JPS5970654A - アントラニル酸誘導体 - Google Patents
アントラニル酸誘導体Info
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- JPS5970654A JPS5970654A JP17997682A JP17997682A JPS5970654A JP S5970654 A JPS5970654 A JP S5970654A JP 17997682 A JP17997682 A JP 17997682A JP 17997682 A JP17997682 A JP 17997682A JP S5970654 A JPS5970654 A JP S5970654A
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- JP
- Japan
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- cis
- anthranilic acid
- formula
- dimethoxycinnamoyl
- tranilast
- Prior art date
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規な゛rントラニル酔び導体に関し、≧らに
詳しくは下記式 で示されるN−(シス−3,4−ソメトキシシンナモイ
ル)アントラニル酸及びその塩、その製造方法並びにそ
の抗アレルギー剤としての用途に関する。
詳しくは下記式 で示されるN−(シス−3,4−ソメトキシシンナモイ
ル)アントラニル酸及びその塩、その製造方法並びにそ
の抗アレルギー剤としての用途に関する。
下記式
で示されるN−()ランス−3,4−ソメトキシシンナ
モイル)アントラニルt”etrt 一般名’t r
l’ラニラスト」と呼ぶ尉点が211〜213℃の′物
質で、経口投与が可能な抗アレルギー剤として璽近注目
を浴びている。
モイル)アントラニルt”etrt 一般名’t r
l’ラニラスト」と呼ぶ尉点が211〜213℃の′物
質で、経口投与が可能な抗アレルギー剤として璽近注目
を浴びている。
このトラニラストを包含する一連のアントラニル酔誘導
体の製造法は、特開昭50−140413号公報、特開
昭52−65279号公卸及び特開昭52−83429
号公報に開示されているが、そこには前記式(1)で示
されるシス体については全く言及されていない。
体の製造法は、特開昭50−140413号公報、特開
昭52−65279号公卸及び特開昭52−83429
号公報に開示されているが、そこには前記式(1)で示
されるシス体については全く言及されていない。
本発明者らは前記式(II)で示されるトラニラスト(
トランス体)の薬理活性について研究すべくトラニラ1
1合成し、漬液状態で研究室に保存しておいたところ、
その薬理活性が経時的に変化するという奇妙な現象をみ
つけ、その原因を究明した結果、トラニラスト(トラン
ス体)が光照射によって光異性化反応を起し、前記式(
1)で示されるN−(シス−3,4−ソメトキシシンナ
モイル)アントラニル酸(以下「シス体化合物」という
)が生成することを見い出し、本発明を完成するに至っ
た。
トランス体)の薬理活性について研究すべくトラニラ1
1合成し、漬液状態で研究室に保存しておいたところ、
その薬理活性が経時的に変化するという奇妙な現象をみ
つけ、その原因を究明した結果、トラニラスト(トラン
ス体)が光照射によって光異性化反応を起し、前記式(
1)で示されるN−(シス−3,4−ソメトキシシンナ
モイル)アントラニル酸(以下「シス体化合物」という
)が生成することを見い出し、本発明を完成するに至っ
た。
このシス体化合物゛は、以下に示す生体外及び生体内試
験から明らかなように、トランス体であるトラニラスト
に比べ、生体外試験で10倍以上、生体内試験でも数倍
から10倍もしくはそれ以上という、トラニラストの作
用効果からは全く予想外の非常に優れた抗アレルギー作
用を有しておシ、気管支喘息、しんま疹、アトピー性皮
嘆炎、アレルギー性鼻炎治療薬などの抗アレルギー剤と
して極めて有用である。
験から明らかなように、トランス体であるトラニラスト
に比べ、生体外試験で10倍以上、生体内試験でも数倍
から10倍もしくはそれ以上という、トラニラストの作
用効果からは全く予想外の非常に優れた抗アレルギー作
用を有しておシ、気管支喘息、しんま疹、アトピー性皮
嘆炎、アレルギー性鼻炎治療薬などの抗アレルギー剤と
して極めて有用である。
(1)生体外試験
〔方法〕
体重約2502のウィスター系雄性ラットを断頭により
放血致死せ゛しめ、1’yrode−gel溶液(ヘパ
リン1単位/ me金含有 t On//動物を腹腔内
に注入し、約2分開腹部をマツサージした後開腹し、腹
腔内細胞液を採取した。採取した腹腔内細胞液を100
XG、4℃で3分間遠心分離し、沈渣に適量の水冷リン
酸緩衝液を加えて3回洗浄し、脹脛細胞数が約5 X
10’個7.11となるよう浮遊液を調製した。この浮
遊液中には、約25チの脹脛細胞が含まれていた。
放血致死せ゛しめ、1’yrode−gel溶液(ヘパ
リン1単位/ me金含有 t On//動物を腹腔内
に注入し、約2分開腹部をマツサージした後開腹し、腹
腔内細胞液を採取した。採取した腹腔内細胞液を100
XG、4℃で3分間遠心分離し、沈渣に適量の水冷リン
酸緩衝液を加えて3回洗浄し、脹脛細胞数が約5 X
10’個7.11となるよう浮遊液を調製した。この浮
遊液中には、約25チの脹脛細胞が含まれていた。
被験薬物は、本楯明のN−(シス−3,4−ソメトキシ
シンナモイル)アントラニル酸〔シス体化合物〕及びN
−()ランス−3,4−ソメトキシシンナモイル)アン
トラニル酸():5ニラスト〕で、いずれも用時1%N
a1iCO,水溶液に溶解し、必要に応じて希釈して実
験に用いた。
シンナモイル)アントラニル酸〔シス体化合物〕及びN
−()ランス−3,4−ソメトキシシンナモイル)アン
トラニル酸():5ニラスト〕で、いずれも用時1%N
a1iCO,水溶液に溶解し、必要に応じて希釈して実
験に用いた。
上H己のラツ)ltN腔内細胞浮遊液2.、5 ml!
に、被験薬物溶液、0.3m/’を加え、37℃で1分
間インキュベート後、C48/80 0.2μf /
mlを加え、さらに20分間インキュベートした。
に、被験薬物溶液、0.3m/’を加え、37℃で1分
間インキュベート後、C48/80 0.2μf /
mlを加え、さらに20分間インキュベートした。
水冷にて反応を停止ヒシ遠心分め、1後、A4αγら(
J。
J。
Allerg、、46:12.19’llの方法により
ヒスタミン?抽出し、螢光光度計(日立製モデル101
型)でhw及び聾存ヒスタミンを測定した。
ヒスタミン?抽出し、螢光光度計(日立製モデル101
型)でhw及び聾存ヒスタミンを測定した。
結果を添付の211図に示す。飢1図から明らかなよう
に、シス化合物、N−(シス−3,4−ジメトキシ7ン
ナモイル)アントラニル酸は、100μf / mA
誹度でC48/80によるラット肥畔細胞からのヒスタ
ミン遊−を15憾抑伶11j、、500μf / tn
e 7:’′Fgで85チ抑制、1000μ9/*/濃
度で95係抑制するが、これに対し、トランス体である
トラニラストは、100〜i、 o’ o oμf//
mlのいずれの薬物声度においても実質的にヒスタミン
遊離全抑制する作用がないことがわかる。
に、シス化合物、N−(シス−3,4−ジメトキシ7ン
ナモイル)アントラニル酸は、100μf / mA
誹度でC48/80によるラット肥畔細胞からのヒスタ
ミン遊−を15憾抑伶11j、、500μf / tn
e 7:’′Fgで85チ抑制、1000μ9/*/濃
度で95係抑制するが、これに対し、トランス体である
トラニラストは、100〜i、 o’ o oμf//
mlのいずれの薬物声度においても実質的にヒスタミン
遊離全抑制する作用がないことがわかる。
体重200〜300fのハートレイ系雄性モルモットに
抗原卵白アルブミン201nf!/動物/ln1.を臀
筋および眸腔内に半計宛注射して感作し、さらに3日お
よび5日後に同様感作した。最終感作4個間後に、モル
モットを断頭により族π1致死せしめ、回腸を摘出し、
摘出した回腸を1,5〜2αの長さに細切徐、常法にし
たがってマグヌス槽(30±0,5℃、 O!:CO@
=95 : 5 、Tyrode溶液10−)に懸垂し
てSD反応に対する影Vを検討した。
抗原卵白アルブミン201nf!/動物/ln1.を臀
筋および眸腔内に半計宛注射して感作し、さらに3日お
よび5日後に同様感作した。最終感作4個間後に、モル
モットを断頭により族π1致死せしめ、回腸を摘出し、
摘出した回腸を1,5〜2αの長さに細切徐、常法にし
たがってマグヌス槽(30±0,5℃、 O!:CO@
=95 : 5 、Tyrode溶液10−)に懸垂し
てSD反応に対する影Vを検討した。
測定は、10”17m1.のヒスタミンの収縮高に対す
る5X10−’f/〆抗原による収縮高の比(X)を求
め、また被験薬物存在下の比(Y)を同様に求め、抑制
率(チ)を(1−Y/X)×100によって算出した。
る5X10−’f/〆抗原による収縮高の比(X)を求
め、また被験薬物存在下の比(Y)を同様に求め、抑制
率(チ)を(1−Y/X)×100によって算出した。
なお、被劇率物は杭、原液用の5分前にセl1ロ投与し
た。
た。
感作後4週間経過したモルモットの摘出回+1j、l、
k使用しだSD反応に対するネ皮験ギ物の結果を第1
表に示す。熾1表から明らかなように、水金1(11の
N−(シス−3,4−ジメトキシシンナモイル)アント
ラニルrcyd、lo−’及び10−’ t / m1
t4度で25〜30%の抑制を示し、l O−’ f
/ mg$JMでは845チ、1o−” y/rtre
添UではSD反応を100%抑制するか、一方、トラニ
ラストの抑制作用は、いずれの薬物桑度においてもN−
(シス−3,4−?)メトキシシンナモイル)アントラ
ニル酸よりもはるかに弱い。
k使用しだSD反応に対するネ皮験ギ物の結果を第1
表に示す。熾1表から明らかなように、水金1(11の
N−(シス−3,4−ジメトキシシンナモイル)アント
ラニルrcyd、lo−’及び10−’ t / m1
t4度で25〜30%の抑制を示し、l O−’ f
/ mg$JMでは845チ、1o−” y/rtre
添UではSD反応を100%抑制するか、一方、トラニ
ラストの抑制作用は、いずれの薬物桑度においてもN−
(シス−3,4−?)メトキシシンナモイル)アントラ
ニル酸よりもはるかに弱い。
第1表:モルモット摘出回腸の5ehultz−Dat
e反応に対する抑制作用 (2)生体内試験 〔方法〕 体重約200fのSD系雌雄性ラット用い、卵白アルブ
ミン1〜/@物を両大腿部に筋肉内注射(s mp/に
9) L、、同時に1mの百日咳ワクチン(2X10’
°個Bordetella pertussis /m
l )を腰腔内に投与して感作した。12日後に採血し
、抗血清全組た。この抗血清の48時曲ho音olog
owsPCA力価は、1:32であった。体重250〜
3002のSD系雌雄性ラット用い、剪毛した背部に生
理食塩液で10倍に希釈した上記抗廂清を、正中線をは
さみ、3カ所に0.1−ずつ皮肉注射した。対照として
曲の3カ所に生理食塩液0.1−を皮肉注射した。48
時間後、卵白アルブミン2町を含む0.5%エバンス青
1−を尾静脈より注射し、PCA反応を惹起した。30
分後放而面死させ、色素漏出部位を切りとり、Ka t
a、y amaら(Mi c r o −bial、
Itrvmmnol、、 Vol、 22 、89
、1978 )の方法にしたがって漏出色素量を測定し
た。被験異物は、本発明のN−(シス−3,4−ジメト
キシシンナモイル)アントラニル酸〔シス休化合et)
及びトラニラストで、いずれも2%アラビアゴム溶液に
懸濁し、PCA反応惹起1時間前に経口投与した。抑制
率は、次式により求めた。
e反応に対する抑制作用 (2)生体内試験 〔方法〕 体重約200fのSD系雌雄性ラット用い、卵白アルブ
ミン1〜/@物を両大腿部に筋肉内注射(s mp/に
9) L、、同時に1mの百日咳ワクチン(2X10’
°個Bordetella pertussis /m
l )を腰腔内に投与して感作した。12日後に採血し
、抗血清全組た。この抗血清の48時曲ho音olog
owsPCA力価は、1:32であった。体重250〜
3002のSD系雌雄性ラット用い、剪毛した背部に生
理食塩液で10倍に希釈した上記抗廂清を、正中線をは
さみ、3カ所に0.1−ずつ皮肉注射した。対照として
曲の3カ所に生理食塩液0.1−を皮肉注射した。48
時間後、卵白アルブミン2町を含む0.5%エバンス青
1−を尾静脈より注射し、PCA反応を惹起した。30
分後放而面死させ、色素漏出部位を切りとり、Ka t
a、y amaら(Mi c r o −bial、
Itrvmmnol、、 Vol、 22 、89
、1978 )の方法にしたがって漏出色素量を測定し
た。被験異物は、本発明のN−(シス−3,4−ジメト
キシシンナモイル)アントラニル酸〔シス休化合et)
及びトラニラストで、いずれも2%アラビアゴム溶液に
懸濁し、PCA反応惹起1時間前に経口投与した。抑制
率は、次式により求めた。
Do =対照群の色素漏出量
DT:被験薬物投与群の色素漏出量・
〔結果〕
ラットhomologous P CA反応の結果を下
記第2表に示す。第2表から明らかなように、本発明の
N−(シス−3,4−Nメトキシシンナモ/rル)アン
トラニル酸は、10o及び300■/に9の経口投与で
約50q6の有意な抑制作用が認められその作用はトラ
ニラストよシもはるが強力である。
記第2表に示す。第2表から明らかなように、本発明の
N−(シス−3,4−Nメトキシシンナモ/rル)アン
トラニル酸は、10o及び300■/に9の経口投与で
約50q6の有意な抑制作用が認められその作用はトラ
ニラストよシもはるが強力である。
(3)最小致死量
体重24−299のICH糸雄マウスを用い、本発明の
N−(シス−3,4−ジメトキシシンナモイル)アント
ラニル1φ〔シス体化合物〕及びN−(トランス−3,
4−ジメトキシシンナモイル)ア/トラニル−〔トラニ
ラスト〕を経口投与し、蓼物投与後3日間軸物の死亡の
侑無を観察し、最小致死むを求めた。その結果を下記第
3表に示す。
N−(シス−3,4−ジメトキシシンナモイル)アント
ラニル1φ〔シス体化合物〕及びN−(トランス−3,
4−ジメトキシシンナモイル)ア/トラニル−〔トラニ
ラスト〕を経口投与し、蓼物投与後3日間軸物の死亡の
侑無を観察し、最小致死むを求めた。その結果を下記第
3表に示す。
第3表から明らかなように、経口投与では、本発明のシ
ス体化合物の最小数死没はトラニラストとtグは同等で
ある。
ス体化合物の最小数死没はトラニラストとtグは同等で
ある。
第3表;マウスにおける最小致死量(経口投与)b)=
2チアラビアゴム溶液のみ投与。
2チアラビアゴム溶液のみ投与。
本発明に従ヌーは、前記式(1)のシス体化合物は、前
記式(11)のトラニラスト(トランス体)の溶液を、
少なくとも310〜315nm及び/又は360〜37
0 furl、殊に約313tLm及び/又は約366
nmの波長の紫外mを含む光を照射することによ#′
)製造することができる。
記式(11)のトラニラスト(トランス体)の溶液を、
少なくとも310〜315nm及び/又は360〜37
0 furl、殊に約313tLm及び/又は約366
nmの波長の紫外mを含む光を照射することによ#′
)製造することができる。
トラニラストを溶解するための溶が支としては、牛−′
に都11艮はなく、トラニラストを少しでもfA9df
する能力のある溶QIl−いずれ本使用可能であり、例
t fd: 、メタノール、エタノール、プロノぞノー
ノ1ノ、イソプロAノールなどのアルコール類;アセト
ン、メチルエチルケトンなど?>yトン類;ソオキサン
、テトラヒドロフランなどのエーテル相;クロロホルム
、ゆ1イヒメチレン、四塩化炭素々どのノ10ケ゛ン化
炭化水素;酢酸エチル々どのエステル類;ツメチルホル
ムアミド、アセトニトリル等が挙けられ、上記の溶媒は
場合により適当に混合して用いても差支えない。上記光
異性化反応には若干溶媒効果が見られ、上記溶媒の中で
も、牛゛″にアセトン、ソオキザン、テトラヒドロフラ
ン、クロロホルム及び塩化メチレン、あるいけアセトン
/テトラヒドロフラン混合溶媒が好適である。
に都11艮はなく、トラニラストを少しでもfA9df
する能力のある溶QIl−いずれ本使用可能であり、例
t fd: 、メタノール、エタノール、プロノぞノー
ノ1ノ、イソプロAノールなどのアルコール類;アセト
ン、メチルエチルケトンなど?>yトン類;ソオキサン
、テトラヒドロフランなどのエーテル相;クロロホルム
、ゆ1イヒメチレン、四塩化炭素々どのノ10ケ゛ン化
炭化水素;酢酸エチル々どのエステル類;ツメチルホル
ムアミド、アセトニトリル等が挙けられ、上記の溶媒は
場合により適当に混合して用いても差支えない。上記光
異性化反応には若干溶媒効果が見られ、上記溶媒の中で
も、牛゛″にアセトン、ソオキザン、テトラヒドロフラ
ン、クロロホルム及び塩化メチレン、あるいけアセトン
/テトラヒドロフラン混合溶媒が好適である。
これら溶媒中におけるトラニラストの誇度は特に制限さ
れるものではなく、用いる溶媒の種類等に応じて広it
l+1、に変えることができるが、一般に(d。
れるものではなく、用いる溶媒の種類等に応じて広it
l+1、に変えることができるが、一般に(d。
1〜15 ?/l、好ましくは5〜10f/lの龜度と
するのが鏑当である。
するのが鏑当である。
また、上記光異性化反応は、反応促進のため必要により
光増感剤の存在下に行なうことができる。
光増感剤の存在下に行なうことができる。
使用廿うる光増感剤としては、例えば、アセトン、ベン
ゼン、フルオレノン、トリフェニレン、ビフェニル、フ
ェナントレン、ナフタレン、α−ナツトアルデヒド、ピ
レン、ベンゾフェノン等がイケられ これら光増感剤は
原料のトラニラストの重社を基準にして一般に5〜40
市勢チ、好ましくは20〜30中゛舊悌の12″で使用
することができる。
ゼン、フルオレノン、トリフェニレン、ビフェニル、フ
ェナントレン、ナフタレン、α−ナツトアルデヒド、ピ
レン、ベンゾフェノン等がイケられ これら光増感剤は
原料のトラニラストの重社を基準にして一般に5〜40
市勢チ、好ましくは20〜30中゛舊悌の12″で使用
することができる。
上記光異性化反応において照射される光としては、少々
くとも310〜3157L?7L及び/又は360〜3
70 nmの波長の紫外線、殊に約313nm及び/又
は約366nmの波長の紫外心を含む光が使用され、照
射光源としては、例えば、筒圧水銀灯、中圧水鍜灯叫が
好適であるが、直射日光、螢光灯、殺賄灯なども使用で
きる。
くとも310〜3157L?7L及び/又は360〜3
70 nmの波長の紫外線、殊に約313nm及び/又
は約366nmの波長の紫外心を含む光が使用され、照
射光源としては、例えば、筒圧水銀灯、中圧水鍜灯叫が
好適であるが、直射日光、螢光灯、殺賄灯なども使用で
きる。
かかる光の照射は、光源の光の強さにもよるが、一般に
は少なくとも30分間、好寸しくけ60分間以上で反応
が定常状態に達するまで行なうことが4捷しく、これに
よってjrす常トラニラストの約20〜約40φケシス
体化合物に異性化することができる。
は少なくとも30分間、好寸しくけ60分間以上で反応
が定常状態に達するまで行なうことが4捷しく、これに
よってjrす常トラニラストの約20〜約40φケシス
体化合物に異性化することができる。
上Me光異性化反応は一般に室か゛において行なうこと
ができるが、必要に応じて溶娯の沸点以下の湯度までの
□加熱下に反応を行なってもよい。
ができるが、必要に応じて溶娯の沸点以下の湯度までの
□加熱下に反応を行なってもよい。
反応後の反応混合物には未反!1トτのトラニラストと
シス体化合物とが含呼れているが、トラニラストとシス
体化合物とは物性が明確に相異しており、分別結晶化、
クロヤトグラフイー、抽出等又d、これらの2釉もしく
はそれ以上の絹合わせ分用いることにより容易に分動精
製することができる。
シス体化合物とが含呼れているが、トラニラストとシス
体化合物とは物性が明確に相異しており、分別結晶化、
クロヤトグラフイー、抽出等又d、これらの2釉もしく
はそれ以上の絹合わせ分用いることにより容易に分動精
製することができる。
未反応のトラニラストけ1(+1収後再び上記光異性化
反応にリサイクルすることができる。
反応にリサイクルすることができる。
本発明の光異性化反応において出発原料として使用され
るトラニラストは公知の化合物であり、公知の方法、例
えば前記特開昭50−140413号公報、特開昭52
−65279号公報又は特開昭52−83429号公報
に配材の方法により製造することができるが、本発明に
おいて、下記式 で示される2−メチル−3,1−ペンズオキザノンー4
−オン全下B[1式 %式% で示される3、4−ソメトキシペンズアルデヒドと15
0〜210℃、好オしくけ200℃の調度で熱溶jU下
反応させることにより(2)接トラニラストを震造しう
ろことが見い出された。
るトラニラストは公知の化合物であり、公知の方法、例
えば前記特開昭50−140413号公報、特開昭52
−65279号公報又は特開昭52−83429号公報
に配材の方法により製造することができるが、本発明に
おいて、下記式 で示される2−メチル−3,1−ペンズオキザノンー4
−オン全下B[1式 %式% で示される3、4−ソメトキシペンズアルデヒドと15
0〜210℃、好オしくけ200℃の調度で熱溶jU下
反応させることにより(2)接トラニラストを震造しう
ろことが見い出された。
との反応に碧する時間は約0.5〜約2.5時間、奸才
しくけ約2時間であり、反応終了後、室温・までに冷却
して固化し、含水エタノールあるい1dクロロホルムよ
り再結晶すると、目的とするN−(トランス−3,4−
ソメトキヅシ/ナモイル)アントラニル酸(トラニラス
ト)が好収率で得られる。
しくけ約2時間であり、反応終了後、室温・までに冷却
して固化し、含水エタノールあるい1dクロロホルムよ
り再結晶すると、目的とするN−(トランス−3,4−
ソメトキヅシ/ナモイル)アントラニル酸(トラニラス
ト)が好収率で得られる。
本発明により折供される前記式(1)のシス体化合物は
塩の形で存在することができ、そのような塩の例として
はナトリウム塩、カリウム塩の如きアルカリ金へ塩;ジ
メチルアミンエタノールやモルホリンなどの有機塩基と
の塩等が譜げられ、中で本製薬学的に許容しうる塩が好
適である。
塩の形で存在することができ、そのような塩の例として
はナトリウム塩、カリウム塩の如きアルカリ金へ塩;ジ
メチルアミンエタノールやモルホリンなどの有機塩基と
の塩等が譜げられ、中で本製薬学的に許容しうる塩が好
適である。
遊献酸としてのシス体化合物の対応する塩に変え“るに
はそれ自体公知の方法に従い、シス体化合物を塩基で処
理することにより行なうことがでへる。
はそれ自体公知の方法に従い、シス体化合物を塩基で処
理することにより行なうことがでへる。
本発明の前記式(1)のシス体化合物は、前述の如き非
常に優れた抗アレルギー作用余有し且つ毒性が低く、気
管支喘息治療薬、じんま疹、アトピー性反膚炎、アレル
ギー性算炎等の治#!キがどの抗アレルギー剤として使
用することができる。
常に優れた抗アレルギー作用余有し且つ毒性が低く、気
管支喘息治療薬、じんま疹、アトピー性反膚炎、アレル
ギー性算炎等の治#!キがどの抗アレルギー剤として使
用することができる。
本発明のシス体化合物を薬剤として使用する場合の投与
方法としては、例えば、経口的又は非経口的(例えば、
筋注、静注、皮下及び直腸内)投与等の方法が考えられ
るが、特に経口投与に適している。捷た、該シス体化合
物の有効投与悸°範囲としては、成人1日につき1〜3
岬/1の範囲が考えられろか、勿論、思考の症状の軽重
、性別、体重、医学の−1−1llffT等により上記
ヴ6囲より少殴又は多量を投与することも可能である。
方法としては、例えば、経口的又は非経口的(例えば、
筋注、静注、皮下及び直腸内)投与等の方法が考えられ
るが、特に経口投与に適している。捷た、該シス体化合
物の有効投与悸°範囲としては、成人1日につき1〜3
岬/1の範囲が考えられろか、勿論、思考の症状の軽重
、性別、体重、医学の−1−1llffT等により上記
ヴ6囲より少殴又は多量を投与することも可能である。
本発明のシス体化合物を薬剤として使用する場合、却l
薬学的に詐容しうる液体又は同体の担体又は希釈剤、例
えば、でんぷん及び加工でんぷん類、乳糖、白糖、結晶
セルロース、リン酸水1カルシウム′などのV形削;カ
ルボキシメチルセルロース及び他のセルロース誘導体、
アルギン酸塩、ゼラチン、ポ゛リビニルぎロリドンなど
の結合剤;ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カ
ルシウム、タルクなどの滑沢剤;寒天、炭酸カルシウム
、炭酸水素ナトリウムなどの崩壊剤;D−ソルビトール
、ポリソルベート80、モノステアリンrテアルミニウ
ムなどの分散剤等と共に、経口投与又は非経口投与に適
した剤型、例えば、仲剤、コーティング錠、カプセル削
、顆粒、細粒剤、坐剤等の剤型に製剤化することができ
る。
薬学的に詐容しうる液体又は同体の担体又は希釈剤、例
えば、でんぷん及び加工でんぷん類、乳糖、白糖、結晶
セルロース、リン酸水1カルシウム′などのV形削;カ
ルボキシメチルセルロース及び他のセルロース誘導体、
アルギン酸塩、ゼラチン、ポ゛リビニルぎロリドンなど
の結合剤;ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カ
ルシウム、タルクなどの滑沢剤;寒天、炭酸カルシウム
、炭酸水素ナトリウムなどの崩壊剤;D−ソルビトール
、ポリソルベート80、モノステアリンrテアルミニウ
ムなどの分散剤等と共に、経口投与又は非経口投与に適
した剤型、例えば、仲剤、コーティング錠、カプセル削
、顆粒、細粒剤、坐剤等の剤型に製剤化することができ
る。
次に実施例を挙げて本発明をさらに説明する。
参考例:#−()ランス−3、4−yメトキシシンナモ
イル)アントラニル酸(トラニラスト)の製造 2−メfルー3.1−ペンズオキサソン−4−オン10
2fと3.4−ソメトキシペンズアルデヒド105ff
:200℃で桁拌下2時間加熱溶融する。冷却後、少倹
のエタノールを加えて結晶化した後、含水エタノール溶
液から再結晶し、N−(トランス−3,4−ジメトキシ
シンナモイル)アントラニル勢・54.7fを淡黄色針
状晶の結晶としてイ!テる。
イル)アントラニル酸(トラニラスト)の製造 2−メfルー3.1−ペンズオキサソン−4−オン10
2fと3.4−ソメトキシペンズアルデヒド105ff
:200℃で桁拌下2時間加熱溶融する。冷却後、少倹
のエタノールを加えて結晶化した後、含水エタノール溶
液から再結晶し、N−(トランス−3,4−ジメトキシ
シンナモイル)アントラニル勢・54.7fを淡黄色針
状晶の結晶としてイ!テる。
^lii点:211〜213℃
赤外14ii吸収スペクトル(KHr 、 ram
’1i!I−) ?’/’NH3,530 ワCυ 1,690 、1,655 核磁気共鳴スペクトル(90hiHz 、DMSC)−
d6 。
’1i!I−) ?’/’NH3,530 ワCυ 1,690 、1,655 核磁気共鳴スペクトル(90hiHz 、DMSC)−
d6 。
δ値);
a、st、3.ss(それぞれ8.メトキシ水素:6H
) 6.78 (d 、 J=15112 、オレフィン水
素:lfl ) 6.95〜8.71 (m 、オレフィン水素および芳
香環水素:8B) 元素分析値; C+1H+y”s 6% HI3 NCI。
) 6.78 (d 、 J=15112 、オレフィン水
素:lfl ) 6.95〜8.71 (m 、オレフィン水素および芳
香環水素:8B) 元素分析値; C+1H+y”s 6% HI3 NCI。
理論値:66,05 5.24 4.28測定値:66
,25 5.21 4.22実施例I A7−()ランス−3,4−ジメトキシシンナモイル)
アントラニル酸159をアセトン1.51に@解し、高
圧水銀灯(RikoUVL−100,波長310〜37
0 nm) f用いて1時間光照射した後、溶如を貿去
する。残留物をエタノールに〆解し、これに水を加えて
析出した結晶を沖取する(この析出した結晶は、出発原
料のN−(トランス−3,4−ジメトキシシンナモイル
)アントラニル酸である)。炉液を溶媒貿去した後、ベ
ンゼンに溶解し、ベンゼン−酢酸(20:1)混液を溶
出液としてシリカグルクロマトグラフ・イーにかけると
A/−(シス−3,4−ジメトキシシンナモイル)アン
トラニル酸が和結晶として得られる。
,25 5.21 4.22実施例I A7−()ランス−3,4−ジメトキシシンナモイル)
アントラニル酸159をアセトン1.51に@解し、高
圧水銀灯(RikoUVL−100,波長310〜37
0 nm) f用いて1時間光照射した後、溶如を貿去
する。残留物をエタノールに〆解し、これに水を加えて
析出した結晶を沖取する(この析出した結晶は、出発原
料のN−(トランス−3,4−ジメトキシシンナモイル
)アントラニル酸である)。炉液を溶媒貿去した後、ベ
ンゼンに溶解し、ベンゼン−酢酸(20:1)混液を溶
出液としてシリカグルクロマトグラフ・イーにかけると
A/−(シス−3,4−ジメトキシシンナモイル)アン
トラニル酸が和結晶として得られる。
この結晶をジイソプロピルエーテルから再結晶すると微
黄白色の針状晶4fが得られる。
黄白色の針状晶4fが得られる。
融点:138〜139℃
赤外*+Il+H−収スベクトル(K13 r 、 c
ru−’値):+(’2[N参照 V’7V/−/:3310.3270 v’co:□690.1675 核mk ’A共鳴スペクトル(90M〕i z * D
MSO−dn +δ値)二尉゛、31冬に照 3.65,3.77(それぞれ8.メトキシ水平:e
Ii ) 6.70,6.84(それぞれd 、J=13Hz 。
ru−’値):+(’2[N参照 V’7V/−/:3310.3270 v’co:□690.1675 核mk ’A共鳴スペクトル(90M〕i z * D
MSO−dn +δ値)二尉゛、31冬に照 3.65,3.77(それぞれ8.メトキシ水平:e
Ii ) 6.70,6.84(それぞれd 、J=13Hz 。
オレフィン水素:2H)
6.88〜8.68 (m 、芳本珍水拳:’7H)元
素分析値;C,、Ii□NO。
素分析値;C,、Ii□NO。
C−H優 Nチ
理論値:66.05 5.24 4.28宅H1l 定
イiFj : 6 6.3 2 5. 3 3
4. 1 6実施例2゜ #−()ランス−3,4−ジメトキシシンナモイル)ア
ントラニル酸11@メタノ−・ル90ff17!に溶M
’rL、高圧水釧灯(RikoUVL−100)を用い
て1時間光照射した後、溶りl囚を貿去する。り′8゜
留物をエタノールに溶解し、これkこ水を加えて析出し
た結晶’kP取する(この析出した結晶は、出発原料の
#−(トランス−3,4−ジメトキシシンナモイル)ア
ントラニルff9である)。F液を溶(、jt留去した
後、ベンゼンに溶解し、ベンゼン−酢酸(20:t)混
液を溶出液とし7てシリカク゛ルクロマトグラフイーに
かけるとA/−(シス−3,4−ジメトキシシンナモイ
ル)アントラニル酸が粗結晶として得られる。この結晶
をソイソクロビルエーテルから再結晶すると徹黄白色の
針状晶200■が得られる。得られた結晶のb中点、赤
外線吸収スペクトル、核磁気共鳴スペクトル、元雲分析
値はすべて実施例1の生成物と同じであった。
イiFj : 6 6.3 2 5. 3 3
4. 1 6実施例2゜ #−()ランス−3,4−ジメトキシシンナモイル)ア
ントラニル酸11@メタノ−・ル90ff17!に溶M
’rL、高圧水釧灯(RikoUVL−100)を用い
て1時間光照射した後、溶りl囚を貿去する。り′8゜
留物をエタノールに溶解し、これkこ水を加えて析出し
た結晶’kP取する(この析出した結晶は、出発原料の
#−(トランス−3,4−ジメトキシシンナモイル)ア
ントラニルff9である)。F液を溶(、jt留去した
後、ベンゼンに溶解し、ベンゼン−酢酸(20:t)混
液を溶出液とし7てシリカク゛ルクロマトグラフイーに
かけるとA/−(シス−3,4−ジメトキシシンナモイ
ル)アントラニル酸が粗結晶として得られる。この結晶
をソイソクロビルエーテルから再結晶すると徹黄白色の
針状晶200■が得られる。得られた結晶のb中点、赤
外線吸収スペクトル、核磁気共鳴スペクトル、元雲分析
値はすべて実施例1の生成物と同じであった。
実 施 4り113
N−()ランス−3,4−ジメトキシシンナモイル)ア
ントラニル酸11をアセトン90−に治負1し、次でこ
のm :rcvに増感剤としてピレン100〜を7Il
lえる。このF液に畠圧水勿灯(kikolJVL−t
oo)を用いて1時間光照射した後、溶媒をm出する。
ントラニル酸11をアセトン90−に治負1し、次でこ
のm :rcvに増感剤としてピレン100〜を7Il
lえる。このF液に畠圧水勿灯(kikolJVL−t
oo)を用いて1時間光照射した後、溶媒をm出する。
穴j市t1勿治:エタノールに溶解’+’L”t こ
れに水を力[1えて析出する結晶を沖取する(析出し7
た結晶は、串間I+11料のN−(トランス−3,4−
ジメトキシシンナモイル)アントラニル〜0である)。
れに水を力[1えて析出する結晶を沖取する(析出し7
た結晶は、串間I+11料のN−(トランス−3,4−
ジメトキシシンナモイル)アントラニル〜0である)。
P?A、 f が7” N 去1−7’ ” 、ベンゼ
ンK qi *” L 、ベンゼン−酢酸(20: t
) lし5液を溶出液としてシリ刃グルクロマトグラ
フィーにか&するとN−(シス−3,4−ジメトキシシ
ンナモイル)アントラニル酸が和結晶として訂↓られる
。この結晶全ソイソプロビルエーテルから畳結晶し、個
黄白色の針状晶300rクカニイてチられる。
ンK qi *” L 、ベンゼン−酢酸(20: t
) lし5液を溶出液としてシリ刃グルクロマトグラ
フィーにか&するとN−(シス−3,4−ジメトキシシ
ンナモイル)アントラニル酸が和結晶として訂↓られる
。この結晶全ソイソプロビルエーテルから畳結晶し、個
黄白色の針状晶300rクカニイてチられる。
得られた結晶の融点、赤外剤・・1豫収スペクトル、核
磁気共鳴スペクトル、元素分析値(dすべで実施例1の
生成物と同じであった。
磁気共鳴スペクトル、元素分析値(dすべで実施例1の
生成物と同じであった。
製剤例1:カプセル剤
〔処方〕
アントラニル酸
賦形剤:トウモロコシでんぷん 88.5 my滑
滑沢剤ニステアリン酸マグネタウ 1.5クム 全量(lカプセル当り)t70yw 主紫であるN−(シス−3,4−ジメトキシシンナモイ
ル)アントラニル酸に、賦形部を加え、粉末のまま父は
顆粒状にし、ついで滑沢剤を加えて均叫に混和した後、
ll1lI質カプセルに充填する。
滑沢剤ニステアリン酸マグネタウ 1.5クム 全量(lカプセル当り)t70yw 主紫であるN−(シス−3,4−ジメトキシシンナモイ
ル)アントラニル酸に、賦形部を加え、粉末のまま父は
顆粒状にし、ついで滑沢剤を加えて均叫に混和した後、
ll1lI質カプセルに充填する。
製剤例2:錠剤
〔処方〕
主 薬:N−(シス−3,4−ツメ 40■トラニル
醪 賦形剤:結晶セルロース 20キ〃:トウ
モロコシで、んぶん 29η〃 :乳糖
40■崩壊斉11:カルシウムカル
ボキシメチ 20mgルセルロース g 合剤:ヒドロキシゾロビルセル口 5q−ス 滑沢剤ニステアリン酸マグネシウム 1即金階(1
錠当り) 155■主唇であるN−(シス−
3,4−ジメトキシシンナモイル)アントラニル酸に、
賦形剤、崩J#剤及び結合剤を加え均等に混和した後顆
粒状とし、ついで滑沢剤を加えて圧縮錠剤成型化する。
醪 賦形剤:結晶セルロース 20キ〃:トウ
モロコシで、んぶん 29η〃 :乳糖
40■崩壊斉11:カルシウムカル
ボキシメチ 20mgルセルロース g 合剤:ヒドロキシゾロビルセル口 5q−ス 滑沢剤ニステアリン酸マグネシウム 1即金階(1
錠当り) 155■主唇であるN−(シス−
3,4−ジメトキシシンナモイル)アントラニル酸に、
賦形剤、崩J#剤及び結合剤を加え均等に混和した後顆
粒状とし、ついで滑沢剤を加えて圧縮錠剤成型化する。
また、必要に応じて得られた錠剤に;r当な剤皮(例え
ば、ヒドロキシクロビルメチルセルロース、シェラツク
など)を施すことができる。
ば、ヒドロキシクロビルメチルセルロース、シェラツク
など)を施すことができる。
製剤例3:細粒剤
〔処方〕
ニル酸
賦形剤:トウモロコシでんぷん 80■〃 :乳
糖 802qM 合41 *ヒド
ロキシプロピルセルロース
30q流動化剤:軽質無水ケイ酸
2■主薬であるN−(シス−3,4−ジメトキ
シシンナモイル)アントラニル酸に、賦形剤及び結合剤
ケ加え、湿式練合造粒後、乾燥する。これを分級篩別し
て、粒子の大きなものを必要ならば破砕し、これらに軽
質蕪水ケイ酸を加えて均等に混合して細粒化する。
糖 802qM 合41 *ヒド
ロキシプロピルセルロース
30q流動化剤:軽質無水ケイ酸
2■主薬であるN−(シス−3,4−ジメトキ
シシンナモイル)アントラニル酸に、賦形剤及び結合剤
ケ加え、湿式練合造粒後、乾燥する。これを分級篩別し
て、粒子の大きなものを必要ならば破砕し、これらに軽
質蕪水ケイ酸を加えて均等に混合して細粒化する。
絹1図は本発明の化合物のラット脹脛細胞のヒスタミン
遊離に対する抑制作用(Compound 48/80
使用)を示すグラフ〔曲#AUN−(シス−3、4−&
’メトキシシンナモイル)アントラニル醜・群であり、
曲線BはN−(トランス−3,4−ジメトキシシンナモ
イル)アントラニル醍群である〕であり、第2図は本発
明の化合物の赤外線吸収スペクトルであり、第3図は本
発明の化合物の核磁気共鳴スペクトルである。 手続補正書(自うも) 昭和57年11月11日 特許庁長官 若杉和夫 殿 1、事件の表示 昭和57缶都゛許1!u年179976号2、発明の名
称 アントラニルt#/島虐2体 3、補正をする者 事件との関係 特許出願人 住 所束示fili中央区京備1丁目10輌3号4、代
理 人〒107 (#r!か2名) 6、補正の対象 明糺1ダ・の「発明の詳細な説明」のII向7、補正の
内容 別紙のとおり (1)明細書第1O頁訊4行にl −Date jとア
ルヲf −Dalg Jと訂正する。 (2) 同第14頁の第2表を別紙のとおり訂正する
。 以上
遊離に対する抑制作用(Compound 48/80
使用)を示すグラフ〔曲#AUN−(シス−3、4−&
’メトキシシンナモイル)アントラニル醜・群であり、
曲線BはN−(トランス−3,4−ジメトキシシンナモ
イル)アントラニル醍群である〕であり、第2図は本発
明の化合物の赤外線吸収スペクトルであり、第3図は本
発明の化合物の核磁気共鳴スペクトルである。 手続補正書(自うも) 昭和57年11月11日 特許庁長官 若杉和夫 殿 1、事件の表示 昭和57缶都゛許1!u年179976号2、発明の名
称 アントラニルt#/島虐2体 3、補正をする者 事件との関係 特許出願人 住 所束示fili中央区京備1丁目10輌3号4、代
理 人〒107 (#r!か2名) 6、補正の対象 明糺1ダ・の「発明の詳細な説明」のII向7、補正の
内容 別紙のとおり (1)明細書第1O頁訊4行にl −Date jとア
ルヲf −Dalg Jと訂正する。 (2) 同第14頁の第2表を別紙のとおり訂正する
。 以上
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、式 で示されるN−(シス−3,4−ソメトキシシンナモイ
ル)アントラニル酸及びその塩。 2式 で示されるN−(トランス−3,4−ソメトキシシンナ
モイル)アントラニル酸又はその塩の溶液に少なくとも
310〜3157Ll)L及び/又は360〜37nn
mの波長の紫外近情を含む光を照射することを特徴とす
る式 で示されるN−(シス−3,4−ソメトキシシンナモイ
ル)アントラニル酸・又はその塩の製造方法。 3、式 で示されるN−(シス−3,4−ジメトキシシン1モイ
ル)アントラニル酸又はその製薬学的に許容しうる塩ヲ
不効成分として含有することヲ佑徴とする抗アレルギー
剤。
Priority Applications (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP17997682A JPS5970654A (ja) | 1982-10-15 | 1982-10-15 | アントラニル酸誘導体 |
AU20100/83A AU2010083A (en) | 1982-10-15 | 1983-10-12 | Anthranilic acid derivative |
IL69956A IL69956A0 (en) | 1982-10-15 | 1983-10-12 | Anthranilic acid derivatives,their production and pharmaceutical compositions containing them |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP17997682A JPS5970654A (ja) | 1982-10-15 | 1982-10-15 | アントラニル酸誘導体 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP11810283A Division JPS5970655A (ja) | 1983-07-01 | 1983-07-01 | アントラニル酸誘導体の製造方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5970654A true JPS5970654A (ja) | 1984-04-21 |
JPH0318613B2 JPH0318613B2 (ja) | 1991-03-13 |
Family
ID=16075272
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP17997682A Granted JPS5970654A (ja) | 1982-10-15 | 1982-10-15 | アントラニル酸誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5970654A (ja) |
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS60214766A (ja) * | 1984-04-04 | 1985-10-28 | Terumo Corp | アミド誘導体およびこれを有効成分として含有する5−リポキシゲナ−ゼ作用阻害剤 |
US4587356A (en) * | 1981-09-01 | 1986-05-06 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Process for the production of nuclear substituted cinnamoylanthranilic acid derivatives |
WO1999007669A1 (en) * | 1997-08-05 | 1999-02-18 | American Home Products Corporation | Anthranilic acid analogs |
WO1999007670A1 (en) * | 1997-08-05 | 1999-02-18 | American Home Products Corporation | Anthranilic acid analogs |
US6127392A (en) * | 1997-08-05 | 2000-10-03 | American Home Products Corporation | Anthranilic acid analogs |
WO2004017953A1 (ja) * | 2002-08-21 | 2004-03-04 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | 筋肉疲労若しくは筋肉損傷およびそれらに起因する疾患の予防治療用組成物 |
US10404998B2 (en) | 2011-02-22 | 2019-09-03 | Sun Patent Trust | Moving picture coding method, moving picture coding apparatus, moving picture decoding method, and moving picture decoding apparatus |
-
1982
- 1982-10-15 JP JP17997682A patent/JPS5970654A/ja active Granted
Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4587356A (en) * | 1981-09-01 | 1986-05-06 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Process for the production of nuclear substituted cinnamoylanthranilic acid derivatives |
JPS60214766A (ja) * | 1984-04-04 | 1985-10-28 | Terumo Corp | アミド誘導体およびこれを有効成分として含有する5−リポキシゲナ−ゼ作用阻害剤 |
JPH0138780B2 (ja) * | 1984-04-04 | 1989-08-16 | Terumo Corp | |
WO1999007669A1 (en) * | 1997-08-05 | 1999-02-18 | American Home Products Corporation | Anthranilic acid analogs |
WO1999007670A1 (en) * | 1997-08-05 | 1999-02-18 | American Home Products Corporation | Anthranilic acid analogs |
US6127392A (en) * | 1997-08-05 | 2000-10-03 | American Home Products Corporation | Anthranilic acid analogs |
WO2004017953A1 (ja) * | 2002-08-21 | 2004-03-04 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | 筋肉疲労若しくは筋肉損傷およびそれらに起因する疾患の予防治療用組成物 |
US10404998B2 (en) | 2011-02-22 | 2019-09-03 | Sun Patent Trust | Moving picture coding method, moving picture coding apparatus, moving picture decoding method, and moving picture decoding apparatus |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH0318613B2 (ja) | 1991-03-13 |
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