JPH02145574A

JPH02145574A - ジテルペンアルカロイド類を有効成分とする血液粘度低下剤

Info

Publication number: JPH02145574A
Application number: JP63298301A
Authority: JP
Inventors: Kazuaki Niitsu; 新津　和明; Yukinobu Iketani; 幸信池谷; Kiyoshi Kubota; 久保田　潔; Hiroshi Mihashi; 博三橋
Original assignee: Tsumura and Co
Current assignee: Tsumura and Co
Priority date: 1988-11-28
Filing date: 1988-11-28
Publication date: 1990-06-05

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明は医薬品としてｆＴ用な血液粘度低下剤に関する
ものである。

［従来の技術および課題］脳軟化症、脳梗塞等の脳疾患および心筋梗塞等の心臓病
は、我が国を始めとして世界の大部分の国々の死因の上
位を占めており、その予防および治療は世界的Ｊこ大き
な問題となっている。

脳疾患および心臓病の原因の一つとして血栓症が挙げら
れるが、血栓症のような血液の血管内での凝固を予防ま
たは治療するためには、血管内を流れる血液そのものの
流動性を改善すること、すなわち血液粘度を低下させる
ことが重要であり、そのような薬効を有する薬剤の開発
が望まれていた。

［課題を解決するための手段］本発明台等は上記課題を解決すべく、血液粘度を低下さ
せ、血栓症さらには脳疾患および心臓病の治療に有効な
血液粘度低下剤を提供すべく、鋭意研究を重ねた結果、
八味地黄丸、桂枝加ＡＬ附場等の漢方処方に用いられる
修治附子が血液粘度低下作用を有することに着目した。

修冶附子は、キンポウゲ科（Ｒａｎｕｎｃｌａｃｅａｅ
）のトリカプト属植物の塊根をオートクレーブ処理して
調製する生薬であり、鎮痛、新陳代謝の活性化等を目的
として使用されている。

この修治附子中には、多くのジテルペンアルカロイドが
含有されており、本発明省等は、修冶附子成分について
血液粘度低下作用のスクリーニングを行った結果、下記式Ｉ（ただし、式中Ｂｚは−ＣＯＣｓ　Ｈ５を示し、Ｒはメ
チル基またはエヂル基を示す。）で表される新規ジテルペンアルカロイド、ベンゾイルメ
サコニン、ペンゾイルアコニン、ペンゾイルヒバコニン
、およびイグナビンが強力な血液粘度低下作用を示すこ
とを見いだした。

すなわち本発明はこの知見に基づくもので式Ｉで表され
る新規ジテルペンアルカロイド（以下、式■の化合物と
いう）ならびにベンゾイルメサコニン、ペンゾイルアコ
ニン、ペンゾイルヒパコニンおよびイグナビンからなる
化合物群（以下、有効成分化合物という）より選ばれる
少なくとも一種の化合物を有効成分とする血液粘度低下
剤である。

ベンゾイルメサコニン、ペンゾイルアコニン、ペンゾイ
ルヒパコニンおよびイグナビンの構造式は、それぞれ次
のように表される。

（式中、Ｂｚは−Ｇ　ＯＣｓＨｓを示す。）イグナビン（式中、Ｂｚは−ＣＯＣａＨａｌ示す。）式■の化合物
および有効成分化合物は修冶附子から、例えば次のよう
にして得ることができる。

修治附子を水、メタノール、エタノール、アセトン、酢
酸エチル、エーテル、塩化メヂレン、ベンゼン、ｎ−ヘ
キサン、石油エーテルから選ばれる少なくとら１つの混
合溶媒を用いて、抽出液を得る。この抽出液を濃縮した
後、３％アンモニア水クロロホルムで分配する。、得ら
れたクロロホルム層を濃縮し、ｎ−ヘキサンを加え、ｎ
−ヘキサン可溶部とｎ−ヘキサン不溶部に分ける。得ら
れたｎ−ヘキサン不溶部を水、アンモニア水、ジエチル
アミン、メタノール、エタノール、アセトニトリル、テ
トラヒドロフラン、アセトン、酢酸エチル、エーテル、
クロロホルム、塩化メチレン、ベンゼン、ｎ−ヘキサン
、シクロヘキサン、石油エーテルから選ばれる少なくと
も１つの溶媒を溶出溶媒としてアルミナ、シリカゲル、
逆相系シリカゲル、セルロース等を担体に用いたカラム
クロマトグラフィーに１回または数回付し、溶出したフ
ラクションの含有成分を確認し、目的化合物を含むフラ
クションを合併し、溶媒を留去することにより式１の化
合物および有効成分化合物を得る。

また、必要に応じ、通常用いられる適当な溶媒を用いて
再結晶による精製を行ってもよい。

以下に有効成分化合物の製造の具体例を挙げる。

具体例！修治附子１０ｋｇをメタノール４０σにて２４時間ずつ
５回室温で抽出し、メタノール抽出液を減圧下で濃縮し
た。得られたメタノールエキス１　、１　ｋｇを３％ア
ンモニア水２Ｑに溶解し、クロロホルム２ｇにて５回分
配抽出した。

得られたクロロホルム層は硫酸ナトリウムで脱水後、溶
媒を留去し、クロロホルムエキス８８．８ｇを得た。こ
のクロロホルムエキスを少量のクロロホルムに溶解し、
５１２のｎ−ヘキサン中に滴下しｎ−ヘキサン可溶部と
ｎ−ヘキサン不溶部に分けた。ｎ−ヘキサン不溶部の溶
媒を留去し、残留物２９．７９を得た。この残留物をア
ルミナカラムクロマトグラフィー（メルク社製アルミニ
ウムオキシド　９０．中性、以下同じ）に付し、酢酸エ
チル、酢酸エチル−メタノール（１０：１，５：１゜１
：ｌ）、メタノールの順に溶出した。

酢酸エチル−メタノール（ｌ　Ｏ：ｌ）１２ｏｏｄで溶
出したフラクション７．５９を中圧シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ＣＩ　Ｇカラム、４５朋φ×４００
ＲＲ１草野科学社製）に付し、ベンゼン酢酸エチル−メ
タノール（２：２：ｌ）で溶出したフラクションのうち
、薄層クロマトグラフィー（展開溶媒、シクロヘキサン
：酢酸エチル：ジエチルアミン−５：５：１）において
Ｒｆ値０．２４を示す成分のみを含むフラクションを合
併し、減圧乾燥することにより白色粉末３．０９を得た
。

この白色粉末の化学的性質は文献［坂井ら、薬学雑誌、
１０４巻、２２２（１９８４）］記載のペンゾイルメザ
コニンの理化学的性質に一致した。

性状：白色粉末比旋光度＝［α］ｏ　　＋１６．９゜（ｃ　＝　ｌ　、　ｌ　３　、ＣｌＩＣ１３）マススペ
クトル（Ｅ　Ｉ　−Ｍ　Ｓ　）　　ｍ／ｚ：５８９（Ｍ
”）、５５８（Ｉ　Ｏ０％）。

５４０．１０５赤外線吸収スペクトル　νＣＭＣＩ　３α゛１：３７０
０〜３３００．１７１４紫外線吸収スペクトル　λ二二？ＨＭｌ（ｌｏｇε）：
２２７（４，０３）プロトン核磁気共鳴スペクトル（δ　ｐｐｍ　　ｉｎ　　ＣＤＣ１３）：３．３０（３
Ｈ，ｓ）、３．３　１（３Ｈ，ｓ）。

３．７０（３１−１，ｓ）。

４．１　５（Ｉ　　Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）。

４．６　２　（Ｉ　　Ｈ，ｄ　、Ｊ　＝　６　Ｈｚ）。

４．９　７　（Ｉ　　Ｉ−１、ｄ　、Ｊ　＝　５　Ｈｚ
）。

７．２７〜８．０６（５Ｈ，ｍ）炭素核磁気共鳴スペクトル（δ　ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣｌ５）：ａ　１．２（ｔ）、３５．９（ｔ）、４１．４（ｄ）４
２．２（ｑ）、４３．４（ｓ）、４５．０（ｄ）４５．
２（ｄ）、４７．８（ｄ）、５０．３（ｓ）。

５０．７（ｔ）、５５．９（ｑ）、５８．０（ｑ）。

５９．２（ｑ）、６１．２（ｑ）、６４．４（ｄ）。

７０．９（ｄ）、７４．７（ｓ）、７７．２（ｔ）７８
．２（ｓ）、７９．５（ｄ）、８１．６（ｄ）。

８　ｔ、７（ｄ）、８２．４（ｄ）、９ｏ、５（ｄ）。

１２８．５（ｄ）、１２９．９（ｄ）。

１２９．９（ｓ）、１３３．０（ｃｌ）。

４６６．３（ｓ）２．５　５（３Ｈ，ｓ）、３．２　９（３Ｈ，ｓ）。

具体例２具体例１の中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィーに
おいて、ベンゼン−酢酸エチル−メタノール（２：２：
１）で溶出したフラクションのうち、薄層クロマトグラ
フィー（展開溶媒、シクロヘキサン：酢酸エチル：ジエ
チルアミン−５：５　：ｌ　）においてＲｆ値０．３７
を示す成分を含むフラクション２．０９をアルミナカラ
ムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム、クロロホ
ルム−メタノール（１００：１）の順に溶出した。

クロロポルム−メタノール（１００：ｌ）溶出部６５０
　Ｍ９を、さらに中圧シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ＣＩ　Ｇカラム、２２ｆｆｆｆｉφ×３００朋）
に付し、ベンゼン−酢酸エチル−メタノール（ｌ：１：
１）溶出部を減圧乾燥し白色粉末１７０　ｔｓｇを得た
。

この白色粉末の理化学的性質は文献［Ａ、Ｋａｔｚら、
１１ｅｌｖ、Ｃｈｉｍ、Ａｃｔａ、　８７巻、２０１７
（１９８４）］記載のペンゾイルアコニンの理化学的性
質に一致した。

性状：白邑粉末比旋光度：Ｕαコ。＋７．ｌ。

（ｃ　＝　０．９８　、ＥｔＯ）りマススペクトル（Ｅ　Ｉ　−Ｍ　Ｓ　）　　ｍ／ｚ：６
０３（Ｍ’）、５８８，５７２（１００％）。

５５４　４６８　４３８．１０５赤外線吸収スペクトル　ν警ｃＩ３　　ｃｌｌ−＋３７
００〜３３００．１７２０紫外線吸収スペクトル　λｕ＋買”　　７１ｆｆｉ（Ｉ
Ｏｇε）＝２２９（４，０９）プロトン核磁気共鳴スペクトル（δ　ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣｌ５）：１．１１　（３Ｈ，ｔ　、Ｊ　＝　７　Ｈｚ）３．２５
（３Ｈ，ｓ）、３．２９（３１−１，ｓ）。

３．３１（３１（、ｓ）、３．７１（３Ｈ，ｓ）。

４．０８（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝６．ＩＨｚ）４．５４　（
Ｉ　Ｈ、ｍ）。

５．０１　（ｌ　Ｈ、ｄ　、Ｊ　＝　５　Ｈｚ）。

７．３６〜８．０６（５Ｈ，ｍ）炭素核磁気共鳴スペクトル（δ　ｐｐｍ＋　ｉｎ　ＣＤＣｌ５）１３．３（ｑ）、３３．１（ｔ）、３６．１（ｔ）。

４２．０（ｄ）、４３．０（ｓ）、４６．２（ｄ）４７
．７（ｔ）、４８．６（ｄ）、４８．９（ｔ）５０．５
（ｓ）、５５．８（ｑ）、５８．０（ｑ）。

５９．１　（ｑ）、６１．０　（ｄ　）、６１．７　（
ｑ）７２．０（ｄ）、７４．９（ｓ）、７７．４（ｔ）
７８．７（ｓ）、７９．９（ｄ）、８１．９（ｄ）。

８２．５（ｄ）、８３．５（ｄ）、９０．８（ｄ）１２
８．５Ｃｄ）、１２９．９Ｃｄ）１２９．９（ｓ）、１３３．１（ｄ）１６６．３（ｓ）具体例３具体例！の１０目のアルミナカラムクロマトグラフィー
において、酢酸エチル−メタノール（１０：１）３００
−で溶出したフラクション７４０１１９を再度アルミナ
カラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム、クロ
ロホルム−メタノール（５０：ｌ）の順に溶出し、クロ
ロポルム−メタノール（５０：ｌ）溶出部３６０■を得
た。このクロロポルム−メタノール溶出部を、さらにア
ルミナカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルと
メタノールの混合溶媒で溶出した。ここで得られた酢酸
エヂルーメタノール（５０：ｌ）溶出部を減圧乾燥し白
色粉末１４７　ｍ９を得た。

この白色粉末は以下に示す理化学的性質より文献［佐原
ら、Ｔｏｈｏｋｕ　Ｊ、ｅｘｐ、Ｍｅｄ、、１２８巻、
１７５（１９７９）］記載のペンゾイルヒパコニンと決
定した。

性状：白色粉末比旋光度：［α］ｏ　　＋１３．９゜（ｃ　＝　１．０４　、ＥＬＯＩＩ）マススペクトル（Ｅ　Ｉ　−Ｍ　Ｓ　）　ｒｎ／ｚ：５
７３（Ｍ”）、５４２（ｌ　Ｏ０％）５２４．１０５赤外線吸収スペクトル　シ：昔１３　　α３７００〜３
２００　１７２０紫外線吸収スペクトル　λ二二υ　ｎ、ｍ（ｌｏｇε）
。

２２８（４，１２）プロトン核磁気共鳴スペクトル（δ　ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣ１ａ）：２．４０（３１（、ｓ）。

３．２９（６Ｈ，ｓ）、３．３０（３Ｈ０ｓ）。

３．６８（３Ｈ，ｓ）。

４．０５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）４　５４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）。

５．０２（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｊ　＝５Ｈｚ）。

７．３８〜８．０４（５Ｈ，ｍ）炭素核磁気共鳴スペクトル（δ　ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣｌ５）− ２６，０（ｔ）、３４．１　（ｔ）、３６．８（ｔ）。

３９．２（ｓ）、４２．０（ｄ）、４２．８（ｑ）４６
．５（ｃｌ）、４７．４（ｄ）、４７．９（ｄ）。

５０．４（ｓ）、５６．６（ｑ）、５６．７（ｔ）。

５８．０（ｑ）、５９．１（ｑ）、６１．５（ｑ）。

６３．０（ｄ）、７４．９（ｓ）、７８．５（ｓ）。

７９．９（ｄ）、８０．２（ｔ）、８１．９（ｄ）。

８３．２（ｄ）、８５．０（ｄ）、９１．１　（ｄ）。

１２８．４（ｄ）、ｌ　２９，９（ｄ）。

１　３　０．０（ｓ）、１　３　３．１（ｄ）。

１６６．３（ｓ）具体例４具体例１の１回目のアルミナカラムクロマトグラフィー
において酢酸エチル−メタノール（５：１）５００−で
溶出したフラクション１．５９を再度アルミナカラムク
ロマトグラフィーに付し、酢酸エチル、酢酸エヂルーメ
タノール（５０：Ｉ）の順に溶出した。得られた酢酸エ
チル−メタノール（５０：ｌ）溶出部４９０１９を、さ
らにアルミナカラムクロマトグラフィーに付し、クロロ
ホルム−メタノール（５０：ｌ）で溶出したフラクショ
ンを、アセトンから結晶化し、無色針状晶１６０３！Ｉ
Ｆを得た。

この無色針状晶の理化学的性質は文献［高山ら、薬学雑
誌、１０２巻、５２５（１９８２年）］記載のイグナビ
ンの理化学的性質に一致した。

性状二無色針状晶融点：２２５〜２２８℃ 比旋光度：［α］Ｄ　＋８５．２゜（ｃ　＝　１　、０３　、ＥｔＯＩｌ）マススペクトル
（Ｅ　Ｉ−ＭＳ）　ｍ／ｚ：４４９（Ｍ”）、４３２，
３２７（１００％）。

３１０．１０５赤外線吸収スペクトル　シ二：ｉ　’　１　ｃＭ−１；
３６００〜３２００．１７２２紫外線吸収スペクトル　λｍａｄ’　ｙ＋ｍ（ｌｏｇε
）２３０（４，０６）プロトン核磁気共鳴スペクトル（δ　ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤ、ＯＤ）：１．１７（３Ｈ，ｓ）。

３．６５（ｌ　Ｈ，ｄ、Ｊ　＝２Ｈｚ）。

３．９９（ｌ　Ｈ，ｂｒｓ）、５．００（２Ｈ，ｍ）。

５．３９　（ｌ　Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ　＝　４．４．２　Ｈ
ｚ）。

７．４５〜８．０５（５Ｈ，ｍ）炭素核磁気共鳴スペクトル（δ　ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤ５ＯＤ）：２５．８（ｔ）、２５．９（ｑ）、３０．１（ｔ）。

３４．４（ｔ）、３６．４（ｄ）、３９．８（ｔ）。

４２．３（ｓ）、４３．２（ｄ）、４５．４（ｓ）。

５１．６（ｄ）、５２．２（ｓ）、６２．５（ｔ）。

６　５．８（ｄ）、７　１　．４（ｄ）、７　３．０（
ｄ）。

７　４．９（ｄ）、７　５．９（ｄ）、８　０．２（ｓ
）。

１　１　０．２（ｔ）、１　２　９．８（ｄ）。

１　３　０．３（ｄ）、１　３　１　．４（ｓ）。

１　３４．５（ｄ）、１　５　５．９（ｓ）。

１６６．９（ｓ）次に、式Ｉの化合物および有効成分化合物が血液粘度低
下作用を有することについて実験例を挙げて説明する。

実験例１週間予備飼育したウィスター（Ｗｉｓｔａｒ）系雄性
ラット（１０〜１２週齢）をエーテル麻酔下において腹
部大動脈より採血し、抗凝血剤として４０％エチレンジ
アミン四酢酸・２カリウム［（Ｅ　Ｄ　Ｔ　Ａ・２Ｋ）
生理食塩水コを１ｄあたり３度の割合で添加した。血液
は遠心分＃！（３０００ｒｐｍ、　４℃、５分間）を行
い、上清と赤血球層とに分離した。この上清をさらに遠
心分離（３０００ｒｐｍ、４℃、１５分間−）−シて得
られた上清をプラズマとした。赤血球層とプラズマは、
それぞれ数匹分を合わせ、赤血球層のへマドクリット値
（以下、１４Ｔ値という。）を測定し、ＨＴ値を４５％
に調節し、血液粘度の測定に供した。

測定用血液ｌ−に弐ｆの化合物または有効成分化合物を
それぞれ最終濃度４．８ＸｌＯ−’Ｍになるように５０
％エタノール生理食塩水に溶かし、この溶液５０辺を血
液粘度測定用向ｔＬｉｄに添加し、３７℃で６０分間イ
ンキュベートした。次にインキュベートした血液０．５
戴を分取し、粘度測定器を用いてすり速度７．５３−’
で粘度の測定を行い、次式より血液粘度低下度を算出し
た。

ただし、Ａ：式Ｉまたは有効成分化合物を含まない場合
の血液粘度Ｂ：式Ｉまたは有効成分化合物を含む場合の血液粘度その結果を第１表に示す。

第１表以」−の結果より、式Ｉの化合物および有効成分合物に
血液粘度低下作用が確認された。

次に、式Ｉの化合物および有効成分化合物急性毒性試験
をｄｄＹ系雄性マウスを用いて行った。各化合物の腹腔
内投与でのＬ　Ｄ　、、を以下に示す。

また、式Ｉの化合物および有効成分化合物は、塩酸塩、
ヨウ素酸塩、臭素酸塩等の薬学的に許容しうる塩として
も用いることができる。

次に、式Ｉの化合物および有効成分化合物の投与量およ
び製剤化について説明する。

式Ｉの化合物および有効成分化合物はそのまま、あるい
は慣用の製剤担体と共に動物および人に投与することが
できる。投与形態としては、特に限定がなく、必要に応
じ適宜選択して使用され、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、
細粒剤、散剤等の経口剤、注射剤、坐剤等の非経口剤が
挙げられる。

経口剤として所期の効果を発揮するた、めには、患咎の
年令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人で式
Ｉの化合物および有効成分化合物の重量として５〜５０
０　ｍ９を、■日敗回に分けての服用が適当と思われる
。

経口剤は、ρｊえばデンプン、乳糖、白糖、マンニット
、カルボキンメチルセルロース、コーンスターチ、無機
塩類等を用いて常法に従って製造される。

この種の製剤には、適宜前記賦形剤の他に、結合剤、崩
壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤、着
色剤、香料等を使用することができる。それぞれの具体
例は以下に示す如くである。

［結合剤］デンプン、デキストリン、アラビアゴム末、ゼラチン、
ヒドロキンプロピルスターチ、メチルセルロース、カル
ボキンメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、結晶セルロース、エチルセルロース、ポ
リビニルピロリドン、マクロゴール。

［崩壊剤］デンプン、ヒドロキシプロピルスターヂ、カルボキシメ
チルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロー
スカルシウム、カルボキシメチルセルロース、低置換ヒ
ドロキシプロピルセルロース。

［界面活性剤］ラウリル硫酸ナトリウム、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸
エステル、ポリソルベート　８０゜［滑沢剤］タルク、ロウ類、水素添加植物油、ショ糖脂肪酸エステ
ル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウ
ム、ステアリン酸アルミニウム、ポリエチレングリコー
ル。

［流動性促進剤］軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ケ
イ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム。

また、本発明の化合物は、懸濁液、エマルジョン剤、シ
ロップ剤、エリキシル剤としても投与することができ、
これらの各種剤形には、矯味矯臭剤、着色剤を含有して
らよい。

非経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の
年令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人で本
発明の化合物の重量として１日０、・５〜ｔｏｏｘｙま
での静注、点滴静注、皮下注射、筋肉注射が適当と思わ
れる。

この非経口剤は常法に従って製造され、希釈剤として一
般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、注射
用植物油、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ油、トウモロ
コシ油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコー
ル等を用いることができる。さらに必要に応じて、殺菌
剤、防腐剤、安定剤を加えてもよい。また、この非経口
剤は安定性の点から、バイアル等に充填後冷凍し、通常
の凍結乾燥技術により水分を除去し、使用直前に凍結乾
燥物から液剤を再調製することもできる。さらに、必要
に応じて適宜、等張化剤、安定剤、防腐剤、無痛化剤等
を加えても良い。

その他の非経口剤としては、外用液剤、軟膏等の塗布剤
、直腸内投与のための坐剤等が挙げられ、常法に従って
製造される。

次に、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが
、本発明はこれによりなんら制限されるものではない。

実施例１具体例１の１回目のアルミナカラムクロマトグラフィー
において、酢酸エチル８００−で溶出したフラクション
１．０ｇを再度アルミナカラムクロマトグラフィーに付
し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（Ｉ：１）、酢酸エチル
の順に溶出した。ｎ−ヘキサン酢酸エチル（１：Ｉ）で
溶出したフラクションのうち、薄層クロマトグラフィー
（展開溶媒、シクロヘキザン：酢酸エチル：ジエチルア
ミンχ５　：５　：１　）においてＲｆ値０．４１を示
す成分を含むフラクション３６０　Ｍ９を、さらにアル
ミナカラムクロマトグラフィーに付し、ベンゼン−酢酸
エチル（１：１）で溶出したフラクションを酢酸エチル
より結晶化し、無色プリズム品１３０１９を得た。

この無色プリズム晶は、以下に示す理化学的性質より、
下記の構造を有する１６−ニピーピロメサコニチンすな
わち１４α−ベンゾイルオキシ−３α。

Ｉ３−ジヒドロキシ−１ａ、６ａ、１６ａ−トリメトキ
シ−４〜メトキシメチル−２０−メチルアコニタン−１
５−オンと決定した。

性状；無色プリズム品融点：１７４〜１７６℃ 比旋光度＝［α］ｏ　　　１０４．７゜（ｃ　＝　１．
０５　、ＥＬＯＩＩ）マススペクトル（Ｅｌ−ＭＳ）ｒａ／ｚ　　：５７１（
Ｍ’）、５４０（１００％）。

５２２．１０５元素分析　Ｃ５ｒＨ−＋Ｎ　Ｏｅ　・Ｘ　Ｈｔｏ　：計
算値：Ｃ，６４，２３、Ｈ，７，１３、Ｎ、２．４２実
測値：Ｃ，６４，３９、Ｈ，７，１７；Ｎ、２．３６赤
外線吸収スペクトル　シ：Ｈ２１３ａ−’　：３７００
〜３３００．１７１４紫外線吸収スペクトル　λ二：’：’　　ｙｍ（Ｉｏｇ
ε）：２２９（４，１３）プロトン核磁気共鳴スペクトル（δ　ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣｌ５）：１．８８（Ｌ　Ｈ，ｄｄｄ、Ｊ　＝　１６．６，１１．４，２．
３Ｈｚ）。

２．２９（ＩＨ，ｓ）。

３．０４（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１６．６，７．１　　夏（
２）。

３．０５（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１０．０，６．７Ｈｚ）３
．２６（３Ｈ’、ｓ）、３．２７（３１−１，ｓ）。

３．３０（３Ｈ，ｓ）。

（ｌ　Ｈ，ｄｄｄ、Ｊ　＝　１１．８．５．４　、！　
、３　ｌ−１ｚ）。

３．７０　（ｌ　Ｈ、ｄ　、Ｊ　＝　９．３　Ｈｚ）。

３．７５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ）３．８０（３Ｈ
，ｓ）。

３．８７（ｌ　Ｉ−１，ｄｄ、Ｉ　＝２．３，１．９）
（ｚ）。

３．９０　（１１（、ｄ　、Ｊ　＝　６．６　Ｈｚ）。

５．４３　（ｆ　Ｈ，ｄ　、Ｊ　＝　５．１　Ｈｚ）。

７．４０〜８．０１（５Ｈ，ｍ）炭素核磁気共鳴スペクトル（δ　ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣ１ｚ）３２．８（ｔ）、３４．２（ｔ）、３８．８（ｄ）４０
．８（ｄ）、４２．１（ｑ）、４３．９（ｓ）４４．８
（ｄ）、４８．０（ｄ）、４９．３（ｄ）４９．８（ｄ
）、５１．９（ｓ）、５６．４（ｑ）。

５７．８（ｑ）、５９．２（ｑ）、６２．３（ｑ）６２
．９（ｄ）、７１．８（ｄ）、７６．８（ｔ）７７．５
（ｓ）、７８．５（ｄ）、８３．７（ｄ）。

８４．０（ｄ）、８６．２（ｄ）、１２８．６（ｄ）。

１２９．４　（ｓ　）、　１２９．７　（ｄ　）１３３
．６（ｄ）、１．６６．１　（ｓ）。

２１１．５（ｓ）実施例２具体例Ｉの１回目のアルミナカラムクロマトグラフィー
において、酢酸エチル８００７７で溶出したフラクショ
ン１．０９を再度アルミナカラムクロマトグラフィーに
付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（ｌ：１）、酢酸エチ
ルの順に溶出した。ｎ−ヘキサン酢酸エチル（１：１）
で溶出したフラクションのうち、薄層クロマトグラフィ
ー（展開溶媒、シクロヘキサン・酢酸エチル：ジエチル
アミン−５：５：ｌ）においてＲｆ（ｔｍｏ、４８を示
す成分を含むフラクション６９胛９を中圧シリカゲルク
ロマトグラフィー（ＣＩＧカラム、２２φＸ３００．、
）に付し、ｎヘキサン−酢酸エチル（３：Ｉ）溶出フラ
クション２２ｍ９を得た。このｎ−ヘキサン−酢酸エチ
ル溶出フラクションを酢酸エチルから結晶化し、無色針
状晶７　、０１！９を得た。この無色針状晶は、以下に
示す理化学的性質より、下記の構造を何するＩ６エピー
ピラコニチンすなわち１４α−ベンゾイルオキシ−２０
−エチル−３α、１３−ジヒドロキシ−１α、６α、１
６α−トリメトキシ−４−メ；・キシメチルアコニタン
−１５−オンと決定した。

性状：無色針状晶融点：ｌ７ｌ−１７３℃ 比旋光度；［α］ａ　　　　１１３．７゜（ｃ　＝　０
．７３　、ＥｔＯＨ）マススペクトル　（Ｅ　Ｉ　−Ｍ　Ｓ　）　ｍ／ｚ：５
８５（Ｍ”）、５７０，５５４（１００％）。

５３６．１０５元素分析　　Ｃｓ＊ｔｌ　４３Ｎ　Ｏａ計算値：Ｃ，６
５，６２、Ｈ，７，４０、Ｎ　　２．３９実測値：Ｃ，
６５，２５；Ｈ，７，３２；Ｎ、２．３４赤外線吸収ス
ペクトル　νＣ１＋（＋３　　α３７００〜３３００　
１７１４紫外線吸収スペクトル　λ二ｔ０１１　　ｎ、（ｌｏｇ
ε）２３０（４，１８）プロトン核磁気共鳴スペクトル（δｐｐｎ　ｉｎ　ＣＤＣ１３）１．０５　（３Ｈ，ｔ　、Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ）。

１．８２（ｌ　Ｈ，ｄｄｄ、Ｊ　＝　１５．７　、Ｉ　ｌ　、５
．２．５１−１２）３．０４　（Ｉ　Ｈ，ｄｄ、Ｊ　＝
　１５．７．７．６Ｈｚ）。

３．０５（Ｉ　Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝　Ｉ　Ｏ，８，６，３Ｈ
ｚ）。

３．２５（６Ｈ，ｓ）、３．３０（３Ｈ，ｓ）３．６８
（ｌ　Ｈ，ｄｄ、Ｊ　＝　Ｉ　２．２，５．１　Ｈｚ）
３　　．６　　９　　（Ｉ　　　Ｈ，ｄ　　　、Ｊ　　
　＝　　　９　　．３　　　Ｈｚ）。

３．７５　（ｌ　Ｈ、ｄ　、Ｊ　＝　９．３　Ｈｚ）。

３．８１（３Ｈ，ｓ）。

３．８６（ＩＨｄｄ、Ｊ＝２．５．２１Ｈｚ）。

３．９　０　（ｌ　　Ｈ、ｄ　　、Ｊ　　＝　６．７１
−１ｚ）。

５．４　　２（ｌ　　　Ｈ，ｄ　　　、Ｊ　　　＝　　
　５．１　　　Ｈｚ）７．４　０〜８．０　１（５Ｈ，
ｍ）炭素核磁気共鳴スペクトル（δ　ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣｌ５）１３．４（ｑ）、３２．９（ｔ）、３４．１（ｔ）。

３８．７（ｄ）、４１．８（ｄ）、４３．７（ｓ）。

４４．８（ｄ）、４７．４（ｔ）、４８．６（ｄ）。

４９．０（ｔ）、４９．４（ｄ）、５１．２（ｓ）。

５６．１　（ｑ）、５７．８（ｑ）、５９．２（ｑ）。

６１．６（ｄ）、６２．３（ｑ）、７１．８（ｄ）。

７６．７（ｔ）、７７．４（ｓ）、７８．５（ｄ）。

８３．６（ｄ）、８４．１（ｄ）、８６．１（ｄ）。

１２８．７（ｄ）、１２９．５（ｓ）。

１２９．７（ｄ）、ｌ　３３．ｅ（ｄ）。

１６６．１　（ｓ）、２１１．６（ｓ）。

実施例３ ■コーンスターチ　　　　　　４４９ ■結晶セルロース　　　　　　４０ｇ ■カルボキシメチルセルロースカルシウム　　　５９ ■軽質無水ケイ酸　　　　　　０．５９■ステアリン酸
マグネシウム　０．５９■　体側１で得た化合物　　　
１０ｙ計　　　　　１００ｇ上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、打錠機にて
圧縮成型して一錠２００　Ｒｆｌの錠剤を得た。

この錠剤−錠には、具体例Ｉで得た化合物２０ＪＩ９が
含有されており、成人１８５〜２５錠を数回にわけて服
用する。

実施例４ ■結晶セルロース　　　　　８４．５９■ステアリン酸
マグネシウム　０．５９■カルボキシメチルセルロースカルシウム　　　　５ｇ具体例２で得た化合　　　　ｌＯ計　　　　　ｌ　００ｇ上記の処方に従って■、■および■の一部を均一に混合
し、圧縮成型した後、粉砕し、■および■の残量を加え
て混合し、打鍵機にて圧縮成型して一錠２００肩９の錠
剤を得た。

この錠剤−錠には、具体例２で得た化合物２゜ｊ１９が
含有されており、成人１日５〜２５錠を数回にわけて服
用する。

実施例５ ■結晶セルロース　　　　　４９．５９■ｌＯ％ヒドロ
キシプロピルセルロースエタノール溶液　３５９ ■カルボキシメチルセルロースカルシウム　　　５９ ■ステアリン酸マグネシウム　０．５９■具体例３で得
た化合物　　　ｔｏ９計　　　　　１００９上記の処方に従って■、■および■を均一に混合し、常
法によりねつ和し、押し出し造粒機により造粒し、乾燥
・解砕した後、■および■を混合し、打鍵機にて圧縮成
型して一錠２００　Ｒ９の錠剤を得た。

この錠剤−錠には、具体例で得た化合物２０句が含有さ
れており、成人１８５〜２０錠を数回にわけて服用する
。

実施例６実施例７ ■コーンスターチ　　　　　　　８４９■ステアリン酸
マグネシウム　０．５９■カルボキソメチルセルロースカルシウム　　　５９ ■軽質無水ケイ酸　　　　　　０．５９■具体例４で得
た化合物　　　＋０１７計　　　　　１００９上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、圧縮成型機
にて圧縮成型後、破砕機により粉砕し、篩別して顆粒剤
を得た。

この顆粒剤１ｇには、具体例４で得た化合物ｌ００Ｒ９
が含有されており、成人１日■〜１０ｇを数回にわけて
服用する。

■結晶セルロース　　　　　　５５９ ■ｌＯ％ヒドロキシプロピルセルロースエタノール溶／＆３５９ ■実施例！で得た化合　　　　ＩＯ計　　　　　１００９上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、ねつ和した
。押し出し造粒機により造粒後、乾燥し、篩別【７て顆
粒剤を得た。

この顆粒剤１９には、実施例１で得た化合物＋ｏｏｘ９
が含有されており、成人１日１〜４９を数回にわけて服
用する。

実施例８ ■コーンスターチ　　　　　８９．５ｙ■軽質無水ケイ
酸　　　　　　０．５ｇ■実施例２で得た化合物　　　
１０９計　　　　　　１００ｇ上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、２００　ｍ
ｙを２号カプセルに充填した。

このカプセル剤ｌカプセルには、化合物２０Ｒ９が含有
されており、成人１日５〜２０カプセルを数回にわけて
服用する。

実施例９ ■注射用蒸留水　　　　　　８９，５９■大豆油　　　
　　　　　　　　５９ ■大豆リン脂質　　　　　　　２．５９■グリセリン　
　　　　　　　　２ｇ ■具体例Ｉで得た化合物　　　　１ｇ全量　　　　　　　１００ｖ上記の処方に従って■を■および■に溶解し、これに■
と■の溶液を加えて乳化し、注射剤を得た。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）下記式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I （ただし、式中Ｂｚは−ＣＯＣ＿６Ｈ＿５を示し、Ｒは
メチル基またはエチル基を示す。）で表される新規ジテルペンアルカロイド。
（２）下記式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I （ただし、式中Ｂｚは−ＣＯＣ＿６Ｈ＿５を示し、Ｒは
メチル基またはエチル基を示す。）で表される新規ジテルペンアルカロイド、ベンゾイルメ
サコニン、ベンゾイルアコニン、ベンゾイルヒパコニン
およびイグナビンからなる化合物群より選ばれる少なく
とも一種の化合物を有効成分とする血液粘度低下剤。