JPH0363223A

JPH0363223A - エストラジオール組成物及びその局所施用方法

Info

Publication number: JPH0363223A
Application number: JP2179718A
Authority: JP
Inventors: Izhak Blank; アイザーク　ブランク
Original assignee: Forest Laboratories LLC
Current assignee: Forest Laboratories LLC
Priority date: 1989-07-21
Filing date: 1990-07-09
Publication date: 1991-03-19
Also published as: DE69007886D1; EP0409383B1; EP0409383A3; US5128138A; DE69007886T2; EP0409383A2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、ヒトに対して局所的な施用の成分要素から成
る新規な組成物、及びこの組成物により制御された１７
−β−エストラジオールを投薬する方法に関するもので
ある。新規な組成物は、エストラジオール及びこの薬剤
の遅延されかつ少しづつの放出に適合された形態の重合
体とから成り、これにより患者の血液血漿中の薬の濃度
が、最適の臨床上の有効性に対して、望ましいレベル内
に保持される。

（従来の技術）エストラジオールの内分泌学的役割の知識は１本世紀の
初期から示されている。月経周期に対するその関係は、
　１９２０年に確立され、その化学的構造は１９３０年
に解明された。

卵巣が年齢に対して正当に起こるよう機能しない、即ち
８月経閉鎖、又は疾病、又は除去された時に、内因性の
エストラジオールの結果として起こる欠如は、のぼせ、
痛み、及び結局は骨多孔症に導く増大した低カルシウム
血症の様な多くの症状を引き起こすだろう。

これらの症状を避は又は軽減する一つの方法は、エスト
ロゲン置換治療によること、即ち。

患者にエストロゲンの補償量を与えることによることで
ある。この治療は、危険無しではなされず、その理由は
、外因性のエストロゲンを摂取する婦人において、外因
性のエストロゲンを摂取しない婦人においてよりも４．
５〜１３，９倍の間で大きいと推定される子宮内ＩＩ！
癌の危険を増大することが、多くの研究者により確立さ
れているからである。この危険は、使用量と期間に関係
する。エストラジオールの摂取による他の副作用は、胆
嚢炎（胆嚢疾病）及び血液中のリボ蛋白とトリグリセラ
イドの増大による血栓症であろう。

ここ２，３０年間のヒト人口の平均年齢の増大の結果と
して、閉経後の症状及び骨多孔症に悩む女性患者が増え
、従って、この形態の治療の必要性が増大している。然
し乍ら１時には前記した危険な副作用がある為に、治療
は極めて細かな量の調整を必要とし、即ち、薬剤の血液
レベルを臨床の有効性に必要とする最小に保持される。

臨床の有効性に必要なエストラジオールの濃度は、血漿
のｍｌ当たり５０と１２０ピコグラム（ｐｇ／ｍｌ）の
間にあることが示されている。

６０ｐｇ／＋１において、のぼせの約５０％の減少が観
察され、　１２０ｐｇ／ｍｌにおいて、のぼせは全く無
くなる。

エストラジオールに対して、各種の方法が使用されてお
り、又は提案されており２例えば。

錠剤、注射用の水懸濁物、経皮膚塗布用の移植片とパッ
チなどである。

錠剤を使用する経口治療は、患者にとり最も便利である
が、しかし血漿中のエストラジオールの半減期が、唯の
１時間である為に、効果は相当短く、かつ治療に有効な
レベルを保持するのに１日当たり３回の投薬を必要とす
る。エストラジオールの初期段階の不活性化は、極めて
高く、その経口利用率は、唯の約３０％にすぎない。

この結果、身体に多量のエストロン及び他のエストロゲ
ンの蓄積を麗すことになる。

リセタリツ（Ｒｅｓｅｔａｒｉｔｓ）等、［インターナ
ショナルジャーナルオブファルマスユーティクス（Ｉｎ
ｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈ
ａｒａ＋ａｃｅｕｔｉｃｓ）］第２巻、第１１３〜１２
３頁、　（１９７９年）には、エストラジオールとポリ
ビニールピロリドンの両方の成分をエタノールに溶解し
１次いで真空中で溶剤を除去したエストラジオール・ポ
リビニールピロリドン（共沈殿物）の溶解速度が、微結
晶の速度より可成高かったと報告している。エストラジ
オールとポリビニールピロリドンが固体状の複合体を形
成した事実は無く、従って、「共沈殿」において、エス
トラジオールが、より水溶性でかつ薬剤の高いエネルギ
ー形態にあったと結論された。このことは、エストラジ
オールの全身的利用率を増大し、かつ経口投与後の大き
な前全身的代謝を削減することを示唆している。

非経口注射と移植片又はペレットの使用は。

初期段階の損失を避けるけれども、患者には極めて不便
で、従って、これらの治療形態の使用は、一般的でない
。

鼻経由に適合された投薬形態１例えば、溶液、ゲル及び
軟膏からのエストラジオールの投薬が、米国特許第４．
３８３．９９３号公報に開示されている。この投薬形態
は、エストラジオールと薬学的に受は入れ可能な鼻への
カリャー２例えば、水混合物、乳液、及び望むならば、
ゲル剤から成る。

他のエストロゲンの様に、エストラジオールは、皮膚を
介して容易に吸収され、従って、前記した様に、極めて
低い濃度（約１１００ｐ／ｍｌ）が。

臨床的の有効性に必要であり、このことは、エストラジ
オールを経皮膚適用に優れた候補者とするものである。

ジエンケル、バリヤー９　リーエル及びバルナー（Ｓｃ
ｈｅｎｋｃ４．　Ｂａｒｌｉｅｒ　　Ｒｉｅｒａａｎｄ
　Ｂａｒｎｅｒ）、　（ジャーナルオブコントロールド
　　リ　リ　−　ズ）Ｏｏｕｒｎａｌ　　ｏｆ　　Ｃｏ
ｎｔｒｏｌｌｅｄ　　Ｒｅ１ｅａｓｅ）第４巻、第１９
５〜２０１頁、　（１９８６年）には、異なる身体部分
に対するエストラジオールの経皮膚適用が、共通点のあ
る吸収を饗すことを報告している。

経皮膚適用の為のバッチ片は、一般的に、薬剤の伝達用
の膜制御を包含する。米国特許第４、３７９．４５４号
公報には、エストラジオールとエタノールが、エチレン
−酢酸ビニール共重合体の膜に接触するゲル化エストラ
ジオール−エタノール混合物から、膜を通って同時に透
過する付着性パッチを開示している。エタノールは。

エストラジオールの経皮膚的の吸収速度を促進する。

エストラジオール用の経皮膚伝達システムは、グツド、
バウワーズ、キャンプベル及びジエンケル（Ｇｏｏｄ、
　Ｐｏｗｅｒｓ、　ＣａｍｐｂｅｌＬ　ａｎｄＳｃｈｅ
ｎｋｅｌ）、　（ジャーナルオブコントロールドリリー
ズ）、　第２＠、第８９〜９７頁、　（１９８７年）、
及びグイ及びハトグラフト（Ｇｕｙ　ａｎｄ　Ｈａｄｇ
ｒａｆｔ）、ジャーナルオブコントロールド　リリーズ
、第４巻、第２３７〜２５１頁、　（１９８７年）に総
説されている。

架橋されたポリジメチルシロキサン膜を介して、エスト
ラジオールを含めて、ステロイド類の拡散に作用する因
子は、ラセイ及びコウザー（Ｌａｃｅｙ　ａｎｄ　Ｃｏ
ｙｓ、ａｒ）、　：ｌントロールド　リリーズオブ　ビ
オロジカリ　アクティブエイジェント（Ｃｏｎｔｒｏｌ
ｌｅｄ　Ｒｅ１ｅａｓｅ　ｏｆ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ
ｌｙ　Ａｃｔｉｖｅ４ｇｅｎｔｓ）、及びタンクワリ及
びラセイ（Ｔａｎｑｕａｒｙ　ａｎｄ　Ｌａｎｃｅｙ）
ｇ集、プレナムプレス（Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ）、
　ニューヨーク、第１１７−１４４頁。

（１９７４年）に報告されている。

本発明は、ステロイドを含む組成物が９局所的適用に際
して、エストラジオールの遅延されかつ持続性放出を付
与して、患者の血液中に薬剤の望まれるレベルを保持す
るところのエストラジオールの経皮膚伝達の改良に向け
られている。このことは１組成物中に非架橋、水不溶性
ビニールピロリドンの組み込みにより達成される。

各種薬剤と共同して水溶性ポリビニールピロリドンの使
用は、多くの特許に開示されている。例えば、ドイツ特
許第２．３０１．６６４号公報及び英国特許第１．４２
７．８８１号公報には、ポリビニールピロリドンの添加
によりニトログリセリンの貯蔵安定性の延長が開示され
ている。米国特許第４．０９１．０９１号公報には１口
中の錠剤の急速溶解性を保持しつつ、水溶性賦形剤とニ
トログリセリンとの混合物に水溶性ポリビニールピロリ
ドンを紐み込むことにより１錠剤から錠剤への移動に対
してニトログリセリンの安定性を記載している。

ポリビニールピロリドン単独重合体又は共重合体の水溶
性による。ニトログリセリンの放出は、更に抗狭心症フ
ィルム又はプレートにおいて利用されている。例えば、
英国特許出願第２、０２１．６１ＯＡ号には、ニトログ
リセリンと、アクリルアミド及び／又はビニールピロリ
ドンの水溶性単独重合体又は共重合体と、及び任意的に
分散固体油脂とを含む薄いフィルムが３口部に適用され
、かつ重合体の溶解速度に左右される速度で薬剤を放出
することを開示している。

従来技術は、水溶性ビニールピロリドン単独重合体が、
固体錠剤又はフィルム中のニトログリセリンと複合体を
形成し、水溶液の環境中での薬剤の有効性を削減するこ
と無しに、薬剤の揮発性と移動性を削減することを教示
している。

米国特許第４．４８２．５３４号公報には、軟膏に水不
溶性ビニールピロリドン単独重合体又は共重合体の組み
合わせは、安定性を増大し、かつニトログリセリンの揮
発性を削減し、一方、皮膚ヘ局所的に塗布した時に、薬
剤の放出を遅延させることを開示している。

ニトログリセリン以外の薬剤と共同する水溶性ポリビニ
ールピロリドンの使用は、多くの特許に開示されている
。例えば、米国特許第３、９７２．９９５号公報には、
付着層中の結合剤として水溶性単独重合体が機能する頬
側部投薬を開示している。米国特許第３．２１４．３３
８号公報には。

水溶性単独重合体を乳化可能な酢酸ビニール粉末へ添加
した局所的軟膏を開示している。米国特許第３．８０３
．３００号公報には、水溶性ビニールピロリドンの単独
重合体又は共重合体を含むフィルム形態の軟膏を開示し
ている。米国特許第３．２８７．２２２号公報には１合
成繊維薬剤包帯に対して含浸溶液中の水溶性可塑剤とし
て単独重合体の使用を開示している。米国特許第４、２
１０．６３３号公報には、水溶性単独重合体を含む水溶
性薬剤フィルムを開示している。米国特許第３．６０８
．０７０号公報には、ビニールピロリドン共重合体、揺
変剤、水溶性可塑剤及びエタノール水溶液の様な溶剤を
含む軟膏である外科用包帯を開示している。軟膏を乾燥
する際に形成するフィルムは、水に容易に溶解する。米
国特許第２．７７６、９２４号公報には、水溶性ポリビ
ニルピロリドンを使用して局所的適用における治療薬の
逆反応を防止することを開示している。

ニトログリセリン以外の薬剤に対するこれらの従来技術
において、ビニールピロリドン重合体は、そのフィルム
形成能力及びｌ又は水溶性の為に使用されている。この
重合体の急速可溶性は、薬剤の急速放出を冑す。

従゛来技術は、水不溶性の架橋したポリビニールピロリ
ドンの使用もまた。薬剤の急速放出を促進することを開
示している。例えば、英国特許第１．３８０．１７１号
公報には、水溶液中の錠剤の急速崩壊を促進し、かつ薬
剤の利用率の増大する為に、薬剤を含む薬剤錠剤に架橋
した水不溶性ポリビニールピロリドンの使用を開示して
いる。実施例として、水不溶性ポリビニールピロリドン
の存在が、水溶性重合体と比較して薬剤のより急速な崩
壊と放出を肩すことを説明している。ドイツ特許出願第
２．６３４．００４号公報には。

薬剤を経口的に投薬する時に、放出を促進する為に、難
溶性薬剤に対すキャリヤー材料として、架橋した水不溶
性ポリビニールピロリドンの使用を開示している。ドイ
ツ特許出願第１、４６７、７９２号公報には、消化管に
ある薬剤に対して、極端に急速な放出を促進する為に１
錠剤の崩壊速度を増大する崩壊剤として、架橋したポリ
ビニールピロリドンの使用を開示している。

（発明が解決しようとする課題）従来技術は、固体錠剤又はフィルム中のニトログリセリ
ンと水溶性ポリビニールピロリドンの複合体は９組成物
が水と接触して置かれる時に、薬剤の利用率を削減する
こと無しにその揮発性を削減することを教示している。

更に従来技術は、水不溶性ポリビニールピロリドンの存
在が、薬剤の更により急速な放出を促進することを教示
している。

更に従来技術は、ニトログリセリンと接触しているエス
トラジオールが、固体状態の水溶性ポリビニ−ルビクリ
トンと複合体を形成せず。

かつ重合体の不存在においてよりも、存在においてより
水溶性であることを教示している。

驚くべきことに、エストラジオールを含む軟膏、ゲル又
はフィルム中の非架橋、水不溶性ビニールピロリドン共
重合体の組み込みが、皮膚へ局所的に塗布された時に、
薬剤の遅延された放出を可能とすることが見い出される
に至った。

更に、水不溶性ビニールピロリドン共重合体を含み、か
つ介在膜無しに皮膚へ直接的に塗布される組成物からの
エストラジオールの伝達は、治療有効性に対して求めら
れる濃度で、薬剤の血液レベルを保持することが見い出
されるに至った。

更に、遅延放出特性を有する軟膏が、水不溶性ビニール
ピロリドン共重合体の分散体又は溶液と、エストラジオ
ール溶液、及びワセリン。

ラノリンなどの様な従来の親水性ベースとの混合物によ
り調製出来ることが見い出されるに至った。

更に、遅延放出特性を有するフィルムが、水不溶性ビニ
ールピロリドン共重合体及びエストラジオールを含む溶
液で、この溶液をそれ自体又は濃縮後に適用するもので
ある溶液から、調製出来ることが見い出されるに至った
。

（課題を解決するための手段）本発明によると、１７β−エストラジオールを含む従来
技術の組成物を超える重要な利点と改良、及びこの局所
的な適用方法が、非架橋、水不溶性ビニールピロリドン
共重合体と混合することにより得られることが見い出さ
れるに至った。

本発明の実施に使用されるビニールピロリドンの水不溶
性共重合体は、ビニールピロリドンと、水不溶性の非架
橋共重合体を生成する割合で、一つ又はそれ以上の適切
なコモノマーと共重合化することにより調製される。適
切なコモノマーは、アクリル酸エステル、メタクリル酸
エステル、ビニールエステル、クロトン酸エステル、ビ
ニールエーテル、マレイン酸半エステル及びジエステル
、ビニレンカーボネート、スチレン、アリルエステル、
アリルエーテルなどを含む。ビニールピロリドンと共重
合化出来。

かつこの技術分野の等業者に周知である他のコモノマー
もまた。使用されて良い。毒物学的の考慮により、皮膚
への局所的適用に対して毒物学的副作用の立証不足な共
重合体を生成するコモノマーの選択は制限される。

本発明の実施に有効な水不溶性ビニールピロリドン共重
合体の調製に使用されて良いアクリル酸エステル、メタ
クリル酸エステル、クロトン酸エステル及びマレイン酸
エステルは。

Ｃ７〜Ｃ４゜直鎖、有枝鋼又は環状アルカノール類。

アラルカノール類、フェノール類及び置換フェノール類
を包含する。ビニールピロリドンと。

アクリル酸エステル、メタクリル酸エステル。

クロトン酸エステル及びマレイン酸エステルとの共重合
体は、ビニールピロリドンと適切なエステルとの共重合
化により、又はビニールピロリドンとアクリル酸、メタ
クリル酸、クロトン酸及びマレイン酸又はそれらの無水
物との共重合体と、適切なヒドロキシ基含有化合物との
エステル化により調製され得る。未エステル化カルボン
酸官能性は２重合体中に保持されるだろっ。

本発明の実施に有用な水不溶性ビニールピロリドン共重
合体の調製に使用されるビニールエステル及びアリルエ
ステルは、　Ｃ１〜Ｃ４１１の直鎖。

有枝鎖又は環状の脂肪族、芳香脂肪族又は芳香族のカル
ボン酸のエステル類を包含する。ビニールピロリドンと
ビニールエステル類との共重合体は、ビニールピロリド
ンと適切なビニールエステルとの共重合化により、又は
ビニールピロリドンと酢酸ビニール又は他のビニールエ
ステル類の共重合体のエステル交換により、又はビニー
ルピロリドンと酢酸ビニール又は他のビニールエステル
類との加水分解された共重合体のエステル化により調製
され得る。ビニールピロリドンとアリルエステルとの共
重合体もまた。ビニールピロリドンからビニールエステ
ル共重合体の調製と同様にして、直接的共重合化により
、又はエステル交換化又はエステル化により調製され得
る。

ビニールモノマーをポリビニールピロリドンにグラフト
化することにより調製したグラフト共重合体９例えば、
ポリビニールピロリドンとアクリル酸エステル、メタク
リル酸エステル。

スチレン、酢酸ビニールなどとのグラフト共重合体もま
た使用されて良い。

本発明の実施に使用されるビニールピロリドンの水不溶
性共重合体は、塊状、溶液、エマルシラン、懸濁又は分
散の重合化を含め、遊離うジカル重合化を開始させる為
の過酸化化合物。

アブ化合物、レドックスシステム、放射及び他の触媒技
術を使用して、この技術分野に公知のどの従来方法によ
っても調製出来る。重合化方法が１本発明の実施の不可
欠の部分でないので、この技術分野の当業者に公知のど
の適切な方法も使用されて良い。

本発明の実施に有　用な水不溶性ビニールピロリドンの
共重合体中の一つ又はそれ以上のコモノマーの量は、０
．１重量％から９０重量％まで変化されて良い。実際の
量は、コモノマーの性質及び水不溶性共重合体を生成す
るのに必要とする濃度とにより決定される。

本発明を実施するのに使用される薬剤は。

１７β−エストラジオール、又は安息香酸エストラジオ
ール、サイピオン酸エストラジオール。

バレリアン酸エストラジオール又はエチニールエストラ
ジオールの様な他の誘導体の様なエステルであって良い
。然し乍ら、好適な薬剤は。

１７β−エストラジオールである。

本発明の実施に有用で、かつ薬剤の遅延された放出を付
与するエストラジオール組成物は。

水不溶性ビニールピロリドン共重合体を、イソプロパノ
ール、エタノール、又はアルコール−水混合物の様な溶
剤に溶解又は分散し１次いで重合体溶液又は分散体を、
エストラジオール自体又はエストラジオールアルコール
溶液と混合することにより調製され得る。

賦形剤の存在又は不存在において、非架橋で水不溶性の
ビニールピロリドン共重合体の溶液は、適切な表面上で
銭形され９次いで溶剤を周囲圧力又は真空にて９周囲又
は僅かに高い温度で蒸発される。基質表面上に又は基質
から除去した後に得られたフィルムは、エストラジオー
ルを含み、かつ薬剤の遅延された放出の為に。

患者の皮膚に張ることの出来るストリップ又はテープへ
切断されて良い。

非架橋で水不溶性のビニールピロリドン共重合体とエス
トラジオールの溶液は、患者の皮膚へ直接的に塗布し１
次いで蒸発させて皮膚上にエストラジオールを含むフィ
ルムを形成して良い。このエストラジオールは、フィル
ムから遅延的に放出され、かつ患者の皮膚中に吸収され
る。

ビニールピロリドン共重合体とエストラジオールの溶液
は、一つ又はそれ以上の低沸点のプロペラントを含むエ
アゾル製剤を使用して皮膚へ便利に塗布されて良い。ト
リクロロモノフルオロメタン、ジクロロジフルオロメタ
ン及びジクロロテトラフルオロエタンの様なフルオロカ
ーボンプロペラントは、実際的に有効であるけれども、
この技術分野の当業者に周知の他のプロペラントも使用
されて良い。皮膚に適用される重合体とエストラジオー
ルの量を制御する為に、溶液の正確な量を移すメーター
計量値を使用するのが便利である。この方法で適用した
時に、プロペラントと溶剤は、急速に蒸発して。

皮膚の望まれる範囲を被覆する制御されたエストラジオ
ール含量の乾燥フィルムを残す。

エストラジオールと水不溶性ビニールピロリドン共重合
体のゲル又は濃縮溶液は、低い粘度溶液よりもより大き
く制御して、皮膚の制限された範囲へ適用される。溶液
は、少量の高分子不活性重合体、又はこの技術分野の当
業者に周知のシックナーの添加により濃縮されて良い。

微細に粉末化されたヒユーム化シリカの様な高表面積の
無機物質は、特に効果的シックナーである。この様な物
質の少量の添加は、溶液の粘度の顕著な増加を来す。得
られたゲル又は濃縮された溶液は、チクソトロピーを発
揮し、適用中は容易に流動するが、しかし皮膚に適用し
た後は拡がらない。シックナーの大きな表面積は、溶剤
の蒸発速度を増加し、かつ急速な乾燥とフィルム形成に
貢献する。エストラジオールは、遅延的に放出され、か
つ患者の皮膚に吸収される。望まれる治療期間の終わり
に、又はエストラジオールに対する望ましくない反応が
認められるならば直ぐに９石鹸と水又はアルコールで擦
ってフィルムを除去するのが良い。

ゲル又は濃縮溶液は、チューブ又は回転塗布式の塗布器
から予め計った量で皮膚へ塗布されるのが良い。

賦形剤の存在又は不存在において、非架橋で水不溶性ビ
ニールピロリドン共重合体とエストラジオールは、ガー
ゼ、包帯ティッシュ−又は紙の様な多孔質又は開口構造
基質に塗布され。

かつ溶剤の蒸発によりエストラジオールを含む含浸構造
体を付与し、このエストラジオールは、患者の皮膚へ局
所的に塗布した時に長期間に亙り放出される。

水不溶性ビニールピロリドン共重合体とエストラジオー
ルの溶液又は分散体は、撹拌しながら、ワセリン、バフ
リン９　ラノリン、ステアリン、鯨蝋又は他の蝿又は油
脂物質の様な一つ又はそれ以上の軟膏ペースと混合され
るのが良い。軟膏は、患者の皮膚へ直接的に塗布される
のが良く、又は患者の皮膚へ局所的に適用する為の包帯
又は重合体テープの様なキリャー上に被覆されるのが良
い。エストラジオールは、遅延的に放出され、かつ長期
間に亙り患者の皮膚へ吸収される。

本発明の組成物中の水不溶性ビニールピロリドン共重合
体とエストラジオールの濃度は、望まれる放出速度によ
って、広範囲に変化され得る。エストラジオールの濃度
は９組成物の総重量の約０．０１％から約１％までの範
囲にあるのが良く、一方、水不溶性ビニールピロリドン
共重合体の濃度は、エストラジオールの重量の約５％か
ら５０００％までの範囲であるのが良い。

（作用）ビニールピロリドン共重合体が水不溶性であるけれども
６　それに包含されるビニールピロリドン単位の親水性
は１例えば、患者の皮膚の汗から湿気の吸収を雇し、か
つ組成物からエストラジオールの抽出を肩し１次いで皮
膚中へ薬剤の吸収を肩す。抽出速度は、広範囲に変化さ
れ得、かつ共重合体中のビニールピロリドンの濃度に左
右される。

（発明の効果）本発明によると、　１７β−エストラジオールを非架橋
、水不溶性ビニールピロリドン共重合体と混合すること
により得られる組成物が提供され、これを使用する局所
的な適用方法により。

従来技術の組成物では達成出来なかったエストラジオー
ルの遅延された放出上の重要な利点と改良が達成され、
これにより患者の血液血漿中のエストラジオールの濃度
が、最適な臨床上のエストラジオールの有効性濃度を長
期間に持続して、望ましい濃度レベル内に保持出来るの
で、従来技術では困難であったエストラジオールの不足
に基づく疾病に対して０重要な治療方法が提供出来る。

（実施例）次の実施例は２本発明の組成物と方法の制限されない説
明用の実施態様である。これらの変化は、この技術分野
の当業者にとり明らかであろう。

実施例■ Ｎ−ビニールピロリドン（ＶＰ）６６、７部とメタクリ
ル酸ラウリル（ＬＭ）２８．６部との乳化共重合化を。

ステアリン酸ナトリウム５部と触媒としての３０％過酸
化水素１．２５部とを含む水２００部中で実施した。混
合物を、撹拌しながら加熱し１重合化を、７５℃で約１
０時間実施した。転化率は９２％であった。乳化液を約
２１０°Ｃで噴霧乾燥して微細な灰色がかった白色粉末
を得た。共重合体の窒素含有量は８．６％であり、６８
％のｖＰ金含有示した。

ＹＰ／Ｌｉ［共重合体２０部を、無水エタノール６４部
に撹拌しながら室温で溶解してゲルペースを調製した。

この溶液に、グリセリン６部、高分子ポリビニールピロ
リドン３部及びヒユーム化シリカ６部を添加した。エス
トラジオール含有ゲルを、ゲルペース１００部中に１７
β−エストラジオール０１部又は０．２５部混合するこ
とにより調製した。得られた滑らかなゲルを、患者の皮
膚へ、−片の目盛り付き板紙によりチューブから塗布し
た。ゲルは３分の後に完全に乾燥して。

軟らかで可撓性なエストラジオール含有フィルムを生成
した。

実施例ＩＩ乳化重合化を１次の重量部におれる成分を使用して実施
した：水　　　　　　’　　　　　　　　　　　　　　　　　
２２．１００ステアリン酸　　　　　　　　　　　　４
４０水酸化アンモニウム（２５％）１９２イソプロパノール　　　　　　　　　１１２に一ビニー
ルピロリドン　　　　　　　８．０６４メタクリル酸ラ
ウリル　　　　　　３．４５６メタ重亜硫酸ナトリウム
（６％水溶液）４２５過酸化水素（３０％）１５６メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液以外の総ての成分を、加
熱ジャケット、コンデンサー、及び機械的撹拌機を備え
たステンレス鋼反応器中に装入した。メタ重亜硫酸ナト
リウム水溶液を。

撹拌して７５℃に保持しながら、５時間に亙り徐々に添
加した。次いで１反応を７５℃で更に４時間撹拌しなが
ら続行し１次いで乳化液を、室温まで冷却させた。固体
含有量は３２．５％で、このことは９４％の転化率を示
した。乳化液を、　２０％固体含有量まで希釈し１次い
で２１０℃で噴霧乾燥して、窒素含有８．７％のＶＰ含
有６９％に等しい微細な灰色がかった白色粉末を得た。

ゲルを１次の重量部におれる成分を激しく混合すること
により調製した：ＹＰ／ＬＭ共重合体　　　　　　　　１１．０セチルア
ルコール　　　　　　　４．０プロピレングリコール　
　　　　５．５ミリスチン酸イソプロピル　　　２．８
ステアリン酸マグネシウム　　　１．０ステアリン酸ナ
トリウム　　　　３．８ヒユーム化シリカ　　　　　　
　７．０エタノール　　　　　　　　　　６８．０得ら
れたゲルは、　３０．０００〜４０．０００ｃｐｓの粘
度を有した。

エストラジオール含有ゲルを、ベースゲル１００部とエ
ストラジオール０．０５〜１．０部と混合することによ
り調製した。得られた処方物を２アルミニウム製チユー
ブに充填し、極めて低い内因性エストラジオールを有す
る異なる閉経期患者の皮膚に塗布した。１゜５ｇのゲル
の塗布を１日１回実施した。

血漿中のエストラジオール含有量２）を周期的に測定し
た。

患者　　　　　　　　　　　　　　　ＡＢＣＤゲル中ゲ
ルストラジオール、％　　　０．０５　０．１　０．５
　１．０血漿中のエストラジオール、ｐｇ／ｍｌ初期　
　　　　　　　　　　　２２　　　ＧＯ３７２５３日後
　　　　　　　　　　　　　　４６　　６４　６７５日
後　　　　　　　　　　　　　　−−−８３２１日後　
　　　　　　　　　　　　　−−７０実施例ＩＩＩ乳化重合化を１次の重量部におれる装入により実施した
：水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２３．０
４２乳化剤”　　　　　　　　　　　　　４６０水酸化
アンモニウム（２５％）７５Ｎ−ビニールピロリドン　　　　　９．２８８メタクリ
ル酸ラウリル　　　　　３．９８１過酸化水素（３０％
）３３９メタ重亜硫酸ナトリウム　　　　　５３水　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　９７９重アルキルフェ
ノキシポリ（エチレンオキシ）エタノールの硫酸エステ
ルのアンモニウム塩（Ａｌｉｐａｌ　Ｃ０４３６）最初の６個の成分を９反応に装入し６次いで実施例ＩＩ
に記載した様に、メタ重亜硫酸ナトリウムを、温度を７
５℃に保持しながら、１０時間に亙り添加した。乳化液
を、噴霧乾燥し、ｖＰ含有量６６．１％を有する微細な
粉末を得た。粉末を９０℃で２４時間オーブン中に置き
、遊離上ノマー含有は、０．０３％ＶＰ及び０．２３％
Ｌ夏であった。

ゲルを１重量部におれる次の成分により調製した：ＶＰ／ＬＭ共重合体　　　　　　　　　　７．０ヒドロ
キシプロピルセルロース　　１．０セチルアルコール　
　　　　　　　１．９プロピレングリコール　　　　　
　１．０ミリスチン酸イソプロピル　　　　１．４ステ
アリン酸マグネシウム　　　　０．５ステアリン酸ナト
リウム　　　　　１．５ヒユーム化シリカ　　　　　　
　　２．０エタノール　　　　　　　　　　　８３，７
ゲルを、１００部のベースゲルと０．５部又は１．０部
の１７β−エストラジオールと混合することにより調製
した。得られたゲルを、治療研究の為に、アルミニウム
製チューブに充填した。

１．０％のエストラジオールを含むゲルを、閉経期間の
患者の群へ、目盛り付き板紙を使用して、１日１回塗布
した。塗布量を、塗布量たり０．５ｇから１．５ｇまで
変えた。血漿中のエストラジオールの初期及び最後のレ
ベルを測定した。

患者　毎日の量　期間（ｇ）（日）１　　　１．５　　　９２　　　１．５　　　３３　　　０．５　　　９４　　　　Ｌ、５　　　１９５　　　　１．５　　　１６６　０．５〜１．５５７０．５〜１．５５８０．５〜１．５５エストラジオール（ｐｇ／ｍｌ）初期　　　最後５８３２３　　　　　１１１０７００１１２０　　　　　２００５４７０８６２９８実施例■ｖ６４部のＮ−ビニールピロリドン（ｖｐ）と３６部のア
クリル酸２−エチルヘキシル（ＥＲＡ）との溶液共重合
化を、触媒として１部の過酸化ラウロイルを使用して、
　１００ｍ１のイソプロパノール中で実施した。触媒は
、最初の装入の一部として添加され３重合化は、１２時
間に亙り撹拌しながら還流下に実施された。転化率は９
５′Ｘであった。共重合体溶液を、ポリテトラフルオロ
エチレンのシート上で銭形し、数時間の間空気乾燥し１
次いで６０℃で空気オーブン中にて乾燥した。生成物の
窒素含有は８．４％で、ｖＰ含有６６％であることを示
した。

ゲルを、実施例ＩＩＩに示した処方を使用して。

ＶＰｌＬＭ共重合体から調製した。ベースゲルを。

１００部のベースゲル当たり１．０部の１７β〜エスト
ラジオールと混合し３次いで回転塗布式の塗布基中に充
填した。

閉経期の患者の皮膚へ、１日当たり１．５ｇの量でエス
トラジオール含有ゲルの塗布は、血液血漿のエストラジ
オール含有を５０〜１５０ｐｇ／ｍｌに保持した。

実施例Ｖ実施例ＩＩＩの処方により調製した１％のエストラジオ
ールを含むゲルを１回転塗布式プラスチック容器に充填
し９子宮全摘出と併せて左右の卵管卵巣摘出直後の患者
に対して試験した。

ゲルの投薬量０．８ｇを、毎日のベースで患者の皮膚へ
塗布し、治療を１〜２年の期間続けた。

治療　　血漿中のエストラジオール（ｐｇ／ｍｌ）患者
　　　　　　　　期間（年）　　　範囲　　　　　平均
月経閉鎖　　　（Ａ）２５０〜１００　　　　　８０外
科的戸経閉鎖（Ｂ）　　　２　　　　１００−２５０　
　　　　１５０外科的月経閉鎖（Ｃ）　　　１　　　　
６０−１５０　　　　　１２０月経閉鎖　　　ＣＤ）　
　　１　　　　４０−１５０　　　　　１１０実施例Ｙ
Ｉゲルペースを、実施例■によりＶＰ／Ｌｉｔ共重合体か
ら調製した。個々に、ゼラチン様混合物を分子量４００
０のポリエチレングリコール３５ｇと。

分子量３００のポリエチレングリフール６５ｇとから調
製した。

ＹＰｌＬＭ共重合体ゲルペースを、安息香酸エストラジ
オール（０，５％）（Ａ）とエチニルエストラジオール
（０，０１％）（Ｂ）と共に混合した。同じ組成物を、
ポリエチレングリコールゲルと安息香酸エストラジオー
ル（０，５％）（Ｃ）及びエチニルエストラジオール（
０，０１％）（Ｄ）と混合することにより調製した。

エストラジオール誘導体の皮膚膜を通っての拡散速度を
、受容溶液として等張食塩水を使用して、標準拡散セル
中で測定した。ＹＰ／ＬＭ共重合体を含む生成物ＡとＢ
は、対応する共重合体を含まない生成物ＣとＤよりも約
−桁低い大きさの拡散速度を示した。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）エストロゲンと、少なくとも１０重量％のビニル
ピロリドンを含む水不溶性ビニルピロリドン共重合体と
の混合物を含む軟膏ベース、ゲル又はフィルムから成り、前記エストロゲン濃度
は組成物の総重量の約０．０１％〜約１％の範囲内にあ
ることを特徴とするエストロゲンの持続性皮膚透過適用
の為の組成物。
（２）エストロゲンと、少なくとも１０重量％のビニル
ピロリドンを含む水不溶性ビニルピロリドン共重合体の
混合物と、アクリル酸、メタクリル酸、クロトン酸、マ
レイン酸から成る群から選択される不飽和酸のエステル
類から誘導される単位体類並びに対応する酸無水物類と
の混合物を含む軟膏ベース、ゲル又はフィルムから成り
、前記エストロゲン濃度は組成物の総重量の約０．０１
％〜約１％の範囲内にあることを特徴とするエストロゲ
ンの持続性皮膚透過適用の為の組成物。
（３）エストラジオール、エチニルエストラジオールエ
ステル類から成る群から選択されるエストロゲンと、少
なくとも１０重量％のビニルピロリドンを含む架橋され
ない、かつ水不溶性のビニルピロリドン共重合体と、ア
クリル酸、メタクリル酸、クロトン酸、マレイン酸から
選択される不飽和酸のエステル類から誘導される単位体
類並びに対応する酸無水物類との混合物を含む軟膏ベー
ス、ゲル又はフィルムから成り、前記エストロゲン濃度は組成物の総
重量の約０．０１％〜約１％の範囲内にあることを特徴
とするエストロゲンの持続性皮膚透過適用の為の組成物
。
（４）エストラジオール、エチニルエストラジオールエ
ステル類から成る群から選択されるエストロゲンと、少
なくとも１０重量％のビニルピロリドンを含む架橋され
ない、かつ水不溶性のビニルピロリドン共重合体と、ア
クリル酸、メタクリル酸、クロトン酸、マレイン酸から
成る群から選択される不飽和酸のエステル類から誘導さ
れる単位体類並びに対応する酸無水物類との混合物を含
む軟膏ベース、ゲル又はフィルムから成り、前記エスト
ロゲン濃度は組成物の総重量の約０．０１％〜約１％の
範囲内にあることを特徴とするエストロゲンの持続性皮
膚透過適用の為の組成物。
（５）エステル類がＣ＿１〜Ｃ＿４＿０の直鎖及び有枝
鎖アルカノール類のアクリルエステル及びメタクリルエ
ステルから成る群から選択される請求項４記載の組成物
。
（６）エステルがラウリルメタクリレートである請求項
４記載の組成物。
（７）エステルが２−エチルヘキシルアクリレートであ
る請求項４記載の組成物。
（８）エストラジオール、エチニルエストラジオールエ
ステル類から成る群から選択されるエストロゲンと、少
なくとも１０重量％のビニルピロリドンを含む架橋され
ない、かつ水不溶性のビニルピロリドン共重合体と、Ｃ
＿１〜Ｃ＿４＿０のカルボン酸類のビニル及びアリルエ
ステル類から成る群から選択される飽和酸のエステル類
から誘導される単位体類との混合物を含む軟膏ベース、
ゲル又はフィルムから成り、前記エストロゲン濃度は組
成物の総重量の約０．０１％〜約１％の範囲内にあるこ
とを特徴とするエストロゲンの持続性皮膚透過適用の為
の組成物。
（９）エステルが酢酸ビニルである請求項８記載の組成
物。
（１０）エストラジオール、エチニルエストラジオール
エステル類から成る群から選択されるエストロゲンと、
共重合体が少なくとも１０重量％のビニルピロリドンを
含む架橋されない、かつ水不溶性のビニルピロリドンの
スチレンとの共重合体との混合物を含む軟膏ベース、ゲ
ル又はフィルムから成り、前記エストロゲン濃度は組成
物の総重量の約０．０１％〜約１％の範囲内にあること
を特徴とするエストロゲンの持続性皮膚透過適用の為の
組成物。
（１１）水不溶性ビニルピロリドン共重合体が、アクリ
ル酸、メタクリル酸、クロトン酸、マレイン酸から成る
群から選択される不飽和酸のエステル類から誘導される
単位体類並びに対応する酸無水物類を含む請求項２記載
の組成物。
（１２）水不溶性ビニルピロリドン共重合体が、アクリ
ル酸、メタクリル酸、クロトン酸、マレイン酸から成る
群から選択される不飽和酸のエステル類から誘導される
単位体類並びに対応する酸無水物類を含む請求項４記載
の組成物。
（１３）水不溶性ビニルピロリドン共重合体が、アクリ
ル酸、メタクリル酸、クロトン酸、マレイン酸から成る
群から選択される不飽和酸のエステル類から誘導される
単位体類並びに対応する酸無水物類を含む請求項８記載
の組成物。
（１４）エストロゲンと水不溶性ビニルピロリドン共重
合体とが軟膏ベースと組み合わせられる請求項１記載の
組成物。
（１５）エストロゲンと水不溶性ビニルピロリドン共重
合体とが軟膏ベースと組み合わせられる請求項２記載の
組成物。
（１６）エストロゲンと水不溶性ビニルピロリドン共重
合体とが軟膏ベースと組み合わせられる請求項３記載の
組成物。
（１７）エストロゲンと水不溶性ビニルピロリドン共重
合体とが軟膏ベースと組み合わせられる請求項４記載の
組成物。
（１８）エストロゲンと水不溶性ビニルピロリドン共重
合体とが軟膏ベースと組み合わせられる請求項８記載の
組成物。
（１９）請求項１４の組成物を含浸又は被覆した包帯、
ガーゼ又はテープ。
（２０）請求項１５の組成物を含浸又は被覆した包帯、
ガーゼ又はテープ。
（２１）請求項１６の組成物を含浸又は被覆した包帯、
ガーゼ又はテープ。
（２２）請求項１７の組成物を含浸又は被覆した包帯、
ガーゼ又はテープ。
（２３）請求項１８の組成物を含浸又は被覆した包帯、
ガーゼ又はテープ。
（２４）エストロゲンと水不溶性ビニルピロリドン共重
合体とが、溶剤とシックナーと組み合わせられてゲル化
組成物を生成する請求項１記載の組成物。
（２５）エストロゲンと水不溶性ビニルピロリドン共重
合体とが、溶剤とシックナーと組み合わせられてゲル化
組成物を生成する請求項２記載の組成物。
（２６）エストロゲンと水不溶性ビニルピロリドン共重
合体とが、溶剤とシックナーと組み合わせられてゲル化
組成物を生成する請求項３記載の組成物。
（２７）エストロゲンと水不溶性ビニルピロリドン共重
合体とが、溶剤とシックナーと組み合わせられてゲル化
組成物を生成する請求項４記載の組成物。
（２８）エストロゲンと水不溶性ビニルピロリドン共重
合体とが、溶剤とシックナーと組み合わせられてゲル化
組成物を生成する請求項８記載の組成物。
（２９）エストラジオール、エチニルエストラジオール
エステル類から成る群から選択されるエストロゲンの持
続性皮膚透過適用の為に付与する方法において、この方
法は、少なくとも１０重量％のビニルピロリドンを含む
水不溶性ビニルピロリドン共重合体とを含むゲル、軟膏
又はフィルムを患者の皮膚に塗布することから成り、か
つ前記エストロゲン濃度は組成物の総重量の約０．０１
％〜約１％の範囲内にあることを特徴とする方法。
（３０）ゲル又は軟膏が、ガーゼ、テープ又は包帯から
成る群から選択されるキャリヤーの上に塗布される請求
項２９記載の方法。
（３１）ゲルが、ロールオンディスペンサーから患者の
皮膚へ塗布される請求項２９記載の方法。
（３２）エストラジオール、エチニルエストラジオール
エステル類から成る群から選択されるエストロゲンの持
続性皮膚透過適用の為に付与する方法において、この方
法は、エストロゲンと、少なくとも１０重量％のビニル
ピロリドンを含む水不溶性ビニルピロリドン共重合体と
を含む溶液を患者の皮膚にに塗布することから成ること
を特徴とする方法。
（３３）溶液が、エアゾルの形態で患者の皮膚に塗布さ
れる請求項３２記載の方法。