JPH03275640A - 新規抗潰瘍物質 - Google Patents

新規抗潰瘍物質

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JPH03275640A
JPH03275640A JP2325333A JP32533390A JPH03275640A JP H03275640 A JPH03275640 A JP H03275640A JP 2325333 A JP2325333 A JP 2325333A JP 32533390 A JP32533390 A JP 32533390A JP H03275640 A JPH03275640 A JP H03275640A
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acid
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、生薬細辛から得られる４、５−ジヒドロキシ
−２，６，６−トリメチル−２−シクロヘプテン−ブテ
ン−１−オン（以下サイシンＮという。）を有効成分と
する抗潰瘍剤に関する。
［従来の技術］ 細辛は日本薬局方に記載されている生薬であり、ウマノ
スズクサ科（ＡｒｉＳｔＯＩＯＣｈｉａＣｅａｅ）のウ
スバサイシン又はケイリンサイシンの地上部をできるだ
け除いた根及び根茎で、鎮咳去痰薬又は鎮痛薬として処
方される。薬理作用としては、抗アレルギー作用、強心
作用、鎮静作用、解熱鎮痛作用及び抗炎症作用等が知ら
れているが、未だ抗潰瘍作用に関する報告はない。
［発明が解決しようとする課題］ 本発明者らは、長年、生薬成分の探索研究を続けてきた
ところ、細辛の抽出物に抗潰瘍作用をもつものがあり、
その活性成分がサイシンＮであることを究明し、本発明
に到達した。
［課題を解決するための手段］ 本発明によれば、サイシンＮを有効成分とする抗潰瘍剤
が提供される。
本発明に使用するサイシンＮは、細辛をクロロホルム抽
出し、この抽出物を適当な混合液を溶出液とする段階的
溶出法によるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、精製することにより製造することができる。混合液
はヘキサン、クロロホルム、酢酸エチル又はアセトンか
ら選択する。
また、オイカルボン（２，６，６−ドリメチルシクロへ
ブタ−２，４−ジエン−１−オン〉から化学的に合成さ
れるサイシンＮを使用することもできる。
すなわち、オイカルボンを酸化して４，５−エポキシ−
２，６、６−ドリメチルシクロへブタ−２−エン−１−
オンとする工程、続いて酸により処理して開環させる工
程によりサイシンＮを合成することができる。酸化剤と
しては、ｍ−クロロ過安息香酸、過安息香酸、過マレイ
ン酸等の有機過酸、過酸化水素水、過塩素酸、過臭素酸
、過ヨウ素酸等の無機過酸または酸素か挙げられる。酸
としては、過塩素酸、過臭素酸、過ヨウ素酸、塩酸、＠
酸、硝酸等の無機酸、および蟻酸、酢酸、プロピオン酸
、酪酸、ｐ−１〜ルエンスルホン酸、メタンスルホン酸
等の有機酸か挙げられる。
なお本発明において、他の生薬から抽出され、または他
の合成方法により合成されたサイシンＮを使用すること
かできることは言うまでもないことである。
［作用及び発明の効果］ サイシンＮの４種類の実験潰瘍に対する抑制作用につい
て以下に詳述する。各試験は、体重２００３前後のウィ
スター系雄性ラット（１群６匹〉を用いて行い、サイシ
ンＮは０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム
液に懸濁して使用した。
なお対照とした塩酸セトラキサートについても同波に溶
解又は懸濁して使用した。各種潰瘍に対する作用は、無
投与群とサイシンＮ群との潰瘍指数の差を無投与群で除
して求めた抑制率で評価した。
（（塩酸−エタノール潰瘍〉 ２４時間絶食した各ラットに、１５０ｍＭ塩酸−６０％
エタノール混合液を体重１００９あたり０．５−経口投
与した。１時間後に各ラットを層殺し、腺胃部に形成さ
れる潰瘍の長さを測定し、これを基に潰瘍指数を算出し
た。対照である塩酸セトラキサートとサイシンＮは塩酸
−エタノール混合液の投与３０分前に経口投与した。
〈アスピリン潰瘍〉 ２４時間絶食させた各ラットの幽門部を結紮し、同時に
サイシンＮと対照である塩酸セトラキサートを十二指腸
内に、５分後にアスピリン１５０ａｙ／Ｋｆｌをそれぞ
れ経口投与した。結紮９時間後に各ラットを層殺し、腺
胃部に形成される潰瘍の長さを測定し、これを基に潰瘍
指数を算出した。
く水浸拘束ストレス潰瘍〉 １５時間絶食した各ラットをストレスケージ内に固定し
、２１℃の水槽に胸部まで浸した。１０時間後に各ラッ
トを層殺し、腺胃部に形成される潰瘍の長さを測定し、
これを基に潰瘍指数を算出した。
対照である塩１ｆ２ｔ？トラキサートとサイシンＮはス
トレス負荷１０分前に経口投与した。
〈シエイ潰瘍〉 ４８時間ＷＡ食した各ラットの幽門部を結紮し、絶食給
水下に１４時間放置した。ついて、各ラットを層殺し、
前言部に形成される潰瘍の面積を測定し、これを基に潰
瘍指数を算出した。対照である塩酸セトラキサートとサ
イシンＮは結紮直後に十二指腸投与した。
結果を表１に示す。
（以下余白） 表１から明らかなように、サイシンＮは極めて良好な抗
潰瘍作用を有することが認められる。
また、サイシンＮの胃酸分泌に及ぼす影響について以下
に詳述する。
サイシンＮによる胃酸分泌抑制作用の試験は、−夜絶食
後、幽門部を結紮させたウィスター系雄性ラット（１群
６匹；体重２００ｇ前後）を用い、１０〜１００１１Ｆ
ｊ／に！ＪのサイシンＮを経口投与し、４時間経過した
のちの各ラットにおける胃液の総酸度を測定することに
より行った。サイシンＮは結紮直後に一二指腸内に、０
．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム水溶液に
懸濁して投与した。
胃液は各ラットを層殺し、開腹して採取した。胃液の総
酸度は０．１規定水酸化ナトリウム水溶液を用い、胃液
のｐ日値が７．０になるまで滴定することにより求めた
。対照実験として、無投与群の胃液総酸度も上述と同様
に操作して測定した。
結果を表２に示ｔ。
（以下余白） 表２ 表２から明らかなように、サイシンＮは胃酸分泌抑制作
用を全く示さない。従って防御因子増強作用により抗潰
瘍作用を示す特長を有する。
［急性毒性］ ６週齢のＳＤ系雄性ラットを用い、サイシンＮの最小致
死＠（ＭＬＤ＞を試験した。ＭＬＤ値は、経口投与で１
０００ｍ１　／　Ｋｇ以上であった。
上述の各試験結果を考慮すれば、サイシンＮを有効成分
とする薬剤は優れた抗潰瘍剤であるということができる
。サイシンＮの患者への用量は、年齢、症状等により異
なるか、一般に成人に対し、１日あたり経口で１〜１０
００ｍ９、好ましくｔま、１０〜６００ｍｇ、これを１
〜６回、好ましくは、１〜３回に分けて用いるのが望ま
しい。
本発明においては、サイシンＮに通常の製剤担体を配合
することにより、錠剤、ハード若しくはソフトカプセル
剤、顆粒剤、散剤、細粒剤若しくは型剤等の固形製剤又
は注射剤、シロップ剤、水剤、懸濁剤若しくは乳剤等の
液剤に調製することができる。固形製剤にあっては、腸
溶性製剤又は徐放性製剤等に調製してもよい。配合する
製剤担体としては、所望の剤型に応じ例えば、賦形剤、
結合剤、崩壊剤、滑沢剤、被覆剤、溶解補助剤、乳化剤
、懸濁剤、界面活性剤、吸収助剤、安定化剤又は溶剤等
を適宜選択して使用すればよい。具体的な製剤担体とし
ては、澱粉類、デキストリン類、α、β若しくはγ−シ
クロデキストリン、ブドウ糖、乳糖、ショ糖、マンニッ
ト、ソルビトール、部分α化澱粉、メチルセルロース、
エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース
カルシウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセル
ロース、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネ
シウム、アルギン酸ナトリウム、ケイ酸マグネシウム、
リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシ
ウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ウイテプゾ
ールＷ３５、ウイテプゾールＥ８５、ウイテプゾールロ
１５、ポリビニルアルコール、無水ケイ酸、合成ケイ酸
アルミニウム、酸化チタン、タルク、ワックス類、ヒド
ロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、カル
ボキシメチルエチルセルロース、セルロースアセテート
フタレート、セルロースアセテートマレエート、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロースフタレート、じドロキシ
プロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポ
リビニルアルコールフタレート、スチレン無水マレイン
酸共重合体、ポリビニルアセタルジエチルアミノアセテ
ート、メタアクリル酸・メタアクリル酸メチルコポリマ
ー、メタアクリル酸・アクリル酸エチルコポリマー、メ
タアクリル酸メタアクリル酸ブチル及びメタアクリル酸
ジメチルアミノエチルコポリマー、アクリル酸エチル・
メタアクリル酸メチル樟びメタアクリル酸塩化トリメチ
ルアンモニウムエチルコポリマー、ゼラチン、グリセリ
ン、プロピレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、
中鎖脂肪酸トリグリセライド、レシチン、ンルビタンモ
ノオレエート、ソルビタンセスキオレエート、ポリオキ
シエチレンソルビタンモノオレエート、グリセリルモノ
ステアレート、グリセリルモノオレエート、ポリオキシ
エチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレン硬化ヒマ
シ油、ショ糖脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エ
ステル、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレンブ
ロック重合体、ポリエチレングリコール、ポリビニルピ
ロリドン、架橋ポリビニルピロリドン又はカカオ脂、ラ
ウリン脂、グリセロゼラチン等の油脂類が挙げられる。
サイシンＮの製造例及び具体的製剤例をもって本発明を
更に説明する。
［製造例１］ 細辛１５００ｇをアトマイザ−で粉砕し、クロロホルム
４Ｊで１時間の加熱還流による抽出を３回行い、これを
合せて減圧濃縮して抽出物９３ｇを得た。
次にこの抽出物に対して２Ｊのｎ−ヘキサンによる接触
処理を合計３回行ない、ｎ−ヘキサン可溶抽出物８７９
を得た。この抽出物を８００ｇのシリカゲルを用いたカ
ラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−へキサン：酢酸エ
チル混合液の比率を変え順次溶出した後、クロロホルム
による溶出部を採取し、これを減圧濃縮して組物質４．
４８９を得た。この組物質を７０９のシリカゲルを用い
たカラムクロマトグラフィーに付し、ベンゼン：アセト
ン（容量比６０：１）の混合液から順次溶出した後ベン
ゼン：アセトン〈容置比１０：１）の溶出部を採取して
減圧濃縮し組物質７３０Ｉｆ９を得た。これを調製用シ
リカゲル薄層板１役宛３０ｍ１塗布し、ベンゼン：アセ
トン（容量比９．１）にて３回展開後、ｎ−ヘキサン：
酢酸エチル：エタノール（容量比４：１：１）混合液に
て１回展開し、Ｕｖ吸収とアニスアルデヒド硫酸の発色
からサイシンＮをかき取り、クロロホルムにより、抽出
、サイシンＮを７２１１ｔｇ取得した。
赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ、　に、／、　）　：　
３４５０．２９８０゜２９５０、１６８０．１４５０．
１３７０゜１０−核磁気共鳴スペクトル（Ｃ［）Ｃ１３
，ｐｐｍ）　：６．５０　　（ＩＨ，ｍ）、４．３５（
ＩＨ，ｍ）、３．２２（ＩＨ，ｄ）。
２．５２（ＩＨ，ｄ）、２．３４（ＩＨ，ｄ）、１．８
３（３Ｈ，ｄｄ）、１．１１（３Ｈ，Ｓ）、１．０１（
３Ｈ，Ｓ）。
１３Ｃ−核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ３．　ｐＤｍ
）　：１９、０９（ｑ）、　２２．８６（Ｑ）、　２７
．７３（Ｑ）、　３４．５０（Ｓ）。
５４．５４（ｔ）、６９．９４（ｄ），６１．１５（ｄ
）、１３８．３４（ｓ）。
１４５．３６（ｄ）、２０１．５７（ｓ）。
［製造例２］ オイカルボン（１，５ｇ、１０ミリモル〉の塩化メチレ
ン（２（７）溶液に室温攪拌下でｍ−クロ口過安息香Ｗ
１（２，３７ｇ、　１１ミリモル）を１０分間で加えて
室温で１時間攪拌した。析出物を濾去し濾液をヘキサン
で希釈し、希水酸化ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗
浄後、＠酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮した。濃
縮残渣をヘキサン−イソプロピルエーテル（５：１）を
溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製して無色油状の表記物を１°５６９　（９３％）１！
！た。
１０−核磁気共鳴スベクトル（Ｃ［）Ｃ１０，ｐｐｍ）
　：１．０３（３Ｈ，ｓＬｌ、２７（３Ｈ，ｓ）、１．
９０（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、２．２１（１Ｎ、ｄｄ
、Ｊ＝１３．２Ｈｚ）、２．８９（１ｈ、ｄ、　Ｊ＝１
３Ｈｚ）、３．１４（１Ｎ、ｄｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、
３．３４．（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、６．４８
（１Ｍ、ｄｑ、Ｊ＝８．２Ｈｚ＞　。
サイシンＮ 上記エポキシド（０，９７９，５，８ミリモル）のテト
ラヒドロフラン（１０Ｉｄす溶液に氷冷ｉｌｌ拌下、１
０％過塩素酸（２−）を加えて６時間攪拌後、室温で一
夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈して希水酸化ナ
トリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、芒硝で乾燥後濾
過、濃縮した。濃縮残渣をベンゼン−酢酸エチル（３：
　１　）を溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製後、ベンゼンとヘキサンの混合溶液から結
晶化して無色板状（融点ニア７．５〜７８．５℃〉のサ
イシンＮを５９８ｒＩｔｇ（５６％）得た。
１０−核磁気共鳴スベクトル（ＣＤＣ１２，１）ｌ）ｍ
）　：１．０１（３Ｈ，Ｓ）、１．１１（３１１，Ｓ）
；　１．８３（３Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝２．０゜１．５Ｈｚ）
、２．３５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ）、２．５２（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ）、３．２２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９
Ｈｚ）、４．３５（ＩＨ，ｄ、ｑｕｉｎｔｅｔ、Ｊ＝９
．２．０Ｈ２）、　６．５０（ＩＨ，ｍ）。
［製剤例１］　〈錠剤〉 重量（％） サイシンＮ　　　　　　　　　　　３０．０無水ケイ酸
　　　　　　　　　　２０．０乳糖　　　　　　　　　
　　　　１０．０カルボキシメチルセルロースカルシウ
ム１０、０ （５）ヒドロキシプロピルセルロース　３．０（６）ポ
リオキシエチレン（４０）モノステアレート０、５ （７）結晶セルロース　　　　　　　　２６．０（８）
ステアリン酸マグネシウム　　　０．５ｉｏｏ．　。
上述の（１）、　（２）を混合し、更に（３）（〜（５
）を加えて混合する。これに（６）を溶解した水を添加
して造粒し、ついで乾燥した。得られた顆粒を整粒した
のち、（７）、　（８）を加えて混合し、これらを圧縮
成形して１錠２５０ｍ！ｊの錠剤を調製した。
［製剤例２］　（ハードカプセル剤） 重量（％） サイシンＮ　　　　　　　　　　　２０．　０無水ケイ
酸　　　　　　　　　　１５．０トウモロコシ澱粉　　
　　　　　２０．０乳糖　　　　　　　　　　　　　４
０、５ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレ
エート　　　　　　　　　０．５（６）ヒドロキシプロ
ピルセルロース　３．０（７）ステアリン酸マグネシウ
ム　　　１．０１００、０ 上述の（１）〜（２）を混合し、（３Ｌ　（４）及び（
６）を加えて混合し、これに（５）を溶解したエタノー
ルを加えて混和したのち乾燥し顆粒とした。この顆粒に
（７）を添加混合し、ついでハードカプセルに充填し、
１個３００Ｉｒｔｇのハードカプセル剤を調製した。
［製剤例３］　（顆粒剤） 重量（％） （１）サイシンＮ　　　　　　　　　　　１０．　０（
２）無水ケイ酸　　　　　　　　　　　７．５（３）乳
糖　　　　　　　　　　　　　６９．５（４）低置換度
ヒドロキシプロピルセルロース１０、　０ （５）ポリビニルピロリドン　　　　　　２．０（６）
ラウリル硫酸ナトリウム　　　　１．０１００、０ 上述の（１）〜（２）を混合し、更に（３）〜（５）を
加えて混合する。これに（６）を溶かした液を加えて練
合したのち押出し造粒機を用いて円筒顆粒を調製した。
［製剤例４］　（ソフトカプセル剤〉 １引％） （１）サイシンＮ　　　　　　　　　　　２５．０（２
）ポリエチレングリコール４００　６７．０（３）ポリ
オキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート　　
　　　　　　５．０（４）精製水　　　　　　　　　　
　　３．０１００．０ 上述の（１）〜（４）を加熱下に良く混合し、得られた
分散液を常法によりソフトカプセルに充填し、１個４０
０１１ｇのソフトカプセル剤を調製した。
［製剤例５］　（型剤） 重量（％） （１）サイシンＮ　　　　　　　　　　　５．０（２）
ウイテプゾール日１５　　　　８５．０（３）ラウリン
酸トリグリセライド　　９．０（４）レシチン　　　　
　　　　　　　　１．０１００．０ 上述の（１）〜（４）を加熱下に良く混合し、ついで冷
却、固化した。これを５０〜６０℃で熔融し、３２〜３
５℃にまで冷却したのち型剤型に注入し、放冷、固化し
、１個２９の型剤を調製した。

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）４，５−ジヒドロキシ−２，６，６−トリメチル
    −２−シクロヘプテン−１−オン。
  2. （２）細辛から抽出することを特徴とする４，５−ジヒ
    ドロキシ−２，６，６−トリメチル−２−シクロヘプテ
    ン−１−オンの製造法。
  3. （３）２，６，６−トリメチルシクロヘプタ−２，４−
    ジエン−１−オンを酸化してモノエポキシドとした後、
    開環反応に付することを特徴とする４，５−ジヒドロキ
    シ−２，６，６−トリメチル−２−シクロヘプテン−１
    −オンの製造法。
  4. （４）４，５−ジヒドロキシ−２，６，６−トリメチル
    −２−シクロヘプテン−１−オンを有効成分として含有
    する抗潰瘍剤。
JP2325333A 1990-02-22 1990-11-29 新規抗潰瘍物質 Expired - Lifetime JPH0745426B2 (ja)

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Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2325333A JPH0745426B2 (ja) 1990-02-22 1990-11-29 新規抗潰瘍物質
CA002036587A CA2036587A1 (en) 1990-11-29 1991-02-19 Antiulcer substance
AT91301377T ATE111883T1 (de) 1990-02-22 1991-02-21 Neue antiulcus-substanz.
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