JP3739501B2 - 吸収され、生物学的に適合し得るセグメントコポリマー及びその製造方法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明が関連する技術分野はポリマー、さらに詳細には生物学的に適合し得る吸収性コポリマー、特に、ラクチドとｐ−ジオキサノンの脂肪族ポリエステルのセグメントコポリマーおよびその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
生体内で生物学的に適合し、吸収されるホモポリマーとコポリマーを含むポリマーは、この技術でよく知られている。そのようなポリマーは、体内組織に移植され、時間をかけて吸収する医療装具を製造するために典型的に使用されている。これらの吸収され拒絶反応を起こさない、ポリマーから製造されたそのような医療装具の例として、縫合糸アンカー装具、縫合糸、ステープル、手術用タック、クリップ、プレート、ねじ等がある。
【０００３】
医療装具を製造するために有効である体内で吸収され拒絶反応を起こさないポリマーは、天然ポリマーと合成ポリマーが含まれる。天然ポリマーは、ガット、セルロース誘導体、コラーゲン等を含む。合成ポリマーは、様々な脂肪族ポリエステル、ポリ無水物、ポリ（オルトエステル）等を含む。天然ポリマーは、体内での酵素分解プロセスで典型的に吸収し、一方、吸収される合成ポリマーは、一般的に加水分解機構で主に分解する。医療装具を製造するために典型的に使用される、吸収性合成ポリマーは、ポリ（グリコリド）、ポリ（ラクチド）、ポリ（ε−カプロラクトン）、ポリ（トリメチレンカーボネート）及びポリ（ｐ−ポリジオキサノン）等のホモポリマーと、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（ε−カプロラクトン−コ−グリコリド）及びポリ（グリコリド−コ−トリメチレンカーボネート）等のコポリマーを含む。これらのポリマーは、統計的にランダムなコポリマー、セグメントコポリマー、ブロックコポリマーあるいはグラフトコポリマーである。ホモポリマーとコポリマーは共にブレンドを作成するために使用できることも知られている。
【０００４】
米国特許第4,643,191 号と第5,080,665 号は、生物医学的装具に有用な、いくつかの拒絶反応を起こさない吸収されるポリ（ｐ−ジオキサノン−コ−ラクチド）コポリマーを記載している。
【０００５】
米国特許第5,080,665 号は、ｐ−ジオキサノンモノマーを最初にある時間、典型的には１時間、約１８０℃で反応し、続いてラクチドと約２００℃で反応させるプロセスで生成されたポリ（ｐ−ジオキサノン−コ−ラクチド）のブロック又はグラフトコポリマーを記載している。このプロセスは、ラクチド反復単位ブロックから形成された”硬質”相とｐ−ジオキサノン反復単位ブロック（図１、２、３、及び４）から形成された”軟質”相の形成により有用なブロック又はグラフトコポリマーに通じる。
【０００６】
さらに、米国特許第4,643,191 号は、ラクチドと重合したコポリマーの残りのわずかな部分と約７０重量％ないし約９８重量％の重合したｐ−ジオキサノンを含むｐ−ジオキサノン−リッチの、ポリ（ｐ−ジオキサノン−コ−ラクチド）セグメントコポリマーを記載している。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
上記コポリマーは、ブロックコポリマーに見られるような高強度と高剛性及び長いＢＳＲプロフィール、又は、ｐ−ジオキサノン−リッチのセグメントコポリマーに対して見られるような良好な強度と短いＢＳＲプロフィールのような、優れた特性を有する材料を生成するが、この技術では、米国特許第5,080,665 号のブロックコポリマーや米国特許第4,643,191 号のセグメントコポリマーに見られない特性を有する新しいコポリマー組成物の要求がある。
【０００８】
従って、この技術で必要とされる物は、例えば、癒着防止膜バリアと、組織骨格と止血バリアのようなフォームのような他のゴム強化した吸収される医療装具として弾性的で有用な新しいコポリマー組成物である。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
驚くべきことに、わずかな割合のｐ−ジオキサノンモノマーを、ラクチドと約１００℃から約１３０℃までの低温で反応させ、続いて約１６０℃から約１９０℃の高温で反応させる方法で、ラクチドリッチのポリ（ラクチド−コ−ｐ−ジオキサノン）のコポリマーを生成することによって、高強度、高剛性、長い伸びを有し非常に弾性的である、わずかな割合のポリ（ｐ−ジオキサノン）を有するセグメントポリ（ラクチド）−リッチコポリマーを形成することができる。これらのポリマーは、縫合糸アンカー装具、ステープル、手術用タック、クリップ、プレート、ねじ等の様々な拒絶反応を起こさない装具や、特に、癒着防止膜、止血フォームおよび組織骨格に有用である。
【００１０】
そこで、拒絶反応を起こさない（生物学的に適合する）新しいポリ（ラクチド−コ−ｐ−ジオキサノン）セグメントコポリマーを説明する。このポリマーは、主成分として約３０モル％ないし９５モル％のラクチドの反復単位を含有し、二次成分（少量成分）として約７０モル％ないし５モル％のｐ−ジオキサノンの反復単位を含有する。
【００１１】
また本発明の別の態様は、上記コポリマーから作られた拒絶反応を起こさない装具、特に、縫合糸アンカー装具、ステープル、手術用タック、クリップ、プレート、ねじ等の移植できる装具、さらに詳細には、癒着防止膜と止血バリア用及び組織骨格用のフォーム装具である。
【００１２】
本発明の付加的な態様は、セグメントコポリマーの製造方法である。この方法の最初の工程は、ｐ−ジオキサノンを、触媒として効果的な量の触媒と開始剤の存在の下で、ｐ−ジオキサノンモノマーとｐ−ジオキサノンホモポリマーの第１混合物を生成するのに効果的な十分な温度で且つ十分な時間で重合させることである。次に、ラクチドを第１混合物に添加して第２混合物を形成する。次に、第２混合物を、主成分として約３０モル％ないし９５モル％のラクチドの反復単位を含有し、二次成分として約７０モル％ないし５モル％のｐ−ジオキサノンの反復単位を含有するセグメントコポリマーを製造するのに効果的な十分温度と十分な時間で重合させる。
【００１３】
本発明のさらに別の態様は、本発明の方法によって作られた製品である本発明のコポリマーである。
前述の利点また、本発明の他の利点は、以下の説明と実施例からより明確になるであろう。
【００１４】
【発明の実施の形態】
本発明の方法は、ｐ−ジオキサノンモノマーとｐ−ジオキサノンホモポリマーの混合物を、約１００℃ないし約１３０℃、好ましくは、１１０℃の低温で形成する１工程、一つの反応容器、２種類の温度による方法である。次に、その混合物はラクチドと約１２０℃ないし約１８０℃の温度で反応させて、セグメント又は序列が、ｐ−ジオキサノンとラクチド反復単位（図５と図６）の双方から構成されるコポリマーを形成する。これらのセグメントコポリマーは、驚く程、意外に、当技術で前に知られたブロックコポリマー又はグラフトコポリマーより実質的に結晶性が低く、従って、良好な強度は有するものの、ブロックコポリマーより短いＢＳＲプロフィール、早い吸収速度、長い伸び、低い剛性の材料を生成する。
【００１５】
さらに具体的には、本発明のポリ（ラクチド−コ−ｐ−ジオキサノン）セグメントコポリマーは、コポリマーの最初のモノマーの供給でわずかな割合のｐ−ジオキサノンモノマーが約１００℃ないし約１３０℃、好ましくは、１１０℃の低温で、重合を起こさせるのに効果的な十分な時間、好ましくは、約４ないし約８時間反応し、続いてラクチドと約１４０℃ないし約１９０℃の高温で共重合を起こさせるのに効果的な十分な時間、好ましくは約１時間ないし約４時間反応させる方法で生成される。
【００１６】
さらに、セグメントポリ（ラクチド−コ−ｐ−ジオキサノン）コポリマーは、典型的に、ラクチドの反復単位約３０モル％ないし約９５モル％、典型的には、ラクチドの反復単位約３０モル％ないし約９０モル％、そして好ましくはラクチドの反復単位約３０モル％ないし約５０モル％からなる。
【００１７】
本発明のセグメントコポリマーの作成に有用な脂肪族セグメントコポリエステルは、典型的に開環重合で合成される。すなわち、脂肪族ラクトンモノマーは、触媒として有効な量の有機金属触媒と開始剤の存在の下で、高温で重合する。有機金属触媒は、好ましくは錫基、例えば、オクタン酸第１錫であり、約１０，０００／ｌないし約１００，０００／ｌの範囲のモノマー対触媒のモル比で、モノマー混合物に存在している。開始剤は典型的にはアルカノール、グリコール、ヒドロキシ酸、あるいはアミンであり、約１００／ｌないし約５０００／ｌの範囲のモノマー対開始剤のモル比で、モノマー混合物に存在している。重合は、所望の分子量と粘度になるまで、典型的に約８０℃ないし約２４０℃、好ましくは約１００℃ないし約２２０℃の温度範囲で行なわれる。
【００１８】
適当なラクトンモノマーは、グリコリド、ラクチド（ｌ，ｄ，ｄｌ，メソ）、ｐ−ジオキサノン、デルタ−バレロラクトン、ベータ−ブチロラクトン、エプシロン−デカラクトン、２，５−ジケトモルホリン、ピバロラクトン、アルファ、アルファ−ジエチルプロピオラクトン、エチレンカーボネート、エチレンオキサレート、３−メチル−１，４−ジオキサン−２，５−ジオン、３，３−ジエチル−１，４−ジオキサン−２，５−ジオン、ガンマ−ブチロラクトン、１，４−ジオキセパン−２−オン、１，５−ジオキセパン−２−オン、１，４−ジオキサン−２−オン、６，８−ジオキサバイシクロクタン−７−オン及びそれらの２種以上の組み合わせからなる群から選択される。好ましいラクトンモノマーはラクチドとｐ−ジオキサノンからなる群から選択される。
【００１９】
特に、本発明の実施に有用なポリ（ラクチド−コ−ｐ−ジオキサノン）のセグメントコポリマーは、ｐ−ジオキサノンが有機金属触媒と開始剤の存在の下で、高温で開環重合で重合される方法で典型的に合成される。有機金属触媒は、好ましくは錫基、例えばオクタン酸第１錫であり、約１０，０００／ｌないし約１００，０００／ｌの範囲のポリマー対触媒のモル比で混合物に存在している。開始剤は典型的にはアルカノール、グリコール、ヒドロキシ酸、あるいはアミンであり、約１００／ｌないし約５０００／ｌの範囲のポリマー対開始剤のモル比でモノマー混合物に存在している。
【００２０】
重合は、典型的に、約１００℃ないし約１３０℃の温度範囲、好ましくは約１１０℃、約４ないし８時間、好ましくは５ないし６時間で行ない、ｐ−ジオキサノンモノマーとホモポリマーの混合物を生成する。次に、ラクチドモノマーをそのｐ−ジオキサノンモノマーとホモポリマーの混合物に添加し、所望の分子量と粘度になるまで、温度を約１４０℃ないし約１９０℃、好ましくは約１６０℃ないし約１８５まで上げる。
【００２１】
上記条件の下で、ポリ（ラクチド−コ−ｐ−ジオキサノン）のセグメントコポリマーの重量平均分子量は１モルにつき約２０，０００グラムないし約３００，０００グラム、典型的には、１モルにつき約４０，０００グラムないし約２００，０００グラム、好ましくは、１モルにつき約６０，０００グラムないし約１５０，０００グラムである。これらの分子量は１グラムにつき約０．５ないし約４．０デシリットル（ｄＬ／ｇ）、さらに典型的には、０．７ないし約３．５ｄＬ／ｇ、最も好ましくは、２５℃で、ヘキサフルオロイソプロパノール（ＨＦＩＰ）の０．１ｇ／ｄＬで測定したように１．０ないし３．０ｄＬ／ｇの内部粘度を提供する。また、上記条件では残りのモノマー濃度が約５重量％より少ないことに注意されたい。
【００２２】
本発明のポリ（ラクチド−コ−ｐ−ジオキサノン）のセグメントコポリマーは、典型的に、ラクチドの反復単位約３０モル％ないし約９５モル％、好ましくは約４０モル％ないし約９０モル％、そして最も好ましくはラクチドの反復単位約３０モル％ないし約５０モル％からからなっている。コポリマーのラクチド反復単位の下限は、約３０モル％の添加が長いＢＳＲプロフィールで低い強度のコポリマーを作るため望ましい。コポリマーのラクチド反復単位の上限は、約９５モル％の添加が長いＢＳＲプロフィールで高強度、高剛性のポリマーを作るため望ましい。この範囲の添加が様々な生物医学的応用における用途に対し好ましい範囲の強度、剛性及び吸収プロフィールのコポリマーを作る。
【００２３】
医療装具のような製品は、約１６０℃ないし約２２０℃、好ましくは約１８０℃ないし約２２０℃の範囲の温度で、約２分ないし１０分、より好ましくは、約２分ないし５分の滞留時間の乾燥窒素雰囲気チャンバーを備えた様々な射出及び押出し成形装置を使用して本発明のセグメントコポリマーから成形される。
【００２４】
本発明のセグメントコポリマーは、非常に大きな有用な装具列を作るために多くの方法で溶融加工することができる。これらの材料は、傷閉鎖装具を含む移植可能な医療装具および手術装具を作るために射出成形や圧縮成形ができる。好ましい装具は縫合糸アンカー装具、ステープル、手術用タック、クリップ、プレート及びねじ、及び癒着防止膜と止血フォームバリアである。
【００２５】
また、本発明のセグメントコポリマーは押出して繊維を作ることができる。このようにして製造したフィラメントは縫合糸又は結糸に仕上げ、手術用針に取り付けられ、包装され、知られた技術で殺菌される。本発明の材料は、マルチフィラメント糸として紡がれ、スポンジやガーゼを作るために織ったり編んだりされ、あるいは、構造体が高引張り強度と好ましいレベルの弾力性及び／又は延性を有することが望ましい人間又は動物の体内の補綴装具のような他の成形圧縮構造体と関連して使用される。有益な実施態様は、枝分かれ管を含む動脈、静脈、あるいは腸の修復、神経接合、腱接合のための管、損傷した表面の擦り傷、特に、大きな擦り傷、あるいは、皮膚とその下の組織が損傷していたり手術で取り除かれたりしている領域を包帯したり支持したりするためのシートを有する。特に、縫合糸の応用であり、優れた引張り特性とモノクリルより長いＢＳＲプロフィールを有するモノクリル状のモノフィラメント縫合糸が必要とされる、特に傷用包帯の適用の場合で、長い吸収時間が良好な組織の固定につながる。
【００２６】
さらに、本発明のセグメントコポリマーは成形して、殺菌された場合、癒着防止バリアとして有用な膜を形成することができる。また、本発明のコポリマーの別の処理技術は、薬剤分配マトリックスが望まれる特にコポリマーの溶液流延法を含む。
【００２７】
さらに、本発明のセグメントコポリマーは従来の技術で加工して止血バリア、骨代用品及び組織骨格として有用なフォームを形成することができる。
【００２８】
さらに詳細には、本発明のフィラメント、膜、フォーム及び成形品の手術用途と医学的用途は、以下のメリヤス製品、織製品又は不織製品及び成形品を含むが、必ずしも限定されない。
ａ．火傷用包帯
ｂ．ヘルニアパッチ
ｃ．薬用包帯
ｄ．包帯代用品
ｅ．肝臓止血用ガーゼ、織物、シート、フェルト又はスポンジ
ｆ．ガーゼ包帯
ｇ．動脈移植片および代用品
ｈ．皮膚表面用包帯
ｉ．火傷用包帯
ｊ．整形外科用ピン、クランプ、ねじ及びプレート
ｋ．クリップ
ｌ．ステープル
ｍ．ホック、ボタン、及びスナップ
ｎ．骨の代用品
ｏ．針
ｐ．子宮内避妊器具
ｑ．排液管又は試験管又は毛細管
ｒ．手術用器具
ｓ．管の移植又は副木
ｔ．脊柱のディスク
ｕ．人工腎臓と人工心肺用の体外チューブ
ｖ．人工皮膚とその他
ｗ．ステント
ｘ．縫合糸アンカー
ｙ．注射可能な欠陥充填装置
ｚ．予め形成された欠陥充填装置
ａ１．組織接着剤とシーラント
ｂ２．骨ワックス
ｃ３．軟骨代用品
ｄ４．止血バリア
ｅ５．組織骨格
【００２９】
以下の実施例はこの発明の原理と実施の例であるが、これには限定されない。この発明の範囲と精神内の非常に多くの付加的実施態様が当業者に明らかになるであろう。実施例は本発明のポリ（ラクチド−コ−ｐ−ジオキサノン）の新規なセグメントコポリマーを記載している。
【００３０】
この合成プロセスでは、高分子量脂肪族セグメントコポリマーを、不活性窒素雰囲気で１００℃ないし１３０℃の温度で、４ないし８時間、開環重合によってｐ−ジオキサノンを反応させる工程を含む方法と、続いて、所望の分子量と粘度になるまで、１４０℃ないし１９０℃の温度でラクチドと反応させることによって生成する。
【００３１】
続く実施例では、セグメントコポリマーとモノマーは、化学成分と純度（ＮＭＲ，ＦＴ−ＩＲ）、熱分析（ＤＳＣ）、溶融流動学（溶融安定度及び粘度）、及び分子量（内部粘度）及び基礎となる体外の機械的特性（インストロン応力／歪み）に対して特徴的であった。
【００３２】
1 Ｈ ＮＭＲは、基準としてＣＤＣｌ3 又はＨＦＡＤを使用する３００ＭＨｚのＮＭＲで実施した。セグメントコポリマーとモノマーの熱分析は、１０℃／分の加熱速度でジュポン９１２示差走査熱量計（ＤＳＣ）で実施した。フィッシャー・ジョンズ融点装置もモノマーの融点を決めるために使用した。重量熱分析法は、窒素雰囲気の下で、１０℃／分の加熱速度でジュポン９５１ＴＧＡで実施した。セグメントコポリマーの等温溶融安定度は、また窒素雰囲気で１時間、１６０℃ないし２３０℃の範囲の温度でレオメータの動的分析装置で決定した。
【００３３】
セグメントコポリマーの内部粘度（Ｉ．Ｖ．，ｄＬ／ｇ）は、溶媒として０．１ｇ／ｄＬの濃度のクロロホルム又はＨＦＩＰを使用する２５℃のサーモスタット制御の水浴に浸した５０内径キャノンウッベローデ希釈粘度計を使用して測定した。
【００３４】
溶融粘度は窒素雰囲気の下で、１０℃／分の加熱速度でジュポン９５１ＴＧＡで実施した。セグメントコポリマーの等温溶融安定度は、また窒素雰囲気で、１６０℃ないし２３０℃の範囲の温度で、１℃／分ないし１０℃／分の加熱速度で１／秒ないし１００／秒の周波数でレオメータの動的分析装置ＲＤＡＩＩで決定した。
【００３５】
このポリマーの円筒形のダンベルの基準で体外の機械的特性は、０．３５インチ／分のクロスヘッド速度でインストロンモデル１１２２で実施した。試験片ゲージ長は０．３５インチで幅は０．０６インチであった。結果は８ないし１２のダンベル試験片の平均である。
【００３６】
円筒形ダンベルは、ドライ窒素雰囲気チャンバーを備えたＣＳＩ最大−最小射出成形機を使用して１７０℃ないし２２０℃の範囲の温度、滞留時間３分で作成した。
膜はカーバープレスを使用して１３０℃ないし１９０℃の範囲の温度、滞留時間３分ないし５分、１５，０００ｐｓｉの圧力で作成した。
【００３７】
膜の機械的特性は、２０インチ／分のクロスヘッド速度でインストロンモデル１１２２で実施した。試験片ゲージ長は１．５インチで、幅は０．２５インチで、厚さは０．００５インチであった。
繊維は、参考のために内容を含めた米国特許第4,643,191 号に記載された方法で作成した。コポリマーは、インストロン細管レオメーター又は単一スクリュー押出し機を使用する従来の方法で溶融押出しされた。レオメーターパッキン温度は約１００℃ないし約２００℃であり、滞留時間は約５分ないし１５分そしてラム速度が約１ｃｍ／分ないし３ｃｍ／分であった。押出し温度は約１６０℃ないし約２３０℃であった。
【００３８】
押出し品は、１段又は多段引き抜き工程で引き抜き温度約２５℃ないし約７５℃、最終引き抜き率が約４Ｘないし８Ｘとして、引き抜き速度を毎分４フィートで典型的に引き抜いた。
繊維は、また米国特許第4,643,191 号に記載されたのと同じ条件でアニールした。アニール温度は約７０℃ないし約１４０℃、好ましくは１１０℃で、アニール時間は約１時間ないし約１０時間、好ましくは約４時間ないし７時間であった。
【００３９】
体外の調査は、燐酸エステル（ホスフェート）緩衝液（ｐＨ＝７．２７）で、温度３７℃、４、７、１４、２１及び２８日間で判断した。円筒形ダンベル（総重量２．４ないし３．０グラムの８ないし１０個）又は繊維（６ないし１２インチの長さの８ないし１０個）を１００ｍｌの緩衝液に入れた。
いくつかの合成実施例を以下の数ページに説明する。使用した部分又は％は重量又はモルで規定された部分と％である。
【００４０】
実施例 １
９０：１０（モル／モル）のポリ（ラクチド−コ−ｐ−ジオキサノン）セグメントコポリマーの合成；
オーバーヘッド機械的撹拌機、窒素入口及びガラス栓を備えた火炎乾燥済の２５０ｍｌの２−ネック丸底フラスコに、１０．２１グラム（０．１０モル）のｐ−ジオキサノン、０．１２７３グラム（１．２×１０-3モル）のジエチレングリコール（ＤＥＧ）開始剤、及び、１２１．２マイクロリットルのオクタン酸第一錫触媒０．３３Ｍ溶液を添加した。
【００４１】
次に、そのフラスコを１１０℃の高温油浴に配置した。撹拌されたｐ−ジオキサノンが急速に溶融を開始した。低粘度溶融物は急速に粘度が上昇した。高粘度溶融物の撹拌を５時間継続した。
次に、１２９．７１グラム（０．９０モル）のラクチドを添加し、温度を１８５℃に上げた。ラクチドは急速に溶融し始め、反応本体はゆっくり粘度が上昇した。高粘度溶融物の撹拌をさらに２．５時間継続し、総反応時間を７．５時間とした。
【００４２】
９０：１０（モル／モル）のポリ（ラクチド−コ−ｐ−ジオキサノン）セグメントコポリマーをその油浴から除去し、窒素蒸気の下で室温に冷却し、単離し、研削した。次に、そのポリマーを８０℃で１４時間、そして１１０℃で２８時間、真空で乾燥した。内部粘度は、２５℃の０．１ｇ／ｄＬのＨＦＩＰ溶液で測定したように、２．０５ｄＬ／ｇであった。コポリマーの転化率は約９６％であった。
【００４３】
実施例 ２
８０：２０（モル／モル）のポリ（ラクチド−コ−ｐ−ジオキサノン）セグメントコポリマーの合成；
オーバーヘッド機械的撹拌機、窒素入口及びガラス栓を備えた火炎乾燥済の２５０ｍｌの２−ネック丸底フラスコに、２０．４２グラム（０．２０モル）のｐ−ジオキサノン、０．０６３グラム（０．６×１０-3モル）のジエチレングリコール（ＤＥＧ）開始剤、及び、１２１．２マイクロリットルのオクタン酸第一錫触媒０．３３Ｍ溶液を添加した。
【００４４】
次に、そのフラスコを１１０℃の高温油浴に配置した。撹拌されたｐ−ジオキサノンが急速に溶融を開始した。低粘度溶融物は急速に粘度が上昇した。高粘度溶融物の撹拌を５時間継続した。
次に、１１５．３０グラム（０．８０モル）のラクチドを添加し、温度を１８５℃に上げた。ラクチドは急速に溶融し始め、反応本体はゆっくり粘度が上昇した。高粘度溶融物の撹拌をさらに２．５時間継続し、総反応時間を７．５時間とした。
【００４５】
８０：２０（モル／モル）のポリ（ラクチド−コ−ｐ−ジオキサノン）セグメントコポリマーをその油浴から除去し、窒素蒸気の下で室温に冷却し、単離し、研削した。次に、そのポリマーを８０℃で１４時間そして１１０℃で２８時間、真空で乾燥した。内部粘度は、２５℃の０．１ｇ／ｄＬのＨＦＩＰ溶液で測定したように、１．７２ｄＬ／ｇであった。コポリマーの転化率は約９４％であった。
【００４６】
実施例 ３
７０：３０（モル／モル）のポリ（ラクチド−コ−ｐ−ジオキサノン）セグメントコポリマーの合成；
オーバーヘッド機械的撹拌機、窒素入口及びガラス栓を備えた火炎乾燥済の２５０ｍｌの２−ネック丸底フラスコに、３０．６３グラム（０．３０モル）のｐ−ジオキサノン、０．０６３グラム（０．６×１０-3モル）のジエチレングリコール（ＤＥＧ）開始剤、及び、１２１．２マイクロリットルのオクタン酸第一錫触媒０．３３Ｍ溶液を添加した。
【００４７】
次に、そのフラスコを１１０℃の高温油浴に配置した。撹拌されたｐ−ジオキサノンが急速に溶融を開始した。低粘度溶融物は急速に粘度が上昇した。高粘度溶融物の撹拌を５時間継続した。
次に、１００．８９グラム（０．７０モル）のラクチドを添加し、温度を１８５℃に上げた。ラクチドは急速に溶融し始め、反応本体はゆっくり粘度が上昇した。高粘度溶融物の撹拌をさらに２．５時間継続し、総反応時間を７．５時間とした。
【００４８】
７０：３０（モル／モル）のポリ（ラクチド−コ−ｐ−ジオキサノン）セグメントコポリマーをその油浴から除去し、窒素蒸気の下で室温に冷却し、単離し、研削した。次に、そのポリマーを８０℃で１４時間そして１１０℃で２８時間、真空で乾燥した。内部粘度は、２５℃の０．１ｇ／ｄＬのＨＦＩＰ溶液で測定したように、１．８６ｄＬ／ｇであった。コポリマーの転化率は約８８％であった。
【００４９】
実施例 ４
６０：４０（モル／モル）のポリ（ラクチド−コ−ｐ−ジオキサノン）セグメントコポリマーの合成；
オーバーヘッド機械的撹拌機、窒素入口及びガラス栓を備えた火炎乾燥済の２５０ｍｌの２−ネック丸底フラスコに、４０．８３グラム（０．４０モル）のｐ−ジオキサノン、０．０６３グラム（０．６０×１０-3モル）のジエチレングリコール（ＤＥＧ）開始剤、及び、１２１．２マイクロリットルのオクタン酸第一錫触媒０．３３Ｍ溶液を添加した。
【００５０】
次に、そのフラスコを１１０℃の高温油浴に配置した。撹拌されたｐ−ジオキサノンが急速に溶融を開始した。低粘度溶融物は急速に粘度が上昇した。高粘度溶融物の撹拌を５時間継続した。
次に、８６．４８グラム（０．６０モル）のラクチドを添加し、温度を１８５℃に上げた。ラクチドは急速に溶融し始め、反応本体はゆっくり粘度が上昇した。高粘度溶融物の撹拌をさらに２．５時間継続し、総反応時間を７．５時間とした。
【００５１】
６０：４０（モル／モル）のポリ（ラクチド−コ−ｐ−ジオキサノン）セグメントコポリマーをその油浴から除去し、窒素蒸気の下で室温に冷却し、単離し、研削した。次に、そのポリマーを８０℃で１４時間そして１１０℃で４２時間、真空で乾燥した。内部粘度は、２５℃の０．１ｇ／ｄＬのＨＦＩＰ溶液で測定したように、１．３７ｄＬ／ｇであった。コポリマーの転化率は約８４％であった。
【００５２】
実施例 ５
５０：５０（モル／モル）のポリ（ラクチド−コ−ｐ−ジオキサノン）セグメントコポリマーの合成；
オーバーヘッド機械的撹拌機、窒素入口及びガラス栓を備えた火炎乾燥済の２５０ｍｌの２−ネック丸底フラスコに、５１．０４グラム（０．５０モル）のｐ−ジオキサノン、０．０６３グラム（０．６０×１０-3モル）のジエチレングリコール（ＤＥＧ）開始剤、及び、１２１．２マイクロリットルのオクタン酸第一錫触媒０．３３Ｍ溶液を添加した。
【００５３】
次に、そのフラスコを１１０℃の高温油浴に配置した。撹拌されたｐ−ジオキサノンが急速に溶融を開始した。低粘度溶融物は急速に粘度が上昇した。高粘度溶融物の撹拌を５時間継続した。
次に、７２．０６グラム（０．５０モル）のラクチドを添加し、温度を１８５℃に上げた。ラクチドは急速に溶融し始め、反応本体はゆっくり粘度が上昇した。高粘度溶融物の撹拌をさらに２．５時間継続し、総反応時間を７．５時間とした。
【００５４】
５０：５０（モル／モル）のポリ（ラクチド−コ−ｐ−ジオキサノン）セグメントコポリマーをその油浴から除去し、窒素蒸気の下で室温に冷却し、単離し、研削した。次に、そのポリマーを８０℃で４２時間、真空で乾燥した。内部粘度は、２５℃の０．１ｇ／ｄＬのＨＦＩＰ溶液で測定したように、１．３９ｄＬ／ｇであった。コポリマーの転化率は約８６％であった。
【００５５】
実施例 ６
４０：６０（モル／モル）のポリ（ラクチド−コ−ｐ−ジオキサノン）セグメントコポリマーの合成；
オーバーヘッド機械的撹拌機、窒素入口及びガラス栓を備えた火炎乾燥済の２５０ｍｌの２−ネック丸底フラスコに、６１．２５グラム（０．６０モル）のｐ−ジオキサノン、０．０６３グラム（０．６０×１０-3モル）のジエチレングリコール（ＤＥＧ）開始剤、及び、１２１．２マイクロリットルのオクタン酸第一錫触媒０．３３Ｍ溶液を添加した。
【００５６】
次に、そのフラスコを１１０℃の高温油浴に配置した。撹拌されたｐ−ジオキサノンが急速に溶融を開始した。低粘度溶融物は急速に粘度が上昇した。高粘度溶融物の撹拌を５時間継続した。
次に、５７．６５グラム（０．４０モル）のラクチドを添加し、温度を１８５℃に上げた。ラクチドは急速に溶融し始め、反応本体はゆっくり粘度が上昇した。高粘度溶融物の撹拌をさらに２．５時間継続し、総反応時間を７．５時間とした。
【００５７】
４０：６０（モル／モル）のポリ（ラクチド−コ−ｐ−ジオキサノン）セグメントコポリマーをその油浴から除去し、窒素蒸気の下で室温に冷却し、単離し、研削した。次に、そのポリマーを８０℃で４２時間、真空で乾燥した。内部粘度は、２５℃の０．１ｇ／ｄＬのＨＦＩＰ溶液で測定したように、１．３２ｄＬ／ｇであった。コポリマーの転化率は約８３％であった。
【００５８】
比較例 １
米国特許第5,080,665 号で生成された６０：４０（モル／モル）のポリ（ラクチド−コ−ｐ−ジオキサノン）ブロックコポリマーの合成；
オーバーヘッド機械的攪拌機、窒素入口及びガラス栓を備えた火炎乾燥済の２５０ｍｌの２−ネック丸底フラスコに、４０．８３グラム（０．４０モル）のｐ−ジオキサノン、０．０６３グラム（０．６０×１０-3モル）のジエチレングリコール（ＤＥＧ）開始剤、及び、１２１．２マイクロリットルのオクタン酸第一錫触媒０．３３Ｍ溶液を添加した。
【００５９】
次に、そのフラスコを１８０℃の高温油浴に配置した。撹拌されたｐ−ジオキサノンが急速に溶融を開始した。低粘度溶融物は急速に粘度が上昇した。高粘度溶融物の撹拌を４時間継続した。
次に、８６．４８グラム（０．６モル）のラクチドを添加し、温度を２００℃に上げた。ラクチドは急速に溶融し始め、反応本体はゆっくり粘度が上昇した。高粘度溶融物の撹拌をさらに２時間継続し、総反応時間を６時間とした。
【００６０】
６０：４０（モル／モル）のポリ（ラクチド−コ−ｐ−ジオキサノン）ブロックコポリマーをその油浴から除去し、窒素蒸気の下で室温に冷却し、単離し、研削した。次に、そのポリマーを１１０℃で２４時間、真空で乾燥した。内部粘度は、２５℃の０．１ｇ／ｄＬのＨＦＩＰ溶液で測定したように、１．３５ｄＬ／ｇであった。コポリマーの転化率は約８６％であった。
【００６１】
比較例 ２
ポリ（ラクチド）ホモポリマーの合成；
オーバーヘッド機械的攪拌機、窒素入口及びガラス栓を備えた火炎乾燥済の２５０ｍｌの２−ネック丸底フラスコに、１４４．１３グラム（１モル）のラクチド、０．１１３９グラム（１．２×１０-3モル）のジエチレングリコール（ＤＥＧ）開始剤、及び、１２１．２マイクロリットルのオクタン酸第一錫触媒０．３３Ｍ溶液を添加した。
【００６２】
次に、そのフラスコを１８５℃の高温油浴に配置した。撹拌されたラクチドが急速に溶融を開始した。低粘度溶融物は急速に粘度が上昇した。高粘度溶融物の撹拌を３．５時間継続した。
ポリ（ラクチド）ホモポリマーをその油浴から除去し、窒素蒸気の下で室温に冷却し、単離し、研削した。次に、そのポリマーを８０℃で１４時間そして１１０℃で２８時間、真空で乾燥した。内部粘度は、２５℃の０．１ｇ／ｄＬのＨＦＩＰ溶液で測定したように、１．５６ｄＬ／ｇであった。ポリマーの転化率は約９９％であった。
【００６３】
比較例 ３
ポリ（ｐ−ジオキサノン）ホモポリマーの合成；
オーバーヘッド機械的攪拌機、窒素入口及びガラス栓を備えた火炎乾燥済の２５０ｍｌの２−ネック丸底フラスコに、１０２．０８８グラム（１モル）のｐ−ジオキサノン、０．０６３グラム（０．６×１０-3モル）のジエチレングリコール（ＤＥＧ）開始剤、及び、１２１．２マイクロリットルのオクタン酸第一錫触媒０．３３Ｍ溶液を添加した。 次に、そのフラスコを１１０℃の高温油浴に配置した。攪拌されたｐ−ジオキサノンが急速に溶融を開始した。低粘度溶融物は急速に粘度が上昇した。高粘度溶融物の攪拌を８時間継続した。
【００６４】
ポリ（ｐ−ジオキサノン）ホモポリマーをその油浴から除去し、窒素蒸気の下で室温に冷却し、単離し、研削した。次に、そのポリマーを７０℃で１２時間そして８０℃で２８時間、真空で乾燥した。内部粘度は、２５℃の０．１ｇ／ｄＬのＨＦＩＰ溶液で測定したように、１．５６ｄＬ／ｇであった。ポリマーの転化率は約８２％であった。
【００６５】
比較例 ４
米国特許第4,643,191 号で生成された８５：１５（モル／モル）のポリ（ｐ−ジオキサノン−コ−ラクチド）セグメントコポリマーの合成；
オーバーヘッド機械的攪拌機、窒素入口及びガラス栓を備えた火炎乾燥済の２５０ｍｌの２−ネック丸底フラスコに、８６．７８グラム（０．８５モル）のｐ−ジオキサノン、０．４２グラム（０．４×１０-3モル）のジエチレングリコール（ＤＥＧ）開始剤、及び、１０１マイクロリットルのオクタン酸第一錫触媒０．３３Ｍ溶液を添加した。
【００６６】
次に、そのフラスコを１１０℃の高温油浴に配置した。撹拌されたｐ−ジオキサノンが急速に溶融を開始した。低粘度溶融物は急速に粘度が上昇した。高粘度溶融物の撹拌を６時間継続した。
次に、２１．６２グラム（０．１５モル）のラクチドを添加し、温度を１４０℃に上げた。ラクチドは急速に溶融し始め、反応本体はゆっくり粘度が上昇した。高粘度溶融物の撹拌をさらに４時間継続し、総反応時間を１０時間とした。
８５：１５（モル／モル）のポリ（ｐ−ジオキサノン−コ−ラクチド）セグメントコポリマーをその油浴から除去し、窒素蒸気の下で室温に冷却し、単離し、研削した。次に、そのポリマーを８０℃で４２時間、真空で乾燥した。内部粘度は、２５℃の０．１ｇ／ｄＬのＨＦＩＰ溶液で測定したように、１．５２ｄＬ／ｇであった。コポリマーの転化率は約９０％であった。
【００６７】
上記説明したように、米国特許第5,080,665 号は、ポリ（ラクチド−コ−ｐ−ジオキサノン）ブロック又はグラフトコポリマーを記載している。米国特許第4,643,191 号は、ｐ−ジオキサノンーリッチのセグメントポリ（ｐ−ジオキサノン−コ−ラクチド）コポリマーを記載している。
【００６８】
本発明は、ポリ（ラクチド）ーリッチのセグメントポリ（ラクチド−コ−ｐ−ジオキサノン）コポリマーを記載する。
図１、２、３、及び４に示したように、ブロックコポリマーは、ホモポリマー（すなわち、ポリ（ｐ−ジオキサノン）、又はポリ（ラクチド）のホモポリマー）の各々の反復単位の長いブロックが、一点で接続又は結合されるコポリマーである。セグメントコポリマーは、図５、６、７、及び８に示したように、両方のモノマー単位から構成された反復単位の短いセグメントが多点で接続又は結合されるコポリマーである。
【００６９】
コポリマーにおける反復単位の配列又は序列の違いは、熱的特性、化学的特性、物理的特性、及び吸収されるポリマーに対して生物化学的に適合する特性の劇的な変化をもたらす場合がある。
生物化学的に適合し、吸収される脂肪族ポリ（エステル）にとって、ポリマー鎖の反復単位の序列配列は、例えば吸収速度、ＢＳＲプロフィール、強度、剛性に強い影響を有する。
【００７０】
表１は、米国特許第5,080,665 号のポリ（ラクチド−ｂ−ｐ−ジオキサノン）ブロックコポリマーと米国特許第4,643,191 号のｐ−ジオキサノン−リッチのポリ（ｐ−ジオキサノン−コ−ラクチド）セグメントコポリマーと本発明のポリ（ラクチド）−リッチのセグメントポリ（ラクチド−コ−ｐ−ジオキサノン）コポリマーを比較することによって物理的特性において驚くべき意外な変化を示す。
【００７１】
表１
本発明のラクチド−リッチのセグメントポリ（ラクチド−コ−ｐ−ジオキサノン）コポリマーと米国特許第5,080,665 号のポリ（ラクチド−コ−ｐ−ジオキサノン）ブロックコポリマーと米国特許第4,643,191 号のセグメントｐ−ジオキサノン−リッチのポリ（ｐ−ジオキサノン−コ−ラクチド）コポリマーの特性
特性 PLA/PDO PLA/PDO ポリ(ラクチド) ポリ(p-ジオキサノン) PLA/PDO
実施例 6 比較例 1 比較例 2 比較例 3 比較例 4
初期組成 40/60 60/40 100/0 0/100 15/85
（モル）
膜（フィルム）
最大荷重 4600 4500 2000 7400 6200
（psi ）
最大応力
（psi ） 4600 4500 2000 7100 6200
歪み(%) 500 5 3 314 750
破断後の永久歪み
％
（全て300% 6 1 0 279 117
伸びでの特性）
他の特性
結晶度（％） <5 35 40 50 28
【００７２】
例えば、ブロックコポリマーは高い初期強度と剛性を有している。これは高結晶性ポリマーを生成するコポリマーでのポリ（ラクチド）ホモポリマーの長いブロックによって生じる。その結果、ブロックコポリマーは高強度と剛性を有する。
【００７３】
しかし、本発明のセグメントコポリマーはさらに弾性がある。反復単位の序列又は配列はセグメントが両方のモノマー単位（図８）から構成される。従って、結晶度（すなわち、％）がブロックコポリマーの結晶度より小さい。これは数結晶ドメインがポリマーの非晶域間で物理的架橋として作用し、高い伸び（歪み％）と低い永久歪み（表１、実施例６）の組み合わせを生成する。ブロックコポリマーは、ラクチドとｐ−ジオキサノンの長いブロックのために、より結晶性の形態を有している。従って、結晶ドメインはあまりに大きく、非晶ドメイン間で物理的架橋として作用することができない。これは高強度であるが、弾力特性のないポリマー（すなわち、低い伸び又は高永久歪み、表１、実施例７）を生成する。さらに、米国特許第4,643,191 号のセグメントコポリマーとポリ（ラクチド）とポリ（ｐ−ジオキサノン）のホモポリマーは、本発明の独特の弾性（表１、実施例８、９及び１０）（すなわち、低永久歪みを備えた高い伸び）を有しないことが明確にわかる。
【００７４】
その結果、これらの物理的特性は、広い範囲の医療装具に合った様々な必要性を見込んでいる。例えば、傷治療での吸収されるポリマー膜とフォーム、特に、弾性を要する癒着防止膜、止血バリア及び組織骨格に多くの必要性がある。
【００７５】
従って、本発明のポリ（ラクチド）−リッチのポリ（ラクチド−コ−ｐ−ジオキサノン）が必要とされることが理解できる。本発明のコポリマーは、米国特許第5,080,665 号のブロックコポリマーからあるいは、米国特許第4,643,191 号のｐ−ジオキサノン−リッチのポリ（ｐ−ジオキサノン−コ−ラクチド）セグメントコポリマーから得ることができない独特の弾性を有している。
【００７６】
この発明はその詳細な実施態様に関して図示し説明したが、当業者はその形態と詳細での様々な変形が本発明の精神と範囲を逸脱しないでなされることが理解できよう。
【００７７】
本発明の具体的な実施態様は以下の通りである。
（Ａ） 約３０モル％ないし９５モル％の反復単位のラクチドを含む主成分と、
約５モル％ないし７０モル％の反復単位のｐ−ジオキサノンを含む二次成分とを含有する吸収され、生物学的に適合し得るセグメントコポリマー。
（１） コポリマーは、内部粘度が０．１ｇ／ｄＬの濃度のＨＦＩＰで測定されたように、約０．６ｄＬ／ｇないし約３．０ｄＬ／ｇであるような分子量を有する実施態様Ａ記載のセグメントコポリマー。
（２） 主成分は、ラクチドの反復単位の約３０モル％ないし約９０モル％を含み、二次成分は、ｐ−ジオキサノンの反復単位の約７０モル％ないし約１０モル％を含む実施態様Ａ記載のセグメントコポリマー。
（３） 前記コポリマーは、内部粘度が０．１ｇ／ｄＬの濃度のＨＦＩＰで測定されたように、約０．６ｄＬ／ｇないし約３．０ｄＬ／ｇであるような分子量を有する上記実施態様２記載のセグメントコポリマー。
（４） ラクチドの反復単位は、前記コポリマーの約３０モル％ないし約９０モル％を含み、ｐ−ジオキサノンの反復単位は、前記コポリマーの約７０モル％ないし約１０モル％を含む実施態様Ａ記載のセグメントコポリマー。
（５） 前記コポリマーは、内部粘度が０．１ｇ／ｄＬの濃度のＨＦＩＰで測定されたように、約０．６ｄＬ／ｇないし約３．０ｄＬ／ｇであるような分子量を有する上記実施態様４記載のセグメントコポリマー。
【００７８】
（Ｂ） セグメントコポリマーを含有する医療用途の吸収される装具であって、前記セグメントコポリマーが、
約３０モル％ないし９５モル％の反復単位のラクチドを含む主成分と、
約７０モル％ないし５モル％の反復単位のｐ−ジオキサノンを含む二次成分とを含有する医療用途の吸収される装具。
（６） セグメントコポリマーは、
ラクチドの反復単位の約３０モル％ないし約９０モル％を含む主成分と、
ｐ−ジオキサノンの反復単位の約７０モル％ないし約１０モル％を含む二次成分を含む実施態様Ｂ記載の吸収される装具。
（７） セグメントコポリマーは、
ラクチドの反復単位の約３０モル％ないし約５０モル％と、
ｐ−ジオキサノンの反復単位の約７０モル％ないし約５０モル％を含む実施態様Ｂ記載の吸収される装具。
（Ｃ） ｐ−ジオキサノンとラクチドを含むラクトンモノマーの群からセグメントコポリマーを製造する方法であって、前記方法が、ｐ−ジオキサノンモノマーとｐ−ジオキサノンホモポリマーとラクチドとの混合物を、約３０モル％ないし９５モル％の反復単位のラクチドを含む主成分と、約７０モル％ないし５モル％の反復単位のｐ−ジオキサノンを含む二次成分とを含有するセグメントコポリマーを効果的に製造するのに十分な温度で、ある時間加熱する工程を有するセグメントコポリマーを製造する方法。
（Ｄ） セグメントコポリマーを製造する方法であって、
ａ）ｐ−ジオキサノンモノマーとｐ−ジオキサノンホモポリマーの第１混合物を生成するために十分な温度で十分な時間、触媒として効果的な量の触媒と開始剤の存在の下でｐ−ジオキサノンを重合する工程と、
ｂ）ラクチドを前記第１混合物に添加して第２混合物を形成する工程と、
ｃ）前記第２混合物を、約３０モル％ないし９５モル％の反復単位のラクチドを含む主成分と、約７０モル％ないし５モル％の反復単位のｐ−ジオキサノンを含む二次成分とを含有するセグメントコポリマーを形成するのに十分な温度で、十分な時間、重合する工程を有するセグメントコポリマーを製造する方法。
（８） 第１の重合の温度は約１００℃ないし約１３０℃で、時間は約５時間ないし６時間であり、第２の重合の温度は約１９０℃ないし約２１０℃で、時間は約１時間ないし４時間である実施態様Ｄ記載の方法。
（９） 使用された前記触媒の量は、ポリマー対触媒のモル比に基づき約１０，０００／ｌないし約１００，０００／ｌであり、前記触媒は好ましくは錫基である上記実施態様８記載の方法。
（１０） 前記触媒はオクタン酸第一錫である上記実施態様９記載の方法。
【００７９】
（１１） 前記開始剤の量は、ポリマー対開始剤のモル比に基づき約１００／ｌないし約５，０００／ｌであり、前記開始剤はアルカノール、グリコール、ヒドロキシ酸、アミン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択された要素を含む上記実施態様８記載の方法。
（１２） 第２工程（ｂ）で添加されたラクトンモノマーはラクチドを含み、第２混合物の重合の温度は約１８０℃ないし約２２０℃である上記実施態様８記載の方法。
（１３） セグメントコポリマーは、内部粘度が０．１ｇ／ｄＬの濃度のＨＦＩＰで測定されたように、約０．６ｄＬ／ｇないし約３．０ｄＬ／ｇであるような分子量を有する上記実施態様１２記載の方法。
（１４） セグメントコポリマーは、
ラクチドの反復単位の約３０モル％ないし約９０モル％を含む主成分と、
ｐ−ジオキサノンの反復単位の約７０モル％ないし約１０モル％を含む二次成分を含む実施態様Ｄ記載方法。
（１５） セグメントコポリマーは、
ラクチドの反復単位の約３０モル％ないし約５０モル％と、
ｐ−ジオキサノンの反復単位の約７０モル％ないし約５０モル％を含む実施態様Ｄ記載の方法。
（Ｅ） 約３０モル％ないし９５モル％の反復単位のラクチドを含む主成分と、
約７０モル％ないし５モル％の反復単位のｐ−ジオキサノンを含む二次成分とを含有する吸収され、生物学的に適合し得るセグメントコポリマーにおいて、前記セグメントコポリマーが、
ａ）ｐ−ジオキサノンモノマーとｐ−ジオキサノンホモポリマーの第１混合物を生成するために十分な温度で十分な時間、触媒として効果的な量の触媒と開始剤の存在の下でｐ−ジオキサノンを重合する工程と、
ｂ）ラクチドを前記第１混合物に添加して第２混合物を形成する工程と、
ｃ）前記第２混合物を、十分な温度で、十分な時間、重合する工程を有する方法の生成物である吸収され、生物学的に適合し得るセグメントコポリマー。
【００８０】
【発明の効果】
以上説明したように本発明によれば、従来にない独特の弾性を有する生物化学的に適合する吸収されるコポリマーを提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】米国特許第5,080,665 号に記載されたポリ（ｐ−ジオキサノン−ｂ−ラクチド）ブロックコポリマーの生成のための合成方法を示す図である。
【図２】米国特許第5,080,665 号に記載されたポリ（ｐ−ジオキサノン−ｂ−ラクチド）ブロックコポリマーの生成のための合成方法を示す図である。
【図３】米国特許第5,080,665 号に記載されたポリ（ｐ−ジオキサノン−コ−ラクチド）グラフトコポリマーの生成の合成方法を示す図である。
【図４】米国特許第5,080,665 号に記載されたポリ（ｐ−ジオキサノン−コ−ラクチド）グラフトコポリマーの生成の概略図を示す図である。
【図５】米国特許第4,643,191 号に記載されたｐ−ジオキサノン−リッチのポリ（ｐ−ジオキサノン−コ−ラクチド）セグメントコポリマーの生成のための合成方法を示す図である。
【図６】米国特許第4,643,191 号に記載されたｐ−ジオキサノン−リッチのポリ（ｐ−ジオキサノン−コ−ラクチド）セグメントコポリマーの概略図を示す図である。
【図７】本発明のポリ（ラクチド）−リッチのポリ（ラクチド−コ−ｐ−ジオキサノン）セグメントコポリマーの生成のための合成方法を示す図である。
【図８】本発明のポリ（ラクチド）−リッチのポリ（ラクチド−コ−ｐ−ジオキサノン）セグメントコポリマーの概略図を示す図である。
【図９】本発明のポリ（ラクチド）−リッチのポリ（ラクチド−コ−ｐ−ジオキサノン）セグメントコポリマーと、米国特許第5,080,665 号に記載されたポリ（ｐ−ジオキサノン−ｂ−ラクチド）ブロックコポリマーと、米国特許第4,643,191 号に記載されたｐ−ジオキサノン−リッチのポリ（ｐ−ジオキサノン−コ−ラクチド）セグメントコポリマーとの間の形態の違いの概略図である。
【図１０】本発明のセグメントポリ（ラクチド−コ−ｐ−ジオキサノン）コポリマーと、米国特許第4,643,191 号と米国特許第5,080,665 号に記載されたコポリマーの組成の違いを示す図である。
【図１１】本発明のセグメントポリ（ラクチド−コ−ｐ−ジオキサノン）コポリマーと、米国特許第4,643,191 号と米国特許第5,080,665 号に記載されたコポリマーの組成と構造に基づく特性の違いを示す図である。
【発明の属する技術分野】
本発明が関連する技術分野はポリマー、さらに詳細には生物学的に適合し得る吸収性コポリマー、特に、ラクチドとｐ−ジオキサノンの脂肪族ポリエステルのセグメントコポリマーおよびその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
生体内で生物学的に適合し、吸収されるホモポリマーとコポリマーを含むポリマーは、この技術でよく知られている。そのようなポリマーは、体内組織に移植され、時間をかけて吸収する医療装具を製造するために典型的に使用されている。これらの吸収され拒絶反応を起こさない、ポリマーから製造されたそのような医療装具の例として、縫合糸アンカー装具、縫合糸、ステープル、手術用タック、クリップ、プレート、ねじ等がある。
【０００３】
医療装具を製造するために有効である体内で吸収され拒絶反応を起こさないポリマーは、天然ポリマーと合成ポリマーが含まれる。天然ポリマーは、ガット、セルロース誘導体、コラーゲン等を含む。合成ポリマーは、様々な脂肪族ポリエステル、ポリ無水物、ポリ（オルトエステル）等を含む。天然ポリマーは、体内での酵素分解プロセスで典型的に吸収し、一方、吸収される合成ポリマーは、一般的に加水分解機構で主に分解する。医療装具を製造するために典型的に使用される、吸収性合成ポリマーは、ポリ（グリコリド）、ポリ（ラクチド）、ポリ（ε−カプロラクトン）、ポリ（トリメチレンカーボネート）及びポリ（ｐ−ポリジオキサノン）等のホモポリマーと、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（ε−カプロラクトン−コ−グリコリド）及びポリ（グリコリド−コ−トリメチレンカーボネート）等のコポリマーを含む。これらのポリマーは、統計的にランダムなコポリマー、セグメントコポリマー、ブロックコポリマーあるいはグラフトコポリマーである。ホモポリマーとコポリマーは共にブレンドを作成するために使用できることも知られている。
【０００４】
米国特許第4,643,191 号と第5,080,665 号は、生物医学的装具に有用な、いくつかの拒絶反応を起こさない吸収されるポリ（ｐ−ジオキサノン−コ−ラクチド）コポリマーを記載している。
【０００５】
米国特許第5,080,665 号は、ｐ−ジオキサノンモノマーを最初にある時間、典型的には１時間、約１８０℃で反応し、続いてラクチドと約２００℃で反応させるプロセスで生成されたポリ（ｐ−ジオキサノン−コ−ラクチド）のブロック又はグラフトコポリマーを記載している。このプロセスは、ラクチド反復単位ブロックから形成された”硬質”相とｐ−ジオキサノン反復単位ブロック（図１、２、３、及び４）から形成された”軟質”相の形成により有用なブロック又はグラフトコポリマーに通じる。
【０００６】
さらに、米国特許第4,643,191 号は、ラクチドと重合したコポリマーの残りのわずかな部分と約７０重量％ないし約９８重量％の重合したｐ−ジオキサノンを含むｐ−ジオキサノン−リッチの、ポリ（ｐ−ジオキサノン−コ−ラクチド）セグメントコポリマーを記載している。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
上記コポリマーは、ブロックコポリマーに見られるような高強度と高剛性及び長いＢＳＲプロフィール、又は、ｐ−ジオキサノン−リッチのセグメントコポリマーに対して見られるような良好な強度と短いＢＳＲプロフィールのような、優れた特性を有する材料を生成するが、この技術では、米国特許第5,080,665 号のブロックコポリマーや米国特許第4,643,191 号のセグメントコポリマーに見られない特性を有する新しいコポリマー組成物の要求がある。
【０００８】
従って、この技術で必要とされる物は、例えば、癒着防止膜バリアと、組織骨格と止血バリアのようなフォームのような他のゴム強化した吸収される医療装具として弾性的で有用な新しいコポリマー組成物である。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
驚くべきことに、わずかな割合のｐ−ジオキサノンモノマーを、ラクチドと約１００℃から約１３０℃までの低温で反応させ、続いて約１６０℃から約１９０℃の高温で反応させる方法で、ラクチドリッチのポリ（ラクチド−コ−ｐ−ジオキサノン）のコポリマーを生成することによって、高強度、高剛性、長い伸びを有し非常に弾性的である、わずかな割合のポリ（ｐ−ジオキサノン）を有するセグメントポリ（ラクチド）−リッチコポリマーを形成することができる。これらのポリマーは、縫合糸アンカー装具、ステープル、手術用タック、クリップ、プレート、ねじ等の様々な拒絶反応を起こさない装具や、特に、癒着防止膜、止血フォームおよび組織骨格に有用である。
【００１０】
そこで、拒絶反応を起こさない（生物学的に適合する）新しいポリ（ラクチド−コ−ｐ−ジオキサノン）セグメントコポリマーを説明する。このポリマーは、主成分として約３０モル％ないし９５モル％のラクチドの反復単位を含有し、二次成分（少量成分）として約７０モル％ないし５モル％のｐ−ジオキサノンの反復単位を含有する。
【００１１】
また本発明の別の態様は、上記コポリマーから作られた拒絶反応を起こさない装具、特に、縫合糸アンカー装具、ステープル、手術用タック、クリップ、プレート、ねじ等の移植できる装具、さらに詳細には、癒着防止膜と止血バリア用及び組織骨格用のフォーム装具である。
【００１２】
本発明の付加的な態様は、セグメントコポリマーの製造方法である。この方法の最初の工程は、ｐ−ジオキサノンを、触媒として効果的な量の触媒と開始剤の存在の下で、ｐ−ジオキサノンモノマーとｐ−ジオキサノンホモポリマーの第１混合物を生成するのに効果的な十分な温度で且つ十分な時間で重合させることである。次に、ラクチドを第１混合物に添加して第２混合物を形成する。次に、第２混合物を、主成分として約３０モル％ないし９５モル％のラクチドの反復単位を含有し、二次成分として約７０モル％ないし５モル％のｐ−ジオキサノンの反復単位を含有するセグメントコポリマーを製造するのに効果的な十分温度と十分な時間で重合させる。
【００１３】
本発明のさらに別の態様は、本発明の方法によって作られた製品である本発明のコポリマーである。
前述の利点また、本発明の他の利点は、以下の説明と実施例からより明確になるであろう。
【００１４】
【発明の実施の形態】
本発明の方法は、ｐ−ジオキサノンモノマーとｐ−ジオキサノンホモポリマーの混合物を、約１００℃ないし約１３０℃、好ましくは、１１０℃の低温で形成する１工程、一つの反応容器、２種類の温度による方法である。次に、その混合物はラクチドと約１２０℃ないし約１８０℃の温度で反応させて、セグメント又は序列が、ｐ−ジオキサノンとラクチド反復単位（図５と図６）の双方から構成されるコポリマーを形成する。これらのセグメントコポリマーは、驚く程、意外に、当技術で前に知られたブロックコポリマー又はグラフトコポリマーより実質的に結晶性が低く、従って、良好な強度は有するものの、ブロックコポリマーより短いＢＳＲプロフィール、早い吸収速度、長い伸び、低い剛性の材料を生成する。
【００１５】
さらに具体的には、本発明のポリ（ラクチド−コ−ｐ−ジオキサノン）セグメントコポリマーは、コポリマーの最初のモノマーの供給でわずかな割合のｐ−ジオキサノンモノマーが約１００℃ないし約１３０℃、好ましくは、１１０℃の低温で、重合を起こさせるのに効果的な十分な時間、好ましくは、約４ないし約８時間反応し、続いてラクチドと約１４０℃ないし約１９０℃の高温で共重合を起こさせるのに効果的な十分な時間、好ましくは約１時間ないし約４時間反応させる方法で生成される。
【００１６】
さらに、セグメントポリ（ラクチド−コ−ｐ−ジオキサノン）コポリマーは、典型的に、ラクチドの反復単位約３０モル％ないし約９５モル％、典型的には、ラクチドの反復単位約３０モル％ないし約９０モル％、そして好ましくはラクチドの反復単位約３０モル％ないし約５０モル％からなる。
【００１７】
本発明のセグメントコポリマーの作成に有用な脂肪族セグメントコポリエステルは、典型的に開環重合で合成される。すなわち、脂肪族ラクトンモノマーは、触媒として有効な量の有機金属触媒と開始剤の存在の下で、高温で重合する。有機金属触媒は、好ましくは錫基、例えば、オクタン酸第１錫であり、約１０，０００／ｌないし約１００，０００／ｌの範囲のモノマー対触媒のモル比で、モノマー混合物に存在している。開始剤は典型的にはアルカノール、グリコール、ヒドロキシ酸、あるいはアミンであり、約１００／ｌないし約５０００／ｌの範囲のモノマー対開始剤のモル比で、モノマー混合物に存在している。重合は、所望の分子量と粘度になるまで、典型的に約８０℃ないし約２４０℃、好ましくは約１００℃ないし約２２０℃の温度範囲で行なわれる。
【００１８】
適当なラクトンモノマーは、グリコリド、ラクチド（ｌ，ｄ，ｄｌ，メソ）、ｐ−ジオキサノン、デルタ−バレロラクトン、ベータ−ブチロラクトン、エプシロン−デカラクトン、２，５−ジケトモルホリン、ピバロラクトン、アルファ、アルファ−ジエチルプロピオラクトン、エチレンカーボネート、エチレンオキサレート、３−メチル−１，４−ジオキサン−２，５−ジオン、３，３−ジエチル−１，４−ジオキサン−２，５−ジオン、ガンマ−ブチロラクトン、１，４−ジオキセパン−２−オン、１，５−ジオキセパン−２−オン、１，４−ジオキサン−２−オン、６，８−ジオキサバイシクロクタン−７−オン及びそれらの２種以上の組み合わせからなる群から選択される。好ましいラクトンモノマーはラクチドとｐ−ジオキサノンからなる群から選択される。
【００１９】
特に、本発明の実施に有用なポリ（ラクチド−コ−ｐ−ジオキサノン）のセグメントコポリマーは、ｐ−ジオキサノンが有機金属触媒と開始剤の存在の下で、高温で開環重合で重合される方法で典型的に合成される。有機金属触媒は、好ましくは錫基、例えばオクタン酸第１錫であり、約１０，０００／ｌないし約１００，０００／ｌの範囲のポリマー対触媒のモル比で混合物に存在している。開始剤は典型的にはアルカノール、グリコール、ヒドロキシ酸、あるいはアミンであり、約１００／ｌないし約５０００／ｌの範囲のポリマー対開始剤のモル比でモノマー混合物に存在している。
【００２０】
重合は、典型的に、約１００℃ないし約１３０℃の温度範囲、好ましくは約１１０℃、約４ないし８時間、好ましくは５ないし６時間で行ない、ｐ−ジオキサノンモノマーとホモポリマーの混合物を生成する。次に、ラクチドモノマーをそのｐ−ジオキサノンモノマーとホモポリマーの混合物に添加し、所望の分子量と粘度になるまで、温度を約１４０℃ないし約１９０℃、好ましくは約１６０℃ないし約１８５まで上げる。
【００２１】
上記条件の下で、ポリ（ラクチド−コ−ｐ−ジオキサノン）のセグメントコポリマーの重量平均分子量は１モルにつき約２０，０００グラムないし約３００，０００グラム、典型的には、１モルにつき約４０，０００グラムないし約２００，０００グラム、好ましくは、１モルにつき約６０，０００グラムないし約１５０，０００グラムである。これらの分子量は１グラムにつき約０．５ないし約４．０デシリットル（ｄＬ／ｇ）、さらに典型的には、０．７ないし約３．５ｄＬ／ｇ、最も好ましくは、２５℃で、ヘキサフルオロイソプロパノール（ＨＦＩＰ）の０．１ｇ／ｄＬで測定したように１．０ないし３．０ｄＬ／ｇの内部粘度を提供する。また、上記条件では残りのモノマー濃度が約５重量％より少ないことに注意されたい。
【００２２】
本発明のポリ（ラクチド−コ−ｐ−ジオキサノン）のセグメントコポリマーは、典型的に、ラクチドの反復単位約３０モル％ないし約９５モル％、好ましくは約４０モル％ないし約９０モル％、そして最も好ましくはラクチドの反復単位約３０モル％ないし約５０モル％からからなっている。コポリマーのラクチド反復単位の下限は、約３０モル％の添加が長いＢＳＲプロフィールで低い強度のコポリマーを作るため望ましい。コポリマーのラクチド反復単位の上限は、約９５モル％の添加が長いＢＳＲプロフィールで高強度、高剛性のポリマーを作るため望ましい。この範囲の添加が様々な生物医学的応用における用途に対し好ましい範囲の強度、剛性及び吸収プロフィールのコポリマーを作る。
【００２３】
医療装具のような製品は、約１６０℃ないし約２２０℃、好ましくは約１８０℃ないし約２２０℃の範囲の温度で、約２分ないし１０分、より好ましくは、約２分ないし５分の滞留時間の乾燥窒素雰囲気チャンバーを備えた様々な射出及び押出し成形装置を使用して本発明のセグメントコポリマーから成形される。
【００２４】
本発明のセグメントコポリマーは、非常に大きな有用な装具列を作るために多くの方法で溶融加工することができる。これらの材料は、傷閉鎖装具を含む移植可能な医療装具および手術装具を作るために射出成形や圧縮成形ができる。好ましい装具は縫合糸アンカー装具、ステープル、手術用タック、クリップ、プレート及びねじ、及び癒着防止膜と止血フォームバリアである。
【００２５】
また、本発明のセグメントコポリマーは押出して繊維を作ることができる。このようにして製造したフィラメントは縫合糸又は結糸に仕上げ、手術用針に取り付けられ、包装され、知られた技術で殺菌される。本発明の材料は、マルチフィラメント糸として紡がれ、スポンジやガーゼを作るために織ったり編んだりされ、あるいは、構造体が高引張り強度と好ましいレベルの弾力性及び／又は延性を有することが望ましい人間又は動物の体内の補綴装具のような他の成形圧縮構造体と関連して使用される。有益な実施態様は、枝分かれ管を含む動脈、静脈、あるいは腸の修復、神経接合、腱接合のための管、損傷した表面の擦り傷、特に、大きな擦り傷、あるいは、皮膚とその下の組織が損傷していたり手術で取り除かれたりしている領域を包帯したり支持したりするためのシートを有する。特に、縫合糸の応用であり、優れた引張り特性とモノクリルより長いＢＳＲプロフィールを有するモノクリル状のモノフィラメント縫合糸が必要とされる、特に傷用包帯の適用の場合で、長い吸収時間が良好な組織の固定につながる。
【００２６】
さらに、本発明のセグメントコポリマーは成形して、殺菌された場合、癒着防止バリアとして有用な膜を形成することができる。また、本発明のコポリマーの別の処理技術は、薬剤分配マトリックスが望まれる特にコポリマーの溶液流延法を含む。
【００２７】
さらに、本発明のセグメントコポリマーは従来の技術で加工して止血バリア、骨代用品及び組織骨格として有用なフォームを形成することができる。
【００２８】
さらに詳細には、本発明のフィラメント、膜、フォーム及び成形品の手術用途と医学的用途は、以下のメリヤス製品、織製品又は不織製品及び成形品を含むが、必ずしも限定されない。
ａ．火傷用包帯
ｂ．ヘルニアパッチ
ｃ．薬用包帯
ｄ．包帯代用品
ｅ．肝臓止血用ガーゼ、織物、シート、フェルト又はスポンジ
ｆ．ガーゼ包帯
ｇ．動脈移植片および代用品
ｈ．皮膚表面用包帯
ｉ．火傷用包帯
ｊ．整形外科用ピン、クランプ、ねじ及びプレート
ｋ．クリップ
ｌ．ステープル
ｍ．ホック、ボタン、及びスナップ
ｎ．骨の代用品
ｏ．針
ｐ．子宮内避妊器具
ｑ．排液管又は試験管又は毛細管
ｒ．手術用器具
ｓ．管の移植又は副木
ｔ．脊柱のディスク
ｕ．人工腎臓と人工心肺用の体外チューブ
ｖ．人工皮膚とその他
ｗ．ステント
ｘ．縫合糸アンカー
ｙ．注射可能な欠陥充填装置
ｚ．予め形成された欠陥充填装置
ａ１．組織接着剤とシーラント
ｂ２．骨ワックス
ｃ３．軟骨代用品
ｄ４．止血バリア
ｅ５．組織骨格
【００２９】
以下の実施例はこの発明の原理と実施の例であるが、これには限定されない。この発明の範囲と精神内の非常に多くの付加的実施態様が当業者に明らかになるであろう。実施例は本発明のポリ（ラクチド−コ−ｐ−ジオキサノン）の新規なセグメントコポリマーを記載している。
【００３０】
この合成プロセスでは、高分子量脂肪族セグメントコポリマーを、不活性窒素雰囲気で１００℃ないし１３０℃の温度で、４ないし８時間、開環重合によってｐ−ジオキサノンを反応させる工程を含む方法と、続いて、所望の分子量と粘度になるまで、１４０℃ないし１９０℃の温度でラクチドと反応させることによって生成する。
【００３１】
続く実施例では、セグメントコポリマーとモノマーは、化学成分と純度（ＮＭＲ，ＦＴ−ＩＲ）、熱分析（ＤＳＣ）、溶融流動学（溶融安定度及び粘度）、及び分子量（内部粘度）及び基礎となる体外の機械的特性（インストロン応力／歪み）に対して特徴的であった。
【００３２】
1 Ｈ ＮＭＲは、基準としてＣＤＣｌ3 又はＨＦＡＤを使用する３００ＭＨｚのＮＭＲで実施した。セグメントコポリマーとモノマーの熱分析は、１０℃／分の加熱速度でジュポン９１２示差走査熱量計（ＤＳＣ）で実施した。フィッシャー・ジョンズ融点装置もモノマーの融点を決めるために使用した。重量熱分析法は、窒素雰囲気の下で、１０℃／分の加熱速度でジュポン９５１ＴＧＡで実施した。セグメントコポリマーの等温溶融安定度は、また窒素雰囲気で１時間、１６０℃ないし２３０℃の範囲の温度でレオメータの動的分析装置で決定した。
【００３３】
セグメントコポリマーの内部粘度（Ｉ．Ｖ．，ｄＬ／ｇ）は、溶媒として０．１ｇ／ｄＬの濃度のクロロホルム又はＨＦＩＰを使用する２５℃のサーモスタット制御の水浴に浸した５０内径キャノンウッベローデ希釈粘度計を使用して測定した。
【００３４】
溶融粘度は窒素雰囲気の下で、１０℃／分の加熱速度でジュポン９５１ＴＧＡで実施した。セグメントコポリマーの等温溶融安定度は、また窒素雰囲気で、１６０℃ないし２３０℃の範囲の温度で、１℃／分ないし１０℃／分の加熱速度で１／秒ないし１００／秒の周波数でレオメータの動的分析装置ＲＤＡＩＩで決定した。
【００３５】
このポリマーの円筒形のダンベルの基準で体外の機械的特性は、０．３５インチ／分のクロスヘッド速度でインストロンモデル１１２２で実施した。試験片ゲージ長は０．３５インチで幅は０．０６インチであった。結果は８ないし１２のダンベル試験片の平均である。
【００３６】
円筒形ダンベルは、ドライ窒素雰囲気チャンバーを備えたＣＳＩ最大−最小射出成形機を使用して１７０℃ないし２２０℃の範囲の温度、滞留時間３分で作成した。
膜はカーバープレスを使用して１３０℃ないし１９０℃の範囲の温度、滞留時間３分ないし５分、１５，０００ｐｓｉの圧力で作成した。
【００３７】
膜の機械的特性は、２０インチ／分のクロスヘッド速度でインストロンモデル１１２２で実施した。試験片ゲージ長は１．５インチで、幅は０．２５インチで、厚さは０．００５インチであった。
繊維は、参考のために内容を含めた米国特許第4,643,191 号に記載された方法で作成した。コポリマーは、インストロン細管レオメーター又は単一スクリュー押出し機を使用する従来の方法で溶融押出しされた。レオメーターパッキン温度は約１００℃ないし約２００℃であり、滞留時間は約５分ないし１５分そしてラム速度が約１ｃｍ／分ないし３ｃｍ／分であった。押出し温度は約１６０℃ないし約２３０℃であった。
【００３８】
押出し品は、１段又は多段引き抜き工程で引き抜き温度約２５℃ないし約７５℃、最終引き抜き率が約４Ｘないし８Ｘとして、引き抜き速度を毎分４フィートで典型的に引き抜いた。
繊維は、また米国特許第4,643,191 号に記載されたのと同じ条件でアニールした。アニール温度は約７０℃ないし約１４０℃、好ましくは１１０℃で、アニール時間は約１時間ないし約１０時間、好ましくは約４時間ないし７時間であった。
【００３９】
体外の調査は、燐酸エステル（ホスフェート）緩衝液（ｐＨ＝７．２７）で、温度３７℃、４、７、１４、２１及び２８日間で判断した。円筒形ダンベル（総重量２．４ないし３．０グラムの８ないし１０個）又は繊維（６ないし１２インチの長さの８ないし１０個）を１００ｍｌの緩衝液に入れた。
いくつかの合成実施例を以下の数ページに説明する。使用した部分又は％は重量又はモルで規定された部分と％である。
【００４０】
実施例 １
９０：１０（モル／モル）のポリ（ラクチド−コ−ｐ−ジオキサノン）セグメントコポリマーの合成；
オーバーヘッド機械的撹拌機、窒素入口及びガラス栓を備えた火炎乾燥済の２５０ｍｌの２−ネック丸底フラスコに、１０．２１グラム（０．１０モル）のｐ−ジオキサノン、０．１２７３グラム（１．２×１０-3モル）のジエチレングリコール（ＤＥＧ）開始剤、及び、１２１．２マイクロリットルのオクタン酸第一錫触媒０．３３Ｍ溶液を添加した。
【００４１】
次に、そのフラスコを１１０℃の高温油浴に配置した。撹拌されたｐ−ジオキサノンが急速に溶融を開始した。低粘度溶融物は急速に粘度が上昇した。高粘度溶融物の撹拌を５時間継続した。
次に、１２９．７１グラム（０．９０モル）のラクチドを添加し、温度を１８５℃に上げた。ラクチドは急速に溶融し始め、反応本体はゆっくり粘度が上昇した。高粘度溶融物の撹拌をさらに２．５時間継続し、総反応時間を７．５時間とした。
【００４２】
９０：１０（モル／モル）のポリ（ラクチド−コ−ｐ−ジオキサノン）セグメントコポリマーをその油浴から除去し、窒素蒸気の下で室温に冷却し、単離し、研削した。次に、そのポリマーを８０℃で１４時間、そして１１０℃で２８時間、真空で乾燥した。内部粘度は、２５℃の０．１ｇ／ｄＬのＨＦＩＰ溶液で測定したように、２．０５ｄＬ／ｇであった。コポリマーの転化率は約９６％であった。
【００４３】
実施例 ２
８０：２０（モル／モル）のポリ（ラクチド−コ−ｐ−ジオキサノン）セグメントコポリマーの合成；
オーバーヘッド機械的撹拌機、窒素入口及びガラス栓を備えた火炎乾燥済の２５０ｍｌの２−ネック丸底フラスコに、２０．４２グラム（０．２０モル）のｐ−ジオキサノン、０．０６３グラム（０．６×１０-3モル）のジエチレングリコール（ＤＥＧ）開始剤、及び、１２１．２マイクロリットルのオクタン酸第一錫触媒０．３３Ｍ溶液を添加した。
【００４４】
次に、そのフラスコを１１０℃の高温油浴に配置した。撹拌されたｐ−ジオキサノンが急速に溶融を開始した。低粘度溶融物は急速に粘度が上昇した。高粘度溶融物の撹拌を５時間継続した。
次に、１１５．３０グラム（０．８０モル）のラクチドを添加し、温度を１８５℃に上げた。ラクチドは急速に溶融し始め、反応本体はゆっくり粘度が上昇した。高粘度溶融物の撹拌をさらに２．５時間継続し、総反応時間を７．５時間とした。
【００４５】
８０：２０（モル／モル）のポリ（ラクチド−コ−ｐ−ジオキサノン）セグメントコポリマーをその油浴から除去し、窒素蒸気の下で室温に冷却し、単離し、研削した。次に、そのポリマーを８０℃で１４時間そして１１０℃で２８時間、真空で乾燥した。内部粘度は、２５℃の０．１ｇ／ｄＬのＨＦＩＰ溶液で測定したように、１．７２ｄＬ／ｇであった。コポリマーの転化率は約９４％であった。
【００４６】
実施例 ３
７０：３０（モル／モル）のポリ（ラクチド−コ−ｐ−ジオキサノン）セグメントコポリマーの合成；
オーバーヘッド機械的撹拌機、窒素入口及びガラス栓を備えた火炎乾燥済の２５０ｍｌの２−ネック丸底フラスコに、３０．６３グラム（０．３０モル）のｐ−ジオキサノン、０．０６３グラム（０．６×１０-3モル）のジエチレングリコール（ＤＥＧ）開始剤、及び、１２１．２マイクロリットルのオクタン酸第一錫触媒０．３３Ｍ溶液を添加した。
【００４７】
次に、そのフラスコを１１０℃の高温油浴に配置した。撹拌されたｐ−ジオキサノンが急速に溶融を開始した。低粘度溶融物は急速に粘度が上昇した。高粘度溶融物の撹拌を５時間継続した。
次に、１００．８９グラム（０．７０モル）のラクチドを添加し、温度を１８５℃に上げた。ラクチドは急速に溶融し始め、反応本体はゆっくり粘度が上昇した。高粘度溶融物の撹拌をさらに２．５時間継続し、総反応時間を７．５時間とした。
【００４８】
７０：３０（モル／モル）のポリ（ラクチド−コ−ｐ−ジオキサノン）セグメントコポリマーをその油浴から除去し、窒素蒸気の下で室温に冷却し、単離し、研削した。次に、そのポリマーを８０℃で１４時間そして１１０℃で２８時間、真空で乾燥した。内部粘度は、２５℃の０．１ｇ／ｄＬのＨＦＩＰ溶液で測定したように、１．８６ｄＬ／ｇであった。コポリマーの転化率は約８８％であった。
【００４９】
実施例 ４
６０：４０（モル／モル）のポリ（ラクチド−コ−ｐ−ジオキサノン）セグメントコポリマーの合成；
オーバーヘッド機械的撹拌機、窒素入口及びガラス栓を備えた火炎乾燥済の２５０ｍｌの２−ネック丸底フラスコに、４０．８３グラム（０．４０モル）のｐ−ジオキサノン、０．０６３グラム（０．６０×１０-3モル）のジエチレングリコール（ＤＥＧ）開始剤、及び、１２１．２マイクロリットルのオクタン酸第一錫触媒０．３３Ｍ溶液を添加した。
【００５０】
次に、そのフラスコを１１０℃の高温油浴に配置した。撹拌されたｐ−ジオキサノンが急速に溶融を開始した。低粘度溶融物は急速に粘度が上昇した。高粘度溶融物の撹拌を５時間継続した。
次に、８６．４８グラム（０．６０モル）のラクチドを添加し、温度を１８５℃に上げた。ラクチドは急速に溶融し始め、反応本体はゆっくり粘度が上昇した。高粘度溶融物の撹拌をさらに２．５時間継続し、総反応時間を７．５時間とした。
【００５１】
６０：４０（モル／モル）のポリ（ラクチド−コ−ｐ−ジオキサノン）セグメントコポリマーをその油浴から除去し、窒素蒸気の下で室温に冷却し、単離し、研削した。次に、そのポリマーを８０℃で１４時間そして１１０℃で４２時間、真空で乾燥した。内部粘度は、２５℃の０．１ｇ／ｄＬのＨＦＩＰ溶液で測定したように、１．３７ｄＬ／ｇであった。コポリマーの転化率は約８４％であった。
【００５２】
実施例 ５
５０：５０（モル／モル）のポリ（ラクチド−コ−ｐ−ジオキサノン）セグメントコポリマーの合成；
オーバーヘッド機械的撹拌機、窒素入口及びガラス栓を備えた火炎乾燥済の２５０ｍｌの２−ネック丸底フラスコに、５１．０４グラム（０．５０モル）のｐ−ジオキサノン、０．０６３グラム（０．６０×１０-3モル）のジエチレングリコール（ＤＥＧ）開始剤、及び、１２１．２マイクロリットルのオクタン酸第一錫触媒０．３３Ｍ溶液を添加した。
【００５３】
次に、そのフラスコを１１０℃の高温油浴に配置した。撹拌されたｐ−ジオキサノンが急速に溶融を開始した。低粘度溶融物は急速に粘度が上昇した。高粘度溶融物の撹拌を５時間継続した。
次に、７２．０６グラム（０．５０モル）のラクチドを添加し、温度を１８５℃に上げた。ラクチドは急速に溶融し始め、反応本体はゆっくり粘度が上昇した。高粘度溶融物の撹拌をさらに２．５時間継続し、総反応時間を７．５時間とした。
【００５４】
５０：５０（モル／モル）のポリ（ラクチド−コ−ｐ−ジオキサノン）セグメントコポリマーをその油浴から除去し、窒素蒸気の下で室温に冷却し、単離し、研削した。次に、そのポリマーを８０℃で４２時間、真空で乾燥した。内部粘度は、２５℃の０．１ｇ／ｄＬのＨＦＩＰ溶液で測定したように、１．３９ｄＬ／ｇであった。コポリマーの転化率は約８６％であった。
【００５５】
実施例 ６
４０：６０（モル／モル）のポリ（ラクチド−コ−ｐ−ジオキサノン）セグメントコポリマーの合成；
オーバーヘッド機械的撹拌機、窒素入口及びガラス栓を備えた火炎乾燥済の２５０ｍｌの２−ネック丸底フラスコに、６１．２５グラム（０．６０モル）のｐ−ジオキサノン、０．０６３グラム（０．６０×１０-3モル）のジエチレングリコール（ＤＥＧ）開始剤、及び、１２１．２マイクロリットルのオクタン酸第一錫触媒０．３３Ｍ溶液を添加した。
【００５６】
次に、そのフラスコを１１０℃の高温油浴に配置した。撹拌されたｐ−ジオキサノンが急速に溶融を開始した。低粘度溶融物は急速に粘度が上昇した。高粘度溶融物の撹拌を５時間継続した。
次に、５７．６５グラム（０．４０モル）のラクチドを添加し、温度を１８５℃に上げた。ラクチドは急速に溶融し始め、反応本体はゆっくり粘度が上昇した。高粘度溶融物の撹拌をさらに２．５時間継続し、総反応時間を７．５時間とした。
【００５７】
４０：６０（モル／モル）のポリ（ラクチド−コ−ｐ−ジオキサノン）セグメントコポリマーをその油浴から除去し、窒素蒸気の下で室温に冷却し、単離し、研削した。次に、そのポリマーを８０℃で４２時間、真空で乾燥した。内部粘度は、２５℃の０．１ｇ／ｄＬのＨＦＩＰ溶液で測定したように、１．３２ｄＬ／ｇであった。コポリマーの転化率は約８３％であった。
【００５８】
比較例 １
米国特許第5,080,665 号で生成された６０：４０（モル／モル）のポリ（ラクチド−コ−ｐ−ジオキサノン）ブロックコポリマーの合成；
オーバーヘッド機械的攪拌機、窒素入口及びガラス栓を備えた火炎乾燥済の２５０ｍｌの２−ネック丸底フラスコに、４０．８３グラム（０．４０モル）のｐ−ジオキサノン、０．０６３グラム（０．６０×１０-3モル）のジエチレングリコール（ＤＥＧ）開始剤、及び、１２１．２マイクロリットルのオクタン酸第一錫触媒０．３３Ｍ溶液を添加した。
【００５９】
次に、そのフラスコを１８０℃の高温油浴に配置した。撹拌されたｐ−ジオキサノンが急速に溶融を開始した。低粘度溶融物は急速に粘度が上昇した。高粘度溶融物の撹拌を４時間継続した。
次に、８６．４８グラム（０．６モル）のラクチドを添加し、温度を２００℃に上げた。ラクチドは急速に溶融し始め、反応本体はゆっくり粘度が上昇した。高粘度溶融物の撹拌をさらに２時間継続し、総反応時間を６時間とした。
【００６０】
６０：４０（モル／モル）のポリ（ラクチド−コ−ｐ−ジオキサノン）ブロックコポリマーをその油浴から除去し、窒素蒸気の下で室温に冷却し、単離し、研削した。次に、そのポリマーを１１０℃で２４時間、真空で乾燥した。内部粘度は、２５℃の０．１ｇ／ｄＬのＨＦＩＰ溶液で測定したように、１．３５ｄＬ／ｇであった。コポリマーの転化率は約８６％であった。
【００６１】
比較例 ２
ポリ（ラクチド）ホモポリマーの合成；
オーバーヘッド機械的攪拌機、窒素入口及びガラス栓を備えた火炎乾燥済の２５０ｍｌの２−ネック丸底フラスコに、１４４．１３グラム（１モル）のラクチド、０．１１３９グラム（１．２×１０-3モル）のジエチレングリコール（ＤＥＧ）開始剤、及び、１２１．２マイクロリットルのオクタン酸第一錫触媒０．３３Ｍ溶液を添加した。
【００６２】
次に、そのフラスコを１８５℃の高温油浴に配置した。撹拌されたラクチドが急速に溶融を開始した。低粘度溶融物は急速に粘度が上昇した。高粘度溶融物の撹拌を３．５時間継続した。
ポリ（ラクチド）ホモポリマーをその油浴から除去し、窒素蒸気の下で室温に冷却し、単離し、研削した。次に、そのポリマーを８０℃で１４時間そして１１０℃で２８時間、真空で乾燥した。内部粘度は、２５℃の０．１ｇ／ｄＬのＨＦＩＰ溶液で測定したように、１．５６ｄＬ／ｇであった。ポリマーの転化率は約９９％であった。
【００６３】
比較例 ３
ポリ（ｐ−ジオキサノン）ホモポリマーの合成；
オーバーヘッド機械的攪拌機、窒素入口及びガラス栓を備えた火炎乾燥済の２５０ｍｌの２−ネック丸底フラスコに、１０２．０８８グラム（１モル）のｐ−ジオキサノン、０．０６３グラム（０．６×１０-3モル）のジエチレングリコール（ＤＥＧ）開始剤、及び、１２１．２マイクロリットルのオクタン酸第一錫触媒０．３３Ｍ溶液を添加した。 次に、そのフラスコを１１０℃の高温油浴に配置した。攪拌されたｐ−ジオキサノンが急速に溶融を開始した。低粘度溶融物は急速に粘度が上昇した。高粘度溶融物の攪拌を８時間継続した。
【００６４】
ポリ（ｐ−ジオキサノン）ホモポリマーをその油浴から除去し、窒素蒸気の下で室温に冷却し、単離し、研削した。次に、そのポリマーを７０℃で１２時間そして８０℃で２８時間、真空で乾燥した。内部粘度は、２５℃の０．１ｇ／ｄＬのＨＦＩＰ溶液で測定したように、１．５６ｄＬ／ｇであった。ポリマーの転化率は約８２％であった。
【００６５】
比較例 ４
米国特許第4,643,191 号で生成された８５：１５（モル／モル）のポリ（ｐ−ジオキサノン−コ−ラクチド）セグメントコポリマーの合成；
オーバーヘッド機械的攪拌機、窒素入口及びガラス栓を備えた火炎乾燥済の２５０ｍｌの２−ネック丸底フラスコに、８６．７８グラム（０．８５モル）のｐ−ジオキサノン、０．４２グラム（０．４×１０-3モル）のジエチレングリコール（ＤＥＧ）開始剤、及び、１０１マイクロリットルのオクタン酸第一錫触媒０．３３Ｍ溶液を添加した。
【００６６】
次に、そのフラスコを１１０℃の高温油浴に配置した。撹拌されたｐ−ジオキサノンが急速に溶融を開始した。低粘度溶融物は急速に粘度が上昇した。高粘度溶融物の撹拌を６時間継続した。
次に、２１．６２グラム（０．１５モル）のラクチドを添加し、温度を１４０℃に上げた。ラクチドは急速に溶融し始め、反応本体はゆっくり粘度が上昇した。高粘度溶融物の撹拌をさらに４時間継続し、総反応時間を１０時間とした。
８５：１５（モル／モル）のポリ（ｐ−ジオキサノン−コ−ラクチド）セグメントコポリマーをその油浴から除去し、窒素蒸気の下で室温に冷却し、単離し、研削した。次に、そのポリマーを８０℃で４２時間、真空で乾燥した。内部粘度は、２５℃の０．１ｇ／ｄＬのＨＦＩＰ溶液で測定したように、１．５２ｄＬ／ｇであった。コポリマーの転化率は約９０％であった。
【００６７】
上記説明したように、米国特許第5,080,665 号は、ポリ（ラクチド−コ−ｐ−ジオキサノン）ブロック又はグラフトコポリマーを記載している。米国特許第4,643,191 号は、ｐ−ジオキサノンーリッチのセグメントポリ（ｐ−ジオキサノン−コ−ラクチド）コポリマーを記載している。
【００６８】
本発明は、ポリ（ラクチド）ーリッチのセグメントポリ（ラクチド−コ−ｐ−ジオキサノン）コポリマーを記載する。
図１、２、３、及び４に示したように、ブロックコポリマーは、ホモポリマー（すなわち、ポリ（ｐ−ジオキサノン）、又はポリ（ラクチド）のホモポリマー）の各々の反復単位の長いブロックが、一点で接続又は結合されるコポリマーである。セグメントコポリマーは、図５、６、７、及び８に示したように、両方のモノマー単位から構成された反復単位の短いセグメントが多点で接続又は結合されるコポリマーである。
【００６９】
コポリマーにおける反復単位の配列又は序列の違いは、熱的特性、化学的特性、物理的特性、及び吸収されるポリマーに対して生物化学的に適合する特性の劇的な変化をもたらす場合がある。
生物化学的に適合し、吸収される脂肪族ポリ（エステル）にとって、ポリマー鎖の反復単位の序列配列は、例えば吸収速度、ＢＳＲプロフィール、強度、剛性に強い影響を有する。
【００７０】
表１は、米国特許第5,080,665 号のポリ（ラクチド−ｂ−ｐ−ジオキサノン）ブロックコポリマーと米国特許第4,643,191 号のｐ−ジオキサノン−リッチのポリ（ｐ−ジオキサノン−コ−ラクチド）セグメントコポリマーと本発明のポリ（ラクチド）−リッチのセグメントポリ（ラクチド−コ−ｐ−ジオキサノン）コポリマーを比較することによって物理的特性において驚くべき意外な変化を示す。
【００７１】
表１
本発明のラクチド−リッチのセグメントポリ（ラクチド−コ−ｐ−ジオキサノン）コポリマーと米国特許第5,080,665 号のポリ（ラクチド−コ−ｐ−ジオキサノン）ブロックコポリマーと米国特許第4,643,191 号のセグメントｐ−ジオキサノン−リッチのポリ（ｐ−ジオキサノン−コ−ラクチド）コポリマーの特性
特性 PLA/PDO PLA/PDO ポリ(ラクチド) ポリ(p-ジオキサノン) PLA/PDO
実施例 6 比較例 1 比較例 2 比較例 3 比較例 4
初期組成 40/60 60/40 100/0 0/100 15/85
（モル）
膜（フィルム）
最大荷重 4600 4500 2000 7400 6200
（psi ）
最大応力
（psi ） 4600 4500 2000 7100 6200
歪み(%) 500 5 3 314 750
破断後の永久歪み
％
（全て300% 6 1 0 279 117
伸びでの特性）
他の特性
結晶度（％） <5 35 40 50 28
【００７２】
例えば、ブロックコポリマーは高い初期強度と剛性を有している。これは高結晶性ポリマーを生成するコポリマーでのポリ（ラクチド）ホモポリマーの長いブロックによって生じる。その結果、ブロックコポリマーは高強度と剛性を有する。
【００７３】
しかし、本発明のセグメントコポリマーはさらに弾性がある。反復単位の序列又は配列はセグメントが両方のモノマー単位（図８）から構成される。従って、結晶度（すなわち、％）がブロックコポリマーの結晶度より小さい。これは数結晶ドメインがポリマーの非晶域間で物理的架橋として作用し、高い伸び（歪み％）と低い永久歪み（表１、実施例６）の組み合わせを生成する。ブロックコポリマーは、ラクチドとｐ−ジオキサノンの長いブロックのために、より結晶性の形態を有している。従って、結晶ドメインはあまりに大きく、非晶ドメイン間で物理的架橋として作用することができない。これは高強度であるが、弾力特性のないポリマー（すなわち、低い伸び又は高永久歪み、表１、実施例７）を生成する。さらに、米国特許第4,643,191 号のセグメントコポリマーとポリ（ラクチド）とポリ（ｐ−ジオキサノン）のホモポリマーは、本発明の独特の弾性（表１、実施例８、９及び１０）（すなわち、低永久歪みを備えた高い伸び）を有しないことが明確にわかる。
【００７４】
その結果、これらの物理的特性は、広い範囲の医療装具に合った様々な必要性を見込んでいる。例えば、傷治療での吸収されるポリマー膜とフォーム、特に、弾性を要する癒着防止膜、止血バリア及び組織骨格に多くの必要性がある。
【００７５】
従って、本発明のポリ（ラクチド）−リッチのポリ（ラクチド−コ−ｐ−ジオキサノン）が必要とされることが理解できる。本発明のコポリマーは、米国特許第5,080,665 号のブロックコポリマーからあるいは、米国特許第4,643,191 号のｐ−ジオキサノン−リッチのポリ（ｐ−ジオキサノン−コ−ラクチド）セグメントコポリマーから得ることができない独特の弾性を有している。
【００７６】
この発明はその詳細な実施態様に関して図示し説明したが、当業者はその形態と詳細での様々な変形が本発明の精神と範囲を逸脱しないでなされることが理解できよう。
【００７７】
本発明の具体的な実施態様は以下の通りである。
（Ａ） 約３０モル％ないし９５モル％の反復単位のラクチドを含む主成分と、
約５モル％ないし７０モル％の反復単位のｐ−ジオキサノンを含む二次成分とを含有する吸収され、生物学的に適合し得るセグメントコポリマー。
（１） コポリマーは、内部粘度が０．１ｇ／ｄＬの濃度のＨＦＩＰで測定されたように、約０．６ｄＬ／ｇないし約３．０ｄＬ／ｇであるような分子量を有する実施態様Ａ記載のセグメントコポリマー。
（２） 主成分は、ラクチドの反復単位の約３０モル％ないし約９０モル％を含み、二次成分は、ｐ−ジオキサノンの反復単位の約７０モル％ないし約１０モル％を含む実施態様Ａ記載のセグメントコポリマー。
（３） 前記コポリマーは、内部粘度が０．１ｇ／ｄＬの濃度のＨＦＩＰで測定されたように、約０．６ｄＬ／ｇないし約３．０ｄＬ／ｇであるような分子量を有する上記実施態様２記載のセグメントコポリマー。
（４） ラクチドの反復単位は、前記コポリマーの約３０モル％ないし約９０モル％を含み、ｐ−ジオキサノンの反復単位は、前記コポリマーの約７０モル％ないし約１０モル％を含む実施態様Ａ記載のセグメントコポリマー。
（５） 前記コポリマーは、内部粘度が０．１ｇ／ｄＬの濃度のＨＦＩＰで測定されたように、約０．６ｄＬ／ｇないし約３．０ｄＬ／ｇであるような分子量を有する上記実施態様４記載のセグメントコポリマー。
【００７８】
（Ｂ） セグメントコポリマーを含有する医療用途の吸収される装具であって、前記セグメントコポリマーが、
約３０モル％ないし９５モル％の反復単位のラクチドを含む主成分と、
約７０モル％ないし５モル％の反復単位のｐ−ジオキサノンを含む二次成分とを含有する医療用途の吸収される装具。
（６） セグメントコポリマーは、
ラクチドの反復単位の約３０モル％ないし約９０モル％を含む主成分と、
ｐ−ジオキサノンの反復単位の約７０モル％ないし約１０モル％を含む二次成分を含む実施態様Ｂ記載の吸収される装具。
（７） セグメントコポリマーは、
ラクチドの反復単位の約３０モル％ないし約５０モル％と、
ｐ−ジオキサノンの反復単位の約７０モル％ないし約５０モル％を含む実施態様Ｂ記載の吸収される装具。
（Ｃ） ｐ−ジオキサノンとラクチドを含むラクトンモノマーの群からセグメントコポリマーを製造する方法であって、前記方法が、ｐ−ジオキサノンモノマーとｐ−ジオキサノンホモポリマーとラクチドとの混合物を、約３０モル％ないし９５モル％の反復単位のラクチドを含む主成分と、約７０モル％ないし５モル％の反復単位のｐ−ジオキサノンを含む二次成分とを含有するセグメントコポリマーを効果的に製造するのに十分な温度で、ある時間加熱する工程を有するセグメントコポリマーを製造する方法。
（Ｄ） セグメントコポリマーを製造する方法であって、
ａ）ｐ−ジオキサノンモノマーとｐ−ジオキサノンホモポリマーの第１混合物を生成するために十分な温度で十分な時間、触媒として効果的な量の触媒と開始剤の存在の下でｐ−ジオキサノンを重合する工程と、
ｂ）ラクチドを前記第１混合物に添加して第２混合物を形成する工程と、
ｃ）前記第２混合物を、約３０モル％ないし９５モル％の反復単位のラクチドを含む主成分と、約７０モル％ないし５モル％の反復単位のｐ−ジオキサノンを含む二次成分とを含有するセグメントコポリマーを形成するのに十分な温度で、十分な時間、重合する工程を有するセグメントコポリマーを製造する方法。
（８） 第１の重合の温度は約１００℃ないし約１３０℃で、時間は約５時間ないし６時間であり、第２の重合の温度は約１９０℃ないし約２１０℃で、時間は約１時間ないし４時間である実施態様Ｄ記載の方法。
（９） 使用された前記触媒の量は、ポリマー対触媒のモル比に基づき約１０，０００／ｌないし約１００，０００／ｌであり、前記触媒は好ましくは錫基である上記実施態様８記載の方法。
（１０） 前記触媒はオクタン酸第一錫である上記実施態様９記載の方法。
【００７９】
（１１） 前記開始剤の量は、ポリマー対開始剤のモル比に基づき約１００／ｌないし約５，０００／ｌであり、前記開始剤はアルカノール、グリコール、ヒドロキシ酸、アミン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択された要素を含む上記実施態様８記載の方法。
（１２） 第２工程（ｂ）で添加されたラクトンモノマーはラクチドを含み、第２混合物の重合の温度は約１８０℃ないし約２２０℃である上記実施態様８記載の方法。
（１３） セグメントコポリマーは、内部粘度が０．１ｇ／ｄＬの濃度のＨＦＩＰで測定されたように、約０．６ｄＬ／ｇないし約３．０ｄＬ／ｇであるような分子量を有する上記実施態様１２記載の方法。
（１４） セグメントコポリマーは、
ラクチドの反復単位の約３０モル％ないし約９０モル％を含む主成分と、
ｐ−ジオキサノンの反復単位の約７０モル％ないし約１０モル％を含む二次成分を含む実施態様Ｄ記載方法。
（１５） セグメントコポリマーは、
ラクチドの反復単位の約３０モル％ないし約５０モル％と、
ｐ−ジオキサノンの反復単位の約７０モル％ないし約５０モル％を含む実施態様Ｄ記載の方法。
（Ｅ） 約３０モル％ないし９５モル％の反復単位のラクチドを含む主成分と、
約７０モル％ないし５モル％の反復単位のｐ−ジオキサノンを含む二次成分とを含有する吸収され、生物学的に適合し得るセグメントコポリマーにおいて、前記セグメントコポリマーが、
ａ）ｐ−ジオキサノンモノマーとｐ−ジオキサノンホモポリマーの第１混合物を生成するために十分な温度で十分な時間、触媒として効果的な量の触媒と開始剤の存在の下でｐ−ジオキサノンを重合する工程と、
ｂ）ラクチドを前記第１混合物に添加して第２混合物を形成する工程と、
ｃ）前記第２混合物を、十分な温度で、十分な時間、重合する工程を有する方法の生成物である吸収され、生物学的に適合し得るセグメントコポリマー。
【００８０】
【発明の効果】
以上説明したように本発明によれば、従来にない独特の弾性を有する生物化学的に適合する吸収されるコポリマーを提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】米国特許第5,080,665 号に記載されたポリ（ｐ−ジオキサノン−ｂ−ラクチド）ブロックコポリマーの生成のための合成方法を示す図である。
【図２】米国特許第5,080,665 号に記載されたポリ（ｐ−ジオキサノン−ｂ−ラクチド）ブロックコポリマーの生成のための合成方法を示す図である。
【図３】米国特許第5,080,665 号に記載されたポリ（ｐ−ジオキサノン−コ−ラクチド）グラフトコポリマーの生成の合成方法を示す図である。
【図４】米国特許第5,080,665 号に記載されたポリ（ｐ−ジオキサノン−コ−ラクチド）グラフトコポリマーの生成の概略図を示す図である。
【図５】米国特許第4,643,191 号に記載されたｐ−ジオキサノン−リッチのポリ（ｐ−ジオキサノン−コ−ラクチド）セグメントコポリマーの生成のための合成方法を示す図である。
【図６】米国特許第4,643,191 号に記載されたｐ−ジオキサノン−リッチのポリ（ｐ−ジオキサノン−コ−ラクチド）セグメントコポリマーの概略図を示す図である。
【図７】本発明のポリ（ラクチド）−リッチのポリ（ラクチド−コ−ｐ−ジオキサノン）セグメントコポリマーの生成のための合成方法を示す図である。
【図８】本発明のポリ（ラクチド）−リッチのポリ（ラクチド−コ−ｐ−ジオキサノン）セグメントコポリマーの概略図を示す図である。
【図９】本発明のポリ（ラクチド）−リッチのポリ（ラクチド−コ−ｐ−ジオキサノン）セグメントコポリマーと、米国特許第5,080,665 号に記載されたポリ（ｐ−ジオキサノン−ｂ−ラクチド）ブロックコポリマーと、米国特許第4,643,191 号に記載されたｐ−ジオキサノン−リッチのポリ（ｐ−ジオキサノン−コ−ラクチド）セグメントコポリマーとの間の形態の違いの概略図である。
【図１０】本発明のセグメントポリ（ラクチド−コ−ｐ−ジオキサノン）コポリマーと、米国特許第4,643,191 号と米国特許第5,080,665 号に記載されたコポリマーの組成の違いを示す図である。
【図１１】本発明のセグメントポリ（ラクチド−コ−ｐ−ジオキサノン）コポリマーと、米国特許第4,643,191 号と米国特許第5,080,665 号に記載されたコポリマーの組成と構造に基づく特性の違いを示す図である。
Claims (4)
- セグメントコポリマーを製造する方法であって、
ａ）ｐ−ジオキサノンモノマーとｐ−ジオキサノンホモポリマーとの第１混合物を生成するために十分な温度で十分な期間、触媒として効果的な量の触媒と開始剤の存在の下でｐ−ジオキサノンを重合する工程と、
ｂ）ラクチドを前記第１混合物に添加して第２混合物を形成する工程と、
ｃ）前記第２混合物を、３０モル％ないし９５モル％の反復単位のラクチドを含む主成分と、７０モル％ないし５モル％の反復単位のｐ−ジオキサノンを含む二次成分とを含有するセグメントコポリマーを形成するのに十分な温度で、十分な時間、重合する工程と
を有し、
最初の重合の温度は１００℃ないし１３０℃で、時間は５時間ないし６時間であり、第２の重合の温度は１９０℃ないし２１０℃で、時間は１時間ないし４時間である方法。 - 使用される触媒の量は、ポリマー対触媒のモル比に基づき１０，０００／ｌないし１００，０００／ｌであり、前記触媒は錫基である請求項１記載の方法。
- 開始剤の量は、ポリマー対開始剤のモル比に基づき１００／ｌないし５，０００／ｌであり、前記開始剤はアルカノール、グリコール、ヒドロキシ酸、アミン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択された要素を含む請求項１記載の方法。
- 前記セグメントコポリマーは、内部粘度が０．１ｇ／ｄＬの濃度のヘキサフルオロイソプロパノールで測定される場合に０．６ｄＬ／ｇから３．０ｄＬ／ｇであるような分子量を有する請求項１記載の方法。
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