることができる、ｐ−
ジオキサノンと１，４−ジオキセパン−２−オン
の重合体を記している。しかしながら、該重合体
の吸収特性は、ある種の目的に対しては望ましい
ほど速くない。 米国特許第3063967号及び3063968号は、ｐ−ジ
オキサノンの重合とそれからのフイルム及び繊維
の製造について記しているけれども、、この二つ
の文献の記載に従つて製造した繊維の引張強さが
低いために、これらの繊維は一般に、外科縫合糸
として使用するためには適当でない。その上、こ
れらの特許文献中には、食塩水及び蒸留水に対し
て耐えると報告されているこれらの繊維の吸収性
ついての認識はない。 ｐ−ジオキサノンの重合に関するその他の文献
の中には、たとえばｐ−ジオキサノンのようなラ
クトンの重合に対する各種の触媒を開示している
米国特許第3190858号、3391126号及び3645941号、
硫酸の存在におけるｐ−ジオキサノンの重合を記
している米国特許第3020289号などがある。これ
らの文献は何れも、合成吸収性縫合糸の製造に対
してｐ−ジオキサノンの重合体を使用することを
示唆してはいない。 エム・グツドマンとその共同研究者（後記８文
献参照）は、種々のモノマーの適当な環状無水物
の重合による数種のポリデプシペプチド類（α−
アミノ酸とα−ヒドロキシ酸の別個の誘導体から
生じる繰返し単位を有する共重合体）を製造し
た。これらの研究者は、この方法によつてまたは
交互するペプチドとエステル繰返し単位を有する
真に規則的なポリデプシペプチドを形成すべき環
状共２量体モルホリンジオンの直接的な単独重合
によつて交互的なポリデプシペプチドを製造する
ことができるということを示唆するデータを示し
ていない。これらは、グツドマンの報文の何れに
おいても触れられていない。それは彼らが交互的
なポリデプシペプチドへと重合させることができ
るモルホリン−２，５−ジオンを製造することが
できなかつたことによるものと思われる。米国特
許第3773737号中にグツドマンらによつて報告さ
れているポリデプシペプチドは、ポリラクチド、
ポリグリコリドまたはポリジオキサノンよりも加
水分解的に安定であり、そのために比較的吸収さ
い難いものと記されている。 １ Nissen、D.，Gilon，Ｃ ＆ Goodman，
M.1975，Macrmomol.Chem.，Supple.１，23。 ２ Mathias，Ｌ，Fuller，W.D.Nissen，D.＆
Goodman，M.，1978，Macromolecules11，
534。 ３ Ingwall，R.T.＆ Goodman，M.，1974，
Macromolecule７，598。 ４ Ingwall，R.T.，Gilon，Ｃ ＆
Goodman，M.，1976，Macromolcules９，
802 ５ Ingwall，Ｒ，T.，1978，Macromolecules
11，540。 ６ Goodman，M.，Gilon，C.，Palumbo，M.
＆ Ingwall，R.T.，1974，Isr.J.Chem.12，
67。 ７ Goodman，M.，Gilon，C.，＆
Kirshenbaum，G.S.＆ Knobler，Y.，1972，
Isr.J.Chem.10，867。 ８ Goodman，M.，＆ Kirshenbaum，G.S.，
1973，米国特許第3773737号。 われわれは、たとえば米国特許第405298号に開
示されているものようなポリジオキサノンの吸吸
収の速度は、コモノマーとして連鎖中に１〜15モ
ルパーセントの２，５−モルホリンジオンまたは
そのアルキル置換誘導体を導入することによつて
未変性のホモポリマーの切断強度保持特性に悪影
響なく増大させることができるということを見出
した。その上、米国特許第3773737号におけるグ
ツドマンらの一般的方法から予想されるものとは
異なつて、本発明の共重合体は米国特許第
4052988号のポリジオキサノンと比較して遥かに
低い加水分解安定性を表わす。 本発明は一般式： を有する多数の繰返しのＡ及びＢ単位から成る共
重合体に関するものであつて、上式中でｘ及びｙ
はＡ単位が共重合体の85〜99モルパーセントを占
め、Ｂ単位が１〜15モルパーセントを占めるよう
な整数であり且つR1，R2及びR3はそれぞれ水素
または低級アルキルであつて同一であつても異な
つていてもよい。 本発明の好適実施形態に従えば、R1，R2及び
R3はそれぞれ水素であり且つＡ単位は共重合体
の94〜98モルパーセントを占め、Ｂ単位は２〜６
モルパーセントを占めている（もつとも好ましく
は、Ａ単位は共重合体の95〜97モルパーセントを
占め、Ｂ単位は３〜５モルパーセントを占める）。 更に本発明は、この共重合体から作つた吸収性
の外科用器具（特に縫合糸及びクリツプ）を包含
する。 少なくとも一端に取付けた外科用の針を有して
いる本発明の縫合糸もまた、本発明の範囲内にあ
る。更に無菌の容器中に包装した無菌の状態にあ
るかかる外科用縫合糸もまた本発明の範囲内にあ
る。また、本発明の縫合糸によつて傷付いた組織
を近付け且つ結び付けることによつて傷を閉じる
ための方法もまた本発明の範囲内にある。 第１表から明らかなように、本発明の共重合体
は、(a)高水準の結晶化度（30〜37％）、(b)引張特
性を向上させるための最適加工条件を採ることな
しに実現される67000psiに達する引張強さ
（straight tensile strength）、(c)37日後に50℃の
緩衝液中で96〜97パーセントの吸収（比較とし
て、ポリジオキサノン対照試料は51日後に完全に
“吸収”される）、(d)ポリジオキサノン対照自体よ
りも高い生体内吸収（ポリジオキサノンに対する
182日に対して90〜150日でほとんど完全な吸収）
及び(e)21及び28日後に、それぞれ、58及び43パー
セントというような、卓越した生体内強度保持、
によつて特徴的な合成吸収性縫合糸として適する
フイラメント状に溶融押出しすることができる。 本発明の共重合体は、式 を有するｐ−ジオキサノンを、式 を有する２，５−モルホリンジオンと共重合させ
ることによつて製造することができるが、上式中
でR1，R2及びR3は、それぞれ、水素または低級
アルキルであり且つ同一または異なるものとする
ことができる。 押出しによつて強い繊維を与えるために充分な
高いインヘレント粘度を有する共重合体を取得す
るには、高純度のｐ−ジオキサノンモノマーが望
ましいことに注意すべきである。一般に、重合前
に蒸留及び／又は再結晶によつてモノマーを99＋
パーセントまで精製すると、生成する共重合体は
少なくとも約0.50、好ましくは1.1以上のインヘ
レント粘度を有している。第１表及び第２表に示
すように、高純度のジオキサノンから製造した共
重合体はは1.10を十分に超えるインヘレント粘度
を有している。 ｐ−ジオキサノンモノマーは米国特許第
4052988号に記すように、ジエチレングリコール、
金属ナトリウム及びクロロ酢酸を反応させること
によつて製造することが便宜的である。２，５−
モルホリンジオンモノマーはＮ−（ブロモアセチ
ル）−グリシンを水酸化ナトリウムで中和すると
きに生成する乾燥した塩を減圧下に加熱すること
によつて製造することができる。Ｎ−（ブロモア
セチル）−グリシンを製造するには、テトラヒド
ロフラン中でグリシンを臭化ブロモアセチルと縮
合させる。３−メチル−２，５−モルホリンジオ
ンモノマーはＮ−（ブロモアセチル）−グリシンの
代りにＮ−（クロロアセチル）−Ｌ−アラニンを用
いることによつて同様にして製造することができ
る。Ｎ−メチル−２，５−モルホリンジオンモノ
マーは、詳細に後記するように、トリエチルアミ
ンの存在で臭化ブロモアセチルをサルコシンと反
応させることによつて製造することができる。 共重合体は、たとえばジブチルスズオキシド、
ジエチル亜鉛、ジルコニウムアセチルアセトネー
トまたはオクタン酸第一スズのような有機金属触
媒の存在で、両モノマーを重合させることによつ
て製造するが、、触媒としては後者が好適である。 望ましい割合にある両モノマーを、炎及び真空
乾燥したのち封じたガラスアンプル中で、下記の
温度／時間計画に従つて加熱する： 120〜130℃／１〜２分 90〜120℃／1.5〜16.5時間 80〜85℃／23.5時間〜120時間 生成する共重合体を単離し且つ液体窒素中で冷
却したのち粉砕する。共重合体チツプを先ず減圧
下に乾燥し、次いで揮発物を除く。揮発物を除い
た共重合体を、次いで、たとえばフイラメントの
ような外科器具に形成する。 このようなフイラメントを製造するには、共重
合体を常法に従つて紡糸口金を通じて溶融押出し
することによつて１本以上のフイラメントを形成
させ、次いで分子的な配向を生じさせて引張特性
を向上させるためにフイラメントを４×〜６×に
延伸する。このようにして得た配向したフイラメ
ントは良好な引張り強度と乾燥結節強度及び良好
な生体内強度保持、並びに増大した吸収特性を有
している。 寸法安定性と引張強度保持を更に向上させるた
めには、配向したフイラメントに焼きもどし処理
を加えるとよい。この任意的な焼きもどし処理
は、実質的な収縮を防ぐためにフイラメントを束
縛しながら、フイラメントを約50℃〜95℃、もつ
とも好ましくは約50〜80℃に加熱することから成
つている。温度と加工条件に依存して、数秒乃至
数日またはそれ以上にわたつてフイラメントを焼
きもどし温度に保持する。一般には、50〜80℃に
おいて約24時間に至るまでの焼きもどしで十分で
ある。繊維の生体内強度保持及び寸法安定性の最
大の改善のための最適焼きもどし時間と温度は、
それぞれの繊維の組成に対して容易に決定するこ
とができる。 縫合糸の機能は切れた組織を十分に治癒するま
で結合し且つ保持すること、及び動作または運動
の結果としての分離を防ぐことにあるから、縫合
糸は、ある最低強度標準に合致しなければならな
い。結節を結ぶとき及び適当な結節をきつく引張
る実際の操作の間に、強度が保たれることは特に
重要である。本発明の配向したフイラメントは、
少なくとも約36000psiの引張強度と少なくとも約
30000psiの結節強度を有しているけれども、第１
表及び２表から明らかなように、それよりも著る
しく高い強度も可能である。 本発明の共重合体の製造を以下の実施例よつて
例証する。 実施例 １ Ｎ−（ブロモアセチル）−グリシンの製造 この化合物の製造は、A.H.クツク及びG.F.コ
ツクスによりJournal of the Chemical
Society，2347〜2351，1949中に記載されている
ような類似の化合物の合成にならう。Ｎ−（ブロ
モアセチル）−グリシンの製造に用いられる合成
手順は以下のようである：グリシンの細かい粉末
（300ｇ，4.0モル）を乾燥THF（テトラヒドロフ
ラン）（2600ml）中に懸濁させる。乾燥THF
（1200ml）中の臭化ブロモアセチルの溶液を機械
的に撹拌したグリシン懸濁液中に徐々に加える。
室温における４〜５時間の撹拌後に、反応化合物
を過する。液をロータリーエバポレーター中
に入れて、THFを留去する。THFの留去は黄色
の油を与えるが、それは室温で放置すると結晶化
する。この固体の酢酸エチルからの再結晶は133
ｇのＮ−（ブロモアセチル）−グリシン（融点114
〜116℃）を与える。この精製した化合物の赤外
スペクトルは3260〜3400cm-1及び3020〜3080cm-1
にブロードなＮ−Ｈ伸縮バンド、1730cm-1におけ
るシヤープなカルボニル吸収バンド、1640〜1660
cm-1におけるブロードなスプリツトしたアミドル
ボニル吸収バンド、及び1540cm-1におけるシヤー
プなNH変角バンドを示す。 実施例 ２ ２，５−モルホリンジオンの製造 実施例１に従つて製造したＮ−（ブロモアセチ
ル）−グリシン（131.2ｇ，0.67モル）の純試料
（融点113〜115℃）を、室温において650mlのテト
ラヒドロフラン中に溶解する。次いで134ml
（0.67モル）の5NNaOHを室温において激しい撹
拌と共に徐々にTHF溶液に加える。室温におけ
る４時間の撹拌後に分液漏斗を用いて水相を
THF層から分離する。水相の真空下の蒸発は
125.4ｇのＮ−（ブロモアセチル−グリシンのナト
リウム塩を与える。真空下の90℃における完全な
乾燥後に、この塩を等重量の砂と混合し、大きな
昇華装置中に入れ、減圧（＜0.1mm）下に180℃及
び200℃において、それぞれ、24及び16時間加熱
する。 黄色の昇華物（11.5ｇ）を集め、次いで沸とう
うCH3CNから３回再結晶して、４ｇの２，５−
モルホリンジオン（融点194〜196℃）を取得す
る。 この物質の赤外スペクトルは1755cm-1における
シヤープなラクトンカルボニルの吸収バンド、
1700cm-1におけるシヤープなラクタムカルボニル
の吸収バンド及び1550cm-1における小さなＮ−Ｈ
変角バンドを示す。この化合物のプロトンNMR
分析は4.69，4.06及び4.03ppmにおける化学シフ
トを示す。この化合物の質量分光分析は115M／
ｅの分子イオンを示す。 元素分析： C4H5NO3に対する計算値： Ｃ，41.74；Ｈ，4.38；Ｎ，12.17；Ｏ，41.70％ 分析値：Ｃ，41.94，Ｈ，4.08；Ｎ，11.98；Ｏ，
41.88％ 実施例 ３ Ｎ−メチル−２，５−モルホリンジオンの製造 臭化ブロモアセチル（202ｇ、1.0モル）を
THF（400ml）中に溶解して、冷却し（15℃）、激
しく撹拌したサルコシン（178.2ｇ，2.0モル）−
THF（900ml）混合物中に急速に加える。室温に
おける２時間の十分な混合後に反応混合物を過
する。液にトリエチルアミン（101ｇ，1.0モ
ル）を加える。この反応混合物を50℃で0.25時間
撹拌したのち、過する。液から溶剤を蒸発さ
せて、ほぼ80ｇの粗製液状Ｎ−メチル−２，５−
モルホリンジオンを得る。この油状物の真空蒸留
は60ｇのＮ−メチル−２，５−モルホリンジオン
（沸点、0.1mmにおいて114〜116℃、N23 D＝1.4967）
を与える。この蒸留物のプロトンNMR分析は
2.952，2.985，3.94，4.16及び4.47ppmにおける化
学シフトを示す。この化合物の元素分析析は次の
ようである：C5H7NO3に対する計算値： Ｃ，46.50；Ｈ，5.48；Ｎ，10.84；Ｏ，37.17
％； 分析値：Ｃ，46.78；Ｈ，5.80；Ｎ，11.16；Ｏ，
36.47％。 実施例 ４ ３−メチル−２，５−モルホリンジオンの製造 実施例１に記したものと同様な条件下に製造し
たＮ−（クロロアセチル）−Ｌ−アラニンの純粋試
料（融点93〜95℃；22.4ｇ、0.13モル）を100ml
のテトラヒドロフラン中に室温で溶解する。次い
で27ml（0.13モル）の5NNaOH溶液を室温にお
ける激しい撹拌と共にTHF溶液に徐々に加える。
室温における４時間の撹拌後に分液漏斗を用いて
水相をTHF層から分離する。水相の減圧下の蒸
発は21.6ｇのＮ−（クロロアセチル）−Ｌ−アラニ
ンのナトリウム塩を与える。減圧下の90℃におけ
る十分な乾燥後に、この塩を等重量の砂と混合
し、小さな昇華装置中に入れて減圧（＜0.1mm）
下に150℃、160℃及び170℃において、それぞれ、
40.42及び18時間加熱する。 黄色の昇華物（2.4ｇ）を集め、次いで沸とう
CH3CNから３回再結晶して1.0ｇの３−メチル−
２，５−モルホリンジオン（融点139〜141℃）を
得る。この化合物のプロトンNMR分析は0.97〜
1.042ppmのダブレツト、3.310〜3.390ppmにおけ
るカルテツト、及び4.223〜4.250ppmにおける２
次スプリツテイングを示す。 実施例 ５ 99／１ ｐ−ジオキサノン／２，５−モルホリ
ンジオン共重合体 ｐ−ジオキサノン（87.8ｇ、0.861モル）、２，
５−モルホリンジオン（1.0ｇ、0.0087モル）、１
−ドデカノール（0.27ｇ、0.00145モル）及び触
媒量のオクタン酸第一スズ（0.176mlの0.33Mト
ルエン溶液、0.000058モル）を炎及び真空乾燥し
た密封ガラスアンプル中で、下記の温度／時計計
画に従つて加熱し且つ磁気的に混合する。 120℃／１分 90℃／25時間 80℃／112時間 かくして得た共重合体を単離して、液体窒素中
で冷却したのち粉砕する。共重合体を先ず減圧
（＜0.1mm）下に室温において16時間乾燥し、次い
で87℃で0.05mmの圧力において揮発物を除く。揮
発物を除いた共重合体試料を溶融紡糸してモノフ
イラメントとする。 実施例６ （試料Ｖ−Ｐ） 97／３ ｐ−ジオキサノン／２，５−モルホリ
ンジオン共重合体 ｐ−ジオキサノン（20.1ｇ、0.197モル）、２，
５−モルホリンジオン（0.7ｇ、0.00609モル）、
１−ドデカノール（0.0623ｇ、0.000334モル）及
び触媒量のオクタン酸第一スズ（0.51mlの
0.0264Mトルエン溶液、0.0000135モル）を炎と
真空で乾燥した密封ガラスアンプル中で、下記の
温度／時間計画に従つて加熱し且つ磁気的に混合
する。 120℃／１分 90℃／2.5時間 ８℃／112時間 生成した共重合体を単離して、液体窒素中で冷
却後に粉砕する。共重合体チツプを先ず室温で減
圧（＜0.1mm）下に16時間乾燥し、次いで55℃で
0.05mmの圧力において揮発物を除く。揮発物を除
いた共重合体試料を溶融紡糸してモノフイラメン
トとする（モノフイラメントの性質については第
１表参照）。 実施例７ （試料−Ｐ） 96／４ ｐ−ジオキサノン／２，５−モルホリ
ンジオン共重合体 ｐ−ジオキサノン（255.4ｇ、2.504モル）、２，
５−モルホリンジオン（12.0ｇ、0.104モル）、１
−ドデカノール（0.763ｇ、0.00409モル）及び触
媒量のオクタン酸第一スズ（0.525mlの0.33Mト
ルエン溶液、0.000173モル）を炎と真空で乾燥し
た密封ガラスアンプル中で、下記の温度／時間計
画に従つて加熱し且つ磁気的に混合する。 120℃／１分 90℃／1.5時間 85℃／16時間 80℃／120時間 取得した共重合体を単離して、液体窒素中で冷
却後に粉砕する。共重合体チツプを先ず減圧（＜
0.1mm）下に室温で16時間乾燥し、次いで0.05mm
において87℃で16時間かけて揮発分を除く。揮発
物を除いた共重合体試料を次いで溶融紡糸してモ
ノフイラメントとする（モノフイラメントの性質
については第１表参照）。 実施例８ （試料−Ｐ） 95／５ ｐ−ジオキサノン／２，５−モルホリ
ンジオンコポリエステル ｐ−ジオキサノン（17.7ｇ、0.174モル）、２，
５−モルホリンジオン（1.0ｇ、0.00870モル）、
１−ドデカノール（0.0558ｇ、0.000299モル）、
及び触媒量のオクタン酸第一スズ（0.46mlの
0.0264Mトルエン溶液、0.000021モル）を、、炎
と真空で乾燥した密封ガラスアンプル中で、下記
の温度／時間計画に従つて加熱し且つ磁気的に混
合する。 120℃／１分 90℃／2.5時間 80℃／112時間 生成する共重合体を単離して、液体窒素中で冷
却後に粉砕する。共重合体チツプを先ず減圧（＜
0.1mm）下に室温で16時間乾燥し、次いで55℃で
0.05mmにおいて16時間揮発物を除く。次いで揮発
物を除いた共重合体試料を溶融紡糸してモノフイ
ラメントとする（モノフイラメントの性質につい
ては第１表参照する。） 実施例９ （試料−Ｐ） 90／10 ｐ−ジオキサノン／２，５−モルホリ
ンジオンコポリエステル ｐ−ジオキサノン（4.0ｇ、0.039モル）、２，
５−モルホリンジオン（0.5ｇ、0.0043モル）及
びオクタン酸第一錫の触媒量（0.22mlの0.0132M
トルエン溶液、0.0000029モル）を炎と真空で乾
燥した密封ガラスアンプル中で、下記の温度／時
間計画に従つて加熱し次いで磁気的に混合する： 130℃／２分 120℃／16.5時間 80℃／23.5時間 生成した共重合体を単離し、液体窒素中で冷却
後粉砕する。共重合体チツプは先づ真空下（＜
0.1mm）室温で16時間乾燥され次いで50℃、0.05
mm圧で24時間揮発物を除去される。揮発物を除い
た共重合体は溶融紡糸してモノフイラメントにす
る（モノフイラメントの性質は第１表参照）。 実施例10 （試料−Ｐ） 97／３ ｐ−ジオキサノン／３−メチル−２，
５−モルホリンジオン共重合体 ｐ−ジオキサノン（12.8ｇ、0.125モル）、３−
メチル−２，５−モルホリンジオン（0.5ｇ、
0.00388モル）、１−ドデカノール（0.0369ｇ、
0.000198モル）及び触媒量のオクタン酸第一スズ
（0.025mlの0.33Mトルエン溶液、0.0000083モル）
を炎と真空で乾燥した密封ガラスアンプル中で、
下記の温度／時間計画に従つて加熱し且つ磁気的
に混合する。 125℃／１分 90℃／3.0時間 80℃／85.5時間 生成する共重合体を単離して、液体窒素中で冷
却後に粉砕する。共重合体チツプを先ず減圧（＜
0.1mm）下に室温で16時間乾燥し、次いで80℃で
0.05mmにおいて16時間揮発物を除く。揮発物を除
いた共重合体試料を次いで溶融紡糸してモノフイ
ラメントとする（モノフイラメントの性質につい
ては第１表参照）。 実施例 11 96／４ ｐ−ジオキサノン／Ｎ−メチル−２，
５−モルホリンジオン共重合体 ｐ−ジオキサノン（28.5ｇ、0.279モル）、Ｎ−
メチル−２，５−モルホリンジオン（（1.5ｇ、
0.01162モル）、１−ドデカノール（0.082ｇ、
0.00044モル）、及び触媒量のオクタン酸第一スズ
（0.06mlの0.33Mトルエン溶液、0.0000198モル）
を炎と真空で乾燥した密封ガラスアンプル中で、
下記の温度／時間計画に従つて加熱し且つ磁気的
に混合する。 90℃／3.0時間 80℃／111.5時間 生成する共重合体を単離して、液体窒素中で冷
却後に粉砕する。共重合体チツプを先ず減圧（＜
0.1mm）下に室温で16時間乾燥し、次いで85℃で
0.05mmの圧力において16時間揮発物を除く。 生成物のTmは103〜108℃であり、25℃におけ
るヘキサフルオロイソプロパノール中のインヘレ
ント粘度は1.08である。 実施例12 （試料−Ｐ） ポリｐ−ジオキサノン：比較試料 ｐ−ジオキサノン（20.0ｇ、0.196モル）、１−
ドデカノール（0.0574ｇ、0.000308モル）及び触
媒量のオクタン酸第一スズ（0.495mlの0.0264M
トルエン溶液、0.0000131モル）を炎と真空で乾
燥した密封ガラスアンプル中で、下記の温度／時
間計画に従つて加熱し且つ磁気的に混合すする： 120℃／１分 90℃／2.5時間 80℃／112時間 生成する重合体を単離して、液体窒素で冷却し
たのち粉砕する。重合体チツプを先ず減圧（＜
0.1mm）下に室温で乾燥し、次いで55℃で0.05mm
の圧力においてて16時間揮発物を除く。揮発物を
除いた重合体試料を次いで溶融紡糸してモノフイ
ラメントとする（モノフイラメントの性質につい
ては第１表参照）。 【表】 【表】 ＊焼きもどしなし
【表】 【表】 第１表及び第２表中で使用した略号は以下の意
味を有している（百分率はすべて重量百分率であ
る）： PDO−ポリジオキノン PDO／MD−MD−ポリジオキサノン／モルホリ
ンジオン PDO／3MMD−ポリジオキサノン／３−メチル
−モルホリンジオン I.V.−インヘレント粘度 p.s.i.−平方インチ当りのポンド lb.Init.−当初の平方インチ当りのポンド Tm℃−結晶融点 生体内吸収百分率を測定するためには、太さ４
−０縫合糸に相当する直径を有するモノフイラメ
ント繊維の２cmの断片２本を、多数の雌のロング
エバンスネズミの左の臀筋中に無菌的に移植す
る。移植部位を、たとえば５，63，120，150及び
180日後というように、定期的に回収して、顕微
鏡で検査することによつ吸収の程度を調べる。試
験方法の詳細は米国特許第4052988号中に記され
ている。 生体内引張強さ保持を調べるためには、いくつ
かの実施例の縫合糸の断片を、雌のロングエバン
スネズミの背部皮下組織中に７，14，21及び28日
間移植する。縫合糸を指定期日に回収して、直線
引張強さを測定し、その結果を第１表に示す。 インヘレント粘度値は、ヘキサフルオロ−２−
プロパノール中の共重合体溶液（１ｇ／）につ
いて測定する。溶融温度（Tm）は、窒素中で示
差走査熱量計（DSC）装置を用いて求める。結
晶化度百分率はＸ線によつて決定する。繊維引張
強さはインストロン1122型を用いて測定する。 第１表から、ポリジオキサノン対照モノフイラ
メントは。生体内で完全に吸収されるには182日
を要するのに対して、本発明のモノフイラメント
は、生体内で当該試料、特に鎖状分子中のモルホ
リンジオン部分の割合、に依存して、90乃至150
日で完全に吸収されることが注目される。 本発明の縫合糸中には、たとえば着色材料や可
塑剤のような不活性添加剤を混入させることがで
きるということを了解すべきである。たとえば、
三酢酸グリセリル、安息香酸エチル、フタル酸ジ
エチル、フタル酸ジブチル及びフタル酸ビス２−
メトキシエチルのような種々の可塑剤を、必要に
応じて、使用することができる。可塑剤の量は重
合体の重量に対して１乃至約20パーセントまたは
それ以上にわたつて変えることができる。可塑剤
はフイラメントをいつそう柔軟にするばかりでな
く、紡糸をも助ける。本明細書中で用いる場合
に、“不活性”という用語は、その材料が共重合
体に対して化学的に不活性であり且つ生体組織に
対して生理学的に不活性であることを意味する。 本発明のフイラメントは湿気で悪影響を受ける
から、実質的に湿気の存在しない環境中で且つ密
封包装中に包装することが好ましい。 本発明のフイラメントは、モノフイラメントま
たは多フイラメント縫合糸として用いることがで
き、または単独で、あるいは、たとえばポリグリ
コリドまたはポリ（ラクチド−コーグリコリド）
のような吸収性の繊維、あるいは、たとえば、ナ
イロン、リプロピレン、ポリエチレンテレフタレ
ート、またはポリテトラフルオロエチレンのよう
な非吸収性の繊維と組合わせて、織り、組みまた
は編むことによつて、マルチフイラメント縫合糸
及び動脈、静脈、管、食道などの外科的な修復に
用途を有する管状構造物を形成せしめることがで
きる。 吸収性のフイラメントと非吸収性のフイラメン
トの相対的な割合は、織布または管状移植物にお
いて所望する吸収特性を取得するように変えるこ
とをができる。脈管補綴物の織り及び捲縮方法は
米国特許第3096560号に記されている。 織り、編み及び繊維の不織縮充による加工を含
む織物工程によつて形成せしめた吸収性及び非吸
収性材料の複合布は、米国特許第3108357及び
3463158号に記されている。同様な方法は、非吸
収性の繊維を本発明の共重合体から成る吸収性繊
維と組合わせる外科用具の製造において用いるこ
とができる。吸収性と非吸収性の成分を含む“二
成分フイラメント”の外科用応用は参考としてこ
こに挙げる米国特違第3463158号に記されている。
本発明の共重合体のモノフイラメントは、織るか
または編むことによりヘルニア治療及び傷を受け
た肝臓、腎臓及びその他の内臓の支持において外
科的に有用な、吸収性の織物を形成せしめること
ができる。 本発明の製品は、吸収性の補助具または支持体
を必要とする場合の外科的用途において、たとえ
ば外科用網、吸収性止め金、人工腱または軟骨材
料の形成において、及び治療中の一時的な手当が
必要であるその他の用途において、有用である。
本発明の製品は、ヘルニアの修復に対して、及び
緩んだ器官のつなぎ止めに対して、有利に使用す
ることができる。 本発明の共重合体は、流延フイルム及びたとえ
ば鞏膜留め補綴具のような、その他の固体外科用
具においても有用である。かくして、円筒状のピ
ン、クリツプ、ねじ、補強板、などを、重合体の
組成と分子量に依存する生体内吸収特性を有する
流延重合体から、加工することができる。 この分野の熟練者には、本発明の精神及び範囲
から逸脱することのない多くの異なる実施形態が
明白であろう。それ故、本発明の特許請求の範囲
に規定するものを除けば、特定の実施形態に限定
されることはない。
ンジオン類の共重合体の製造方法に関するもので
ある。 縫合材料を包含する吸収性外科用器具は、一般
に腸線として公知の、羊または牛の腸から得た天
然のコラーゲン材料であることが常であつた。更
に最近、ヒドロキシカルボン酸のポリエステル、
特にポリラクチド、ポリグリコリド及びラクチド
とグリコリドの共重合体から合成の吸収性縫合糸
を製造することが提案されている。このような合
成吸収性縫合糸は米国特許第3636956号、3297033
号及び他の文献中に記されている。 理想的な吸収性縫合糸の具備すべき条件として
は、良好な取扱い性を有していること、最低の組
織の裂け及び損傷を伴なう適当な治癒のために組
織を近付け且つ保持すること、適当な引張強さ及
び結節強さを有すること、体内における寸法安定
性を含む性質の調節可能な均一性を有しているこ
と、滅菌することができること、体内の位置及び
患者の状態にかかわりなく、好ましくは一定の速
度で、生体組織により吸収可能であり、しかも仕
切り、肉芽腫の形成、過度の浮腫などのような望
ましくない組織反応を生じることがないこと、及
び最後に適切に且つ容易に手術の結節として結ぶ
ことができることを挙げることができる。 ラクチド及びグリコリドの重合体から製造した
マルチフイラメント縫合糸は、かなりの程度まで
上記の要件を満足すずけれどん、これらの材料の
モノフイラメント縫合糸は腸線よりもかなり柔軟
性に乏しく、それ故、これらの合成縫合糸は一般
にマルチフイラメントの編んだ構造に限られてい
る。 米国特許第4052988号においては、顕著な望ま
しくない組織反応なしにゆつくりと動物組織中に
吸収され且つ良好な引張強さと結節強さ及び良好
な生体内強度保持を有する柔軟なモノフイラメン
ト繊維として溶融押出しすることができる、ｐ−
ジオキサノンと１，４−ジオキセパン−２−オン
の重合体を記している。しかしながら、該重合体
の吸収特性は、ある種の目的に対しては望ましい
ほど速くない。 米国特許第3063967号及び3063968号は、ｐ−ジ
オキサノンの重合とそれからのフイルム及び繊維
の製造について記しているけれども、、この二つ
の文献の記載に従つて製造した繊維の引張強さが
低いために、これらの繊維は一般に、外科縫合糸
として使用するためには適当でない。その上、こ
れらの特許文献中には、食塩水及び蒸留水に対し
て耐えると報告されているこれらの繊維の吸収性
ついての認識はない。 ｐ−ジオキサノンの重合に関するその他の文献
の中には、たとえばｐ−ジオキサノンのようなラ
クトンの重合に対する各種の触媒を開示している
米国特許第3190858号、3391126号及び3645941号、
硫酸の存在におけるｐ−ジオキサノンの重合を記
している米国特許第3020289号などがある。これ
らの文献は何れも、合成吸収性縫合糸の製造に対
してｐ−ジオキサノンの重合体を使用することを
示唆してはいない。 エム・グツドマンとその共同研究者（後記８文
献参照）は、種々のモノマーの適当な環状無水物
の重合による数種のポリデプシペプチド類（α−
アミノ酸とα−ヒドロキシ酸の別個の誘導体から
生じる繰返し単位を有する共重合体）を製造し
た。これらの研究者は、この方法によつてまたは
交互するペプチドとエステル繰返し単位を有する
真に規則的なポリデプシペプチドを形成すべき環
状共２量体モルホリンジオンの直接的な単独重合
によつて交互的なポリデプシペプチドを製造する
ことができるということを示唆するデータを示し
ていない。これらは、グツドマンの報文の何れに
おいても触れられていない。それは彼らが交互的
なポリデプシペプチドへと重合させることができ
るモルホリン−２，５−ジオンを製造することが
できなかつたことによるものと思われる。米国特
許第3773737号中にグツドマンらによつて報告さ
れているポリデプシペプチドは、ポリラクチド、
ポリグリコリドまたはポリジオキサノンよりも加
水分解的に安定であり、そのために比較的吸収さ
い難いものと記されている。 １ Nissen、D.，Gilon，Ｃ ＆ Goodman，
M.1975，Macrmomol.Chem.，Supple.１，23。 ２ Mathias，Ｌ，Fuller，W.D.Nissen，D.＆
Goodman，M.，1978，Macromolecules11，
534。 ３ Ingwall，R.T.＆ Goodman，M.，1974，
Macromolecule７，598。 ４ Ingwall，R.T.，Gilon，Ｃ ＆
Goodman，M.，1976，Macromolcules９，
802 ５ Ingwall，Ｒ，T.，1978，Macromolecules
11，540。 ６ Goodman，M.，Gilon，C.，Palumbo，M.
＆ Ingwall，R.T.，1974，Isr.J.Chem.12，
67。 ７ Goodman，M.，Gilon，C.，＆
Kirshenbaum，G.S.＆ Knobler，Y.，1972，
Isr.J.Chem.10，867。 ８ Goodman，M.，＆ Kirshenbaum，G.S.，
1973，米国特許第3773737号。 われわれは、たとえば米国特許第405298号に開
示されているものようなポリジオキサノンの吸吸
収の速度は、コモノマーとして連鎖中に１〜15モ
ルパーセントの２，５−モルホリンジオンまたは
そのアルキル置換誘導体を導入することによつて
未変性のホモポリマーの切断強度保持特性に悪影
響なく増大させることができるということを見出
した。その上、米国特許第3773737号におけるグ
ツドマンらの一般的方法から予想されるものとは
異なつて、本発明の共重合体は米国特許第
4052988号のポリジオキサノンと比較して遥かに
低い加水分解安定性を表わす。 本発明は一般式： を有する多数の繰返しのＡ及びＢ単位から成る共
重合体に関するものであつて、上式中でｘ及びｙ
はＡ単位が共重合体の85〜99モルパーセントを占
め、Ｂ単位が１〜15モルパーセントを占めるよう
な整数であり且つR1，R2及びR3はそれぞれ水素
または低級アルキルであつて同一であつても異な
つていてもよい。 本発明の好適実施形態に従えば、R1，R2及び
R3はそれぞれ水素であり且つＡ単位は共重合体
の94〜98モルパーセントを占め、Ｂ単位は２〜６
モルパーセントを占めている（もつとも好ましく
は、Ａ単位は共重合体の95〜97モルパーセントを
占め、Ｂ単位は３〜５モルパーセントを占める）。 更に本発明は、この共重合体から作つた吸収性
の外科用器具（特に縫合糸及びクリツプ）を包含
する。 少なくとも一端に取付けた外科用の針を有して
いる本発明の縫合糸もまた、本発明の範囲内にあ
る。更に無菌の容器中に包装した無菌の状態にあ
るかかる外科用縫合糸もまた本発明の範囲内にあ
る。また、本発明の縫合糸によつて傷付いた組織
を近付け且つ結び付けることによつて傷を閉じる
ための方法もまた本発明の範囲内にある。 第１表から明らかなように、本発明の共重合体
は、(a)高水準の結晶化度（30〜37％）、(b)引張特
性を向上させるための最適加工条件を採ることな
しに実現される67000psiに達する引張強さ
（straight tensile strength）、(c)37日後に50℃の
緩衝液中で96〜97パーセントの吸収（比較とし
て、ポリジオキサノン対照試料は51日後に完全に
“吸収”される）、(d)ポリジオキサノン対照自体よ
りも高い生体内吸収（ポリジオキサノンに対する
182日に対して90〜150日でほとんど完全な吸収）
及び(e)21及び28日後に、それぞれ、58及び43パー
セントというような、卓越した生体内強度保持、
によつて特徴的な合成吸収性縫合糸として適する
フイラメント状に溶融押出しすることができる。 本発明の共重合体は、式 を有するｐ−ジオキサノンを、式 を有する２，５−モルホリンジオンと共重合させ
ることによつて製造することができるが、上式中
でR1，R2及びR3は、それぞれ、水素または低級
アルキルであり且つ同一または異なるものとする
ことができる。 押出しによつて強い繊維を与えるために充分な
高いインヘレント粘度を有する共重合体を取得す
るには、高純度のｐ−ジオキサノンモノマーが望
ましいことに注意すべきである。一般に、重合前
に蒸留及び／又は再結晶によつてモノマーを99＋
パーセントまで精製すると、生成する共重合体は
少なくとも約0.50、好ましくは1.1以上のインヘ
レント粘度を有している。第１表及び第２表に示
すように、高純度のジオキサノンから製造した共
重合体はは1.10を十分に超えるインヘレント粘度
を有している。 ｐ−ジオキサノンモノマーは米国特許第
4052988号に記すように、ジエチレングリコール、
金属ナトリウム及びクロロ酢酸を反応させること
によつて製造することが便宜的である。２，５−
モルホリンジオンモノマーはＮ−（ブロモアセチ
ル）−グリシンを水酸化ナトリウムで中和すると
きに生成する乾燥した塩を減圧下に加熱すること
によつて製造することができる。Ｎ−（ブロモア
セチル）−グリシンを製造するには、テトラヒド
ロフラン中でグリシンを臭化ブロモアセチルと縮
合させる。３−メチル−２，５−モルホリンジオ
ンモノマーはＮ−（ブロモアセチル）−グリシンの
代りにＮ−（クロロアセチル）−Ｌ−アラニンを用
いることによつて同様にして製造することができ
る。Ｎ−メチル−２，５−モルホリンジオンモノ
マーは、詳細に後記するように、トリエチルアミ
ンの存在で臭化ブロモアセチルをサルコシンと反
応させることによつて製造することができる。 共重合体は、たとえばジブチルスズオキシド、
ジエチル亜鉛、ジルコニウムアセチルアセトネー
トまたはオクタン酸第一スズのような有機金属触
媒の存在で、両モノマーを重合させることによつ
て製造するが、、触媒としては後者が好適である。 望ましい割合にある両モノマーを、炎及び真空
乾燥したのち封じたガラスアンプル中で、下記の
温度／時間計画に従つて加熱する： 120〜130℃／１〜２分 90〜120℃／1.5〜16.5時間 80〜85℃／23.5時間〜120時間 生成する共重合体を単離し且つ液体窒素中で冷
却したのち粉砕する。共重合体チツプを先ず減圧
下に乾燥し、次いで揮発物を除く。揮発物を除い
た共重合体を、次いで、たとえばフイラメントの
ような外科器具に形成する。 このようなフイラメントを製造するには、共重
合体を常法に従つて紡糸口金を通じて溶融押出し
することによつて１本以上のフイラメントを形成
させ、次いで分子的な配向を生じさせて引張特性
を向上させるためにフイラメントを４×〜６×に
延伸する。このようにして得た配向したフイラメ
ントは良好な引張り強度と乾燥結節強度及び良好
な生体内強度保持、並びに増大した吸収特性を有
している。 寸法安定性と引張強度保持を更に向上させるた
めには、配向したフイラメントに焼きもどし処理
を加えるとよい。この任意的な焼きもどし処理
は、実質的な収縮を防ぐためにフイラメントを束
縛しながら、フイラメントを約50℃〜95℃、もつ
とも好ましくは約50〜80℃に加熱することから成
つている。温度と加工条件に依存して、数秒乃至
数日またはそれ以上にわたつてフイラメントを焼
きもどし温度に保持する。一般には、50〜80℃に
おいて約24時間に至るまでの焼きもどしで十分で
ある。繊維の生体内強度保持及び寸法安定性の最
大の改善のための最適焼きもどし時間と温度は、
それぞれの繊維の組成に対して容易に決定するこ
とができる。 縫合糸の機能は切れた組織を十分に治癒するま
で結合し且つ保持すること、及び動作または運動
の結果としての分離を防ぐことにあるから、縫合
糸は、ある最低強度標準に合致しなければならな
い。結節を結ぶとき及び適当な結節をきつく引張
る実際の操作の間に、強度が保たれることは特に
重要である。本発明の配向したフイラメントは、
少なくとも約36000psiの引張強度と少なくとも約
30000psiの結節強度を有しているけれども、第１
表及び２表から明らかなように、それよりも著る
しく高い強度も可能である。 本発明の共重合体の製造を以下の実施例よつて
例証する。 実施例 １ Ｎ−（ブロモアセチル）−グリシンの製造 この化合物の製造は、A.H.クツク及びG.F.コ
ツクスによりJournal of the Chemical
Society，2347〜2351，1949中に記載されている
ような類似の化合物の合成にならう。Ｎ−（ブロ
モアセチル）−グリシンの製造に用いられる合成
手順は以下のようである：グリシンの細かい粉末
（300ｇ，4.0モル）を乾燥THF（テトラヒドロフ
ラン）（2600ml）中に懸濁させる。乾燥THF
（1200ml）中の臭化ブロモアセチルの溶液を機械
的に撹拌したグリシン懸濁液中に徐々に加える。
室温における４〜５時間の撹拌後に、反応化合物
を過する。液をロータリーエバポレーター中
に入れて、THFを留去する。THFの留去は黄色
の油を与えるが、それは室温で放置すると結晶化
する。この固体の酢酸エチルからの再結晶は133
ｇのＮ−（ブロモアセチル）−グリシン（融点114
〜116℃）を与える。この精製した化合物の赤外
スペクトルは3260〜3400cm-1及び3020〜3080cm-1
にブロードなＮ−Ｈ伸縮バンド、1730cm-1におけ
るシヤープなカルボニル吸収バンド、1640〜1660
cm-1におけるブロードなスプリツトしたアミドル
ボニル吸収バンド、及び1540cm-1におけるシヤー
プなNH変角バンドを示す。 実施例 ２ ２，５−モルホリンジオンの製造 実施例１に従つて製造したＮ−（ブロモアセチ
ル）−グリシン（131.2ｇ，0.67モル）の純試料
（融点113〜115℃）を、室温において650mlのテト
ラヒドロフラン中に溶解する。次いで134ml
（0.67モル）の5NNaOHを室温において激しい撹
拌と共に徐々にTHF溶液に加える。室温におけ
る４時間の撹拌後に分液漏斗を用いて水相を
THF層から分離する。水相の真空下の蒸発は
125.4ｇのＮ−（ブロモアセチル−グリシンのナト
リウム塩を与える。真空下の90℃における完全な
乾燥後に、この塩を等重量の砂と混合し、大きな
昇華装置中に入れ、減圧（＜0.1mm）下に180℃及
び200℃において、それぞれ、24及び16時間加熱
する。 黄色の昇華物（11.5ｇ）を集め、次いで沸とう
うCH3CNから３回再結晶して、４ｇの２，５−
モルホリンジオン（融点194〜196℃）を取得す
る。 この物質の赤外スペクトルは1755cm-1における
シヤープなラクトンカルボニルの吸収バンド、
1700cm-1におけるシヤープなラクタムカルボニル
の吸収バンド及び1550cm-1における小さなＮ−Ｈ
変角バンドを示す。この化合物のプロトンNMR
分析は4.69，4.06及び4.03ppmにおける化学シフ
トを示す。この化合物の質量分光分析は115M／
ｅの分子イオンを示す。 元素分析： C4H5NO3に対する計算値： Ｃ，41.74；Ｈ，4.38；Ｎ，12.17；Ｏ，41.70％ 分析値：Ｃ，41.94，Ｈ，4.08；Ｎ，11.98；Ｏ，
41.88％ 実施例 ３ Ｎ−メチル−２，５−モルホリンジオンの製造 臭化ブロモアセチル（202ｇ、1.0モル）を
THF（400ml）中に溶解して、冷却し（15℃）、激
しく撹拌したサルコシン（178.2ｇ，2.0モル）−
THF（900ml）混合物中に急速に加える。室温に
おける２時間の十分な混合後に反応混合物を過
する。液にトリエチルアミン（101ｇ，1.0モ
ル）を加える。この反応混合物を50℃で0.25時間
撹拌したのち、過する。液から溶剤を蒸発さ
せて、ほぼ80ｇの粗製液状Ｎ−メチル−２，５−
モルホリンジオンを得る。この油状物の真空蒸留
は60ｇのＮ−メチル−２，５−モルホリンジオン
（沸点、0.1mmにおいて114〜116℃、N23 D＝1.4967）
を与える。この蒸留物のプロトンNMR分析は
2.952，2.985，3.94，4.16及び4.47ppmにおける化
学シフトを示す。この化合物の元素分析析は次の
ようである：C5H7NO3に対する計算値： Ｃ，46.50；Ｈ，5.48；Ｎ，10.84；Ｏ，37.17
％； 分析値：Ｃ，46.78；Ｈ，5.80；Ｎ，11.16；Ｏ，
36.47％。 実施例 ４ ３−メチル−２，５−モルホリンジオンの製造 実施例１に記したものと同様な条件下に製造し
たＮ−（クロロアセチル）−Ｌ−アラニンの純粋試
料（融点93〜95℃；22.4ｇ、0.13モル）を100ml
のテトラヒドロフラン中に室温で溶解する。次い
で27ml（0.13モル）の5NNaOH溶液を室温にお
ける激しい撹拌と共にTHF溶液に徐々に加える。
室温における４時間の撹拌後に分液漏斗を用いて
水相をTHF層から分離する。水相の減圧下の蒸
発は21.6ｇのＮ−（クロロアセチル）−Ｌ−アラニ
ンのナトリウム塩を与える。減圧下の90℃におけ
る十分な乾燥後に、この塩を等重量の砂と混合
し、小さな昇華装置中に入れて減圧（＜0.1mm）
下に150℃、160℃及び170℃において、それぞれ、
40.42及び18時間加熱する。 黄色の昇華物（2.4ｇ）を集め、次いで沸とう
CH3CNから３回再結晶して1.0ｇの３−メチル−
２，５−モルホリンジオン（融点139〜141℃）を
得る。この化合物のプロトンNMR分析は0.97〜
1.042ppmのダブレツト、3.310〜3.390ppmにおけ
るカルテツト、及び4.223〜4.250ppmにおける２
次スプリツテイングを示す。 実施例 ５ 99／１ ｐ−ジオキサノン／２，５−モルホリ
ンジオン共重合体 ｐ−ジオキサノン（87.8ｇ、0.861モル）、２，
５−モルホリンジオン（1.0ｇ、0.0087モル）、１
−ドデカノール（0.27ｇ、0.00145モル）及び触
媒量のオクタン酸第一スズ（0.176mlの0.33Mト
ルエン溶液、0.000058モル）を炎及び真空乾燥し
た密封ガラスアンプル中で、下記の温度／時計計
画に従つて加熱し且つ磁気的に混合する。 120℃／１分 90℃／25時間 80℃／112時間 かくして得た共重合体を単離して、液体窒素中
で冷却したのち粉砕する。共重合体を先ず減圧
（＜0.1mm）下に室温において16時間乾燥し、次い
で87℃で0.05mmの圧力において揮発物を除く。揮
発物を除いた共重合体試料を溶融紡糸してモノフ
イラメントとする。 実施例６ （試料Ｖ−Ｐ） 97／３ ｐ−ジオキサノン／２，５−モルホリ
ンジオン共重合体 ｐ−ジオキサノン（20.1ｇ、0.197モル）、２，
５−モルホリンジオン（0.7ｇ、0.00609モル）、
１−ドデカノール（0.0623ｇ、0.000334モル）及
び触媒量のオクタン酸第一スズ（0.51mlの
0.0264Mトルエン溶液、0.0000135モル）を炎と
真空で乾燥した密封ガラスアンプル中で、下記の
温度／時間計画に従つて加熱し且つ磁気的に混合
する。 120℃／１分 90℃／2.5時間 ８℃／112時間 生成した共重合体を単離して、液体窒素中で冷
却後に粉砕する。共重合体チツプを先ず室温で減
圧（＜0.1mm）下に16時間乾燥し、次いで55℃で
0.05mmの圧力において揮発物を除く。揮発物を除
いた共重合体試料を溶融紡糸してモノフイラメン
トとする（モノフイラメントの性質については第
１表参照）。 実施例７ （試料−Ｐ） 96／４ ｐ−ジオキサノン／２，５−モルホリ
ンジオン共重合体 ｐ−ジオキサノン（255.4ｇ、2.504モル）、２，
５−モルホリンジオン（12.0ｇ、0.104モル）、１
−ドデカノール（0.763ｇ、0.00409モル）及び触
媒量のオクタン酸第一スズ（0.525mlの0.33Mト
ルエン溶液、0.000173モル）を炎と真空で乾燥し
た密封ガラスアンプル中で、下記の温度／時間計
画に従つて加熱し且つ磁気的に混合する。 120℃／１分 90℃／1.5時間 85℃／16時間 80℃／120時間 取得した共重合体を単離して、液体窒素中で冷
却後に粉砕する。共重合体チツプを先ず減圧（＜
0.1mm）下に室温で16時間乾燥し、次いで0.05mm
において87℃で16時間かけて揮発分を除く。揮発
物を除いた共重合体試料を次いで溶融紡糸してモ
ノフイラメントとする（モノフイラメントの性質
については第１表参照）。 実施例８ （試料−Ｐ） 95／５ ｐ−ジオキサノン／２，５−モルホリ
ンジオンコポリエステル ｐ−ジオキサノン（17.7ｇ、0.174モル）、２，
５−モルホリンジオン（1.0ｇ、0.00870モル）、
１−ドデカノール（0.0558ｇ、0.000299モル）、
及び触媒量のオクタン酸第一スズ（0.46mlの
0.0264Mトルエン溶液、0.000021モル）を、、炎
と真空で乾燥した密封ガラスアンプル中で、下記
の温度／時間計画に従つて加熱し且つ磁気的に混
合する。 120℃／１分 90℃／2.5時間 80℃／112時間 生成する共重合体を単離して、液体窒素中で冷
却後に粉砕する。共重合体チツプを先ず減圧（＜
0.1mm）下に室温で16時間乾燥し、次いで55℃で
0.05mmにおいて16時間揮発物を除く。次いで揮発
物を除いた共重合体試料を溶融紡糸してモノフイ
ラメントとする（モノフイラメントの性質につい
ては第１表参照する。） 実施例９ （試料−Ｐ） 90／10 ｐ−ジオキサノン／２，５−モルホリ
ンジオンコポリエステル ｐ−ジオキサノン（4.0ｇ、0.039モル）、２，
５−モルホリンジオン（0.5ｇ、0.0043モル）及
びオクタン酸第一錫の触媒量（0.22mlの0.0132M
トルエン溶液、0.0000029モル）を炎と真空で乾
燥した密封ガラスアンプル中で、下記の温度／時
間計画に従つて加熱し次いで磁気的に混合する： 130℃／２分 120℃／16.5時間 80℃／23.5時間 生成した共重合体を単離し、液体窒素中で冷却
後粉砕する。共重合体チツプは先づ真空下（＜
0.1mm）室温で16時間乾燥され次いで50℃、0.05
mm圧で24時間揮発物を除去される。揮発物を除い
た共重合体は溶融紡糸してモノフイラメントにす
る（モノフイラメントの性質は第１表参照）。 実施例10 （試料−Ｐ） 97／３ ｐ−ジオキサノン／３−メチル−２，
５−モルホリンジオン共重合体 ｐ−ジオキサノン（12.8ｇ、0.125モル）、３−
メチル−２，５−モルホリンジオン（0.5ｇ、
0.00388モル）、１−ドデカノール（0.0369ｇ、
0.000198モル）及び触媒量のオクタン酸第一スズ
（0.025mlの0.33Mトルエン溶液、0.0000083モル）
を炎と真空で乾燥した密封ガラスアンプル中で、
下記の温度／時間計画に従つて加熱し且つ磁気的
に混合する。 125℃／１分 90℃／3.0時間 80℃／85.5時間 生成する共重合体を単離して、液体窒素中で冷
却後に粉砕する。共重合体チツプを先ず減圧（＜
0.1mm）下に室温で16時間乾燥し、次いで80℃で
0.05mmにおいて16時間揮発物を除く。揮発物を除
いた共重合体試料を次いで溶融紡糸してモノフイ
ラメントとする（モノフイラメントの性質につい
ては第１表参照）。 実施例 11 96／４ ｐ−ジオキサノン／Ｎ−メチル−２，
５−モルホリンジオン共重合体 ｐ−ジオキサノン（28.5ｇ、0.279モル）、Ｎ−
メチル−２，５−モルホリンジオン（（1.5ｇ、
0.01162モル）、１−ドデカノール（0.082ｇ、
0.00044モル）、及び触媒量のオクタン酸第一スズ
（0.06mlの0.33Mトルエン溶液、0.0000198モル）
を炎と真空で乾燥した密封ガラスアンプル中で、
下記の温度／時間計画に従つて加熱し且つ磁気的
に混合する。 90℃／3.0時間 80℃／111.5時間 生成する共重合体を単離して、液体窒素中で冷
却後に粉砕する。共重合体チツプを先ず減圧（＜
0.1mm）下に室温で16時間乾燥し、次いで85℃で
0.05mmの圧力において16時間揮発物を除く。 生成物のTmは103〜108℃であり、25℃におけ
るヘキサフルオロイソプロパノール中のインヘレ
ント粘度は1.08である。 実施例12 （試料−Ｐ） ポリｐ−ジオキサノン：比較試料 ｐ−ジオキサノン（20.0ｇ、0.196モル）、１−
ドデカノール（0.0574ｇ、0.000308モル）及び触
媒量のオクタン酸第一スズ（0.495mlの0.0264M
トルエン溶液、0.0000131モル）を炎と真空で乾
燥した密封ガラスアンプル中で、下記の温度／時
間計画に従つて加熱し且つ磁気的に混合すする： 120℃／１分 90℃／2.5時間 80℃／112時間 生成する重合体を単離して、液体窒素で冷却し
たのち粉砕する。重合体チツプを先ず減圧（＜
0.1mm）下に室温で乾燥し、次いで55℃で0.05mm
の圧力においてて16時間揮発物を除く。揮発物を
除いた重合体試料を次いで溶融紡糸してモノフイ
ラメントとする（モノフイラメントの性質につい
ては第１表参照）。 【表】 【表】 ＊焼きもどしなし
【表】 【表】 第１表及び第２表中で使用した略号は以下の意
味を有している（百分率はすべて重量百分率であ
る）： PDO−ポリジオキノン PDO／MD−MD−ポリジオキサノン／モルホリ
ンジオン PDO／3MMD−ポリジオキサノン／３−メチル
−モルホリンジオン I.V.−インヘレント粘度 p.s.i.−平方インチ当りのポンド lb.Init.−当初の平方インチ当りのポンド Tm℃−結晶融点 生体内吸収百分率を測定するためには、太さ４
−０縫合糸に相当する直径を有するモノフイラメ
ント繊維の２cmの断片２本を、多数の雌のロング
エバンスネズミの左の臀筋中に無菌的に移植す
る。移植部位を、たとえば５，63，120，150及び
180日後というように、定期的に回収して、顕微
鏡で検査することによつ吸収の程度を調べる。試
験方法の詳細は米国特許第4052988号中に記され
ている。 生体内引張強さ保持を調べるためには、いくつ
かの実施例の縫合糸の断片を、雌のロングエバン
スネズミの背部皮下組織中に７，14，21及び28日
間移植する。縫合糸を指定期日に回収して、直線
引張強さを測定し、その結果を第１表に示す。 インヘレント粘度値は、ヘキサフルオロ−２−
プロパノール中の共重合体溶液（１ｇ／）につ
いて測定する。溶融温度（Tm）は、窒素中で示
差走査熱量計（DSC）装置を用いて求める。結
晶化度百分率はＸ線によつて決定する。繊維引張
強さはインストロン1122型を用いて測定する。 第１表から、ポリジオキサノン対照モノフイラ
メントは。生体内で完全に吸収されるには182日
を要するのに対して、本発明のモノフイラメント
は、生体内で当該試料、特に鎖状分子中のモルホ
リンジオン部分の割合、に依存して、90乃至150
日で完全に吸収されることが注目される。 本発明の縫合糸中には、たとえば着色材料や可
塑剤のような不活性添加剤を混入させることがで
きるということを了解すべきである。たとえば、
三酢酸グリセリル、安息香酸エチル、フタル酸ジ
エチル、フタル酸ジブチル及びフタル酸ビス２−
メトキシエチルのような種々の可塑剤を、必要に
応じて、使用することができる。可塑剤の量は重
合体の重量に対して１乃至約20パーセントまたは
それ以上にわたつて変えることができる。可塑剤
はフイラメントをいつそう柔軟にするばかりでな
く、紡糸をも助ける。本明細書中で用いる場合
に、“不活性”という用語は、その材料が共重合
体に対して化学的に不活性であり且つ生体組織に
対して生理学的に不活性であることを意味する。 本発明のフイラメントは湿気で悪影響を受ける
から、実質的に湿気の存在しない環境中で且つ密
封包装中に包装することが好ましい。 本発明のフイラメントは、モノフイラメントま
たは多フイラメント縫合糸として用いることがで
き、または単独で、あるいは、たとえばポリグリ
コリドまたはポリ（ラクチド−コーグリコリド）
のような吸収性の繊維、あるいは、たとえば、ナ
イロン、リプロピレン、ポリエチレンテレフタレ
ート、またはポリテトラフルオロエチレンのよう
な非吸収性の繊維と組合わせて、織り、組みまた
は編むことによつて、マルチフイラメント縫合糸
及び動脈、静脈、管、食道などの外科的な修復に
用途を有する管状構造物を形成せしめることがで
きる。 吸収性のフイラメントと非吸収性のフイラメン
トの相対的な割合は、織布または管状移植物にお
いて所望する吸収特性を取得するように変えるこ
とをができる。脈管補綴物の織り及び捲縮方法は
米国特許第3096560号に記されている。 織り、編み及び繊維の不織縮充による加工を含
む織物工程によつて形成せしめた吸収性及び非吸
収性材料の複合布は、米国特許第3108357及び
3463158号に記されている。同様な方法は、非吸
収性の繊維を本発明の共重合体から成る吸収性繊
維と組合わせる外科用具の製造において用いるこ
とができる。吸収性と非吸収性の成分を含む“二
成分フイラメント”の外科用応用は参考としてこ
こに挙げる米国特違第3463158号に記されている。
本発明の共重合体のモノフイラメントは、織るか
または編むことによりヘルニア治療及び傷を受け
た肝臓、腎臓及びその他の内臓の支持において外
科的に有用な、吸収性の織物を形成せしめること
ができる。 本発明の製品は、吸収性の補助具または支持体
を必要とする場合の外科的用途において、たとえ
ば外科用網、吸収性止め金、人工腱または軟骨材
料の形成において、及び治療中の一時的な手当が
必要であるその他の用途において、有用である。
本発明の製品は、ヘルニアの修復に対して、及び
緩んだ器官のつなぎ止めに対して、有利に使用す
ることができる。 本発明の共重合体は、流延フイルム及びたとえ
ば鞏膜留め補綴具のような、その他の固体外科用
具においても有用である。かくして、円筒状のピ
ン、クリツプ、ねじ、補強板、などを、重合体の
組成と分子量に依存する生体内吸収特性を有する
流延重合体から、加工することができる。 この分野の熟練者には、本発明の精神及び範囲
から逸脱することのない多くの異なる実施形態が
明白であろう。それ故、本発明の特許請求の範囲
に規定するものを除けば、特定の実施形態に限定
されることはない。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式： 式中でｘ及びｙは、Ａ単位が共重合体の85〜99
モルパーセントを占め、且つＢ単位が共重合体の
１〜15モルパーセントを占めるような、整数であ
り且つR1，R2及びR3はそれぞれ水素または低級
アルキルであり且つ同一または異なるものとする
ことができる、 を有する、多数の繰返しのＡ及びＢ単位を含んで
成る共重合体の製造方法において、 式【式】のｐ−ジオキサノンを、式 【式】ここでR1，R2及びR3は上記 意味を有する、の２，５−モルホリンジオンと共
重合させることを特徴とする方法。 ２ R1，R2及びR3はそれぞれ水素である特許請
求の範囲第１項記載の方法。 ３ Ａ単位は共重合体の94〜98モルパーセントを
占め、且つＢ単位は２〜６モルパーセントを占め
る特許請求の範囲第２項記載の方法。 ４ Ａ単位は共重合体の95〜97モルパーセントを
占め、且つＢ単位は３〜５モルパーセントを占め
る特許請求の範囲第３項記載の方法。
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