JPH0347174A - 抗ライノウイルス性のピペリジニル、ピロリジニルおよびピペラジニルアルキルフエノールエーテル類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ヨーロッパ特許用１１０．１５６．４３３には、抗ウィ
ルス活性のピリダジンアミン類が記載されている。別の
抗ウィルス剤は米国特許４，４５１．４７６中、ヨーロ
ッパ特許出願０．１３７．２４２中およびヨーロッパ特
許比１１０，２０７．４５３中に記載されている。

本発明の化合物は引用技術の化合物とは、それらがこれ
までに開示されていない方法でオキサゾール、チアゾー
ル、チア（シア）ゾール、オキサ（シア）ゾール、ベン
ズ（イン）チアゾールおよびベンズ（イソ）オキサゾー
ル部分で置換されていること並びに特にそれらの好まし
い抗ライノウィルス性の点で、異なっている。

本発明は、式： ［式中、 Ｈｅｔは式： の複素環を表わし、 Ｙは○まにはＳであり、Ｙ’＋まＯＳＳまｆ−１まＳＯ
，であり、そして Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、水素、トリフルオ
ロメチル、ハロ、アミノ、Ｃ，、アルキル、Ｃｌ−４ア
ルキルオキシ、ＣＩ□アルキルオキシカルボニルまたは
アリールであり、そして ｍおよびｎはそれぞれ独立して１〜４の整数であり、こ
こでｍおよびｎの合計は３．４または５であり、 ＸはＮまたはＣＨであり、 Ａ１２にはＣ４−、アルカンジイルであり、Ｒ’８よび
Ｒ２はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキルまた
はハロであり、 Ｒ３は水素、ハロ、シアン、Ｃ，、アルキルオキシ、ア
リールまたは−ＣＯＯＲ’であり、ここでＲ４は水素、
ＣＩ□アルキル、アリールＣ，，アルキル、Ｃ１−６シ
クロアルキルＣ、−。

アルキル、Ｃ３−５アルケニル、Ｃ１−、アルキニルま
たはＣ１□アルキルオキシＣ１−、アルキルであるか、
またはＲ３は式 ％式％（） Ｒ′およびＲ８はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−４ア
ルキル、アリールまたはアリールＣ１−４アルキルであ
り、 ここで各アリールは任意にそれぞれ独立してハロ、ＣＩ
□アルキル、トリフルオロメチル、Ｃｌ−４アルキルオ
キシまたはヒドロキシから選択されるｌまたは２個の置
換基で置換されていてもよいフェニルである］ の新規なピペリジニル、ピロリジニルおよびピペラジニ
ルアルキルフェノールエーテル類、ツレの付加塩または
それの立体化学的異性体形に関するものである。

本発明を要約すれば、抗ライノウィルス活性を有する新
規なピペリジニル、ピロリジニルおよびピペラジニルア
ルキルフェノールエーテル類、これらの化合物を活性成
分として含有している組成物、並びにこれらのウィルス
により引き起こされる疾病に罹っている温血動物におけ
るウィルスの成長を抑制、防除または予防する方法であ
る。

前記の定義中で使用されている「ハロ」という語はフル
オロ、クロロ、ブロモおよびアイオドを称しており、ｒ
ｃｌ−４アルキル」という語は炭素数が１〜４の直鎖お
よび分枝鎖状の飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル
、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、１．１−ジメ
チルエチルなどを定義しており、ｒｃ、、シクロアルキ
ル」という語はシクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチルおよびシクロヘキシルを称しており、「Ｃ３−
Ｓアルケニル」という語は１個の二重結合を有する炭素
数が３〜５の直鎖および分枝鎖状の炭化水素基、例えば
２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、２−ペ
ンテニル、３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニル
などを定義しており、ｒＣ３−Ｓアルキニル」という語
は１個の三重結合を有する炭素数が３〜５の直鎖および
分枝鎖状の炭化水素基、例えばプロパルギル、２−ブチ
ニル、３−ブチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル
または４−ペンチニルを定義しており、モしてＣ１−５
アルケニルまたはＣ３−Ｓアルキニルがヘテロ原子上で
置換されている時には、該ヘテロ原子と結合している該
ＣＳ−ＳアルケニルまたはＣＳ−Ｓアルキニルの炭素原
子は好適には飽和されている。ｒｃｌ−４アルカンジイ
ル」は炭素数が１〜４の２価の直鎖もしくは分枝鎖状の
炭化水素基を定義している。

上記の酸付加塩類は、式（Ｉ）の化合物が生成すること
のできる治療的に活性でありそして特に薬学的に許容可
能な非−毒性の付加塩形を包括することを意味する。酸
付加塩類は簡便には、塩基形を例えば下記の如き適当な
酸類を用いて処理することにおり得られる：無機酸類、
例えば塩酸、臭化水素酸などの如きハロゲン化水素酸類
、および硫酸、硝酸、燐酸など、または有機酸類、例え
ば酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、２−ヒドロキシ
プロパン酸、２−オキンプロパン酸、エタンジオン酸、
プロパンジオン酸、ブタンジオン酸、（Ｚ）−２−ブテ
ンジオン酸、（Ｅ）−２−ブテンジオン酸、２−ヒドロ
キシブタンジオン酸、２，３−ジヒドロキシブタンジオ
ン酸、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロバントリカル
ポン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロ
ヘキサン−スルファミン酸、２−ヒドロキシ安、ｌ　香
酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸などの酸類。

逆に、塩形をアルカリを用いる処理により遊離塩基形に
転化されることもできる。酸性部分を含有している式（
１）の化合物を、適当な有機８よび無機塩基類を用いる
処理により、治療的に活性でありそして特に薬学的に許
容可能なそれらの非−毒性の金属またはアミン付加塩形
に転化させることもできる。適当な塩基形には、アンモ
ニウム塩類、アルカリおよびアルカリ土類金属塩類、例
えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、
カルシウム塩類など、有機塩基類との塩類、例えばベン
ザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩
類、および例えばアルギニン、リシンなどの如きアミノ
酸類との塩類が包含される。

付加塩という語は、式（Ｉ）の化合物が生成できる水和
物および溶媒付加形も包括している。そのような形の例
は、水和物、アルコレートなどである。

式（Ｉ）から、本発明の化合物はそれらの構造中に非対
称性炭素原子を有することができる点は明白である。こ
の中心の絶対的配置は立体化学的命名であるＲおよびＳ
により示すことができ、このＲおよびＳ指示はピュア・
アプライド・ケミストリイ（Ｐｕｒｅ　Ａｐｐｌ、　Ｃ
ｈｅｍ、）、１９７６．４５．１１−３０中に記されて
いる規則に対応している。

断らない限り、化合物の化学的命名は全ての可能な立体
化学的異性体形の混合物を示しており、該混合物は基礎
的分子構造の全てのジアステレオマーおよびエナンチオ
マーを含有している。式（Ｉ）の化合物の立体化学的異
性体形は本発明の範囲内に包括されている。

式（Ｉ）の特別な化合物は、ＨｅｔがＲ５が水素もしく
はハロでありそしてＲ６が水素、Ｃ８−４アルキル、Ｃ
１−４アルキルオキシカルボニルもしくはアリールであ
る式（ａ）の基、またはＲ′が水素、Ｃト、アルキル、
ハロ、アミノもしくはアリールである式（ｂ）の基、ま
たはＲ５が水素、Ｃ８−、アルキルもしくはアリールで
ある式（Ｃ）の基、または式（ｄ）もしくはＣｅ）の基
であり、および／またはｎが１．２もしくは３である、
本発明内の化合物である。

他の特別な化合物は　Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立し
て水素またはハロであり、および／またはＲ３が式−〇
〇ＯＲ’　（ここでＲ４はＣｌ−４アルキル、Ｃ１−、
アルケニル、Ｃ３−６アルキニルもしくはＣ１−、アル
キルオキシ−Ｃ１−４アルキルを表わす）の基であるか
、或いはＲ３が式（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（１）また
は（Ｄの複素環であり、ここでＲ’８よびＲａはそれぞ
れ独立して水素またはＣｌ−４アルキルを表わし、該Ｒ
３が好適には４−位置に配されている、本発明内の化合
物である。

上記の副群の中では、ＨｅｔがＲ３が水素でありモして
Ｒ６が水素もしくはＣ＋−ｔアルキルオキシカルボニル
である式（ａ）の基、またはＲ″が水素、Ｃ１−４アル
キル、ハロもしくはアリールである式（ｂ）の基、また
はＹｌがＳＯ，である式（ｄ）の基、または式（ｅ）の
基であり、および／またはＲ１およびＲ２の両者が水素
であり、および／またはＲ３がＣ１−４アルキルオキシ
カルボニルまたはＲ７がｃ　＋−４アルキルを表わす式
（ｉ）の１．２．４−オキサジアゾール−５−イルであ
る、式（Ｉ）の化合物が好適である。

より好適な式（Ｉ）の化合物は、ｎおよびｍの両者が２
であり、そしてＨｅＴがＲ５が水素、メチル、エチル、
クロロ、ブロモまたはアイオドを表わし且つＹがＳであ
る式（ｂ）の基である、上記４の好適な化合物である。

本発明内の特に好適な化合物は、Ｒ５がメチルまたはブ
ロモであり、モしてＲ３がメトキシカルボニル、エトキ
シカルボニルまたは３−エチル−１，２，４−オキサジ
アゾール−５−イルである、上記のより好適な化合物で
ある。

本発明の最も好適な化合物は、 ４−［２−［１−（５−メチル−１，３，４−チオジア
ゾール−２−イル）−４−ピペリジニルＪエトキシ］安
息香酸エチル、 ４−［２−［１−（５−ブロモ−１，３，４−チオジア
ゾール−２−イル）−４−ピベリジニルコエトキシ］安
息香酸エチル、 ■−（５−ブロモー１．３．４−チオジアゾール−２−
イル）−４−［２−［４−（３−エチル−１，２゜４−
オキサジアゾール−５−イル）フェノキシ］エチル］ピ
リミジン、並びに それらの薬学的に許容可能な酸付加塩類から選択される
。

式（Ｉ）の化合物並びにそれらのある種の原料および中
間生成物の構造表示を簡単にするために、基 に＋ は以下では記号りにより表わされる。

式（Ｉ）の化合物は、当技術で公知のＮ−アルキル化工
程に従い式（ｎ）のアミンを式（ＩＩＩ）の複素環と反
応させることにより一般的に製造できる。

Ｎ−アルキル化 Ｈｅｔ−Ｗ　＋　Ｈ−Ｄ　　　　　　　　　　　＝　　
　（Ｉ　）（ＩＩＩ）　　（Ｉ［） 前記および下記の反応式において、Ｗは適当な遊離基、
例えばハロ、例えばフルオロ、クロロ、ブロモ、アイオ
ドを表わすか、或いはある場合にはＷはスルホニルオキ
シ基、例えば４−メチルベンゼンスルホニルオキシ、ベ
ンゼンスルホニルオキシ、２−ナフタレンスルホニルオ
キシ、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンス
ルホニルオキシおよび同様の反応性遊離基を表わすこと
もできる。

Ｎ−アルキル化反応は、反応物類を任意に下記の如き反
応−不活性溶媒中で混合することにより、簡便に実施で
きる：例えば、水、芳香族溶媒、例えばベンゼン、メチ
ルベンゼン、ジメチルベンゼン、クロロベンゼン、メト
キシベンゼンなど；ｃ　Ｉ−＠アルカノール、例えばメ
タノール、エタノール、ｌ−ブタノールなど；ケトン、
例えば２−プロパノン、２−ブタノン、４−メチル−２
−ペンタノンなど；エステル、例えば酢酸エチル、γ−
ブチロラクトンなど：エーテル、例えば１，１′−オキ
シビスエタン、テトラヒドロ７ラン、１゜４−ジオキサ
ンなど；双極性の非プロトン性溶媒、例えばＮ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、
ジメチルスルホキシド、ピリジン、１．３−ジメチル−
３，４，５，６−テトラヒドロー２（ＩＨ）−ピリミジ
ノン、１．３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ｌ　
、　ｌ　、３．３−テトラメチル尿素、ｌ−メチル−２
−ピロリドン、ニトロベンゼン、アセトニトリルなど、
または該溶媒類の混合物。例えばアルカリ金属もしくは
アルカリ土類金属炭酸塩、炭酸水素塩、水酸化物、酸化
物、カルボン酸塩、アルコキシド、水素化物またはアミ
ド、例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸
カリウム、水酸化ナトリウム、酸化カルシウム、酢酸ナ
トリウム、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、
ナトリウムアミドなど、または有機塩基、例えば第三級
アミン、例えばＮ、Ｎ−ジエチルエタナミン、Ｎ−（１
−メチルエチル ルホリン、１．４−ジアザビシクロ［２．２．２］オク
タン、ピリジンなどの如き適当な塩基の添加を任意に使
用して反応工程中に生成した酸を吸収できる。ある場合
には、ヨウ化物塩、好適には例えばヨウ化カリウムの如
きアルカリ金属ヨウ化物、またはクラウンエーテル、例
えば１．４，７，１０。

１　３、１　６−ヘキサオキサシクロオクタデカンなど
の添加が適していることがある。撹拌および幾らかの高
温が反応速度を速め、特に反応は反応混合物の還流温度
において実施できる。さらに、該Ｎ−アルキル化反応を
例えば酸素を含まないアルゴンまたは窒素気体の如き不
活性雰囲気下で実施することが有利である。

一方、相転移触媒反応の当技術で公知の条件の適用によ
り該Ｎ−アルキル化反応を実施することもできる。該条
件は、反応物類を適当な塩基と共にそして任意に上記で
定義されている如き不活性雰囲気下で例えばトリアルキ
ルフェニルメチルアンモニウム、テトラアルキルアンモ
ニウム、テトラアルキルホスホニウム、テトラアリール
ホスホニウムハライド、水酸化物、硫酸水素塩および同
様の触媒の如き適当な相転移触媒の存在下で撹拌するこ
とからなっている。

この製造および下記の製造において、反応生成物は反応
混合物から単離することができそして必要に応じて当技
術で一般的に公知の方法、例えば抽出、蒸留、結晶化、
砥料およびクロマトグラフィ、に従いさらに精製できる
。

式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）のフェノールを式（ＩＶ
）の中間生成物を用いてアルキル化することによっても
製造できる。

（Ｖ） Ｑ−アルキル化 □→　（１） 該０−アルキル化反応は、反応物類を任意に下記の如き
反応−不活性溶媒中で混合することにより、簡便に実施
できる：例えば、水、芳香族溶媒、例えばベンゼン、メ
チルベンゼン、ジメチルベンゼン、クロロベンゼン、メ
トキシベンゼンなど：Ｃ＋−Ｓアルカノール、例えばメ
タノール、エタノール、ｌ−ブタノールなど：ケトン、
例えば２−プロパノン、２−ブタノン、４−メチル−２
−ペンタノンなど：エステル、例えば酢酸エチル、γ−
ブチロラクトンなど；エーテル、例えば１．１’−オキ
シビスエタン、テトラヒドロフラン、■。

４−ジオキサンなど；双極性の非プロトン性溶媒、例え
ばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルア
セトアミド、ジメチルスルホキシドなど、または該溶媒
類の混合物。例えばアルカリ金属もしくはアルカリ土類
金属炭酸塩、炭酸水素塩、水酸化物、酸化物、カルボン
酸塩、アルコキシド、水素化物またはアミド、例えば炭
酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水
酸化ナトリウム、酸化カルシウム、酢酸ナトリウム、ナ
トリウムメトキシド、水素化ナトリウム、ナトリウムア
ミドなど、または有機塩基、例えば第三級アミン、例え
ばＮ、Ｎ−ジエチルエタナミン、Ｎ−（１−メチルエチ
ル）−２−プロパンアミンなどの如き適当な塩基の添加
を任意に使用して反応工程中に生成した酸を吸収できる
。さらに、（Ｖ）を上記で定義されている適当な塩基と
反応させそして次に該塩形を式（ＩＶ）のアルキル化試
薬との反応で使用することにより、式（Ｖ）の中間生成
物を最初に例えばアルカリまたはアルカリ土類金属塩の
如き適当な塩形に転化させることも有利である。

撹拌および幾らかの高温が反応速度を速め、特に反応は
反応混合物の還流温度において実施できる。

さらに、さらに、該アルキル化反応を例えば酸素を含ま
ないアルゴンまたは窒素気体の如き不活性雰囲気下で実
施することが有利である。

一方、前記の如き相転移触媒反応の当技術で公知の条件
の適用により該０−アルキル化反応を実施することもで
きる。

式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）のフェノールをアゾジカ
ルボン酸ジエチルおよびトリフェニルホスフィンの混合
物の存在下で式（Ｖｌ）のアルコールと反応させること
によっても製造できる。

（Ｖｌ） Ｑ−アルキル化 （Ｖｌ）と（Ｖ）の反応は、無水の反応−不活性溶媒中
で好適には穏やかな条件下で室温以下において、簡便に
実施できる。適している反応−不活性溶媒は、例えば、
脂肪族炭化水素、例えばヘキサンなど；エーテル、例え
ば１．１’−オキシビスエタン、２．２’−オキシビス
エタン、テトラヒドロフラン、１．４−ジオキサンなど
：双極性溶媒、例えばヘキサメチル燐酸トリアミドなど
、または該溶媒類の混合物である。

式（Ｉ）の化合物は、（ＩＶ）および（Ｖ）からの（Ｉ
）の製造用の前記の０−アルキル化工程に従い式（Ｖｌ
）のアルコールを式（■）の適当な試薬と反応させるこ
とによっても製造できる。

１＜” （Ｖｌｌ） Ｑ−アルキル化 （Ｉ−α）により表わされるＸがＮである式（Ｉ）の化
合物は、（ＩＩ）および（Ｉ［Ｉ）から出発する（Ｉ）
の製造用の前記の工程と同様な工程に従い式（■）のピ
ペラジンまたはそれの同族体を式（［）の試薬を用いて
Ｎ−アルキル化することによっても製造できる。

（ＩＸ） 式（Ｔ−α）の化合物は、当技術で公知の還元的なＮ−
アルキル化工程に従い式（■）の中間生成物を式（Ｘ）
のケトンまたはアルデヒドを用いて還元的にＮ−アルキ
ル化することによっても製造できる。

（Ｘ） 式（′Ｕ）おいて、０＝Ａｆ２に’−は２個の対をなす
水素原子が酸素により置換されている式Ｈ−ＡＩ２に−
を表わす。該還元的なＮ−アルキル化反応は、反応物類
の混合物を適当な反応−不活性溶媒中で還元することに
より、簡便に実施できる。特に、反応速度を速めるため
に反応混合物を撹拌および／または加熱することができ
る。適当な溶媒は例えば、水、Ｃ□−６アルカノール類
、例エバメタノール、エタノール、２−プロパ７−ルな
ど；エステル類、例えば酢酸エチル、γ−ブチロラクト
ンなど；エーテル類、例えば１．４−ジオキサンテトラ
ヒドロフラン、１．１’−オキシビスエタン、２−メト
キシエタノールなど；ハロゲン化された炭化水素類、例
えばジクロロメタン、トリクロロメタンなど；双極性の
非プロトン性溶媒、例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシドなど：カルポン酸類、例えば
酢酸、プロパン酸など：または該溶媒類の混合物である
。「当技術で公知の還元的なＮ−アルキル化工程」とい
う語は、反応をシアノホウ水素化ナトリウム、ホウ水素
化ナトリウム、蟻酸もしくはそれの塩、例えば蟻酸アン
モニウムおよび同様な還元剤を用いて実施するか或いは
水素雰囲気下で任意に高められた温度および／または圧
力下で例えば木炭上のパラジウム、木炭上の白金などの
如き適当な触媒の存在下で実施できることを意味する。

反応物および反応生成物中のある種の官能基の望ましく
ないそれ以上の水素化を防止するためには、反応混合物
に例えばチオフェン、キノリン−硫黄などの如き適当な
触媒毒を加えることが有利である。ある場合には、反応
混合物に例えば弗化カリウム、酢酸カリウムおよび同様
な塩類の如きアルカリ金属塩を加えることも有利である
。

さらに、式（Ｉ−σ）の化合物は式（Ｉ［）の中間生成
物を式（′Ｕ）のアミンを用いて環化することによって
も製造できる。

１＜− （Ｘｌｌ） （ｌ−α） 反応物類を任意に適当な極性溶媒と混合されていてもよ
い例えば２−プロパツール、シクロヘキサノール、２−
プロパノンなどの如き適当な有機溶媒中で好適には高温
において撹拌することにより、反応は実施される。適当
な塩基、例えばアルカリもしくはアルカリ土類金属炭酸
塩もしくは炭酸水素塩、または有機塩基、例えばＮ、Ｎ
−ジエチルエタナミンの如き第三級アミン、の反応混合
物への添加が、反応工程中に遊離する酸を吸収するのに
適している。反応速度を速めるためには、少量の適当な
ヨウ化物塩、例えばヨウ化ナトリウムまたはカリウム、
を加えることができる。

式（■−β）により表わされるＸがＣＨである式（Ｉ）
の化合物は、当接術で公知のウィティッヒ反応工程（Ｒ
９およびＲＩＧはアリールもしくはＣ５−６アルキルで
ある）またはホーマーーエモンス反応工程（ＲＳはアル
キルオキシでありそしてＲ”は０−である）に従いケト
ン（Ｘｌｌｒ）を式（ＸＶ）のイリドと反応させること
によりまたはアルデヒド（ＸＩＶ）を反応−不活性溶媒
中で式（ＸＶＩ）のイリドと反応させることにより、製
造することもできる。適している溶媒は、例えば、炭化
水素類、例えばヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサンな
ど；エーテル類、例えばｌ、１′−オキシヒスエタン、
テトラヒドロフラン、ｌ、２−ジメトキシエタンなど：
双極性の非プロトン性溶媒、例えばジメチルスルホキシ
ド、ヘキサメチル燐トリアミドなどである。次に不飽和
の中間生成物（Ｘ■）および（Ｘ■）を適当な還元工程
に従い、例えば撹拌しそして希望により不飽和の中間生
成物を適当な反応−不活性溶媒中で水素および例えば木
炭上のパラジウムおよび同様な触媒の如き適当な触媒の
存在下で加熱することにより、還元できる。

適当な溶媒は、アルカノール類、例えばメタノール、エ
タノールなど、およびカルボン酸類、例えば酢酸などで
ある。

式（Ｘｖ）および（ＸＶＩ）の中間生成物イリドは、ホ
スホニウム塩またはホスホン酸酸塩を不活性雰囲気下で
例えばエーテル、例えばテトラヒドロフラン、ｌ、４−
ジオキサンなどの如き反応−不活性溶媒中で適当な塩基
、例えばカリウムターシャリー−ブトキシド、メチルリ
チウム、ブチルリチウム、ナトリウムアミド、水素化ナ
トリウム、ナトリウムアルコキシドおよび同様な塩基で
処理することにより得られる。（Ｘ　Ｖ）において、（
Ｒり）、Ｒ”Ｐ　−Ａｌ２ｋ　’−は２個の対をなす水
素原子が（Ｒ’）２Ｒ’°Ｐ＝により置換されている弐
Ｈ−ＡＩ２にの基を表わす。（Ｘ　Ｖ）において、Ａ１
２ｋ“は１個のメチレンが欠けていること以外はＡｌ２
に’と同じ意味を有する。

一方、ケトン（ｘｍ）を反応−不活性溶媒、例えばテト
ラヒドロフラン、■、１′−オキシビスエタン、■、２
−ジメトキシエタンなどの如きエーテル、中で式（ＸＩ
Ｉ）の有機金属試薬（ここでＭは例えばリチウム、ハロ
マグネシウム、銅リチウムなどの如き金属基を表わす）
と反応させることによっても、式（ニーβ）の化合物を
製造できる。

このようにして製造された式（ＸＸ）のアルカノールを
次に例えば塩酸または硫酸の如き適当な酸を用いて脱水
し、そして式（Ｘ■）の中間生成物を化合物（ニーβ）
に還元するだめの前記の工程に従い水素化して式（■−
β）の化合物にする。

−β）の化合物生成することができる。

式（Ｉ−ａ−１）により表わされるＨｅｔがオキサゾー
ルである式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩ［）のアシルア
ミノ−ケトンを適当な反応−不活性溶媒中で環化脱水す
ることにより製造できる。適当な脱水剤は、例えば、硫
酸、五塩化溝、五酸化燐、塩化ホスホリル、塩化チオニ
ルまたは燐酸もしくはトリフルオロメタンスルホン酸と
無水酢酸との混合物などである。

（Ｘｌｌｌ） １＜” （ＸＩＸ） 同様な方法で、式（ＸＩＶ）のアルデヒドを有機金属試
薬と反応させ、脱水し、そして還元して式（■（ＸＸＩ
） （１−ａ−１） 式（Ｉ−ａ−２）により表わされる式（Ｉ）のチアゾー
ルアミン類は、反応−不活性溶媒中でのチオ尿素（ｘｎ
ｒ）と式（ＸＸＩ［［）　のａ−ハｏ’ｒトンまたはア
ルデヒドの間の反応により得られる。

式（ＸＸ■）において、Ｗ′はハロ、例えばフルオロ、
クロロ、ブロモまたはアイオド、を表わす。

（ＸＸＩＩ＋）　　　　　（ＸＸＩＩ）それぞれ式（Ｉ
−ｂ−１）および（Ｉ−ｂ−２）により表わされるＨｅ
ｔが１．３．４−オキサゾールまたは１．３．４−チア
ゾールである式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＸｒＶ）のジ
アシルヒドラジドから製造できる。式（Ｉ−ｂ−１）の
１．３．４−オキサゾールアミンを与えるだめの環化脱
水は、（ｘ■）からの式（Ｉ−ａ−１）の製造用の前記
の工程と同様な工程に従い実施できる。式（１−ｂ−２
）の１．３．４−チアゾールアミンは、式（ＸＸ■）の
ジアシルヒドラジドを適当な反応不活性溶媒中で五硫化
燐と反応させることにより得られる。

一方、式（Ｉ−ｂ−１）および（Ｉ−ｂ−２）の化合物
は式（ＸＸＶＩ−ｂ−１）または（ｘ　ｘｖｉ−ｂ−２
）の反応性ヒドラジドを式（Ｘ　Ｘ　Ｖ）のオルトエス
テルと縮合させることによっても製造できる。中間生成
物である出発物質類を過剰量の該オルトエステル中また
は適当な反応−不活性溶媒、例えばｌ、１′−オキシビ
スエタン、テトラヒドロ７ラン、■、４−ジオキサン、
１．２−ジメトキシエタンなど；アルカノール エタノール、プロパツール、フタノールなト；マたは該
溶媒類の混合物、中で撹拌しそして希望により加熱する
ことにより、該反応は実施できる。

式（Ｉ−ｃ−１）および（Ｉ−ｃ−２）により表わされ
るＨｅｔが１．２．４−オキサジアゾリルまたは１．２
．４−チアジアゾリルである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１
′が水素、Ｃ１−４アルキルまたはアリールである式（
ＸＸ■）の中間生成物を式（ＸＸ■）のアミドキシムと
反応させることにより製造できる。

該縮合反応は、式（Ｘ　Ｘ　Ｖ）および（ｘｘｖｒ）か
らの（Ｉ−ｂ）の合成に関して以上で記されている如く
して、任意に適当な塩基、例えばアルコキシド、水素化
物まｔ；はアミド、例えばナトリウムメトキシド、水素
化ナトリウムまたはナトリウムアミド、の存在下で実施
できる。

それぞれ式（Ｉ−ｅ−１）および（ｉ−ｅ−２）にょう
表わされるＨｅｔがベンゾキサゾリルまたはベンゾチア
ゾリルである式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＸＤ［）の２
−アミン（チオ）フェノールを式（Ｘ　Ｘ　Ｘ）のアシ
ルハライドと反応させることにより製造できる。一方、
該化合物は式（ＸＸｎ）のイミデートを中間生成物（Ｘ
Ｘｆｆ）と反応させることによっても得られる。両方の
反応は有機溶媒、例えばハロゲン化された炭化水素、例
えばジクロロメタン、トリクロロメタンなど：アルコー
ル、例えばエタノール、２−プロバノールなど；エーテ
ル、例えば１．１′−オキシビスエタン、テトラヒドロ
フラン、ｌ、４−ジオキサンなど、または該溶媒類の混
合物、中で実施できる。

（ＸＸＩＸ） 式（Ｉ）の化合物類は、当接術で公知の官能基変換工程
に従い互いに転化させることもできる。

式（１−ｆ）により表わされるＲ３が式（ｆ）の置換さ
れたまたは未置換の４，５−ジヒドロ−２−オキサシリ
ル基である式（１）の化合物は、ヨーロッパ特許出願２
０７．４５４およびヨーロッパ特許出願１３７．２４２
中に記されている工程に従い製造できる。例えば、適当
な酸、アシルハライドまたはアルキルエステルを置換さ
れたまたは未置換のヒドロキンアルキルアミンと縮合さ
せてヒドロキシアルキルアミドを与えることができる。

後者を、その場でまたは希望によりそれを単離および精
製した後に、任意に適当な不活性溶媒、例えばテトラヒ
ドロ７ラン、１．４−ジオキサンなどの如きエーテル、
例えばトリクロロメタン、ジクロロメタンの如きハロゲ
ン化された炭化水素、例えば酢酸エチル、酢酸インプロ
ビルの如きエステルおよび同様の溶媒、の存在下で塩化
チオニルまたは三塩化燐と共に撹拌するごとにより環化
することができる。

式（Ｉ−ｉ）により表わされるＲ３が式（ｉ）の１．２
．４−オキサゾール−５−イル環である式（１）の化合
物は、Ｒ”が水素またはＣｌ−４アルキルである式（Ｉ
−ｋ）の化合物を式（ＸＸｆｆ）のアルドキシムと反応
させることにより、製造できる。

式（Ｉ　−Ｄにより表わされるＲ３が式（ｊ）の１．２
．４−オキサゾール−３−イル環である式（Ｉ）の化合
物は、式（Ｉ−１）により表わされるＲ３がシアンであ
る式（Ｉ）の化合物をヒドロキシルアミンまたはそれの
酸付加塩と反応させそしてこのようにして製造された式
（ＸＸＸＩ）のカルボン酸またはそれの反応官能性誘導
体、例えばそれのハライド、無水物もしくはオルトエス
テル、と反応させることにより、製造できる。

化合物（Ｉ−ｉ）および（Ｉ−Ｄを製造するための縮合
反応は、出発物質をそのままでまたは反応−不活性溶媒
中で且つ任意に適当な塩基、例えばアルコキシド、水素
化物またはアミド、例えばナトリウムメトキシド、ナト
リウムエトキシド、水素化ナトリウム、ナトリウムアミ
ドなどの存在下で撹拌しそして希望により加熱すること
により、実施できる。該縮合反応用の適当な溶媒は、例
えば、エーテル類、例えば１，１′−オキシビスエタン
、テトラヒドロフラン、１．４−ジオキサン、ｌ　２−
ジメトキシエタンなど：アルカノール類、例えばメタノ
ール、エタノール、フロパノール、ブタノールなど；ま
たは該溶媒類の混合物である。

縮合反応中に遊離する水、酸またはハロゲン化水素酸は
反応混合物から共沸蒸留、錯体生成、塩生成および同様
な方法により除去できる。

Ｒ３がシアンである化合物を力ｎ水分解して、基Ｒ３が
カルボキシル基である式（Ｉ）の化合物を生成すること
ができる。該加水分解反応は好適には水性の酸性媒体中
で、例えば硫酸、塩酸または燐酸水溶液中で、室温また
は僅かに高められた温度において実施される。反応混合
物に例え・ば酢酸の如き第二の酸を加えることが有利で
ある。

基Ｒ３がカルボキシル基である式（１）の化合物は、例
えば塩化チオニル、ペンタクロロホスホランおよび塩化
スルフリルの如き適当なハロゲン化剤を用いる処理によ
り、対応するアシルハライドに転化させることができる
。核酸またはアシルハライドを当技術で公知のエステル
化反応工程に従い適当なアルカノールと反応させること
により、該アシルハライドおよび核酸をさらに誘導して
対応するエステルにすることもできる。該反応は例えば
テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トリクロロメタ
ン、アセトニトリルおよび同様な溶媒の如き適当な溶媒
中で最も簡便に実施される。

基Ｒ３がエステル基である式（Ｉ）の化合物は、当技術
で公知の酸化工程に従い、例えば出発化合物をアルカリ
水溶液または酸性水溶液で処理することにより、対応す
るカルボン酸に転化させることもできる。

前記の製造における多数の中間生成物および出発物質は
、該化合物または同様な化合物を製造するｊ；めの当技
術で公知の方法に従い製造できる公知の化合物であり、
そしである種の中間生成物は新規である。多くの該製造
方法を以下でさらに詳細に記す。

次の反応式には式（ＸＸＸＶＩ）の中間生成物を製造す
るための数種の方法が記載されており、該中間生成物を
保護基ｐｌの除去により式（ＩＩ）の中間生成物に転化
させることができる。記号ｐｉは、水素化または加水分
解により容易に除去可能な適当な保護基を表わしている
。好適な保護基は例えば、水素化分解可能な基、例えば
フェニルメチル、フェニル−メトキシカルボニルなど、
または加水分解可能な基、例えばＣ１−、アルキルカル
ボニル、Ｃ１−、アルキルフェニルスルホニルなどであ
る。

ｃｘｘｘｖ） 式（ＸＸＸＶＴ）の中間生成物は、（Ｉ）の製造に関し
て以上で記されているのと同じ方法に従い、式（Ｖ）の
フェノールを式（ＸＸＸＩＶ）の試薬を用いて０−アル
キル化することにより、フェノール（Ｖ）を式（Ｘ　Ｘ
　Ｘ　Ｖ）のアルコールと反応させることにより、また
は式（ｘ　ｘ　ｘ　ｖ）のアルコールを式（■）の適当
な試薬を用いてＯ−アルキル化することにより、製造で
きる。

（■−α）により表わされるＸがＮである式（Ｉ［）の
中間生成物は、前記のＮ−アルキル化工程に従い式ＣＸ
ＸＸ■）のアミンを式（ＩＩ）の試薬を用いてＮ−アル
キル化しそして次にこのようにして得られた中間生成物
（ＸＸＸ■）中の保護基Ｐ１を除去することにより、製
造できる。

（ＸＸＸＶｌｌ） Ｋ＋ （ＸＸＸＶ　Ｉ　［ｌ　） （ＩＩ−σ） 式（■−α）の中間生成物は、（■）および（Ｘ）から
出発する式（■−α）の合成に関して以上に記されてい
る如き当接術で公知のＮ−アルキル化工程に従い式（Ｘ
ＸＸ■）の中間生成物を式（Ｘ）のケトンまたはアルデ
ヒドを用いて還元的にＮ−アルキル化しそして次にこの
ようにして得られた中間生成物（ＸＸＸ■）中の保護基
Ｐ１を除去することによっても、製造できる。

２）Ｐ’の除去 さらに、式（■−α）の中間生成物は、（］）および（
ＸＸＸＸからの（ｒ−α）の製造に関して以上に記され
ている如くして式（ＸＸＸＩＩ）の中間生成物を環化さ
せそして次にこのようにして得られた中間生成物（ＸＸ
Ｘ■）中の保護基ｐｉを除去することによっても、製造
できる。

式（■−β）により表わされるＸがＣＨである式（［１
）の中間生成物は、式（ＸＸＸＸ）のケトンを式（Ｘ　
Ｖ）のイリドと反応させるかまたはアルデヒド（ＸＸＸ
ＸＩ）を式（ＸＶＩ）のイリドと反応させることによっ
ても、製造できる。このようにして得られた中間生成物
を（■−β）の製造用に以上で記されている如くして還
元すると、式（ＸＸＸ″Ｕ）の中間生成物が得られる。

（ＸＸＸ■）中の保護基ＰＩを除去すると、式（■−β
）の中間生成物が生成する。

（ＸＸＸＶＩＩＩ） Ｋ＋ に６ 一方、式（Ｘ　Ｘ　Ｘ　Ｘ）のケトンを式（Ｘｆｆ）の
有機金属試薬と反応させることによっても、式（■β）
の中間生成物を製造できる。このようにして製造された
式（ＸＸＸＸＩＩＩ）のアルカノールを次に（ｘｍ）お
よび（ＸＩＸ）からの（Ｉ−β）の製造用に以上で記さ
れている如くして脱水しそして水素化することができる
。（ＸＸＸＸＩ［Ｉ）の保護基Ｐ１を除去すると、式（
■−β）の中間生成物が生成する。同様な方法で、式（
ＸＸＸ４）のアルデヒドを有機金属試薬と反応させ、脱
水しそして還元して、保護基ｐ＋の除去後に、式（ｎ−
β）の化合物を生成することもできる。

複素環である式（Ｕ）の中間生成物は、適当なピペリジ
ニル、ピロリジニルまたはピペラジニルアルキルフェノ
ールエーテル（Ｘ　Ｘ　Ｘ　ＴＶ）　ヲ環化ｃ’せるこ
とによっても製造できる。例えば、式（■−ｉ）により
表わされるＲ３が式（ｉ）の１，２゜４−オキサジアゾ
ール−５−イル環である式（ｆｆ）の中間生成物は、（
Ｉ−ｍ）および（ＸＸ■）からの（Ｉ−ｉ）の製造に関
して記されている如くして式（ＸＸＸＸＩＶ−ｉ）の中
間生成物を式（ＸＸＸＸＩ［）のアミドキシムと反応さ
せることによっても、製造できる。

（ＸＸＸＸ）　　　　（ＸＩＸ） 「 （ｘｘｘｘ＋ｖ−１） 「 Ｒ３が式（ｆ）　、（ｇ）　、（＋）または（Ｄのに’
− （Ｉ［−１） Ｒ３が式（ｊ）の１．２．４−オキサジアゾール−３−
イル環である式（ＩＩ）の中間生成物は、式（ＸＸＸＸ
ＩＶ−ｊ）の中間生成物をヒドロキシルアミンまたはそ
れの酸付加塩と反応させそしてこのようにして製造され
た中間生成物を式（ＸＸＸ■）のカルボン酸またはそれ
の官能性誘導体、例えばそれのハライド、無水物もしく
はオルトエステル形と反応させることにより、得られる
。反応は（Ｉ−ｍ）および（ＸＸ■）からの（１−ｊ）
の合成に関して記されているのと同じ工程に従い実施で
きる。

ゝ（ＣＨ２）＋ｒ’ のアミンを用いてアルキル化しそして次にこのようにし
て得られた中間生成物（Ｖ［）のアルコール官能基を適
当なハロゲン化剤、例えば塩化チオニル、塩化スルフリ
ル、ペンタクロロホスホラン、ペンタブロモホスホラン
または適当なハロゲン化スルホニル、例えば塩化メタン
スルホニルもしくは塩化４−メチルベンゼンスルホニル
、を用いて適当な遊離基に転化させることにより、製造
できる。

式（■）の中間生成物は、前記の如き当接術で公知のＮ
〜アルキル化工程に従い式（ＸＸＸＸＶ［）の中間生成
物を式（Ｉ［）の複素環と反応させることにより、製造
できる。

ｋ＋ （ＩＩ　−ｊ） 式（■）の中間生成物は、当接術で公知のＮ−アルキル
化工程に従い式（Ｉ［［）の複素環を式（Ｉ［［）　　
　　（ＸＸＸＸＶＩ）　　　　　　　　　　（■）式（
Ｉ［［−ａ）により表わされるＨｅｔが式（ａ）の基で
ある式（Ｉｌｌ）の中間生成物は、ジアゾニウム塩を得
るために式（Ｘ　Ｘ　Ｘ　Ｘ■）のアミンを水性の酸性
媒体中で例えば硝酸ナトリウムの如きアルカリ金属硝酸
塩と反応させることにより、得られる。この塩を例えば
塩化ナトリウム、臭化ナトリウムの如きアルカリ金属ハ
ライドで処理して、式（ＩＩＩ−ａ）の中間生成物を得
る。

（ＸＸＸＸＶＩ　Ｉ）　　　　　　　　　　（ｍ　−ａ
）特定の製造法がここに示されていない前記の全工程中
で使用される出発物質および中間生成物は式（Ｉ）の化
合物に関して以上で記されているのと同様な工程に従い
製造でき、および／または同様な化合物の製造に関して
文献中に記されている当技術で公知の方法に従い製造で
きる。例えば、Ｒ１が置換されたまたは未置換の４．５
−ジヒドロ−２−オキサシリル基である式（Ｖ）および
（［）の中間生成物は、ヨーロッパ特許出願１３７，２
４２およびヨーロッパ特許出願２０７，４５４中に記さ
れているのと同様な工程に従い製造できる。

本発明における式（Ｉ）の化合物およびある種の中間生
成物は、それらの構造中に非対称性の炭素原子を有する
ことができる。該化合物および該中間生成物の純粋な立
体化学的異性体形は、当技術で公知の工程の適用により
得られる。例えば、ジアステレオマー類は選択的結晶化
またはクロマトグラフィー技術、例えば向流分配、液体
クロマトグラフィーおよび同様な方法の如き物理的方法
により分離することができる。エナンチオマー類はラセ
ミ混合物から、最初に該ラセミ混合物を例えばキラール
酸の如き適当な分割剤を用いてジアステレオマー塩また
は化合物の混合物に転化させ、次に該ジアステレオマー
塩または化合物の混合物を選択的結晶化またはクロマト
グラフィー技術、例えば液体クロマトグラフィーおよび
同様な方法の如き物理的方法により分離し、そして最後
に該分離されたジアステレオマー塩または化合物を対応
するエナンチオマーに転化させることにより、得られる
。一方、キラール静止相上でのラセミ体のクロマトグラ
フィーおよび同様な技術によっても、エナンチオマー的
に純粋な化合物および中間生成物が得られる。介在反応
が立体特異的ｔ：起きる場合には、適当な中間生成物お
よび出発物質の純粋な立体化学的形から式（Ｉ）の化合
物の純粋な立体化学的異性体形を得ることもできる。

式（１）の化合物並びに薬学的に許容可能な付加塩およ
び立体異性体形は抗ウィルス活性を示し、そして許容可
能な低い細胞毒仕度および満足のいく抗ウィルス活性か
ら生じるそれらの好ましい治療指数のために特に魅力的
である。式（Ｉ）の化合物の抗ウィルス性は例えば「ピ
コルナウィルス最少抑制濃度（ＭｒＣ）Ｊ試験で示すこ
とができ、それは本発明の化合物の有用な抗ウィルス活
性を説明している。

従って、本発明の化合物はウィルスの成長および／また
は増殖を抑制する有用な試薬である。式（Ｉ）の化合物
、それらの薬学的に許容可能な付加塩類および立体化学
的異性体形は、腸内ウィルス、例えばコクサラキーウィ
ルス、エコーウィルス、エンテロウィルス、例えばエン
テロウィルス７０を含む広範囲のピコルナウィルスおよ
び多数のライノウィルス、例えばヒト・ライノウィルス
血清型ＥＲＶ−２、−３、−４、−５、−６，９、−１
４、−１５、−２９、−３９、−４２、−４５、−５１
，−５９、−６３、−７０、−７２、−８５、−８６な
どに対して活性である。

それらの有する局部的並びに全身的な抗ウィルス活性の
観点から、本発明の化合物の抗ウィルス活性はウィルス
の成長を抑制、防除または予防するための有用な手段で
ある。特に、該ウィルス性の疾病、特に呼吸器疾病、例
えば風邪、肺炎、気管支炎、庖疹性アンギナなど、ＣＮ
５−疾病、例えば麻痺、無菌性髄膜脳炎、脳炎など、心
臓疾病、例えば心膜炎、心筋炎など、肝臓疾病、例えば
肝炎など、胃腸疾病、例えば下痢など、眼科疾病、例え
ば急性の出血性結膜炎など、皮膚疾病、例えば発疹、皮
疹、手足および口の疾病などの疾病、に罹っている温血
動物におけるウィルス性疾病の治療方法が提供される。

該方法は、温血動物に抗ウィルス有効量の式（■）の化
合物、それの薬学的に許容可能な付加塩または立体異性
体形を全身的または局部的に投与することからなってい
る。

ある種の本発明の化合物は、頬腔および鼻腔中でのそれ
らの長期間の生体内活性のために、風邪のような呼吸器
疾病を治療するのに特に宵月である。

当該化合物は全身的または局部的投与目的のために種々
の薬学的形状に調合できる。本発明の薬学的組成物を製
造するためには、活性成分として有効量の任意に塩形で
あってもよい特定化合物を、投与に望ましい調合物形に
よって広範囲の形状であり得る薬学的に許容可能な担体
と密に混合して一緒にする。これらの薬学的組成物は望
ましくは、特に傾向的、直腸内、経皮的、鼻腔内、非経
口的注射法または眼への投与に適している単位投与形で
ある。例えば、経口的投与形の組成物の製造においては
、例えば懸濁液、シロップ、エリキシルおよび溶液の如
き経口的液体調合物の場合には水、グリコール類、油類
、アルコール類などの如き一般的な薬学的媒体を使用で
き、または粉剤、丸薬、カプセルおよび錠剤の場合には
澱粉、砂糖、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの
如き固体担体を使用できる。投与の容易さの理由から、
錠剤およびカプセルが最も有利な経口的投与単位形であ
り、この場合、固体の薬学的担体がもちろん使用される
。非経口的組成物容易は、担体は一般的には少なくとも
大部分が殺菌水からなっているが例えば溶解を助けるた
めの他の成分類も含むことができる。例えば、担体が食
塩水溶液、グルコース溶液または食塩水とグルコース溶
液の混合物からなっている注射溶液を製造することがで
きる。

注射懸濁液も製造でき、その場合には適当な液体担体、
懸濁剤などを使用することができる。使用の直前に液体
調合物に転換させるための固体形調合物も包含される。

経皮投与に適している組成物では、担体は任意に浸透促
進剤および／または適当な湿潤剤を、任意に小割合の皮
膚にかなりの悪影響をもたらさない性質の適当な転化物
と組み合わされて、含むこともできる。該添加物は皮膚
への投与を促進させることができ、および／または希望
する組成物の製造を助けることができる。これらの組成
物はクリーム、ローション、エーロゾルおよび／または
乳化液の形状をとることができ、そしてこの目的用に当
技術で一般的であるようなマトリックスまたは貯蔵器型
の経皮バッチ中に含ませることもできる。局部的投与用
に適している組成物では、活性成分は好適には半固体、
例えばスーワプにより適用できる軟膏（ｓａｌｖｅｓ）
、クリーム、ゼリー、軟膏（ｏｉｎｔｍｅｎｔｓ）など
の如き濃厚組成物、である。局部的投与用に適している
薬学的組成物は、ドロップ、ローションまたはエーロゾ
ルの形状であってもよい。適当なエーロゾル調合物は溶
液および粉末状の固体を含んでおり、それらは例えば不
活性の圧縮気体の如き薬学的に許容可能な担体と組み合
わすこともできる。（１）の付加塩類の方が、対応する
塩基形と比べてのそれらの高い水溶解度のために、水性
組成物の調合において明らかに適している。

本発明の別の面では、式（Ｉ）′の化合物、それの薬学
的に許容可能な付加塩または立体化学的異性体形および
シクロデキストリンまたはそれの誘導体を含有している
特定の薬学的組成物が提供される。感染部位への適用時
に、そのようなシクロデキストリンを基にした組成物は
感染部位に長期間にわたり充分高い濃度の式（１）の抗
ウィルス性化合物を連続的にそして調節しながら分配さ
せることとなる。

該組成物は、局部的なウィルス性感染、特に例えば鼻ま
たは眼の感染の如き粘膜感染、の治療用に特に便利であ
る。

上記の組成物中で使用されるシクロデキストリンには、
当技術で公知の薬学的に許容可能な未置換のおよび置換
されたシクロデキストリン類、より特にα、βもしくは
γ−シクロデキストリン類またはそれらの薬学的に許容
可能な誘導体類が包含される。

本発明で使用できる置換されたシクロデキストリン類に
は、ここでは定義および製造方法に関する参考として記
しておく米国特許３，４５９．７３に記載されているポ
リエーテル類が包含される。

−船釣に、未置換のシクロデキストリン類は好適には減
圧下でそして高温においてアルカリ性触媒の存在下で酸
化アルキレンと反応する。シクロデキストリンのヒドロ
キシ部分がそれ自体が酸化アルキレンの他の分子と反応
できる酸化アルキレンにより置換可能であるため、平均
モル置換度（ＭＳ）が１個のグルコース単位当たりの置
換剤の平均モル数の測定値として使用される。ＭＳは３
以上であることができ、そして理論的には限度はない。

他の置換されたシクロデキストリン類は、１個以上のシ
クロデキストリンヒドロキシ基の水素がＣ、、アルキル
、ヒドロキシＣ、−、アルキル、カルボキシＣ１−６ア
ルキルまたはＣ１−６アルキルオキシカルポニルＣ０−
。アルキルいより置換されているエーテル類またはそれ
らの混合エーテル類である。

特に、該置換されたシクロデキストリン類は１個以上の
シクロデキストリンヒドロキシ基の水素が０１−、アル
キル、ヒドロキシＣ２−４アルキルまたはカルボキシＣ
＋−ｔアルキル チル、エチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル
、ヒドロキシブチル、カルボキシメチルもしくはカルボ
キシエチルにより、置換されているエーテル類である。

前記の定義で、’ＣＩ−６アルキル」という語は炭素数
が１〜６の直鎖および分枝鎖状の飽和炭化水素基、例え
ばメチル、エチル、ｌ−メチルエチル、１．１−ジメチ
ルエチル呟　プロピル、２−ジメチルエチル、プロピル
、２−メチルプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルな
どを包含することを意味する。

そのようなエーテル類は、出発物質であるシクロデキス
トリンを希望するシクロデキストリンエーテルが得られ
るように選択された濃度の適当な０−アルキル化剤また
は該試薬の混合物と反応させることにより、製造できる
。該反応は好適には適当な溶媒中で適当な塩基の存在下
で実施される。

該エーテルを用いると、置換度（ＤＳ）は１個のグルコ
ース単位当たりの置換されたヒドロキシ官能基の平均数
であり、従ってＤＳは３以下である。

本発明に従う組成物中で使用するためのシクロデキスト
リンでは、ＤＳは好適には０．１２５〜３の、特に０．
３〜２の、より特に０．３〜ｌの範囲であり、そしてＭ
Ｓは０．１２５〜ｌＯの、特に０、３〜３の、より特に
０．３〜１．５である。

本発明に従う組成物中で使用するためのシクロデキスト
リンを記載しておりそしてシクロデキストリン分子の空
洞内への選択された試薬の沈着方法および薬学的組成物
中でのシクロデキストリンの使用に関するシクロデキス
トリン類の製造および特性の指針を与えている他の文献
は下記のものである： 「シクロデキストリン技術（Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ
　Ｔｅｃｈｎ。

ｌｏｇｙ）」、ジョセ７・ツｘ　７チリ（Ｊ６ｚｓｅｆ
　Ｓｚｅｊｔｌｉ）著、クルーワー・アカデミツク・パ
ブリツシャーズ（１９８Ｂ）、薬品中のシクロデキスト
リン（Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓ　ｉｎ　Ｐｈａｒｍ
ａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）の章；　［シクロデキストリン
化学（Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
）、Ｍ．Ｌ．ベンダー（Ｂｅｎｄｅｒ）他著、スプリン
ゲル−７エルラグ、ベルリン（１９８８）；　　ｒ炭水
化物化学における進歩（Ａｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　Ｃａ
ｒｂｏｈｙｄｒａｔｅＣｈｅｍｉｓｔｒｙ）Ｊ、１２巻
、Ｍ．Ｌ．ウルツロム（Ｗｏｌｆｒｏｍ）！，アカデミ
ツク・プレス、ニューヨーク（１５７）、１８９−２６
０頁のデキスター・フレンチによるシャードリンガー・
デキストリン類（Ｔｈｅ　Ｓｃｈａｒｄｉｎｇｅｒ　Ｄ
ｅｘｔｒｉｎｓ　ｂｙ　Ｄｅｘｔｅｒ　Ｆｒｅｎｃｈ）
の章：　「シクロデキストリン類およびそれらの混在物
錯体（Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓ　ａｎｄ　ｔｈｅｉ
ｒ　ＩｎｃｌｕｓｉｏｎｓＣｏｍｐｌｅｘｅｓ）Ｊ　、
Ｊ　、ツェッチリ（Ｓｚｅｊｔｌｉ）著、アカデミアイ
・キアド、ブダペスト、ハンガリー（１９８２）；１．
タブシ（Ｔａｂｕｓｈｉ）、Ａｃｃ．ケミカル・リサー
チ（Ａｃｃ．　Ｃｈｅｍ．　Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、１９
８２、１５、６６−７２頁：Ｗ．サンガー、アンゲヴア
ンドテ・ヘミイ（＾ｎｇｅｗａｎｄＬｅ　Ｃｈｅｍｉｅ
）、９２、３４３−３６１頁（１　９　８　１）；　Ａ
．Ｐ．クロット（Ｃｒｏｆｔ）およびＲ．Ａ．バルチ（
Ｂａｒｔｓｃｈ）、テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎ）、３９、１４１７−１４７４（１９８３）：ド
イツ公開明細書ＤＥ３　１１８２１８　；ドイツ公開明
細書ＤＥ３３１７０６４．ヨーロッパ特許用１！１９４
，１５７，ヨーロッパ特許出願１４９、１９７：米国特
許４，６５９．６９６；および米国特許４，３８３，９
９２゜ 本発明で特に有用なものはβ−シクロデキストリンエー
テル類、例えばＭ、ノグラディ（Ｎｏｇｒａｄｉ）著、
ドラッグス・オブ・ザ・ツユ−チャー（Ｄｒｕｇｓｏｆ
　ｔｈｅ　Ｆｕｔｕｒｅ）、９巻、Ｎｏ−８，５７７−
５７８頁に記されている如きジメチル−β−シクロデキ
ストリン、並びにポリエーテル類、例えばヒドロキシプ
ロピルβ−シクロデキストリンおよびヒドロキシエチル
β−シクロデキストリンである。

そのようなアルキルエーテルは約０．１２５〜３の、例
えば約０．３〜２の、置換度を有するメチルエーテルで
あることができる。そのようなヒドロキシプロピルシク
ロデキストリンは例えばβ−シクロデキストリンと酸化
プロピレンとの間の反応から生成でき、そして約０．１
２５〜ｌＯの、例えば約０．３〜３の、ＭＳ値を有する
ことができる。

この特定のシクロデキストリンを基にした調合物中では
、式（Ｉ）の抗ウィルス性化合物は少なくとも一部分は
シクロデキストリンにより包囲されており、すなわち該
試薬がシクロデキストリン空洞中に合っている。

本発明のこの特定のシクロデキストリンを基にした薬学
的組成物を製造するためには、選択された式（Ｉ）の抗
ウィルス性化合物（または化合物類）、それの薬学的に
許容可能な付加塩または立体化学的異性体形をシクロデ
キストリン分子自身内に沈着させ、該方法は当技術で他
の活性剤用に公知である。最終的な組成物においては、
シクロデキストリン：抗ウィルス性化合物のモル比は約
ｌ：ｌ〜約５＝１１特に約１＝１〜約２＝１１である。

従って、−船釣にはシクロデキストリンを水中に溶解さ
せモして抗ウィルス性化合物をこの溶液に好適には激し
く撹拌しながらそして好適には１０°Ｃ〜５０°Ｃの範
囲の温度、特に１５°Ｃ〜３０°Ｃの範囲の温度、そし
て好適には室温、において加えることにより組成物が製
造される。

最終的な組成物においては、シクロデキストリンは約２
．５〜４０重量％、特に約２．５〜２５％、より特に５
〜２５％、または５〜２０％、例えば約ｌＯ％、であり
、残りは水、防腐剤、活性成分および賦形薬である。

特に、薬学的組成物は水、シクロデキストリンおよび抗
ウィルス剤だけからなることができ、例えばエタノール
または表面活性剤の如き共溶媒を必要としない。

本発明のシクロデキストリンを基にしＩ；組成物は、例
えば窒素、二酸化炭素、フレオンの如き抛射剤を用いる
もしくは抛射剤を用いないエーロゾル、例えばポンプ噴
霧、ドロップにより、またはスワブにより適用可能な濃
厚組成物の如き半固体により適用される。特別な適用で
は、例えば軟膏（ｓａｌｖｅｓ）、クリーム、ゼリー、
軟膏（Ｏｉｎｔｍｅｎｔｓ）などの如き半固体組成物が
簡便に使用される。

該シクロデキストリンを基にした組成物の液体調合物用
には、例えばグリコール類、油類、アルコール類などの
如き一般的な薬学的媒体を刺激水準以下の濃度で加える
ことができる。調合物を安定化させるｔ；めには、適当
な酸類、塩基類または緩衝系、例えばクエン酸塩、燐酸
塩緩衝液、を加えることによりｐＨを増減または安定化
させることができる。別の添加物は、調合物を等優性に
させるための物質、例えば塩化ナトリウム、マンニトー
ル、グルコースなどである。水銀塩または錯塩、例えば
フェニル水銀アセテート、ナイトレート、クロライドま
たはポレート、フェニルエチルアルコール、エタノール
、プロピレングリコールなどの如き防腐剤を加えること
も推奨できる。上記の濃厚組成物を得るために適してい
る濃厚剤は、ポリびいるアルコール類、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース類、ヒドロキシエチルセルロース
類、メチルセルロース類、ポリビニルピロリドン、アク
リル酸重合体などである。

抑制しようとするウィルスの型によるが、該シクロデキ
ストリンを基にした組成物は腟、鼻、口、眼、肺中に、
または頬内に適用できて、患者の血液流中にはいらない
ウィルス、例えば身体の粘膜中に位置するウィルス、を
抑制する。本発明のシクロデキストリンを基にした組成
物は、自然の防御機構が感染位置からの活性化合物の有
効な除去により長期間にわたる抗ウィルス剤の分配全妨
害するような感染位置に対して特に有用である。そのよ
うな除去は繊毛運動もしくは***によるまたは吸収によ
る浄化によるものであろう。

薬学的組成物の一部として、例えば組成物が活性を示す
広範囲の期間の如き異なる活性特性を与えるための異な
る分配担体中の同一もしくは異なる活性抗ウィルス剤、
またはシクロデキストリンの放出計画中の特定点におい
て低水準を維持するための助剤も含有できる。

投与の容易さおよび投与量の均一性のため上記の薬学的
組成物を投与単位形に調合することが特に有利である。

明細書および特許請求の範囲中で使用されている投与単
位形とは、それぞれが希望する治療効果を生じさせるた
めに計算されているあらかじめ決められた量の活性成分
を必要な薬学的担体と一緒に含有している単位投与に適
している物理的に分離している単位を称する。そのよう
な投与単位形の例は、錠剤（目盛り付きもしくはコーテ
ィング錠剤も含む）、カプセル、丸薬、粉剤包、ウニ７
アー、注射溶液もしくは懸濁液、ドロップ、茶さじ１杯
分、大さじ１杯分など、およびそれらの分離されている
複数分である。

温血動物におけるウィルス性疾病治療の専門家は、下記
の試験結果から容易に有効量を決めることができよう。

−船釣に、有効量は０．００１ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇ　−
５０ｍ　ｇ　／　ｋ　Ｈの体重、好適には０゜０１ｍｇ
／ｋｇ〜ｌ　Ｏｍｇ／ｋｇの体重、であると予測されて
いる。

下記の実施例はを説明するＩ；めのものであり、本発明
の範囲をそれの全ての面で限定しようとするものではな
い。断らない限り、そこでは全ての部数は重量部である
。

実験部分 Ａ、中間生成物の製造 実施例１ ａン６２．４部の水素化ナトリウムの鉱油（５０％）申
分散液および１５２０部の１．２−ジメトキシエタンの
（氷−浴）冷却されている混合物に、２７０部の［（エ
トキシカルボニル）メチル１ホスホン酸ジエチルを、温
度を１５°Ｃ以下に保ちながら、一部分ずつ加えた。２
時間撹拌した後に、２２８部の１−（フェニルメチル）
−４−ピペリジノン（温度〈１５°Ｃ）を窒素雰囲気下
で一部分ずつ加えた。

撹拌を室温で２時間そして４０°Ｃで１時間続けた。

冷却後に、反応混合物を水で希釈した。水層を分離し、
そして１．１’−オキシビスエタンで抽出した。−緒に
した有機層を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣
を１．１′−オキシビスエタン中で塩酸塩に転化させた
。塩を２−プロパノンから再結晶化させると、２６０．
０部の［１−（フェニルメチル）−４−ピベリジニリデ
ン１酢酸エチル塩酸塩が生成した、融点１８６−１９０
．５　（中間生成物１）。

ｂ）３０２部の中間生成物１および２０００部の酢酸の
混合物を常圧および２４−３６℃において４部の木炭上
１０％パラジウム触媒を用いて水素化した。計算量の水
素が吸収された後に、触媒を濾別し、モして濾液を蒸発
させた。残渣を１．１’−オキシビスエタンで洗浄し、
モしてＮａＯＨで塩基性とした。生成物を１．１’−オ
キシビスエタンで抽出し、抽出物を乾燥し、濾過し、そ
して蒸発させた。残渣油を真空中で蒸留した。生成物を
１．１’−オキシビスエタンおよびエタノールの混合物
中で塩酸塩に転化させた。溶媒の蒸発後に、塩を濾別し
そして乾燥すると、４１部の［１−（フェニルメチル）
−４−ピペリジニル１酢酸エチル塩酸塩が生成した、融
点１２２．５−１３７°Ｃ（分解）（中間生成物２）。

ｃ）４．５７部の水素化アルミニウームリチウムの２４
０分の１．１’−オキシビスエタン中懸濁液ヲ、３０分
の中間生成物２の１２０分の１．１’−オキシビスエタ
ン中溶液に滴々添加した。還流温度で１０時間撹拌しそ
して次に冷却した後に、反応混合物を水で希釈しそして
ＮａＯＨで塩基性とした。

全体を濾過し、そして濾液を蒸発させた。残渣を真空中
で蒸留すると、２０分の１−（フェニルメチル）−４−
ピペリジンエタノールが生成した、沸点６０Ｐａにおい
て１５４−１５６℃（中間生成物３）。

ａ）１９．６部のトリフェニルホスフィンの５３゜４部
のテトラヒドロフラン中の（−１０°Ｃに）冷却されて
いる混合物に１３．７部のアゾジカルボン酸ジエチルを
一部分ずつ加えた。１５分間撹拌した後に、１６．５部
の中間生成物３および１２゜５部の４−ヒドロキシ安息
香酸の５３．４部のテトラヒドロ７ラン中溶液を、温度
を一５°Ｃ〜０℃の間に保ちながら、加えた。撹拌を室
温で一夜続けた。反応混合物を蒸発させ、モして残渣を
水中に加えた。生成物をジクロロメタンで抽出し、抽出
物を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣を２．２
’−オキシビスエタンから結晶化させ、そして次に２−
プロパツール中で（Ｚ）−２−ブテンジオン酸塩に転化
させた。生成物を濾別し、そして乾燥すると、１５部（
４１，３％）の４−　［２−［１−（フェニルメチル）
−４−ピペリジニル］エトキシ１安息香酸エチル（Ｚ）
−２−ブテンジオン酸塩（１：　ｌ）が生成した、融点
１４２．０°Ｃ（中間生成物４）。

ｅ）４．８部の中間生成物４および１１９部のエタノー
ルの混合物を常圧および５０°Ｃにおいて２部の木炭上
１０％パラジウム触媒を用いて水素化した。計算された
量の水素が吸収された後に、触媒を濾別し、そして濾液
を蒸発させた。残渣を２−プロバノールから結晶化させ
ると、４．５部（１００％）の４−［２−（４−ピペリ
ジニル）エトキシ１安息香酸エチルブタンジオン酸塩（
１：　ｌ）が生成した、融点１４６．７℃（中間生成物
２）。

実施例２ ａ）１６Ｍのｌ−ブロモ−３−クロロプロパン、１６部
の２−クロロ−４−メトキシ−フェノール、２０部の炭
酸カリウムおよび２００部の２−プロパノンの混合物を
還流温度で一夜撹拌した。反応混合物を濾過し、モして
濾液を蒸発させると、１８部（７５％）の２−クロロ−
１−（３−クロロプロポキシ）−４−メトキシベンゼン
（中間生成物６）が生成した。

ｂ）３．１６部の１−ピペラジンカルボン酸エチル、４
．７部の中間生成物６．３．２部の炭酸ナトリウムおよ
び６７．５部・のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合
物を還流温度で一夜撹拌した。冷却後に、反応混合物を
水中に注ぎそして生成物を２゜２′−オキシビスエタン
で抽出した。抽出物を乾燥し、濾過し、蒸発させ、モし
て残渣を２，２′オキシビスエタン中で塩酸塩に転化さ
せた。生成物を濾別し、そして乾燥すると、４部（５０
％）の４−［３−（２−クロロ−メトキシフェノキシ）
プロピル］−１−ピペラジンカルボン酸エチル−塩酸塩
（中間生成物７）が生成した。

ｃ）３．５６部の中間生成物７．３．６部の水酸化カリ
ウムおよび８０部の２−プロパツールの混合物を還流温
度で一夜撹拌した。反応混合物を蒸発させ、そして残渣
を水中に加えた。生成物をジクロロメタンで抽出し、抽
出物を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣を２−
ノロパノール中で塩酸塩に転化させた。塩を２−プロパ
ツールから再結晶化させ、濾別し、そして乾燥すると、
１゜３３部（３７，１％）の１−［３−（２−クロロ−
４−メトキシフェノキシ）プロピル１ピペラジンニ塩酸
塩が生成した、融点１９０℃（中間生成物８）。

同様な方法で、ｌ　−［２−（２−クロロ−４−メトキ
シフェノキシ）エチル１ピペラジンニ塩酸塩も製造され
た、融点２１０℃（中間生成物９）。

実施例３ ２２４部のピペラジン、９７部の４−（３−クロロプロ
ポキシ）安息香酸エチルおよび１０４４部のメチルベン
ゼンの混合物を還流温度で一夜撹拌した。冷却後に、有
機層を水で３回洗浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸発さ
せると、１１５．２部（９８，５％）の４−［３−（１
−ピペラジニル）プロポキシ］安息香酸エチルが残渣と
して生成した（中間生成物１０）。

同様な方法で、４−［２−（１−ピペラジニル）エトキ
シ］安息香酸エチル（中間生成物１１）も製造された。

実施例４ ａ）３２ｆｆｉの１−ピペラジンカルボン酸エチル、１
７部の３−クロロ−１，２−ベンズイソチアゾールおよ
び４５部のＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミドの混合物を１
５０℃で０．５時間撹拌した。５０°Ｃに冷却した後に
、反応混合物を水中に注いだ。

水層を傾斜させ、そして油層を水中で再び撹拌した。油
層からの生成物をトリクロロメタンで抽出した。抽出物
を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をカラムク
ロマトグラフィーによりシリカゲル上でトリクロロメタ
ンおよびメタノールの（９５二５容量）混合物を溶離剤
として使用して精製した。純粋留分を集め、そして溶離
剤を蒸発させると、１３部（４４％）の４−（１，２−
ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジンカ
ルボン酸エチルが残渣として生成した（中間生成物１２
）。

ｂ）１２．５部の中間生成物１２および１８７．５部の
臭化水素酸４８％水溶液の混合物を還流温度で１．５時
間撹拌した。蒸発後に、残渣を２−プロパツール中に加
え、そして溶媒を再び蒸発させた。残渣をメタノール中
に溶解させ、再び蒸発させ、そして２−プロパノン中で
撹拌した。生成物を濾別し、そして乾燥すると、ｌ・１
．５部（７３％）の３−（ｌ−ピペラジニル）−１，２
−ペンズインチアゾールニ臭化水素酸塩（中間生成物１
３）が生成した。

実施例５ ａ）１３．５部のカルボッ塩素酸トリクロロメチルの１
３０部のジクロロメタン中の冷却されている（０°Ｃ）
に、２８．２部の中間生成物５および１０．３部のＮ、
Ｎ−ジエチルエタナミンの少量のジクロロメタン中溶液
を滴々添加した。添加の完了後に、反応混合物を室温で
３時間撹拌した。全体を氷水およびトリクロロメタンの
混合物中に注いだ。分離された有機層を乾燥し、濾過し
、そして蒸発させると、４０部（１００％）の４−［２
−［１−（クロロカルボニル）−４−ピペリジニル］エ
トキシ］安息香酸エチルが残渣として生成した（中間生
成物１４）。

ｂ）３部のヒドラジン−塩酸塩の４５部のテトラヒドロ
フラン中の撹拌されている溶液に、８．５部の中間生成
物１４の４５部のテトラヒドロフラン中溶液を室温にお
いて滴々添加した。添加の完了後に、撹拌を３時間続け
た。反応混合物を水中に注ぎ、そして生成物をトリクロ
ロメタンで抽出【７た。抽出物を乾燥し、濾過し、そし
て蒸発させた。残渣を２−プロパツールから結晶化させ
た。

生成物を濾別し、そして６０°Ｃで乾燥すると、３゜５
部（４１，７％）の４−［２−［１−（ヒドラジノカル
ボニル）−４−ピペリジニル］エトキシ］安息香酸エチ
ルが生成した、融点１３ｉ２°Ｃ（中間生成物１５）。

ｃ）６．７部の中間生成物１５．４．２部の炭酸ナトリ
ウムおよび１５０部のトリクロロメタンの混合物に２．
８部の無水酢酸を滴々添加した。添加の完了後に、撹拌
を室温で２日間続けた。反応混合物を濾過し、トリクロ
ロメタンで洗浄し、モして濾液を蒸発させた。残渣をカ
ラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上でトリクロ
ロメタンおよびメタノールの（９８：２容量）混合物を
溶離剤として使用して精製した。希望する留分を集め、
モして溶離剤を蒸発させた。残渣を２−プロパツールか
ら結晶化させ、そして５０℃で乾燥すると、６．４部（
８４−８％）の４−［２−［１−（２−アセチルヒドラ
ジノ）カルポニルコー４−ピペリジニル１エトキシ］安
息香酸エチルが生成した（中間生成物１６）。

実施例６ ａ）９．８部の２，５−ジブロモ−１，３，４−チアジ
アゾール、４．６部の３−ピロリジン−エタノール、５
．３部の炭酸ナトリウムおよび１４１部のＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミドの混合物を６０°Ｃで一夜撹拌した。

反応混合物を蒸発させ、モして残渣を水およびジクロロ
メタン中に加えた。分離した有機層を乾燥し、濾過し、
そして蒸発させると、１１部（９８，８％）の１−（５
−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−
３−ピロリジンエタノールが残渣として生成した（中間
生成物１７）。

ｂ）１１部の中間生成物１７の１９５部のジクロロメタ
ン中溶液を１６．６部の臭化チオニルに室温で滴々添加
した。添加の完了後に′、反応混合物を室温で一夜撹拌
した。沈澱した生成物を濾別し、ジクロロメタンおよび
２．２′−オキシビスエタンで洗浄し、そして６０℃で
乾燥すると、１０．７部（８５，５％）の２−ブロモ−
５−［３−（２−ブロモエチル）−１−ピロリジニル］
−１，３，４−チアジアゾール−臭化水素酸塩（中間生
成物１８）が生成した。

実施例７ １３．９部の５−フェニル−２−チアゾールアミン（こ
の生成物はぜ・ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケ
ミカル・ソサイエテイ（Ｊ、　Ａｍｅｒ。

Ｃｈｅｍ、　Ｓａｃ、）、７１，４００７．１９４９中
に記されている）および１１９部の燐酸の撹拌されそし
て（−１０℃に）冷却されている溶液に３７．５部の硝
酸を滴々添加した。添加の完了後に、７゜８５部の硝酸
ナトリウムの１２．４部の水中溶液を一５°Ｃにおいて
３５分間にわたり滴々添加した。

完了後に、このようにして得られた溶液を１３゜２部の
硫酸銅（ＩＩ）、５１．４部の臭化ナトリウムおよび２
７５部の水からなる（−５°０に）冷却されている混合
物に滴々添加した。□完了後に、反応混合物を一夜放置
して室温にした。全体を炭酸ナトリウムで中和した（発
熱反応、温度は４０°Ｃに上昇した）。抽出物を乾燥し
、濾過し、そして蒸発させると、１８．６部（９８，０
％）の２−ブロモ−５−フェニルチアゾールが残渣とし
て生成した（中間生成物１９）。

Ｂ、最終的化合物の製造 実施例８ ３．５部の２−ブロモ−４−チアゾールカルボン酸エチ
ル、４．５部の中間生成物１１および１゜６部の炭酸ナ
トリウムの混合物を１６０°Ｃで５時間撹拌した。冷却
後に、反応混合物を水およびトリクロロメタンの混合物
中に注いだ。分離した有機層を乾燥し、濾過し、そして
蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシ
リカゲル上でトリクロロメタンおよびメタノールの（９
８：２容量）混合物を溶離剤として使用して精製した。

希望する留分を集め、モして溶離剤を蒸発させた。

残渣を２，２′−オキシビスエタンから結晶化させると
、５０°Ｃで乾燥した後に、２．２部（３３，８％）の
２−［４−［２−［４−（エトキシカルボニル）フェノ
キシ１エチル］−１−ピペリジニル］−４−チアゾール
カルボン酸エチルが生成した、融点８８．５°Ｃ（化合
物３４）。

実施例１０ ３．０５部の２−クロロベンゾチアゾール、４゜２部の
中間生成物１１．３．２部の炭酸ナトリウムおよび４７
部のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物を１４０℃
で７時間撹拌した。冷却後に、反応混合物を水中に注ぎ
、そして生成物をメチルベンゼンで抽出した。抽出物を
水で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣
を２−プロパツールから結晶化させた。生成物を濾別し
、洗浄し、そして真空中で５０°Ｃにおいて乾燥すると
、５．４部（８７，５％）の４−［２−［４−（２−ベ
ンゾチアゾリル）−１−ピペラジニル１エトキシ］安息
香酸エチルが生成した、融点１１９．６°Ｃ（化合物４
６）。

実施例１１ ４．５部の中間生成物１１，６’、６部の炭酸すトリウ
ムおよび８０部の４−メチル−２−ペンタノンの混合物
を水分離器を用いて３０分間にわたり還流させた。４０
°Ｃに冷却した後に、３．９部の３−クロロ−１，２−
ベンズイソチアゾール、■。

１−ジオキシドを加え、そして撹拌を還流温度で一夜続
けた。反応混合物を冷却し、そして水を加えた。沈澱を
濾別し、水および４−メチル−２ペンタノンで洗浄し、
そしてジクロロメタン中に溶解させた。濾液から分離さ
せた４−メチル−２−ペンタノン層を洗浄し、乾燥し、
濾過し、そして蒸発させた。−緒にした残渣を２−プロ
パツールから結晶化させた。生成物を濾別し、洗浄し、
そして真空中で６０°Ｃにおいて乾燥すると、５゜４部
（７６，１％）の４−［２−［４−（１，２−ベンゾチ
アゾール−３−イル）−１−ピペラジニル１エトキシ］
安息香酸エチル、１．１−ジオキシドが生成した、融点
１４３．６°Ｃ（化合物２３）。

実施例Ｉ２ ６．２部の３−クロロ−１，２−ベンズイソチアゾール
、９．８部の中間生成物５．４部の炭酸ナトリウムおよ
び０．２部のヨウ化カリウムの混合物を１５０°Ｃで４
時間撹拌した。冷却後に、混合物を水中に注ぎ、そして
生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を洗浄し、
乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をカラムクロ
マトグラフィーによりシリカゲル上でトリクロロメタン
を溶離剤として使用して精製した。希望する留分を集め
、そして溶離剤を蒸発させた。残渣を２−プロパツール
から結晶化させた。生成物を濾別し、洗浄し、そして真
空中で５０°Ｃで乾燥すると、２．５部（１６，９％）
の４−　［：２−　［１−（１，２−ベンズイソチアゾ
ール−３−イル）−４−ピペリジニル１エトキシ１安息
香酸エチルが生成した、融点１０３．３℃（化合物１９
）。

実施例１３ ２．３部の２−クロロベンゾキサゾール、４．７部の中
間生成物５．４．２部の炭酸水素ナトリウムおよび７９
部のエタノールの混合物を還流温度で一夜撹拌した。反
応混合物を蒸発させ、モして残渣を水およびジクロロメ
タンの間に分配させた。

有機層を乾燥し、濾過し、蒸発させ、そして残渣を２−
プロパツールから結晶化させた。生成物を５０°Ｃで乾
燥すると、３．４部（５７，５％）の４［２−［１−（
２−ベンゾキサゾリル）−４−ピペリジニル１エトキシ
１安息香酸エチルが生成した、融点１０１．６°Ｃ（化
合物８）。

里巳 ４．１部の４−（２−クロロエトキシ）安息香酸エチル
、３．８部の中間生成物１３．３．２部の炭酸ナトリウ
ムおよび４７部のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合
物を８０℃において一夜撹拌した。冷却後に、反応混合
物を水中に注ぎ、そして生成物をメチルベンゼンで抽出
した。抽出物を洗浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸発さ
せた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりンリカゲ
ル上でトリクロロメタンおよびメタノールの（９９：ｌ
容量）混合物を溶離剤として使用して精製した。

希望する留分を集め、モして溶離剤を蒸発させた。

残渣を２−プロパツールから結晶化させた。生成物を濾
別し、洗浄し、そして真空中で５０°Ｃで乾燥すると、
３．１部（５０，２％）の４−Ｃ２−Ｃ４−（１，２−
ベンスイッチアゾール−３−イル）−１−ピペリジニル
１エトキシ１安息香酸エチルが生成しｌ；、融点１０１
．５°Ｃ（化合物５３）。

実施例１５ ４部の１−１’ロロ−４−（４−クロロブトキシ）ベン
ゼン、３．３部の２−ｎ−ピペラジニル）ベンゾチアゾ
ール、６．４部の炭酸ナトリウムおよび２００部の４−
メチル−２−ペンタノンの混合物を水分離器を用いて還
流温度で８０時間撹拌した。冷却後に、水を加え、そし
て層を分離した。

有機層を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をカ
ラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上でトリクロ
ロメタンおよびメタノールの（９９：ｌ容量）混合物を
溶離剤として使用して精製した。純粋留分を集め、そし
て溶離剤を蒸発させた。

残渣を２−プロパツールから結晶化させた。生成物を濾
別し、そして乾燥すると、１．４部（２３゜２％）の２
−［４−［４−（４−クロロフェノキシ）ブチル１−１
−ピペリジニル１ベンヅチアゾールが実施例１６ ８．８部の中間生成物１８．３．５部の４−ヒドロキシ
安息香酸エチル、５．３部の炭酸カリウムおよび１４１
部のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物を１２０°
Ｃにおいて一夜撹拌した。反応混合物を蒸発させ、モし
て残渣を水および希水酸化ナトリウム溶液中に加えた。

生成物をメチルベンゼンで抽出した。抽出物を水で洗浄
し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させｔ；。残渣をカラ
ムクロマトグラフィーによりシリカゲル上でトリクロロ
メタンおよびメタノールの（９９：１容量）混合物をそ
して次に０．５％酢酸アンモニウム、メタノールおよび
アセＦ・ニトリルの（３０：４０：４０容量）混合物を
溶離剤として使用して精製した。

希望する留分を集め、そして溶離剤を蒸発させた。

残渣を２−プロパツールから結晶化させた。生成物を濾
別し、２−プロパツールおよび２，２′−オキシビスエ
タンで洗浄し、そして６０℃で乾燥すると、１．５部（
１７，６％）の４−［２−［１−（５−３−ピロリジニ
ル］エトキシ］安息香酸エチルが生成した、融点１１６
．７°Ｃ（化合物６０）。

実施例１７ ３．９部の中間生成物Ｉ６の２２部の無水酢酸中の撹拌
されそして（０℃に）冷却されている溶液に、窒素雰囲
気下で１７部のトリフルオロメタンスルホン酸を滴々添
加した。完了後に、撹拌を室温で一夜続けた。反応混合
物を水中に注ぎ、そして全体をアンモニアで中和した。

生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を（活性化
された木炭を用いて）乾燥し、濾過し、モして濾液を蒸
発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリ
カゲル上でトリクロロメタンおよびメタノールの（９８
：２容量）混合物を溶離剤として使用して精製した。希
望する留分の溶離剤を蒸発させ、そして残渣を２−プロ
パツール中で塩酸塩に転化させた。塩を濾別し、２−プ
ロパツールおよび２．２′−オキシビスエタンで洗浄し
、そして６０°Ｃで乾燥すると、０．８部（２０，２％
）の４−［２−［１−（５−メチル−１，３，４−オキ
サジアゾール−２−イル）−４−ピペリジニル］エトキ
シ１安息香酸エチル−塩酸塩が生成した、融点１６３゜
４°Ｃ（化合物５８）。

実施例１８ ２．６部のＮ−ヒドロキシプロパンイミドアミドおよび
１７８部のテトラヒドロフランの撹拌されている混合物
に、１．４４部の水素化ナトリウムの鉱油（５０％）申
分散液を滴々添加した。室温で１時間撹拌した後に、５
．９部の化合物６２を加えた。全体を一夜還流させた。

反応混合物を蒸発させ、そして残渣を水で希釈した。沈
澱を濾別し、水で洗浄し、そしてジクロロメタン中に加
えた。沈澱を濾別し、水で洗浄し、そしてジクロロメタ
ン中に加えた。残渣を２−プロパツールから結晶化させ
た。生成物を濾別し、２−プロパツールで洗浄し、そし
て５０℃で乾燥すると、３゜０部（４７，７％）の１−
（５−クロロ−２−チアゾリル）−４−［２−［４−（
３−エチル−１，２，４＝オキサジアゾール−５−イル
）フェノキシ］エチル１ピペリジンが生成した、融点１
０１．５°Ｃ（化合物６３）。

表１に挙げられている化合物が、前記の実施例８−１８
のいずれかに記されている工程と同様な工程に従い製造
された。

実施例１９ 表２に挙げられている化合物が、前記の実施例８−１８
のいずれかに記されている工程と同様な工程に従い製造
された。

Ｃ５生物学的実施例 式（Ｉ）の化合物の強力な抗ウィルス活性は下記の実験
で得られたデータにより明白に証明されており、該デー
タは全ての式（Ｉ）の有用な抗ウィルス性を説明するた
めだけのものであり感受性ウィルスの範囲に関してまた
は式（Ｉ）の範囲に関して本発明を限定しようとするも
のではない。

実施例２０：ピコルナウィルス最少抑制濃度試験ヒト・
ライノウィルス菌株（ＨＲＶ’）−２、−９、−１、−
１５、−２９、−３９、−４１，−４２，４５、−５１
、−５９、−６３、−７０、−７２、−８５、−８６お
よび−８９に対する本発明の化合物の最少抑制濃度を、
下記の如き標準的細胞病理学的効果減少評価により測定
した。微量滴定９６ウ工ル組織培養板の９６個の各ウェ
ルに、６０μαのオハイオ・ヘラ細胞維持媒体［５％の
牛胎児血清（Ｆｅ２）が補充されているイーグル基礎媒
体］を加えた。２個のウェルに６０μＱの式（Ｉ）の化
合物の適当な出発希釈液を加え、そして広範囲の化合物
濃度を包括するために２倍に希釈した。次に、１２０μ
ａのイーグル基礎媒体の感染性溶液を２％のヘペス緩衝
液、２％のＦｅ２および３０ｍＭのＭｇＣｌ２２と共に
対照細胞および化合物以外の全てのウェルに加えた。該
感染性ウィルス溶液は約１００のＴＣＩ　Ｄ、。−値（
組織培養感染投与量）を有していた。

ＴＣＩ　Ｄ、。−値は、接種された細胞の５０％で細胞
病理学的効果を開始するウィルスの投与量である。１５
０μＱのこのようにして得られたウィルス−化合物混合
物を次に１００μＱの維持媒体中で成長した亜融合性の
オハイオ・ヘラ細胞を含む微量滴定板に移した。適当な
対照ウィルス、対照細胞および対照化合物が各試験に含
まれていた。

板を３３℃において５％Ｃｏ２中で３〜５日培養した。

それらを染色せずに光顕微鏡により毎日検査し、そして
対照ウィルスが１００％の病理学的効果（ＣＰＥ）を示
した時に読み取り、そしてウィルス逆滴定により３２〜
２５６の間のＴ　ＣＩ　Ｄ　ｓ。

−値が試験で使用されたことを確認した。それぞれのウ
ィルス−化合物系に対するＴＣＩ　Ｄ、。−値を、未処
理の対照用と比べて細胞病理学的効果から細胞の５０％
が保護された濃度、ｎｇ／＋ｉｆｆ、として採用した。

標準的試験工程では、化合物を２枚のライノウィルスパ
ネル、すなわち血清型ＨＲｖ−２、−２９、−３９、−
８５、−９、−１５、−５１−５９、−６３、−８９、
−４１からな７）　第一（７）　／＜　ネ／ｌ／並び＋
：　ＨＲＶ　−４２、−４５，１４、−７０、−７２お
よび−８６からなる他のパネル、に対して試験した。

各ライノウィルス血清型に関するＩＣ，。−値を測定し
、そして各化合物の効果をＭ　ｅ　ｄ　ｒ−値およびＭ
　ｅ　ｄ　２−値に関して測定し、それはそれぞれ第一
および第二のパネルからの全ての血清型のＩＣｓ。−値
の中間値である。

下表は、本発明の化合物に関する試験結果を示している
。

本発明の主なる特徴および態様は以下のとおりである。

■、式： ［式中、 Ｈｅｔは式： の複素環を表わし、 ＹはＯまたはＳであり、Ｙ’はＯｌＳまたはＳＯ□であ
り、そして Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、水素、トリフルオ
ロメチル、ハロ、アミノ、Ｃ１□アルキル、Ｃｌ−ｔア
ルキルオキシ％Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルまた
はアリールであり、そして ｍおよびｎはそれぞれ独立して１〜４の整数であり、こ
こでｍおよびｎの合計は３．４または５であり、 ＸはＮまたはＣＨであり、 Ａｏ、にはＣ１□アルカンジイルであり、Ｒ１およびＲ
２はそれぞれ独立して、水素、ｃ　＋−４アルキルまた
はハロであり、Ｒ３ハ水素、ハロ、シアノ、Ｃｌ−４ア
ルキルオキシ、アリールまたは一〇〇ＯＲ’であり、こ
こでＲ４は水素、Ｃ，、アルキ４．アリールＣ１−、ア
ルキル、Ｃ１−、シクロアルキルｃ１−４アルキノペＣ
３−Ｉｌアルケニル、Ｃ３−ＳアルキニルまたはＣ１−
、アルキルオキシＣ１□アルキルであるか、またはＲ３
は式 ％式％（） Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して、水素、Ｃ３−４ア
ルキル、アリールまたはアリールＣ１−４アルキルであ
り、 ここで各アリールは任意にそれぞれ独立してハロ、Ｃ，
、アルキル、トリフルオロメチル、Ｃｌ−４アルキルオ
キシまたはヒドロキシから選択されるｌまたは２個の置
換基で置換されていてもよいフェニルである］ を有する化合物、それの付加塩またはそれの立体化学的
異性体形。

２、ｎが１，２または３であり、モしてＨｅｔがＲ８が
水素もしくはハロでありモしてＲ６が水素、Ｃ１−４ア
ルキル％Ｃｌ−４アルキルオキシカルボニルもしくはア
リールである式（ａ）の基、またはＲ５が水素、ＣＩ□
アルキル、ハロ、アミノもしくはアリールである式（ｂ
）の基、またはＲ８が水素％Ｃｌ−４アルキルもしくは
アリールである式（ｃ）の基、または式（ｄ）もしくは
（ｅ）の基である、上記ｌの化合物。

３、Ｒ′およびＲ２がそれぞれ独立して水素またはハロ
であり、Ｒ３が式−〇〇ＯＲ’　（ここでＲ４はＣ□−
、アルキル、ＣＸ−Ｓアルケニル、Ｃ１−、アルキニル
もしくはＣ１−４アルキルオキシ−０１−、アルキルを
表わす）の基であるか、或いはＲ３が式％式％（） 複素環であり、ここでＲ７およびＲ８はそれぞれ独立し
て水素またはＣ８−４アルキルを表わす、上記２の化合
物。

４、Ｈｅ　ｔがＲ６が水素でありそしてＲ６が水素もし
くはＣ１−、アルキルオキシカルボニルである式（ａ）
の基、またはＲ５が水素、Ｃ１□アルキル、ハロもしく
はアリールである式（ｂ）の基、またはＹｌがＳＯｌで
ある式（ｄ）の基、または式（ｅ）の基であり、Ｒ１お
よびＲ２の両者が水素であり、Ｒ３がＣ３−４アルキル
オキシカルボニルまたはＲ′がＣｌ−４アルキルを表わ
す式（ｉ）の１．２．４−オキサジアゾール−５−イル
である、上記３の化合物。

５、ｎおよびｍの両者が２であり、そしてＨｅｔがＲ６
が水素、メチル、エチル、クロロ、ブロモまたはアイオ
ドを表わし且つｙ　７５（Ｓである式（ｂ）の基である
、上記４の化合物。

６、Ｒ’がメチルまたはブロモであり、モしてＲ３がメ
トキシカルボニル、エトキシカルボニルまたは３−エチ
ル−１，２，４−オキサジアゾール５−イルである、上
記４の化合物。

７、化合物が、 ４−［２−［１−（５−メチル−１，３，４−チオジア
ゾール−２−イル）−４−ピペリジニル１エトキシ］安
息香酸エチル、 ４−［２−［１−（５−ブロモ−１，３，４−チオジア
ゾール−２−イル）−４−ピペリジニル１エトキシ］安
息香酸エチル、または １−（５−ブロモー１．３．４−チオジアゾール−２−
イル）−４−［２−［４−（３−エチル−１，２゜４−
才キサジアゾール−５−イル）フェノキシ］エチル］ピ
リミジン である、上記１の化合物。

８、抗ウィルス有効量の上記ｌの式（Ｉ）の化合物の全
身的または局部的投与により、温血動物におけるウィル
スの成長を抑制、防除または予防する方法。

９、不活性担体および希望により他の添加物、並びに活
性成分としての上記１の式（Ｉ）の化学化合物からなる
、抗ウィルス性組成物。

１０、さらにシクロデキストリンまたはそれの誘導体を
含んでいる、上記９の組成物。

１１、ａ）式 ［式中、 Ｒ１，Ｒ２、Ｒ１、Ｘ、Ａ（２に、ｍおよびｎは式（１
）で定義されている如くである］ のアミンを、任意に反応−不活性溶媒中で、式％式％（
［） ［式中、 Ｈｅｔは式（Ｉ　）で定義されている如くであり、モし
てＷは反応性脱離基を表わす］の複素環を用いてＮ−ア
ルキル化するか、ｂ）式 によ り式中、 Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）で定義されている如く
であるＪ のフェノールを、反応−不活性溶媒中で、式［式中、 Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）で定義されている如く
である］ のフェノールを、アゾジカルボン酸ジエチル村よびトリ
フェニルホスフィンの混合物の存在下で無水の反応−不
活性溶媒中で、式 ［式中、 Ｈｅ　ｔ、Ｘ％　Ａｒｃ、ｍおよびｎは式（１）で定義
されている如くであり、そしてＷは反応性脱離基を表わ
す］ の中間生成物を用いて０−アルキル化するか、Ｃ）式 〔式中、 Ｎｅ　ｔ、ｘ、Ａｒｋ、ｍおよびｎは式（１）で定義さ
れている如くであるＪ のアルコールを用いて０−アルキル化するか、ｄ）式 ［式中、 Ｈｅ　ｔ、Ｘ％　Ａｌ１ｋ、ｍおよびｎは式（Ｉ）で定
義されている如くである］ のアルコールを、反応−不活性溶媒中で、式［式中、 Ｈｅｔｌｍおよびｎは式（Ｉ）で定義されている如くで
ある〕 のピリダジンアミンを、反応−不活性溶媒中で、式 ［式中、 Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）で定義されている如く
であり、モしてＷは反応性脱離基を表わす］ の試薬を用いてＯ−アルキル化するか、ｅ）式 ［式中、 Ｒ′、Ｒ２、Ｒ３およびＡｆｆｋハ式（Ｉ）ｆ定義され
ている如くであり、そしてＷは反応性脱離基を表わす］ の試薬を用いてＮ−アルキル化して、式％式％） の化合物を製造するか、 ｆ）式 ｇ）式 ［式中、 Ｈｅｔ、ｍおよびｎは式（Ｉ）で定義されている如くで
ある１ のピリダジンアミンを、反応−不活性溶媒中で、式 ［式中、 Ｈｅｔ、ｍおよびｎは式（Ｉ）で定義されている如くで
あり、モしてＷは反応性脱離基を表わす］ の中間生成物を、反応−不活性溶媒中で、式［式中、 Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）で定義されている如く
であり、モして０−Ａｌ２に’は２個の対をなす水素原
子が酸素により置換されている式Ｈ−／ｌｋの基を表わ
す］ の試薬を用いて還元的にＮ−アルキル化して、式の化合
物を製造するか、 Ｒ＋ ［式中、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＡｌ２には式（Ｉ）で定義され
ている如くである］ のアミンを用いて速比して、式（Ｉ−σ）の化合物を製
造するか、 ｈ）式 れた中間生成物 ［式中、 Ｈｅｔ、ｍおよびｎは式ＣＩ）で定義されている如くで
ある］ のケトンを、反応−不活性溶媒中で、式を次に水素およ
び触媒の存在下で反応−不活性溶媒中で還元して、式 ［式中、 Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）で定義されている如く
であり％Ｒ’およびＲＩＧはアリールまたはＣｌ−８ア
ルキルであるか、或いはＲ′はアルキルオキシでありモ
してＲ”が０−であり、そして（Ｒ’）、Ｒ”Ｐ　−Ａ
ｌ２ｋ　’−は２個の対をなす水素原子が（Ｒ’：ｈＲ
”Ｐ−により置換されている弐Ｈ−Ａｆ２に−の基を表
わす］のイリドと反応させ、そしてこのようにして得ら
の化合物を得るか、 ｉ）式 ［式中、 Ｈｅｔ、ｍおよびｎは式（Ｉ）で定義されている如くで
ある］ のアルデヒドを、反応−不活性溶媒中で、式媒中で還元
して式（Ｉ−β）の化合物を得るか、ｊ）式 ［式中、 Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）で定義されている如く
であり、Ｒ′およびＲＩＯはアリールまたはＣＩ−６ア
ルキルであるか、或いはＲ′はアルキルオキシでありモ
してＲＩＯがＯ−であり、そして（Ｒ’）、Ｒ１０Ｐ−
ＡＱｋ”−１１２ｍの対をなす水素原子が（Ｒ’）ｉＲ
＋０ｐ−により置換されておりしかも１個のメチレンが
欠けている式Ｈ−Ａｆ２に−の基を表わすコ のイリドと反応させ、そしてこのようにして得られた中
間生成物 で を次に水素および触媒の存在下で反応−不活性溶［式中
、 Ｈｅ　ｔ　％　ｍおよびｎは式（１）で定義されている
如くである］ のケトンを、反応−不活性溶媒中で、式［式中、 Ａｌ１に、Ｒ’ＳＲ”およびＲ３は式（１）で定義され
ている如くであり、そしてＭは金属基を表わすＪ の有機金属試薬と反応させ、そしてこのようにして得ら
れた中間生成物 Ｋ“ を次に適当な反応−不活性溶媒中で脱水および水素化し
て、式（ニーβ）の化合物を得るか、ｋ）式 ［式中、 Ｒ６およびＲ６は式ＣＩ）で定義されている如くである
］ のアシルアミノケトンを反応−不活性溶媒中で脱水剤を
用いて環化脱水して、式 ［式中、 Ｈｅｔ、ｍおよびｎは弐（Ｉ）で定義されている如くで
ある］ のアルデヒドを有機金属試薬と反応させ、このようにし
て得られた中間生成物を適当な反応−不活性溶媒中で脱
水および還元して、式（Ｉ−β）の化合物を得るか、 Ｑ）式 ［式中、 Ｄは基 に＋ を表わし、 ここでｍ％　ｎ、Ｘ５Ａ１２に、Ｒ’、Ｒ３およびＲ３
は式（１）で定義されている如くであるコの化合物を製
造するか、 ｍ）式 ％式％（） のチオ尿素を、反応−不活性溶媒中で、式目 Ｒ’−ＣＨ−Ｃ−Ｒ’　　　　　　　（ＸＸＩＩ［）Ｗ
ｌ １式中、 Ｒ６およびＲ６は式（Ｉ）で定義されている如くであり
、モしてＷｌはハロである］ のａ−ハロケトンまたはアルデヒドと反応させて、式 の化合物を製造するか、 ｎ）式 ［式中、 Ｒ５は式（Ｉ）で定義されている如くである］のジアシ
ルヒドラジドを、反応−不活性溶媒中で、脱水試薬を用
いて環化脱水して、式 の化合物を製造するか、 ０）式 ［式中、 Ｒｓは式（Ｉ）で定義されている如くである］のジアシ
ルヒドラジドを、反応−不活性溶媒中で、五硫化燐を用
いて環化して、式 の化合物を製造するか、 ｐ）式 ％式％） ：） のヒドラジドを、式 Ｒ５Ｃ（ＯＣｌ−４アルキル）。

［式中、 Ｒ５は式（Ｉ）で定義されている如くである］のオルト
エステルと、過剰量の該オルトエステル中でまたは反応
−不活性溶媒中で、縮合させて、式 ％式％ ：） ［式中、 Ｒ８は水素またはＣ１□アルキルである］の中間生成物
を、反応−不活性溶媒中で、式％式％（） ［式中、 Ｒ６は式（Ｉ）で定義されている如くである］のアミド
キシムと反応させて、式 の化合物を製造するか、 ｒ）式 の化合物を製造するか、 ｑ）式 ［式中、 Ｙは０またはＳである〕 の２−アミノ（チオ）フェノールを、反応−不活性溶媒
中で、式 ％式％ のアシルハライドと反応させて、式 の化合物を製造するか、 ｔ）式 の化合物を製造するか、 ５３式 の２−アミノ（チオ）フェノールを、反応−不活性溶媒
中で、式 ％式％） のイミデートと反応させて、式 に＋ ［式中、 Ｈｅ　ｔ、ｍ、ｎＸＸ、Ａ（２に、Ｒ’およびＲ２は式
（Ｉ）で定義されている如くであり、モしてＲ１２は水
素またはＣ、−、アルキルである］の化合物を、反応−
不活性溶媒中で、式％式％［） ［式中、 Ｒ７は式（Ｉ）で定義されている如くである〕のアミド
キシムと反応させて、式 の化合物を生成するか、 Ｕ）式 ［式中、 Ｈｅ　ｔ　ｚ　ｍ％ｎｚ　Ｎ％　Ｘ％　ＡＱｋｚ　Ｒ’
およびＲ２は式ＣＩ）で定義されている如くである］の
化合物をヒドロキシルアミンまたはそれの酸付加塩と反
応させ、そしてこのようにして製造されたアミドキシム
を反応−不活性溶媒中で式％式％） ［式中、 Ｒ′は式（Ｉ）で定義されている如くである１のカルボ
ン酸と反応させて、式 の化合物を生成するか、或いは 任意に式（Ｉ）の化合物を当接術で公知の官能基変換工
程に従い互いに変換させ、そして希望により式（１）の
化合物を適当な酸を用いる処理により治療的に活性な酸
付加塩形に変えるか、または逆に酸−付加塩をアルカリ
を用いて遊離塩基形に変えるか、或いは酸性部分を含有
している式（Ｉ）の化合物を適当な有機および無機塩基
を用いる処理により治療的に活性な非−毒性の金属また
はアミン付加塩に変えるか、或いはそれらの立体化学的
異性体形を製造する、 ことを特徴とする特許

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、 Ｈｅｔは式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ）、▲数式、化
   学式、表等があります▼（ｂ）、▲数式、化学式、表等
   があります▼（ｃ）、▲数式、化学式、表等があります
   ▼（ｄ）または▲数式、化学式、表等があります▼（ｅ
   ）； の複素環を表わし、 ＹはＯまたはＳであり、Ｙ＾１はＯ、ＳまたはＳＯ＿２
   であり、そして Ｒ＾５およびＲ＾６はそれぞれ独立して、水素、トリフ
   ルオロメチル、ハロ、アミノ、Ｃ＿１＿−＿４アルキル
   、Ｃ＿１＿−＿４アルキルオキシ、Ｃ＿１＿−＿４アル
   キルオキシカルボニルまたはアリールであり、そして ｍおよびｎはそれぞれ独立して１〜４の整数であり、こ
   こでｍおよびｎの合計は３、４または５であり、 ＸはＮまたはＣＨであり、 ＡｌｋはＣ＿１＿−＿４アルカンジイルであり、Ｒ＾１
   およびＲ＾２はそれぞれ独立して、水素、Ｃ＿１＿−＿
   ４アルキルまたはハロであり、Ｒ＾３は水素、ハロ、シ
   アノ、Ｃ＿１＿−＿４アルキルオキシ、アリールまたは
   −ＣＯＯＲ＾４であり、ここでＲ＾４は水素、Ｃ＿１＿
   −＿４アルキル、アリールＣ＿１＿−＿４アルキル、Ｃ
   ＿３＿−＿６シクロアルキルＣ、−Ｏアルキル、Ｃ＿３
   ＿−＿５アルケニル、Ｃ＿３＿−＿５アルキニルまたは
   Ｃ＿１＿−＿４アルキルオキシＣ＿１＿−＿４アルキル
   であるか、またはＲ＾３は式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｆ），▲数式、化
   学式、表等があります▼（ｇ），▲数式、化学式、表等
   があります▼（ｈ）、▲数式、化学式、表等があります
   ▼（ｉ）または▲数式、化学式、表等があります▼（ｊ
   ）； の基であり、 Ｒ＾７およびＲ＾８はそれぞれ独立して、水素、Ｃ＿１
   ＿−＿４アルキル、アリールまたはアリールＣ＿１＿−
   ＿４アルキルであり、 ここで各アリールは任意にそれぞれ独立してハロ、Ｃ＿
   １＿−＿４アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ＿１＿−
   ＿４アルキルオキシまたはヒドロキシから選択される１
   または２個の置換基で置換されていてもよいフェニルで
   ある］ を有する化合物、それの付加塩またはそれの立体化学的
   異性体形。 ２、抗ウィルス有効量の特許請求の範囲第１項記載の式
   （ I ）の化合物の全身的または局部的投与により、温
   血動物におけるウィルスの成長を抑制、防除または予防
   する方法。３、不活性担体および希望により他の添加物
   、並びに活性成分としての特許請求の範囲第１項記載の
   式（ I ）の化学化合物からなる、抗ウィルス性組成物
   。 ４、ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、 Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｘ、Ａｌｋ、ｍおよびｎは式
   （ I ）で定義されている如くである］ のアミンを、任意に反応−不活性溶媒中で、式Ｈｅｔ−
   Ｗ（III） 〔式中、 Ｈｅｔは式（ I ）で定義されている如くであり、そし
   てＷは反応性脱離基を表わす］ の複素環を用いてＮ−アルキル化するか、 ｂ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） ［式中、 Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は式（ I ）で定義されて
   いる如くである］ のフェノールを、反応−不活性溶媒中で、式▲数式、化
   学式、表等があります▼（IV） ［式中、 Ｈｅｔ、Ｘ、Ａｌｋ、ｍおよびｎは式（ I ）で定義さ
   れている如くであり、そしてＷは反応性脱離基を表わす
   ］ の中間生成物を用いてＯ−アルキル化するか、ｃ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） ［式中、 Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は式（ I ）で定義されて
   いる如くである］ のフェノールを、アゾジカルボン酸ジエチルおよびトリ
   フェニルホスフィンの混合物の存在下で無水の反応−不
   活性溶媒中で、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） ［式中、 Ｈｅｔ、Ｘ、Ａｌｋ、ｍおよびｎは式（ I ）で定義さ
   れている如くである］ のアルコールを用いてＯ−アルキル化するか、ｄ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） ［式中、 Ｈｅｔ、Ｘ、Ａｌｋ、ｍおよびｎは式（ I ）で定義さ
   れている如くである］ のアルコールを、反応−不活性溶媒中で、式▲数式、化
   学式、表等があります▼（VII） ［式中、 Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は式（ I ）で定義されて
   いる如くであり、そしてＷは反応性脱離基を表わす］ の試薬を用いてＯ−アルキル化するか、 ｅ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） ［式中、 Ｈｅｔ、ｍおよびｎは式（ I ）で定義されている如く
   である］ のピリダジンアミンを、反応−不活性溶媒中で、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） ［式中、 Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＡｌｋは式（ I ）で定
   義されている如くであり、そしてＷは反応性脱離基を表
   わす］ の試薬を用いてＮ−アルキル化して、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −α） の化合物を製造するか、 ｆ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） ［式中、 Ｈｅｔ、ｍおよびｎは式（ I ）で定義されている如く
   である］ のピリダジンアミンを、反応−不活性溶媒中で、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） ［式中、 Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は式（ I ）で定義されて
   いる如くであり、そしてＯ＝Ａｌｋ′は２個の対をなす
   水素原子が酸素により置換されている式Ｈ−Ａｌｋの基
   を表わす］の試薬を用いて還元的にＮ−アルキル化して
   、式（ I −α） の化合物を製造するか、 ｇ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ I ） ［式中、 Ｈｅｔ、ｍおよびｎは式（ I ）で定義されている如く
   であり、そしてＷは反応性脱離基を表わす］ の中間生成物を、反応−不活性溶媒中で、式▲数式、化
   学式、表等があります▼（ＸII）［式中、 Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＡｌｋは式（ I ）で定
   義されている如くである］ のアミンを用いて還化して、式（Ｉ−α）の化合物を製
   造するか、 ｈ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIII） ［式中、 Ｈｅｔ、ｍおよびｎは式（ I ）で定義されている如く
   である］ のケトンを、反応−不活性溶媒中で、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＶ） ［式中、 Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は式（ I ）で定義されて
   いる如くであり、Ｒ＾９およびＲ＾１＾０はアリールま
   たはＣ＿１＿−＿６アルキルであるか、或いはＲ＾９は
   アルキルオキシでありそしてＲ＾１＾０がＯ＾−であり
   、そして（Ｒ＾９）＿２Ｒ＾１＾０Ｐ＝Ａｌｋ′−は２
   個の対をなす水素原子が（Ｒ＾９）＿２Ｒ＾１＾０Ｐ＝
   により置換されている式Ｈ−Ａｌｋ−の基を表わす］の
   イリドと反応させ、そしてこのようにして得られた中間
   生成物 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸVIII） を次に水素および触媒の存在下で反応−不活性溶媒中で
   還元して、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −β） の化合物を得るか、 ｉ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIV） ［式中、 Ｈｅｔ、ｍおよびｎは式（ I ）で定義されている如く
   である］ のアルデヒドを、反応−不活性溶媒中で、式▲数式、化
   学式、表等があります▼（ＸVI）［式中、 Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は式（ I ）で定義されて
   いる如くであり、Ｒ＾９およびＲ＾１＾０はアリールま
   たはＣ＿１＿−＿６アルキルであるか、或いはＲ＾９は
   アルキルオキシでありそしてＲ＾１＾０がＯ＾−であり
   、そして（Ｒ＾９）＿２Ｒ＾１＾０Ｐ＝Ａｌｋ″−は２
   個の対をなす水素原子が（Ｒ＾９）＿２Ｒ＾１＾０Ｐ＝
   により置換されておりしかも１個のメチレンが欠けてい
   る式Ｈ−Ａｌｋ−の基を表わす］ のイリドと反応させ、そしてこのようにして得られた中
   間生成物 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸVIII） を次に水素および触媒の存在下で反応−不活性溶媒中で
   還元して式（ I −β）の化合物を得るか、ｊ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIII） ［式中、 Ｈｅｔ、ｍおよびｎは式（ I ）で定義されている如く
   である］ のケトンを、反応−不活性溶媒中で、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIX） ［式中、 Ａｌｋ、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は式（ I ）で定
   義されている如くであり、そしてＭは金属基を表わす］ の有機金属試薬と反応させ、そしてこのようにして得ら
   れた中間生成物 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸ） を次に適当な反応−不活性溶媒中で脱水および水素化し
   て、式（ I −β）の化合物を得るか、ｋ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIV） ［式中、 Ｈｅｔ、ｍおよびｎは式（ I ）で定義されている如く
   である］ のアルデヒドを有機金属試薬と反応させ、このようにし
   て得られた中間生成物を適当な反応−不活性溶媒中で脱
   水および還元して、式（ I −β）の化合物を得るか、 ｌ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸ I ） ［式中、 Ｒ＾５およびＲ＾６は式（ I ）で定義されている如く
   である］ のアシルアミノケトンを反応−不活性溶媒中で脱水剤を
   用いて環化脱水して、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ａ−１） ［式中、 Ｄは基 ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わし、 ここでｍ、ｎ、Ｘ、Ａｌｋ、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾
   ３は式（ I ）で定義されている如くである］の化合物
   を製造するか、 ｍ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸII） のチオ尿素を、反応−不活性溶媒中で、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸIII） ［式中、 Ｒ＾５およびＲ＾６は式（ I ）で定義されている如く
   であり、そしてＷ＾１はハロである］ のα−ハロケトンまたはアルデヒドと反応させて、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ａ−２） の化合物を製造するか、 ｎ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸIV） ［式中、 Ｒ＾５は式（ I ）で定義されている如くである］のジ
   アシルヒドラジドを、反応−不活性溶媒中で、脱水試薬
   を用いて環化脱水して、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ｂ−１） の化合物を製造するか、 ｏ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸIV） ［式中、 Ｒ＾５は式（ I ）で定義されている如くである］のジ
   アシルヒドラジドを、反応−不活性溶媒中で、五硫化燐
   を用いて環化して、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ｂ−２） の化合物を製造するか、 ｐ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸIV＿−＿ｂ＿
   −＿１：Ｙ＝Ｏ）または（ＸＸIV＿−＿ｂ＿−＿２：Ｙ
   ＝Ｓ） のヒドラジドを、式 Ｒ＾５−Ｃ（ＯＣ＿１＿−＿４アルキル）＿３［式中、 Ｒ＾５は式（ I ）で定義されている如くである］のオ
   ルトエステルと、過剰量の該オルトエステル中でまたは
   反応−不活性溶媒中で、縮合させて、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ｂ−１：Ｙ
   ＝Ｏ）または （ I −ｂ−２：Ｙ＝Ｓ） の化合物を製造するか、 ｑ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸVIII＿−＿ｃ
   ＿−＿１：Ｙ＝Ｏ）または（ＸＸVIII＿−＿ｃ＿−＿２
   ：Ｙ＝Ｓ） ［式中、 Ｒ＾８は水素またはＣ＿１＿−＿４アルキルである］の
   中間生成物を、反応−不活性溶媒中で、式▲数式、化学
   式、表等があります▼（ＸＸVII） ［式中、 Ｒ＾５は式（ I ）で定義されている如くである］のア
   ミドキシムと反応させて、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ｃ−１：Ｙ
   ＝Ｏ）または （ I −ｃ−２：Ｙ＝Ｓ） の化合物を製造するか、 ｒ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸIX） ［式中、 ＹはＯまたはＳである］ の２−アミノ（チオ）フェノールを、反応−不活性溶媒
   中で、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸＸ） のアシルハライドと反応させて、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ｅ−１：Ｙ
   ＝Ｏ）または （ I −ｅ−２：Ｙ＝Ｓ） の化合物を製造するか、 ｓ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸIX） の２−アミノ（チオ）フェノールを、反応−不活性溶媒
   中で、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸＸ I ） のイミデートと反応させて、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ｅ−１：Ｙ
   ＝Ｏ）または （ I −ｅ−２：Ｙ＝Ｓ） の化合物を製造するか、 ｔ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ｋ） ［式中、 Ｈｅｔ、ｍ、ｎ、Ｘ、Ａｌｋ、Ｒ＾１およびＲ＾２は式
   （ I ）で定義されている如くであり、そしてＲ＾１＾
   ２は水素またはＣ＿１＿−＿４アルキルである］の化合
   物を、反応−不活性溶媒中で、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸＸII） ［式中、 Ｒ＾７は式（ I ）で定義されている如くである］のア
   ミドキシムと反応させて、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ｉ） の化合物を生成するか、 ｕ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ｌ） ［式中、 Ｈｅｔ、ｍ、ｎ、Ｎ、Ｘ、Ａｌｋ、Ｒ＾１およびＲ＾２
   は式（ I ）で定義されている如くである］の化合物を
   ヒドロキシルアミンまたはそれの酸付加塩と反応させ、
   そしてこのようにして製造されたアミドキシムを反応−
   不活性溶媒中で式 ＨＯＯＣ−Ｒ＾７（ＸＸＸIII） ［式中、 Ｒ＾７は式（ I ）で定義されている如くである］のカ
   ルボン酸と反応させて、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ｊ） の化合物を生成するか、或いは 任意に式（ I ）の化合物を当技術で公知の官能基変換
   工程に従い互いに変換させ、そして希望により式（ I
   ）の化合物を適当な酸を用いる処理により治療的に活性
   な酸付加塩形に変えるか、または逆に酸−付加塩をアル
   カリを用いて遊離塩基形に変えるか、或いは酸性部分を
   含有している式（ I ）の化合物を適当な有機および無
   機塩基を用いる処理により治療的に活性な非−毒性の金
   属またはアミン付加塩に変えるか、或いはそれらの立体
   化学的異性体形を製造する、 ことを特徴とする方法。