JPH03176493A - 3―置換アルケニルセファロスポリン誘導体 - Google Patents
3―置換アルケニルセファロスポリン誘導体Info
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-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
[産業上の利用分野]
本発明は、新規なセファロスポリン誘導体に関し、
さらに詳しくは、式(I):
(式中、R1は置換されていてもよいフェニル基、R1
は水素原子または低級アルキル基、R3は−C00R◆
、−COR◆、−3o、R’、または−〇〇NHR’で
あり、ここにR4は低級アルキル基、R’は水素原子ま
たは低級アルキル基、nは1または2を表す) で示される3−置換アルケニルセファロスボリン化合物
に関するものである。
は水素原子または低級アルキル基、R3は−C00R◆
、−COR◆、−3o、R’、または−〇〇NHR’で
あり、ここにR4は低級アルキル基、R’は水素原子ま
たは低級アルキル基、nは1または2を表す) で示される3−置換アルケニルセファロスボリン化合物
に関するものである。
[従来技術と発明が解決すべき課題]
セファロスポリン誘導体は、その広範囲に及ぶ抗菌スペ
クトルにより、極めて有用な抗生物質の一群を構成して
いる。それらの内、3位に基ニーCH=CRで示される
置換アルケニル置換基を有するセファロスポリン誘導体
が既に、数多く提供されている(例えば、特公昭第62
−42874号公報および米国特許No、425542
3)。
クトルにより、極めて有用な抗生物質の一群を構成して
いる。それらの内、3位に基ニーCH=CRで示される
置換アルケニル置換基を有するセファロスポリン誘導体
が既に、数多く提供されている(例えば、特公昭第62
−42874号公報および米国特許No、425542
3)。
しかしながら、治療に携わる医療関係者ならば容易に理
解することであるが、抗生物質治療は、常に耐性菌の出
現と、それに打ち克つ抗生物質投与の繰り返しであるこ
とから、絶えず新規で有効な抗生物質の開発が求められ
ている。
解することであるが、抗生物質治療は、常に耐性菌の出
現と、それに打ち克つ抗生物質投与の繰り返しであるこ
とから、絶えず新規で有効な抗生物質の開発が求められ
ている。
特に、経口投与で有効であって副作用の少ない抗生物質
の開発は、常に望まれている。本発明者らは、これらの
点を考慮し、セフェム骨格の7位に例えばフェニルグリ
シル基のような大きい置換基、3位に置換アルケニル基
をもつ誘導体について種々検討を加えた。従来、7位に
フェニルグリシル基等を有するセフェム誘導体が経口吸
収性を示すためには、3位置換基は立体的に小さく親油
性の大きいものが好ましいとされてきた。このことは、
上記した特許公報等に記載されている化合物にも認めら
れ、通常、基: −CH=CRで示される3位置換基の
Rは、小さいアルキルやアルコキシアルキル基等に限定
されている。本発明者らは、これらの従来例とは異なる
観点から検討を重ねた結果、立体的に大きい親水性の3
位置換基を有し、分子全体の構造が特異的である一連の
7−フェニルグリシル−3−置換アルケニル誘導体が経
口投与に適すると同時に、広範なダラム陽性およびダラ
ム陰性菌、とりわけダラム陰性菌に高活性の抗菌作用を
有することを見出した。
の開発は、常に望まれている。本発明者らは、これらの
点を考慮し、セフェム骨格の7位に例えばフェニルグリ
シル基のような大きい置換基、3位に置換アルケニル基
をもつ誘導体について種々検討を加えた。従来、7位に
フェニルグリシル基等を有するセフェム誘導体が経口吸
収性を示すためには、3位置換基は立体的に小さく親油
性の大きいものが好ましいとされてきた。このことは、
上記した特許公報等に記載されている化合物にも認めら
れ、通常、基: −CH=CRで示される3位置換基の
Rは、小さいアルキルやアルコキシアルキル基等に限定
されている。本発明者らは、これらの従来例とは異なる
観点から検討を重ねた結果、立体的に大きい親水性の3
位置換基を有し、分子全体の構造が特異的である一連の
7−フェニルグリシル−3−置換アルケニル誘導体が経
口投与に適すると同時に、広範なダラム陽性およびダラ
ム陰性菌、とりわけダラム陰性菌に高活性の抗菌作用を
有することを見出した。
し課題を解決するための手段]
即ち、本発明は、上記した式(I〉:
(式中、R1は置換されていてもよいフェニル基、R1
は水素原子または低級アルキル基、R3は一000R’
、−COR’、−3O,R’、または−〇〇NHR’で
あり、ここにR4は低級アルキル基、R11は水素原子
または低級アルキル基、nは1または2を表す) で示される3−置換アルケニルセファロスボリン誘導体
を提供するものである。
は水素原子または低級アルキル基、R3は一000R’
、−COR’、−3O,R’、または−〇〇NHR’で
あり、ここにR4は低級アルキル基、R11は水素原子
または低級アルキル基、nは1または2を表す) で示される3−置換アルケニルセファロスボリン誘導体
を提供するものである。
R’の定義において、置換されていてもよいフェニル基
における置換針としては、フェノール保護基で保護され
ていてもよい水酸基、フッ素または塩素等のハロゲン原
子あるいはアミノ保護基で保護されていてもよいアミ7
基の1個またはそれ以上を挙げることができる。
における置換針としては、フェノール保護基で保護され
ていてもよい水酸基、フッ素または塩素等のハロゲン原
子あるいはアミノ保護基で保護されていてもよいアミ7
基の1個またはそれ以上を挙げることができる。
また、低級アルキルとは、炭素数1〜8個の直鎖状また
は分枝鎖状アルキル基を意味し、そのようなアルキル基
の例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル
、ブチル、イソブチル、第3級ブチル、シクロプロピル
、シクロブチル、ヘンチル、インペンチル、ネオペンチ
ル、第3級ペンチル、シクロペンチル、メチルシクロペ
ンチル、ヘキシル、メチルペンチル、ジメチルブチル、
シクロヘキシル、ヘプチル、メチルヘキシル、シクロヘ
プチル、メチルシクロペンチ、ジメチルペンチル、ジメ
チルシクロペンチル、オクチルなどを列挙できる。
は分枝鎖状アルキル基を意味し、そのようなアルキル基
の例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル
、ブチル、イソブチル、第3級ブチル、シクロプロピル
、シクロブチル、ヘンチル、インペンチル、ネオペンチ
ル、第3級ペンチル、シクロペンチル、メチルシクロペ
ンチル、ヘキシル、メチルペンチル、ジメチルブチル、
シクロヘキシル、ヘプチル、メチルヘキシル、シクロヘ
プチル、メチルシクロペンチ、ジメチルペンチル、ジメ
チルシクロペンチル、オクチルなどを列挙できる。
本発明にとって好ましい化合物は、R1がヒドロキシ、
保護ヒドロキシ、ハロゲン、メ/ルアミ/などで置換さ
れていてもよいフェニル、R1がH,lfk、R’がG
OOR’、R’7!l<CI 〜G 、フルキル、RI
IがC,−C,アルキルである化合物である。R1がp
−ヒドロキシフェニルまたはメタンスルホニルフェニル
、Rtが水L R’が一〇〇〇CHaであり、nが1で
ある化合物が特に好ましい。
保護ヒドロキシ、ハロゲン、メ/ルアミ/などで置換さ
れていてもよいフェニル、R1がH,lfk、R’がG
OOR’、R’7!l<CI 〜G 、フルキル、RI
IがC,−C,アルキルである化合物である。R1がp
−ヒドロキシフェニルまたはメタンスルホニルフェニル
、Rtが水L R’が一〇〇〇CHaであり、nが1で
ある化合物が特に好ましい。
本発明化合物は、式(■):
(式中、R′は上記の定義に従い、R1′はアルキル基
またはフェニル基、piおよびP3はアミノまたはカル
ボキシ保護基を表す) で示されるイリド化合物と、式(■):2 / HOC(CHt)nN (III)\ 3 (式中、R雪、R3およびnは上記定義に従う)で示さ
れるアルデヒド化合物とを反応させて式(■):(式中
、R’、R”、R3、Pl、Plおよびnは上記定義に
従う) で示される化合物を得、次いで、この化合物(IV)を
脱保護することにより製造することができる。
またはフェニル基、piおよびP3はアミノまたはカル
ボキシ保護基を表す) で示されるイリド化合物と、式(■):2 / HOC(CHt)nN (III)\ 3 (式中、R雪、R3およびnは上記定義に従う)で示さ
れるアルデヒド化合物とを反応させて式(■):(式中
、R’、R”、R3、Pl、Plおよびnは上記定義に
従う) で示される化合物を得、次いで、この化合物(IV)を
脱保護することにより製造することができる。
イリド体(n)とアルデヒド体(III)との反応は、
イリド体(n)に対し、アルデヒド体(I[I)を1〜
4当量用い、適当な溶媒中、−20〜150°Cにおい
て約1〜50時間行う。溶媒としては、強酸性のものを
除く通常の有機溶媒を用いることができるが、クロロホ
ルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン(THF)、
ベンゼンおよびトルエン等が特に好ましい。通常、水冷
ないし使用する溶媒の還流温度で、撹拌下に約1〜18
時間実施する。
イリド体(n)に対し、アルデヒド体(I[I)を1〜
4当量用い、適当な溶媒中、−20〜150°Cにおい
て約1〜50時間行う。溶媒としては、強酸性のものを
除く通常の有機溶媒を用いることができるが、クロロホ
ルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン(THF)、
ベンゼンおよびトルエン等が特に好ましい。通常、水冷
ないし使用する溶媒の還流温度で、撹拌下に約1〜18
時間実施する。
反応終了後、溶媒を留去すると、目的物質であるシス体
とトランス体との混合物が残留物として得られる。次い
で、適当な方法、例えば、シリカゲルカラムによるクロ
マト処理により目的とするシス体(IV)を分離する。
とトランス体との混合物が残留物として得られる。次い
で、適当な方法、例えば、シリカゲルカラムによるクロ
マト処理により目的とするシス体(IV)を分離する。
化合物(■)の脱保護は、β−ラクタム化合物の製造に
用いられる一般的な方法によって行うことができる。例
えば、アニソールおよびトリフルオロ酢酸中で、冷却下
に撹拌したのち、n−ヘキサン−エーテル中で析出させ
、沈澱をろ取し、HP−20カラムクロマト等の精製手
段に付すことにより、最終目的物質を得ることができる
。
用いられる一般的な方法によって行うことができる。例
えば、アニソールおよびトリフルオロ酢酸中で、冷却下
に撹拌したのち、n−ヘキサン−エーテル中で析出させ
、沈澱をろ取し、HP−20カラムクロマト等の精製手
段に付すことにより、最終目的物質を得ることができる
。
しかしながら、本発明化合物は、合成法によって限定さ
れるものではなく、当業者既知の反応を組合わせた別途
合成性を用いて得ることができる。
れるものではなく、当業者既知の反応を組合わせた別途
合成性を用いて得ることができる。
いずれの方法を採用する場合でも、必要に応して、アミ
ン、カルボン酸およびフェノールを保護する。
ン、カルボン酸およびフェノールを保護する。
そのような目的で用いる保護基としては、セファロスポ
リンの化学の分野で、分子中の他の部分に不都合な変化
を起こすことなく着脱可能なものとして知られているも
のを用いることができる。例として、以下のものがある
が、これらに限定されない。
リンの化学の分野で、分子中の他の部分に不都合な変化
を起こすことなく着脱可能なものとして知られているも
のを用いることができる。例として、以下のものがある
が、これらに限定されない。
[アミノ保護基]
アミノ保護基としては例えば炭素数1〜20の基であっ
て、例えば置換基を有し得る炭素数1〜8のアルキル(
第3級ブチル、メトキシメチル、メトキシエトキシメチ
ル、トリクロロエチル、テトラヒドロフラニル、トテラ
ヒドロピラニル等)、炭素数7〜20のアラルキル(ベ
ンジル、ジフェニルメチル、トリチル、トメキシベンジ
ル、ニトロベンジル、メチルベンジル等)、炭素数6〜
12のアリールチオにトロフェニルチオ等)、炭素数1
〜8のアルキリデン、炭素数7〜14のアラルキリデン
(置換基を有し得るベンジリデン)、アシル[炭素数l
〜8のアルカノイル(ホルミル、アセチル、クロロアセ
チル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル等)
、炭素数7〜15のアロイル(ベンゾイル、ニトロベン
ゾイル等)、炭素数2〜12のアルコキシカルボニル(
アルキル部分はメチル、エチル、プロピル、シクロプロ
ピルエチル、イソプロピル、ブチル、ヘキシル、イソブ
チル、トリクロロエチル、ピリジルメチル、シクロペン
チル、シクロヘキシル等である)、炭素数8〜15のア
ラルコキシカルボニル(アラルキル部分はベンジル、ジ
フェニルメチル、ニトロベンジル等)、炭素数l〜10
のスルホニル(メタンスルホニル、エタンスルホニル、
ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル等)、炭素数
3〜10の二塩基性Hアシル(サクシニル、フタロイル
等)、ハロスルホニル、炭素数o−ioのりん酸アシル
(ジアルコキシホスホリル、フエニルジクロロホスホリ
ル等)、その他]、炭素数3〜15のトリアルキルシリ
ル、炭素数3〜15のトリアルキルスタニル等が好まし
い。
て、例えば置換基を有し得る炭素数1〜8のアルキル(
第3級ブチル、メトキシメチル、メトキシエトキシメチ
ル、トリクロロエチル、テトラヒドロフラニル、トテラ
ヒドロピラニル等)、炭素数7〜20のアラルキル(ベ
ンジル、ジフェニルメチル、トリチル、トメキシベンジ
ル、ニトロベンジル、メチルベンジル等)、炭素数6〜
12のアリールチオにトロフェニルチオ等)、炭素数1
〜8のアルキリデン、炭素数7〜14のアラルキリデン
(置換基を有し得るベンジリデン)、アシル[炭素数l
〜8のアルカノイル(ホルミル、アセチル、クロロアセ
チル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル等)
、炭素数7〜15のアロイル(ベンゾイル、ニトロベン
ゾイル等)、炭素数2〜12のアルコキシカルボニル(
アルキル部分はメチル、エチル、プロピル、シクロプロ
ピルエチル、イソプロピル、ブチル、ヘキシル、イソブ
チル、トリクロロエチル、ピリジルメチル、シクロペン
チル、シクロヘキシル等である)、炭素数8〜15のア
ラルコキシカルボニル(アラルキル部分はベンジル、ジ
フェニルメチル、ニトロベンジル等)、炭素数l〜10
のスルホニル(メタンスルホニル、エタンスルホニル、
ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル等)、炭素数
3〜10の二塩基性Hアシル(サクシニル、フタロイル
等)、ハロスルホニル、炭素数o−ioのりん酸アシル
(ジアルコキシホスホリル、フエニルジクロロホスホリ
ル等)、その他]、炭素数3〜15のトリアルキルシリ
ル、炭素数3〜15のトリアルキルスタニル等が好まし
い。
[カルボキシ保護基]
カルボキシ保護基には分子中の他の部分に不都合な変化
を起こすことなく着脱可能な反応作用および医薬用カル
ボキシ保護基がある。
を起こすことなく着脱可能な反応作用および医薬用カル
ボキシ保護基がある。
反応用カルボキシ保護基としては炭素数19までのエス
テル形成基である炭素数1〜8のアルキル(メチル、メ
トキシメチル、エチル、エトキシメチル、ヨードエチル
、プロピル、イソプロピル、ブチル、・イソブチル、エ
トキシエチル、メチルチオエチル、メタンスルホニルエ
チル、トリクロロエチル、L−ブチル等)、炭素数3〜
8のアルケニル(プロペニル、アリル、プレニル、ヘキ
セニル、フェニルプロペニル、ジメチルへキセニル等)
、炭素数7〜19のアラルキル(ベンジル、メチルベン
ジル、ジメチルベンジル、メトキシベンジル、エトキシ
ベンジル、ニトロベンジル、アミノベンジル、ジフェニ
ルメチル、フェネチル、トリチル、ジ−t−ブチルヒド
ロキシベンジル、フタリジル、フェナシル等)、炭素数
6〜12のアリール(フェニル、トルイル、キシリル、
ジイソプロピルフェニル、トリクロロフェニル、ペンタ
クロロフェニル、インダニル等)、炭素数1〜12のN
−置換アミノ(アセトンオキシム、アセトフェノンオキ
シム、アセトアルドキシム、N−ヒドロキシこはく酸イ
ミド、N−ヒドロ牛シフタルイミド等とのエステルを構
成する基)、炭素数3〜12の炭化水素化シリル(トリ
メチルシリル、ジメチルメトキシシリル、t−ブチルジ
メチルシリル等)、炭素数3〜12の炭化水素化スタニ
ル(トリメチルスタニル等)等が好ましい。この保護基
部分も後述のような各種置換基を有していてもよい。こ
のカルボキシ保護基は最終目的物までに脱離されるので
、保護の目的を達する限り、その構造は必ずしも重要で
はなく、広範囲な均等基(アミド、炭酸またはカルボン
酸との酸無水物等)と置き換えられる。
テル形成基である炭素数1〜8のアルキル(メチル、メ
トキシメチル、エチル、エトキシメチル、ヨードエチル
、プロピル、イソプロピル、ブチル、・イソブチル、エ
トキシエチル、メチルチオエチル、メタンスルホニルエ
チル、トリクロロエチル、L−ブチル等)、炭素数3〜
8のアルケニル(プロペニル、アリル、プレニル、ヘキ
セニル、フェニルプロペニル、ジメチルへキセニル等)
、炭素数7〜19のアラルキル(ベンジル、メチルベン
ジル、ジメチルベンジル、メトキシベンジル、エトキシ
ベンジル、ニトロベンジル、アミノベンジル、ジフェニ
ルメチル、フェネチル、トリチル、ジ−t−ブチルヒド
ロキシベンジル、フタリジル、フェナシル等)、炭素数
6〜12のアリール(フェニル、トルイル、キシリル、
ジイソプロピルフェニル、トリクロロフェニル、ペンタ
クロロフェニル、インダニル等)、炭素数1〜12のN
−置換アミノ(アセトンオキシム、アセトフェノンオキ
シム、アセトアルドキシム、N−ヒドロキシこはく酸イ
ミド、N−ヒドロ牛シフタルイミド等とのエステルを構
成する基)、炭素数3〜12の炭化水素化シリル(トリ
メチルシリル、ジメチルメトキシシリル、t−ブチルジ
メチルシリル等)、炭素数3〜12の炭化水素化スタニ
ル(トリメチルスタニル等)等が好ましい。この保護基
部分も後述のような各種置換基を有していてもよい。こ
のカルボキシ保護基は最終目的物までに脱離されるので
、保護の目的を達する限り、その構造は必ずしも重要で
はなく、広範囲な均等基(アミド、炭酸またはカルボン
酸との酸無水物等)と置き換えられる。
塩形成基である医薬用カルボキシ保護基としてはペニシ
リン、セファロスポリンの分野で常用ノ生理学的に許容
し得るイオンとなる周期律表第1〜■族、第2〜4周期
に属する軽金属(リチウム、ナトリウム、カリウム、マ
グネシウム、カルシウム、アルミニウム等)およびアン
モニオ基(炭素数1〜12のアルキルアンモニウム(ト
リメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム、メチ
ルモルホリニウム等))、炭素数4〜9の芳香族塩基(
ピリジニオ、コリジニオ、ピコリニオ、キノリニオ、ジ
メチルアニリニオ等)等が好ましい。
リン、セファロスポリンの分野で常用ノ生理学的に許容
し得るイオンとなる周期律表第1〜■族、第2〜4周期
に属する軽金属(リチウム、ナトリウム、カリウム、マ
グネシウム、カルシウム、アルミニウム等)およびアン
モニオ基(炭素数1〜12のアルキルアンモニウム(ト
リメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム、メチ
ルモルホリニウム等))、炭素数4〜9の芳香族塩基(
ピリジニオ、コリジニオ、ピコリニオ、キノリニオ、ジ
メチルアニリニオ等)等が好ましい。
活性エステル形成基である医薬用カルボキシ保護基は主
として経口投与で抗菌活性を示すエステルを形成する。
として経口投与で抗菌活性を示すエステルを形成する。
代表例には炭素数2〜15の1−酸素置換アルキル(ア
ルカメイルオキシアルキル(アセトキシメチル、ピバロ
イルオキシメチル、シクロヘキサンアセトキシエチル等
)、炭素数3〜15のアルコキシカルボニルオキシアル
キル(エトキシカルボニルオキシエチル、インプロポキ
シカルボニルオ牛ジエチル、シクロヘキシルオキシカル
ボニルオキジエチル等)、炭素数2〜8のアルコキシア
ルキル(メトキシメチル等)、炭素数4〜8の2−オキ
サシクロアルキル(テトラヒドロピラニル等)等)、炭
素数8〜12の置換アラルキル(フェナシル、フタリジ
ル等)、炭素数6〜12のアリールくフェニル、インダ
ニル等)、炭素数2〜12のアルケニル(アリル、(2
−オキソ−113−ジオキソリル)メチル等)等が好ま
しい。
ルカメイルオキシアルキル(アセトキシメチル、ピバロ
イルオキシメチル、シクロヘキサンアセトキシエチル等
)、炭素数3〜15のアルコキシカルボニルオキシアル
キル(エトキシカルボニルオキシエチル、インプロポキ
シカルボニルオ牛ジエチル、シクロヘキシルオキシカル
ボニルオキジエチル等)、炭素数2〜8のアルコキシア
ルキル(メトキシメチル等)、炭素数4〜8の2−オキ
サシクロアルキル(テトラヒドロピラニル等)等)、炭
素数8〜12の置換アラルキル(フェナシル、フタリジ
ル等)、炭素数6〜12のアリールくフェニル、インダ
ニル等)、炭素数2〜12のアルケニル(アリル、(2
−オキソ−113−ジオキソリル)メチル等)等が好ま
しい。
[フェノール保護基]
フェノール保護基は塩、エステル、エーテルなどの形で
保護できる。
保護できる。
憔)−1ては軽金属(リチウム、ナトリウム、カリウム
、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等)塩とア
ンモニウム基(炭素数1〜12のアルキルアンモニウム
(メチルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、ジエ
チルアンモニウム、トリエチルアンモニウム、メチルモ
ルホリニウムW))、炭素数4〜9の芳香族塩基(ピリ
ジニオ、コリジニオ、ピコリニオ、キノリニオ、ジメチ
ルアニリニオ等)塩が好ましい。
、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等)塩とア
ンモニウム基(炭素数1〜12のアルキルアンモニウム
(メチルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、ジエ
チルアンモニウム、トリエチルアンモニウム、メチルモ
ルホリニウムW))、炭素数4〜9の芳香族塩基(ピリ
ジニオ、コリジニオ、ピコリニオ、キノリニオ、ジメチ
ルアニリニオ等)塩が好ましい。
エーテル形成基としては脱離容易な炭素数1〜8のアル
キル(メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、t−ブ
チル、シクロペンチル、メトキシメチル、メトキシエト
キシメチル等)、単環異項環基(テトラヒドロピラニル
、テトラヒドロフラ=/L4)、JjdR1k2〜9の
アルケニル(エノールエーテル、エナミン等を形成)、
炭素数3〜18の炭化水素化シリルまたはスタニル(ト
リメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチル−t−ブ
チルシリル、トリメチルスタニル、ジメチルフェニルシ
リル、ジフェニル−t−ブチルシリル、トリフェニルシ
リル、ジメチル−t−ペンチルシリル、ジメチルメトキ
シシリル等)、炭素数7〜15のアラルキル(ベンジル
、p−メトキシベンジル、トリフェニルメチル、置換ジ
フェニルメチル、フェナシル等)、炭素数1〜10のア
リール基、例えば炭素環のアリール基(フェニル、ナフ
チル、インデニル、インダニル、テトラリニル等)、異
項環アリール基(フリル、チエニル、ピロリル、オキサ
シリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テ
トラゾリル、ピリジル、ピラニル、インドリル、ベンゾ
イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル等)が好ま
しい。
キル(メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、t−ブ
チル、シクロペンチル、メトキシメチル、メトキシエト
キシメチル等)、単環異項環基(テトラヒドロピラニル
、テトラヒドロフラ=/L4)、JjdR1k2〜9の
アルケニル(エノールエーテル、エナミン等を形成)、
炭素数3〜18の炭化水素化シリルまたはスタニル(ト
リメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチル−t−ブ
チルシリル、トリメチルスタニル、ジメチルフェニルシ
リル、ジフェニル−t−ブチルシリル、トリフェニルシ
リル、ジメチル−t−ペンチルシリル、ジメチルメトキ
シシリル等)、炭素数7〜15のアラルキル(ベンジル
、p−メトキシベンジル、トリフェニルメチル、置換ジ
フェニルメチル、フェナシル等)、炭素数1〜10のア
リール基、例えば炭素環のアリール基(フェニル、ナフ
チル、インデニル、インダニル、テトラリニル等)、異
項環アリール基(フリル、チエニル、ピロリル、オキサ
シリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テ
トラゾリル、ピリジル、ピラニル、インドリル、ベンゾ
イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル等)が好ま
しい。
エステル形成基には炭素数14までのアシル基、例えば
、カルボン酸アシル(ホルミル、アセチル、プロピオニ
ル、ピバロイル、オクチル等の炭素数1〜10の直鎖、
分枝または環状の置換または非置換アルカノニル、単環
または双環でヘテロ原子を有し得る置換または非置換ア
ロイル(ベンゾイル、トルオイル、キシロイル等の単環
アロイル)、アラルカッイル(フェニルアセチル、フェ
ニルプロピオニル等)、アリールアルケノイル(フェニ
ルアクリル等)、炭素数1〜10のスルホン酸アシル(
メタンスルホニル、エタンスルホニル、プロパンスルホ
ニル等のアルキルスルホニル、ベンゼンスルホニル、ト
ルエンスルホニル、ブロモベンゼンスルホニル等のアリ
ールスルホニル等)、炭素数2〜10の炭酸アシル(カ
ルバモイル、カルボアルフキシ、カルボアラルコキシ等
のアルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、
p−メトキシベンジルオキシカルボニル、p−エトキシ
ベンジルオキシカルボニル、ニトロベンジルオキシカル
ボニル等のアラルキルカルボニル、アリルオキシカルボ
ニル、イソブテニルオキシカルボニル等のアルケニルオ
キシカルボニル等)、スルホ等が好ましい。
、カルボン酸アシル(ホルミル、アセチル、プロピオニ
ル、ピバロイル、オクチル等の炭素数1〜10の直鎖、
分枝または環状の置換または非置換アルカノニル、単環
または双環でヘテロ原子を有し得る置換または非置換ア
ロイル(ベンゾイル、トルオイル、キシロイル等の単環
アロイル)、アラルカッイル(フェニルアセチル、フェ
ニルプロピオニル等)、アリールアルケノイル(フェニ
ルアクリル等)、炭素数1〜10のスルホン酸アシル(
メタンスルホニル、エタンスルホニル、プロパンスルホ
ニル等のアルキルスルホニル、ベンゼンスルホニル、ト
ルエンスルホニル、ブロモベンゼンスルホニル等のアリ
ールスルホニル等)、炭素数2〜10の炭酸アシル(カ
ルバモイル、カルボアルフキシ、カルボアラルコキシ等
のアルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、
p−メトキシベンジルオキシカルボニル、p−エトキシ
ベンジルオキシカルボニル、ニトロベンジルオキシカル
ボニル等のアラルキルカルボニル、アリルオキシカルボ
ニル、イソブテニルオキシカルボニル等のアルケニルオ
キシカルボニル等)、スルホ等が好ましい。
本発明化合物にとって好ましいアミノ保護基はt−ブト
キシカルボニル(B oc) 、カルボキシおよびフェ
ノール保護基はパラメトキシベンジル(pMB)である
。
キシカルボニル(B oc) 、カルボキシおよびフェ
ノール保護基はパラメトキシベンジル(pMB)である
。
[効果]
本発明化合物は、セファレキシン(CEX)、セファク
ロル(CCL)あるいは文献記載の下記式(): で示される化合物と比較し、下記の表1に示すように経
口投与で優れた抗菌作用を示した。表1から、本発明化
合物の最小発育阻止濃度(MIC)はこれらの既知物質
との比較においてダラム陽性菌である溶血性連鎖球菌(
S treptococcus pyogenesC−
203株)に対しても優れているが、ダラム陰性閑であ
る大腸菌(E、coli H株、JC−2株)や肺炎桿
菌(K、pneun+oniae S R1株)に対し
、特に優れていることが分かる。また、マウス経口投与
後2時間までの尿中回収率(U R1)lrll)によ
り測定した経口吸収性は化合物(A)に比べて有意に高
くなっている。例えば、化合物[8]の場合には、52
、lを示しており、臨床上有用な経口吸収性を有するこ
とが分かる。
ロル(CCL)あるいは文献記載の下記式(): で示される化合物と比較し、下記の表1に示すように経
口投与で優れた抗菌作用を示した。表1から、本発明化
合物の最小発育阻止濃度(MIC)はこれらの既知物質
との比較においてダラム陽性菌である溶血性連鎖球菌(
S treptococcus pyogenesC−
203株)に対しても優れているが、ダラム陰性閑であ
る大腸菌(E、coli H株、JC−2株)や肺炎桿
菌(K、pneun+oniae S R1株)に対し
、特に優れていることが分かる。また、マウス経口投与
後2時間までの尿中回収率(U R1)lrll)によ
り測定した経口吸収性は化合物(A)に比べて有意に高
くなっている。例えば、化合物[8]の場合には、52
、lを示しており、臨床上有用な経口吸収性を有するこ
とが分かる。
表1
式(1)の化合物のMICおよび経口吸収性−従来化合
物との比較 *);a:スタフィロコッカス・アウレウス(S ta
phylococcus aureus)209P
JC−1 b;スタフィロコッカス・アウレウス C:スタフィロコッカス・アウレウス d:ストレブトコッカス・ピオゲネス (S treptococcus pyogenes)
m1th R14 −203 e:ストレプトコッカス・ニューモニエ(S trep
tococcus pneumoniae)ype ■ r:エシェリキア・コリII (Escherichia coli)g;エシェリキ
ア・コリ JC−2 h:クレブシェラ・ニューモニエ (K 1ebsiella pneumoniae)1
ll iニブロチウス・ミラピリス (Proteus m1rabilis)R−4 j;プロテウス・ブルガリス (P roteus vulgaris)BLI6−:
マウス経口投与15分後の血中濃度UR,h:マウス経
口投与2時間後の尿中回収率表中の数値は、標準的な抗
生物質の抗菌活性測定法、および化合物の経口吸収性試
験に従って求められた。
物との比較 *);a:スタフィロコッカス・アウレウス(S ta
phylococcus aureus)209P
JC−1 b;スタフィロコッカス・アウレウス C:スタフィロコッカス・アウレウス d:ストレブトコッカス・ピオゲネス (S treptococcus pyogenes)
m1th R14 −203 e:ストレプトコッカス・ニューモニエ(S trep
tococcus pneumoniae)ype ■ r:エシェリキア・コリII (Escherichia coli)g;エシェリキ
ア・コリ JC−2 h:クレブシェラ・ニューモニエ (K 1ebsiella pneumoniae)1
ll iニブロチウス・ミラピリス (Proteus m1rabilis)R−4 j;プロテウス・ブルガリス (P roteus vulgaris)BLI6−:
マウス経口投与15分後の血中濃度UR,h:マウス経
口投与2時間後の尿中回収率表中の数値は、標準的な抗
生物質の抗菌活性測定法、および化合物の経口吸収性試
験に従って求められた。
以上の結果は、本発明の式(()で示される化合物の抗
菌作用、特にダラム陰性菌に対する作用が優れており、
また、経口吸収性が従来化合物(A)(尿中回収率はわ
ずかに1.5である)に比べて著しく高いことを示して
いる。このことから、本発明化合物と従来化合物とは、
単なる3位置換アルケニル基における置換骨の相違に止
どまらず、分子全体として異なった構造を有するものと
考えられる。
菌作用、特にダラム陰性菌に対する作用が優れており、
また、経口吸収性が従来化合物(A)(尿中回収率はわ
ずかに1.5である)に比べて著しく高いことを示して
いる。このことから、本発明化合物と従来化合物とは、
単なる3位置換アルケニル基における置換骨の相違に止
どまらず、分子全体として異なった構造を有するものと
考えられる。
以下に実施例を挙げ、本発明をさらに詳しく説明する。
なお、以下の実施例において、PMBはバラメトキシベ
ンジル、Bocはt−ブトキシカルボニルを表す略語で
ある。
ンジル、Bocはt−ブトキシカルボニルを表す略語で
ある。
(以下余白)
実施例1
(1)化合物[3コの合成
[1]
[3]
イリド化合物[lコ3.81 g<3.75mmol)
を含むクロロホルム50村溶液にアルデヒド体[2]2
g(20mmol)を加え15時間還流、撹拌する。
を含むクロロホルム50村溶液にアルデヒド体[2]2
g(20mmol)を加え15時間還流、撹拌する。
反応液を冷却後水洗し、M g S OA上で乾燥、次
いで溶媒を減圧留去する。得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマト(展開液;酢酸エチルエステル:塩化メチ
レン=1:1)すればシス体、トランス体混合物0.6
71F(23%)と目的とする純粋なシス体[3] 0
.239(8%)が得られる。
いで溶媒を減圧留去する。得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマト(展開液;酢酸エチルエステル:塩化メチ
レン=1:1)すればシス体、トランス体混合物0.6
71F(23%)と目的とする純粋なシス体[3] 0
.239(8%)が得られる。
[3]
1.42(9H,s)、
”HNMR(CDCIs):δ
1.91(3H,s)、3.19.
3.48(2H,ABq、J = 18Hz)、3.6
5(2H,m)、3.81 (6H,s)、4.95(
LH,d、J=5Hz)、 4.98(2H,s)、5.l 6(2H,s)、5、
55(3H,m)、 5.80(LH,dd、J=5.9Hz)、6、12(
L H,d、 J = l I Hz)、6.53(I
H,d、J=9Hz)、 8、87〜6.98 (6H,s)、 7.25〜7.37(6H,m) I R(CHCI23) : 1780.1705.1
685、1670c肩 (2)脱保護による化合物[4]の合成[3コ [4] (1)で得られた化合物[3] 230J11?(0,
29111mol)を水冷しアニソール0.5x12、
トリフルオロ酢酸2.5xf2を加え、同温度で1時間
撹拌する。
5(2H,m)、3.81 (6H,s)、4.95(
LH,d、J=5Hz)、 4.98(2H,s)、5.l 6(2H,s)、5、
55(3H,m)、 5.80(LH,dd、J=5.9Hz)、6、12(
L H,d、 J = l I Hz)、6.53(I
H,d、J=9Hz)、 8、87〜6.98 (6H,s)、 7.25〜7.37(6H,m) I R(CHCI23) : 1780.1705.1
685、1670c肩 (2)脱保護による化合物[4]の合成[3コ [4] (1)で得られた化合物[3] 230J11?(0,
29111mol)を水冷しアニソール0.5x12、
トリフルオロ酢酸2.5xf2を加え、同温度で1時間
撹拌する。
反応液をn−ヘキサン20mQおよびエーテル10xQ
の混合液中へ撹拌しながら加え、析出した沈澱をろ取し
エーテル洗浄する。得られた粉末をHP20(ダイヤイ
オン、三菱化成)カラムクロマト(展開液:水100%
)した後、凍結乾燥すれば11119(86%)の最終
目的化合物[4]が得られる。
の混合液中へ撹拌しながら加え、析出した沈澱をろ取し
エーテル洗浄する。得られた粉末をHP20(ダイヤイ
オン、三菱化成)カラムクロマト(展開液:水100%
)した後、凍結乾燥すれば11119(86%)の最終
目的化合物[4]が得られる。
[4]:
IHNMR(DtO):δ1.8B(3H,s)、3.
12.3.41 (2H,ABq、J = 18Hz)
、3.49〜3.85 (2H,m)、 5.08(I H,d、 J =5Hz)、5、09(
I H,s)、5.45(IH,m)、5.65(IH
,d、J =5Hz)、5.97(LH,d、J=l
IHz)、6、92(2H,d、 J = 9 Hz)
、7.32(2H,d、J =9Hz) I R(Nujol) : 1761.1690cx
[1]+OHCNHCOOMe [7]トランス体 上記反応を還流条件下、および低温条件下で行った。
12.3.41 (2H,ABq、J = 18Hz)
、3.49〜3.85 (2H,m)、 5.08(I H,d、 J =5Hz)、5、09(
I H,s)、5.45(IH,m)、5.65(IH
,d、J =5Hz)、5.97(LH,d、J=l
IHz)、6、92(2H,d、 J = 9 Hz)
、7.32(2H,d、J =9Hz) I R(Nujol) : 1761.1690cx
[1]+OHCNHCOOMe [7]トランス体 上記反応を還流条件下、および低温条件下で行った。
1)還流条件下における合成
イリド化合物[1] 3.089(3゜2曲o1)を含
むクロロホルム50j112溶液にアルデヒド体[5]
2゜079(17,7mmol)を加え1.5時間還
流撹拌する。実施例1(1)と同様に後処理を行なった
後、シリカゲルカラムクロマト(展開液;酢エチ:トル
エン−1:2)すればシス体[6] 0.799(31
%)およびトランス体[7] 0.21g(8%)が得
られる。
むクロロホルム50j112溶液にアルデヒド体[5]
2゜079(17,7mmol)を加え1.5時間還
流撹拌する。実施例1(1)と同様に後処理を行なった
後、シリカゲルカラムクロマト(展開液;酢エチ:トル
エン−1:2)すればシス体[6] 0.799(31
%)およびトランス体[7] 0.21g(8%)が得
られる。
2)低温条件下の合成
イリド化合物[1] 0.449(0,46mmol)
を含むクロロホルム20mQ溶液を一5℃に冷却シ、こ
こへアルデヒド体[5コ 0.169(1,38mmo
l)を加え同温度で16時間放置する。反応液を水洗し
MgSO3上で乾燥後、溶媒を留去して残渣をシリカゲ
ルクロマト(展開液:酸ニス:トルエン=1:l)すれ
ばシス体[6] 0.219(57%)、トランス体[
7] 0,02g(5%)が得られる。
を含むクロロホルム20mQ溶液を一5℃に冷却シ、こ
こへアルデヒド体[5コ 0.169(1,38mmo
l)を加え同温度で16時間放置する。反応液を水洗し
MgSO3上で乾燥後、溶媒を留去して残渣をシリカゲ
ルクロマト(展開液:酸ニス:トルエン=1:l)すれ
ばシス体[6] 0.219(57%)、トランス体[
7] 0,02g(5%)が得られる。
シス体[6]
’HNMR(CDC12s):δ1.42(9H,s)
、3.18.3.45(2H,ABq、J=18Hz)
、3.45〜3.70(2H,m)、 3.64(3H,s)、3.81 (6H,s)、4.
96(LH,d、J=5Hz)、 4.98(2H,s)、5.16(2H,s)、5.5
2(2H,m)、 5.80(IH,dd、J=5.9Hz)、8.11(
IH,d、J=11Hz)、6.86〜6.98 (6
H,m)、 7.24〜7.37(6H,m) IR(CDC12s): 1780.1715CI−’
上!Z王生[U ’HNMR(CDCQ、):δ1.42(9H,s)、
3.40,3.50(2H,ABq、J=18Hz)、
3.64〜3.90(2H,m)、 3.69(3H,s)、3.81 (6H,s)、4、
90(L H,d、 J = 5 Hz)、4、98
(2H,s)、5.13(l H,m)、5、20 (
2H,s)、 5.53(LH,d、J=5Hz)、 5.77(IH,dd、J=5.9Hz)、6.87〜
6.98 (6H,i)、 7.16〜7.37(6H,m) I R(CHC12S) : 1775.1710cy
p−’(2)脱保護による化合物8の合成 [8] (1)で得た化合物[6] 66 Ta2<0.83m
ll1ol)を水冷しアニソール1x17.トリフルオ
ロ酢酸5村を加え同温度で1時間撹拌する。反応液をn
−ヘキサン40xQsエーテル20xQ混含液中へ撹拌
しながら加え、実施例1(2)と同様に処理した後、H
P−20カラムクロマト(展開液:メタノール:水=
1 :4)にかけ、次いで凍結乾燥すれば最終目的物質
[8]320n(83%)が得られる。
、3.18.3.45(2H,ABq、J=18Hz)
、3.45〜3.70(2H,m)、 3.64(3H,s)、3.81 (6H,s)、4.
96(LH,d、J=5Hz)、 4.98(2H,s)、5.16(2H,s)、5.5
2(2H,m)、 5.80(IH,dd、J=5.9Hz)、8.11(
IH,d、J=11Hz)、6.86〜6.98 (6
H,m)、 7.24〜7.37(6H,m) IR(CDC12s): 1780.1715CI−’
上!Z王生[U ’HNMR(CDCQ、):δ1.42(9H,s)、
3.40,3.50(2H,ABq、J=18Hz)、
3.64〜3.90(2H,m)、 3.69(3H,s)、3.81 (6H,s)、4、
90(L H,d、 J = 5 Hz)、4、98
(2H,s)、5.13(l H,m)、5、20 (
2H,s)、 5.53(LH,d、J=5Hz)、 5.77(IH,dd、J=5.9Hz)、6.87〜
6.98 (6H,i)、 7.16〜7.37(6H,m) I R(CHC12S) : 1775.1710cy
p−’(2)脱保護による化合物8の合成 [8] (1)で得た化合物[6] 66 Ta2<0.83m
ll1ol)を水冷しアニソール1x17.トリフルオ
ロ酢酸5村を加え同温度で1時間撹拌する。反応液をn
−ヘキサン40xQsエーテル20xQ混含液中へ撹拌
しながら加え、実施例1(2)と同様に処理した後、H
P−20カラムクロマト(展開液:メタノール:水=
1 :4)にかけ、次いで凍結乾燥すれば最終目的物質
[8]320n(83%)が得られる。
[8コニ
’HNMR(D、O):δ3.19.
3.46(2H,ABq、 J = 18Hz)、3.
48−3.82(2H,m)、3.61 (3H,s)
、5、13(I H,d、 J =5Hz)、5、15
(I H,s)、5.52(I H,m)、5、71
(I H,d、 J =5Hz)、6.01(IH,d
、J=t IHz)、6.97(2H,d、 J =9
Hz)、7.38(2H,d、 J =9Hz)I R
(Nujol) : 1760. 1685cm−’[
9] (1)で得たトランス体[7コ 19 ’?t9<0.25n+ ff1ol)ヲ水冷し、アニソール0.5xQ、トリフ
ルオロ酢酸2.5xQを加え同温度で1時間撹拌する。
48−3.82(2H,m)、3.61 (3H,s)
、5、13(I H,d、 J =5Hz)、5、15
(I H,s)、5.52(I H,m)、5、71
(I H,d、 J =5Hz)、6.01(IH,d
、J=t IHz)、6.97(2H,d、 J =9
Hz)、7.38(2H,d、 J =9Hz)I R
(Nujol) : 1760. 1685cm−’[
9] (1)で得たトランス体[7コ 19 ’?t9<0.25n+ ff1ol)ヲ水冷し、アニソール0.5xQ、トリフ
ルオロ酢酸2.5xQを加え同温度で1時間撹拌する。
実施例1(2)と同様に処理し、HP−20カラムクロ
マト(展開液;メタ/−ル:水= 1 :4)にかけた
後、凍結乾燥すれば60o(79%yの最終目的物質[
9]が得られる。
マト(展開液;メタ/−ル:水= 1 :4)にかけた
後、凍結乾燥すれば60o(79%yの最終目的物質[
9]が得られる。
[9]:
’HNMR(D、O):δ3.48(2H,s)、3.
65(3H,s)、3.78(2H,m)、5.07(
I H,d、 J =5Hz)、5、14(、I H,
s)、 5.68(LH,d、J=5Hz)、 6.53(LH,d、J=16Hz)、6、97(2H
,d、 J =9Hz)、7.37(2H,d、J=9
Hz) I R(Nujol) : 1759、l 6845c
m−’寒換週旦 (1)化合物[11]の合成 [1] + OHCNH30Je イリド化合物[Iコ3.611F(3,75mmol)
を含むクロロホルムLoom(2液にアルデヒド体[1
0]1、799(13mnol)を加え1時間還流撹拌
する。
65(3H,s)、3.78(2H,m)、5.07(
I H,d、 J =5Hz)、5、14(、I H,
s)、 5.68(LH,d、J=5Hz)、 6.53(LH,d、J=16Hz)、6、97(2H
,d、 J =9Hz)、7.37(2H,d、J=9
Hz) I R(Nujol) : 1759、l 6845c
m−’寒換週旦 (1)化合物[11]の合成 [1] + OHCNH30Je イリド化合物[Iコ3.611F(3,75mmol)
を含むクロロホルムLoom(2液にアルデヒド体[1
0]1、799(13mnol)を加え1時間還流撹拌
する。
反応液より減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマト処理(展開液:塩化メチレン;酢エチ=i
:1)すれば、シス体[11コとトランス体との混合物
1.019(33%)と目的とする純粋なシス体[11
] 0.429(14%)が得られる。
ラムクロマト処理(展開液:塩化メチレン;酢エチ=i
:1)すれば、シス体[11コとトランス体との混合物
1.019(33%)と目的とする純粋なシス体[11
] 0.429(14%)が得られる。
[11]:
’HNMR(CD012g):δ1.42(9H,s)
、2、87(3H,s)、3.12. 3.41(2H,ABq、J−18Hz)、3.46〜
3.74(2H,n+)、 3.81(6H,s)、 4.96(IH,d、J=5Hz)、 4.98(2H,s)、5.16(2H,s)、5.5
3(LH,d、J=6Hz)、 5、55(I H,n)、 5、80(I H,dd、 J 〜5.9Hz)、6.
10(IH,d、J= 12Hz)、6、87〜6.9
8 (6H,m)、 7.27〜7.37 (6H,an) I R(CHC(2s) : 1785.1720゜1
699CJI−直 [12] 化合物[11コ320m9(0,39mmol)を水冷
し、アニソール0.5iQ、)リフルオロ酢酸2.5x
+2を加え同温度で1時間撹拌する。実施例1(2)と
同様の処理を行ない、HP−20カラムクロマト処理(
展開液;メタノール:水= 1 :4)L、次いで、凍
結乾燥すれば140yy(74%)の最終目的物質[1
2]が得られる。
、2、87(3H,s)、3.12. 3.41(2H,ABq、J−18Hz)、3.46〜
3.74(2H,n+)、 3.81(6H,s)、 4.96(IH,d、J=5Hz)、 4.98(2H,s)、5.16(2H,s)、5.5
3(LH,d、J=6Hz)、 5、55(I H,n)、 5、80(I H,dd、 J 〜5.9Hz)、6.
10(IH,d、J= 12Hz)、6、87〜6.9
8 (6H,m)、 7.27〜7.37 (6H,an) I R(CHC(2s) : 1785.1720゜1
699CJI−直 [12] 化合物[11コ320m9(0,39mmol)を水冷
し、アニソール0.5iQ、)リフルオロ酢酸2.5x
+2を加え同温度で1時間撹拌する。実施例1(2)と
同様の処理を行ない、HP−20カラムクロマト処理(
展開液;メタノール:水= 1 :4)L、次いで、凍
結乾燥すれば140yy(74%)の最終目的物質[1
2]が得られる。
[12]:
’HNMR(D、O):63.04(3H,s)、3.
20.3.45(2H,ABq、J=48Hz)、3.
51〜3.82(2H,+++)、5、13(l H,
d、 J =5Hz)、5、15(I H,s)、5.
60(I H,m)、5.72(IH,d、J=5Hz
)、 6.08(LH,d、J=11Hz)、6.97(2H
,d、J=9Hz)、 7.38(2H,d、J=9Hz) I R(Nujol) : 1758.168 la「
’g塁何1 (1)[14コの合成 [13] [14] イリド化合物[13コ2.48y(3mmol)を含む
クロロホルム100i12液にアルデヒド体[5]
1゜629(13,8+++mol)を加え1時間還流
撹拌する。
20.3.45(2H,ABq、J=48Hz)、3.
51〜3.82(2H,+++)、5、13(l H,
d、 J =5Hz)、5、15(I H,s)、5.
60(I H,m)、5.72(IH,d、J=5Hz
)、 6.08(LH,d、J=11Hz)、6.97(2H
,d、J=9Hz)、 7.38(2H,d、J=9Hz) I R(Nujol) : 1758.168 la「
’g塁何1 (1)[14コの合成 [13] [14] イリド化合物[13コ2.48y(3mmol)を含む
クロロホルム100i12液にアルデヒド体[5]
1゜629(13,8+++mol)を加え1時間還流
撹拌する。
反応液を冷却後、水洗し、Mg5Oa上で乾燥した後、
溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト(
展開液;トルエン:酢エチー1:1)すれば、シス体[
14コとトランス体との混合物0.409(20%)と
目的とする純粋なシス体[14]0゜57g(28%)
が得られる。
溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト(
展開液;トルエン:酢エチー1:1)すれば、シス体[
14コとトランス体との混合物0.409(20%)と
目的とする純粋なシス体[14]0゜57g(28%)
が得られる。
[14コニ
’HNMR(CDC123):δ1.42(9H,s)
、3.17.3.44(2H,ABq、J=18Hz)
、3、41〜3.74 (2H,m)、 3.84(3H,s)、3.81 (3H,s)、4.
95(IH,d、J =5Hz)、5.15(2H,s
)、5.50(・IH,l11)、5.62(IH,d
、J=6Hz)、 5.80(IH,dd、J=5.9Hz)、6、1O(
L H,d、 J = 12Hz)、6.89(2H,
d、J=9Hz)、 7.31(2H,d、J=9Hz)、 7.37(5H,5) IR(CDC123)+ 1781,1715.170
0cx−’ [15コ 化合物[14] 55219<0 83 mmol)を水冷し、 アニソール0.5yQ、hリフルオロ酢酸2.5x12
を加え同温度で1時間撹拌する。実施例1(2)と同様
の処理を行ない、HP−20カラムクロマト処理(展開
液;メタノール:水=3ニア)L、次いで、凍結乾燥す
れば2BOn(76%)の最終目的物質[15]が得ら
れる。
、3.17.3.44(2H,ABq、J=18Hz)
、3、41〜3.74 (2H,m)、 3.84(3H,s)、3.81 (3H,s)、4.
95(IH,d、J =5Hz)、5.15(2H,s
)、5.50(・IH,l11)、5.62(IH,d
、J=6Hz)、 5.80(IH,dd、J=5.9Hz)、6、1O(
L H,d、 J = 12Hz)、6.89(2H,
d、J=9Hz)、 7.31(2H,d、J=9Hz)、 7.37(5H,5) IR(CDC123)+ 1781,1715.170
0cx−’ [15コ 化合物[14] 55219<0 83 mmol)を水冷し、 アニソール0.5yQ、hリフルオロ酢酸2.5x12
を加え同温度で1時間撹拌する。実施例1(2)と同様
の処理を行ない、HP−20カラムクロマト処理(展開
液;メタノール:水=3ニア)L、次いで、凍結乾燥す
れば2BOn(76%)の最終目的物質[15]が得ら
れる。
[15]:
’HNMR(D、O):δ3.15.
3.42(2H,ABq、J=18Hz)、3.45〜
3.80(2H,m)、 3.59(3H,s)、 5.12(LH,d、J−5Hz)、 5、19(I H,s)、5.47(L H,m)、5
.71(IH,d、J=5Hz)、 5.96(I H,d、 J = 12Hz)、7.6
0(5H,s) I R(Nujol) : 1761.1690ct−
’X旌致互 (1)[17]の合成 E16] イリド化合物[16] 4.179(4,17mmol
)を含むクロロホルム1003112液にアルデヒド体
[5]1、729(14,7mn+ol)を加え1時間
還流撹拌する。実施例りと同様に処理した後シリカゲル
カラムクロマト(展開a;)ルエン:酢ニス−1:1)
すれば、0.689(19%)の粉末が得られる。この
ものはトランス体を含むためシス体[17]の純度は8
0%である。
3.80(2H,m)、 3.59(3H,s)、 5.12(LH,d、J−5Hz)、 5、19(I H,s)、5.47(L H,m)、5
.71(IH,d、J=5Hz)、 5.96(I H,d、 J = 12Hz)、7.6
0(5H,s) I R(Nujol) : 1761.1690ct−
’X旌致互 (1)[17]の合成 E16] イリド化合物[16] 4.179(4,17mmol
)を含むクロロホルム1003112液にアルデヒド体
[5]1、729(14,7mn+ol)を加え1時間
還流撹拌する。実施例りと同様に処理した後シリカゲル
カラムクロマト(展開a;)ルエン:酢ニス−1:1)
すれば、0.689(19%)の粉末が得られる。この
ものはトランス体を含むためシス体[17]の純度は8
0%である。
[17]:
IHNMR(CDC12,):δ1.42(9H,s)
、3.18.3.44(2H,ABq、J=18Hz)
、3.45〜3.75(2H,m)、 3.64(3H,s)、3.81(6H,s)、4.9
5(LH,d、J=5Hz)、 5.08(2H,s)、5.15(2H,s)、5、5
2(I H,m)、 5、63(I H,d、 J =6Hz>、5、77(
I H,dd、 J =5.9Hz)、6.09(IH
,d、J=12Hz)、6.86〜6.97(6H,m
)、 7.15〜7.40(5H,1i) I R(CHCff*) : l 790.1720
.1695cm−’ [18] (1)で得た化合物[17] 0.881F(0,81
mm。
、3.18.3.44(2H,ABq、J=18Hz)
、3.45〜3.75(2H,m)、 3.64(3H,s)、3.81(6H,s)、4.9
5(LH,d、J=5Hz)、 5.08(2H,s)、5.15(2H,s)、5、5
2(I H,m)、 5、63(I H,d、 J =6Hz>、5、77(
I H,dd、 J =5.9Hz)、6.09(IH
,d、J=12Hz)、6.86〜6.97(6H,m
)、 7.15〜7.40(5H,1i) I R(CHCff*) : l 790.1720
.1695cm−’ [18] (1)で得た化合物[17] 0.881F(0,81
mm。
t)を水冷し、アニソール0.5xQ、トリフルオロ酢
酸2.5村を加え同温度で1時間撹拌する。実施例2と
同様の処理を行ない、HP−20カラムクロマト(展開
液;メタノールニ水=3ニア)L、次いで、凍結乾燥す
れば0.309(75%)の粉末が得られる。このもの
はトランス体を含むため目的物質であるシス体[18]
の純度は80%である。
酸2.5村を加え同温度で1時間撹拌する。実施例2と
同様の処理を行ない、HP−20カラムクロマト(展開
液;メタノールニ水=3ニア)L、次いで、凍結乾燥す
れば0.309(75%)の粉末が得られる。このもの
はトランス体を含むため目的物質であるシス体[18]
の純度は80%である。
[1B]:
’HNMR(D、O):δ3.12.
3.37(2H,ABq、J = 18Hz)、3.3
4〜3.74 (2H,+n)、3.53(3H,s)
、 5、05(I H,d、 J =5Hz)、5.06(
IH,s)、5.42(LH,m)、5.63(1H,
d、J=5Hz)、 5、92(L H,d、 J、= 12Hz)、7、O
L(I H,d、 J =9Hz)、7.44(I H
,d、 J =2Hz)I R(Nujol) :
1760゜実施例6 (1)[20]の合成 1685CI−’ [1] + ouc、、、に:乳、。
4〜3.74 (2H,+n)、3.53(3H,s)
、 5、05(I H,d、 J =5Hz)、5.06(
IH,s)、5.42(LH,m)、5.63(1H,
d、J=5Hz)、 5、92(L H,d、 J、= 12Hz)、7、O
L(I H,d、 J =9Hz)、7.44(I H
,d、 J =2Hz)I R(Nujol) :
1760゜実施例6 (1)[20]の合成 1685CI−’ [1] + ouc、、、に:乳、。
イリド化合物[1] 3.619(3,75mmol)
を含むクロロホルム100*Ci夜にアルデヒド体[1
9]2、509(19,07mmol)を加え1時間還
流撹拌する。実施例1(1)と同じ処理を行なった後、
シリカゲルカラムクロマト(展開液:トルエン:酸ニス
=1:1)すればトランス体0.469(15%)と目
的とするシス体[20] 1,529(50%)が得
られる。
を含むクロロホルム100*Ci夜にアルデヒド体[1
9]2、509(19,07mmol)を加え1時間還
流撹拌する。実施例1(1)と同じ処理を行なった後、
シリカゲルカラムクロマト(展開液:トルエン:酸ニス
=1:1)すればトランス体0.469(15%)と目
的とするシス体[20] 1,529(50%)が得
られる。
[20コニ
’HNMR(CDCf2.):δ1.42(9H,s)
、2.74(3H,s)、3621. 3.46(2H,ABq、J = 18Hz)、3.4
5〜3.70(2H,m)、 3.64(3H,s)、3.81 (6H,s)、4、
97(I H,d、 J =5Hz)、4.98(2H
,s)、5.18(2H,g)、5、50 (2H,m
)、 5.80(IH,dd、J=5.9Hz)、6、17(
I H,d、 J = 12Hz)、6.86〜6.9
8(8H,m)、 7.20〜7.37(6H,m) I R(CHC(2,) : 1769.1685cx
[21コ 化合物[20コ0.74VC0,91開o1)を水冷し
、アニソール0.5*Q、)リフルオロ酢酸2.5xQ
を加え同温度で1時間撹拌する。実施例1(2)と同様
の処理を行ない、HP−20カラムクロマト(展開液;
メタ/−ル:水= 2 :3)処理し、次いで、凍結乾
燥すれば0.289(85%)の最終目的物質[21コ
が得られる。
、2.74(3H,s)、3621. 3.46(2H,ABq、J = 18Hz)、3.4
5〜3.70(2H,m)、 3.64(3H,s)、3.81 (6H,s)、4、
97(I H,d、 J =5Hz)、4.98(2H
,s)、5.18(2H,g)、5、50 (2H,m
)、 5.80(IH,dd、J=5.9Hz)、6、17(
I H,d、 J = 12Hz)、6.86〜6.9
8(8H,m)、 7.20〜7.37(6H,m) I R(CHC(2,) : 1769.1685cx
[21コ 化合物[20コ0.74VC0,91開o1)を水冷し
、アニソール0.5*Q、)リフルオロ酢酸2.5xQ
を加え同温度で1時間撹拌する。実施例1(2)と同様
の処理を行ない、HP−20カラムクロマト(展開液;
メタ/−ル:水= 2 :3)処理し、次いで、凍結乾
燥すれば0.289(85%)の最終目的物質[21コ
が得られる。
[21]:
’HNMR(D、O):δ2.74(3H,s)、3.
13.3.37(2H,ABq、J = 18Hz)、
3.57(3H,s)、 3.59〜3.90(2H,01)、 5.06(I H,d、 J =5Hz)、5.08(
IH,s)、5.45(I H,m)、5、64(l
H,d、 J =5Hz>、6、02(I H,d、
J = 12Hz)、6.90(2H,d、J=9Hz
)、 7.31(2H,d、J=9Hz) I R(Nujol) : 1760. 1672cC
’実施例7 (1)[23]の合成 イリド化合物[1] 3.619(3,75mmol)
を含むクロロホルム100j!Q液にアルデヒド体[2
2]2.09(15,3開o1)を加え1時間還流撹拌
する。
13.3.37(2H,ABq、J = 18Hz)、
3.57(3H,s)、 3.59〜3.90(2H,01)、 5.06(I H,d、 J =5Hz)、5.08(
IH,s)、5.45(I H,m)、5、64(l
H,d、 J =5Hz>、6、02(I H,d、
J = 12Hz)、6.90(2H,d、J=9Hz
)、 7.31(2H,d、J=9Hz) I R(Nujol) : 1760. 1672cC
’実施例7 (1)[23]の合成 イリド化合物[1] 3.619(3,75mmol)
を含むクロロホルム100j!Q液にアルデヒド体[2
2]2.09(15,3開o1)を加え1時間還流撹拌
する。
実施例1(1)と同様の処理を行なった後、シリカゲル
カラムクロマト処理(展開液;トルエンコ酢ニス=l:
1)すればシス体[23]とトランス体との混合物1.
339(43%)および純粋なシス体[23] 0.4
49(14%)が得られる。
カラムクロマト処理(展開液;トルエンコ酢ニス=l:
1)すればシス体[23]とトランス体との混合物1.
339(43%)および純粋なシス体[23] 0.4
49(14%)が得られる。
[23] :
IHNMR(CDCIL):
31 61’)(QtJ L T 7tJ+)
1.42(9H,s)、3.19. 3.46(2H,ABq、J = 18Hz)、3.4
3〜3.75 (2H,m)、 3、81 (3H,s)、3.82(3H,s)、4.
09(2H,q、J=7Hz)、 4.96(LH,d、J=5Hz)、 4.98(LH,s)、5.16(I H,s)、5.
53 (2H,m)、 5、79 (I H,dd、 J = 5.9 Hz)
、6、10(I H,d、 J = l l f(z)
、6.85〜6.98 (6H,++1)、7.25〜
7.37 (8H,m) I R(CHCff3) : 1781.1710c
JI−’(2)脱保護による 24の合成 [24] 化合物[23] 0.441?(0,54mmol)を
水冷し、アニソール0.5xQ、 トリフルオロ酢酸
2.5村を加え同温度で1時間撹拌する。実施例1(2
)と同様の処理を行ない、次いで、HP−20カラムク
ロマト(展開液;メタノール:水=2:3)L、凍結乾
燥すれば0.209(78%)の最終目的物質[24コ
が得られる。
1.42(9H,s)、3.19. 3.46(2H,ABq、J = 18Hz)、3.4
3〜3.75 (2H,m)、 3、81 (3H,s)、3.82(3H,s)、4.
09(2H,q、J=7Hz)、 4.96(LH,d、J=5Hz)、 4.98(LH,s)、5.16(I H,s)、5.
53 (2H,m)、 5、79 (I H,dd、 J = 5.9 Hz)
、6、10(I H,d、 J = l l f(z)
、6.85〜6.98 (6H,++1)、7.25〜
7.37 (8H,m) I R(CHCff3) : 1781.1710c
JI−’(2)脱保護による 24の合成 [24] 化合物[23] 0.441?(0,54mmol)を
水冷し、アニソール0.5xQ、 トリフルオロ酢酸
2.5村を加え同温度で1時間撹拌する。実施例1(2
)と同様の処理を行ない、次いで、HP−20カラムク
ロマト(展開液;メタノール:水=2:3)L、凍結乾
燥すれば0.209(78%)の最終目的物質[24コ
が得られる。
[24コニ
HNMR(D、O):
δ 1.12ぐ3H,t、J=7Hz)、3.12.3
.38(2H,ABq、J=18Hz)、3、30〜3
.75 (2H,m)、 3.98(2H,q、J=7Hz)、 5.06(IH,d、J=5Hz)、 5.07(LH,s)、5.45(IH,m)、5.6
4(IH,d、J=5Hz)、 5、93(I H,d、 J = l I Hz)、6
.89(2)(、d、J=9Hz)、7.30(2H,
d、J=9Hz) I R(CHCQfi) : 1759、l 880c
「’実施例8 (1)[26]の合成 [25] イリド化合物[25] 2.78g(3mmol)を含
むクロロホルム100x(li(1,にアルデヒド(本
[5] 1゜521?(13mmol)を加え1時間
還流撹拌する。実施例1と同様の処理を行なった後、シ
リカゲルカラムクロマト(展開M;トルエン:酢ニス=
l :3)すればシス体とトランス体の混合物0.4
4g(19%)と、目的とする純粋なシス体[26]0
.459(20%)が得られる。
.38(2H,ABq、J=18Hz)、3、30〜3
.75 (2H,m)、 3.98(2H,q、J=7Hz)、 5.06(IH,d、J=5Hz)、 5.07(LH,s)、5.45(IH,m)、5.6
4(IH,d、J=5Hz)、 5、93(I H,d、 J = l I Hz)、6
.89(2)(、d、J=9Hz)、7.30(2H,
d、J=9Hz) I R(CHCQfi) : 1759、l 880c
「’実施例8 (1)[26]の合成 [25] イリド化合物[25] 2.78g(3mmol)を含
むクロロホルム100x(li(1,にアルデヒド(本
[5] 1゜521?(13mmol)を加え1時間
還流撹拌する。実施例1と同様の処理を行なった後、シ
リカゲルカラムクロマト(展開M;トルエン:酢ニス=
l :3)すればシス体とトランス体の混合物0.4
4g(19%)と、目的とする純粋なシス体[26]0
.459(20%)が得られる。
[26]:
’HNMR(CDC123):δ1.42(9H,s)
、3、01 (3H,s)、3.20゜ 3.43(2H,ABq、J=1 8l−1z)、3.
44〜3.73(2H,i)、 3、64 (3H,s)、3.81 (6H,s)、4
、’95(I H,d、 J =5Hz)、5、11
(2H,s)、5.52(I H,m、)、5、75(
2H,m)、 6、12(L H,d、 J = 11 Hz)、6.
87(2H,d、 J =9Hz)、7.20〜7.3
3(6H,m) I R(CHCIs): 1780. 1710c「’
(2)脱保護による[27]の合成 [26] 化合物[26] 438x9(0,58mmol)を水
冷し、アニソール0.5jl(2、トリフルオロ酢酸2
.5村を加え同温度で1時間撹拌する。実施例1(2)
と同様の処理を行な0た後、HP−20カラムクロマト
(展開液:メタノール:水=2:3)L、次いで、凍結
乾燥すれば260m9(83%)の最終目的物質[27
]が得られる。
、3、01 (3H,s)、3.20゜ 3.43(2H,ABq、J=1 8l−1z)、3.
44〜3.73(2H,i)、 3、64 (3H,s)、3.81 (6H,s)、4
、’95(I H,d、 J =5Hz)、5、11
(2H,s)、5.52(I H,m、)、5、75(
2H,m)、 6、12(L H,d、 J = 11 Hz)、6.
87(2H,d、 J =9Hz)、7.20〜7.3
3(6H,m) I R(CHCIs): 1780. 1710c「’
(2)脱保護による[27]の合成 [26] 化合物[26] 438x9(0,58mmol)を水
冷し、アニソール0.5jl(2、トリフルオロ酢酸2
.5村を加え同温度で1時間撹拌する。実施例1(2)
と同様の処理を行な0た後、HP−20カラムクロマト
(展開液:メタノール:水=2:3)L、次いで、凍結
乾燥すれば260m9(83%)の最終目的物質[27
]が得られる。
[27コ:
’HNMR(CDC(3):δ3.04 (3H,s)
、3.07.3.35(2H,ABq、J−18Hz)
、3.36〜3.72(2H,m)、3.52(3H,
s)、5.03(LH,d、J=5Hz)、 5、 L 2(I H,s)、5.43(IH5,63
(LH,d、J=5Hz)、 5.89(IH,、d、J=11Hz)、6.67〜6
.71 (3H,m)、 8.81〜6.88(LH,m) I R(Nujol) 二 1 780゜実施例9 (1)[:29]の合成 685cx m)、 [29] イリド化合物[1コ2.76g(3mfflol)を含
むクロロホルム100m(液にアルデヒド体[28]
1゜319(6mmol)を加え2時間室温で撹拌す
る。実施例1(1)と同様の処理を行なった後、シリカ
ゲルカラムクロマト(展開液;トルエン:酸ニス=1:
l)すればシス体[29コとトランス体との混合物1.
09g(44%)が得られる。この混合物は再度クロマ
ト処理しても分離できずシス体[29]の純度は85%
である。
、3.07.3.35(2H,ABq、J−18Hz)
、3.36〜3.72(2H,m)、3.52(3H,
s)、5.03(LH,d、J=5Hz)、 5、 L 2(I H,s)、5.43(IH5,63
(LH,d、J=5Hz)、 5.89(IH,、d、J=11Hz)、6.67〜6
.71 (3H,m)、 8.81〜6.88(LH,m) I R(Nujol) 二 1 780゜実施例9 (1)[:29]の合成 685cx m)、 [29] イリド化合物[1コ2.76g(3mfflol)を含
むクロロホルム100m(液にアルデヒド体[28]
1゜319(6mmol)を加え2時間室温で撹拌す
る。実施例1(1)と同様の処理を行なった後、シリカ
ゲルカラムクロマト(展開液;トルエン:酸ニス=1:
l)すればシス体[29コとトランス体との混合物1.
09g(44%)が得られる。この混合物は再度クロマ
ト処理しても分離できずシス体[29]の純度は85%
である。
[29]:
’HNMR(CDCム):
61.21(6H,d、J=6Hz)、1.42(9H
,s)、3.19. 3.46(2H,ABq、J=18Hz)、3、45〜
3.64(2H,m)、 3、81 (8H,g)、4.80〜4.95(IH,
m)、4.96(IH,d、J=5Hz)、 4.98(2H,s)、5.15(2H,s)、5、5
4 (2H,m)、 5.79(LH,dd、J=5.9Hz)、6、 l
0(2H,d、 J = 12Hz)、6.85〜6.
98 (6H,m)、 7.22〜7.37(6H,m) I R(CHC&、)+ 1780.1760cm−’
(2)脱保護による[30 のム成 [29] (1)で得た化合物[29] 0.60g(0,72m
m。
,s)、3.19. 3.46(2H,ABq、J=18Hz)、3、45〜
3.64(2H,m)、 3、81 (8H,g)、4.80〜4.95(IH,
m)、4.96(IH,d、J=5Hz)、 4.98(2H,s)、5.15(2H,s)、5、5
4 (2H,m)、 5.79(LH,dd、J=5.9Hz)、6、 l
0(2H,d、 J = 12Hz)、6.85〜6.
98 (6H,m)、 7.22〜7.37(6H,m) I R(CHC&、)+ 1780.1760cm−’
(2)脱保護による[30 のム成 [29] (1)で得た化合物[29] 0.60g(0,72m
m。
1)を水冷し、アニソール0.5m(1,トリフルオロ
酢酸2,5*I2を加え同温度で1時間撹拌する。実施
例1(2)と同様の処理を行なった後、HP−20カラ
ムクロマト(展開液;メタノール二本=2:3)し、次
いで、凍結乾燥すれば0.269(72%)の粉末が得
られる。このものはトランス体を含むため最終目的物シ
ス体[30]の純度は85%である。
酢酸2,5*I2を加え同温度で1時間撹拌する。実施
例1(2)と同様の処理を行なった後、HP−20カラ
ムクロマト(展開液;メタノール二本=2:3)し、次
いで、凍結乾燥すれば0.269(72%)の粉末が得
られる。このものはトランス体を含むため最終目的物シ
ス体[30]の純度は85%である。
[30コニ
’HNMR(D、O):
61.19(6H,d、J =BHz>、3.20.3
.46(2H,ABq、J=18Hz)、3.48〜3
.82(2H,m)、 5.12(I H,d、 J =5Hz)、5、14(
I H,s)、5.52(I H,m)、5.71(I
H,d、J=5Hz)、 6、 OO(I H,d、 J = 12Hz)、6.
97(2H,d、J=9Hz)、 7.37(2H,d、J =9Hz) I R(Nujol) : 1759.1880c「
’(以下余白) 実施例10 (1)[33]の合成 [31] [33] イリド化合物[31] 2.799(4mmol)を含
むクロロホルム100112溶液にアルデヒド体[32
]0.949(8101101)を加え、室温で2.5
時間撹拌する。反応液を水洗後、乾燥、留去し、残渣を
シリカゲルクロマト(展開液;トルエン:酢エチ=2:
1)すれば目的物質[33] 0.519<24%)が
得られる。
.46(2H,ABq、J=18Hz)、3.48〜3
.82(2H,m)、 5.12(I H,d、 J =5Hz)、5、14(
I H,s)、5.52(I H,m)、5.71(I
H,d、J=5Hz)、 6、 OO(I H,d、 J = 12Hz)、6.
97(2H,d、J=9Hz)、 7.37(2H,d、J =9Hz) I R(Nujol) : 1759.1880c「
’(以下余白) 実施例10 (1)[33]の合成 [31] [33] イリド化合物[31] 2.799(4mmol)を含
むクロロホルム100112溶液にアルデヒド体[32
]0.949(8101101)を加え、室温で2.5
時間撹拌する。反応液を水洗後、乾燥、留去し、残渣を
シリカゲルクロマト(展開液;トルエン:酢エチ=2:
1)すれば目的物質[33] 0.519<24%)が
得られる。
[33]
’HNMR(CD (d23) :
63、25〜3.75(4H,m)、
3.65(3H,s)、3.81 (3H,s)、5.
17(LH,d、J=5Hz)、 5.19(2H,s)、 5.34(LH,d、J=5Hz)、 5、64(I H,m)、 6、16(L H,d、 J = 11 Hz)、6.
87〜7.73(8H,m)、 8、62(I H,s) I R(CHC&、): L 778.1719.1
825cm−’ (2)[34コの合成 [34] 化合物[33] 0.509(0,93mmol)を酸
ニス10 zQsエタノール2.!5x(lに溶かし室
温で撹拌しながら、濃塩酸0.15m12を加える。同
温度で1時間撹拌後、減圧で溶媒を留去した残渣を酸ニ
ス、エーテルで洗浄すれば0.21g(48%〉の[3
4]が得られる。
17(LH,d、J=5Hz)、 5.19(2H,s)、 5.34(LH,d、J=5Hz)、 5、64(I H,m)、 6、16(L H,d、 J = 11 Hz)、6.
87〜7.73(8H,m)、 8、62(I H,s) I R(CHC&、): L 778.1719.1
825cm−’ (2)[34コの合成 [34] 化合物[33] 0.509(0,93mmol)を酸
ニス10 zQsエタノール2.!5x(lに溶かし室
温で撹拌しながら、濃塩酸0.15m12を加える。同
温度で1時間撹拌後、減圧で溶媒を留去した残渣を酸ニ
ス、エーテルで洗浄すれば0.21g(48%〉の[3
4]が得られる。
[34]:
IHNMR(CD、OD):
63.36〜3.71 (4H,m)、3.62(3H
,s)、3.80(3H,s)、5.11(IH,d、
J=5Hz)、 5.1B(2H,s)、 5.31 (L H,d、 J = 5 Hz)、5.
54(IH,m)、 6、22(L H,d、 J −12Hz)、8.90
(2H,d、J=9Hz)、 7.33(2H,d、J=9Hz) I R(Nujol) : 1779.1710ar’
[35コ [36コ スルフィド[35](800R9,0、98mmol)
をCH,C12,(25m12)に溶かし、水冷下80
%m−CPBA(212x9.0.98mmol)/
CH*C12*(5112)を加え、10分間撹拌する
。NaHCO3水溶液で洗浄後、減圧濃縮しスルフオキ
シド[36](791x9.97%)を得る。
,s)、3.80(3H,s)、5.11(IH,d、
J=5Hz)、 5.1B(2H,s)、 5.31 (L H,d、 J = 5 Hz)、5.
54(IH,m)、 6、22(L H,d、 J −12Hz)、8.90
(2H,d、J=9Hz)、 7.33(2H,d、J=9Hz) I R(Nujol) : 1779.1710ar’
[35コ [36コ スルフィド[35](800R9,0、98mmol)
をCH,C12,(25m12)に溶かし、水冷下80
%m−CPBA(212x9.0.98mmol)/
CH*C12*(5112)を加え、10分間撹拌する
。NaHCO3水溶液で洗浄後、減圧濃縮しスルフオキ
シド[36](791x9.97%)を得る。
[36] :
’HNMR(CDC12s) :δ1.44(9H,s
)、3.20〜4.00(4H,m)、 3、61 (3H,s)、 4.98(2H,s)、 5.08〜5.29(3H,m)、 5.42〜5.60(2H,m)、 6、03(L H,dd、 J =5.10Hz)、6
.10(d、J=11Hz)、 6.72〜7.O0(6H,m)、 7.23〜7.47(6H,m) I R(CHC12,): 1790,1703.1
600cyI−’ 3.82(6H,s)、 [36] [37] エステル[36コ(300ffli+、0 、36 m
mol)/ CH,CC,(0,81+172)に、水
冷下アニソール(0,4xQ)次いで、トリフルオロ酢
酸(3xQ)を加え、1時間撹拌する。減圧濃縮し、残
渣にE t、O(20112)を加え粉末とし、ろ取、
E t、Oにて洗浄する。得られた粉末を水に溶かしH
P−20クロマトに付し、15%MeOH/H,Oで溶
出する。減圧濃縮、凍結乾燥し[37] (14819
,86%)を得る。
)、3.20〜4.00(4H,m)、 3、61 (3H,s)、 4.98(2H,s)、 5.08〜5.29(3H,m)、 5.42〜5.60(2H,m)、 6、03(L H,dd、 J =5.10Hz)、6
.10(d、J=11Hz)、 6.72〜7.O0(6H,m)、 7.23〜7.47(6H,m) I R(CHC12,): 1790,1703.1
600cyI−’ 3.82(6H,s)、 [36] [37] エステル[36コ(300ffli+、0 、36 m
mol)/ CH,CC,(0,81+172)に、水
冷下アニソール(0,4xQ)次いで、トリフルオロ酢
酸(3xQ)を加え、1時間撹拌する。減圧濃縮し、残
渣にE t、O(20112)を加え粉末とし、ろ取、
E t、Oにて洗浄する。得られた粉末を水に溶かしH
P−20クロマトに付し、15%MeOH/H,Oで溶
出する。減圧濃縮、凍結乾燥し[37] (14819
,86%)を得る。
[37]:
’HNMR(D、O):
63.26〜3.95(4H,m)、
3.54(3H,s)、
4.82(IH,d、J=5Hz)、
5、11 (L H,s)、
5.43−5.58(IH,m)、
5.87(L H,d、 J = 11Hz)、5.8
8(L H,d、 J =5Hz)、6.93(2H,
d、J=9Hz)、 7.32(2H,d、J=9Hz) I R(Nujol) : 1765.1680ar
’[38] [40コ 〔41コ イリド[38](4,829,5mmol)/ CHe
c L(100RQ)にアルデヒド[39](1,0g
、7.63mn。
8(L H,d、 J =5Hz)、6.93(2H,
d、J=9Hz)、 7.32(2H,d、J=9Hz) I R(Nujol) : 1765.1680ar
’[38] [40コ 〔41コ イリド[38](4,829,5mmol)/ CHe
c L(100RQ)にアルデヒド[39](1,0g
、7.63mn。
l)を加え7時間加熱還流する。減圧濃縮し、残渣をシ
リカゲルクロマトに付し、トルエン:CHeCQ、:
Ac0Et=2 : 2 : 1で溶出し、[40コ(
741m9、 ■ 8.1%)と[41コ(49071
9、%)を得る。
リカゲルクロマトに付し、トルエン:CHeCQ、:
Ac0Et=2 : 2 : 1で溶出し、[40コ(
741m9、 ■ 8.1%)と[41コ(49071
9、%)を得る。
[40]:
’HNMR(CDCQ3):δ
1.90〜2−25(2H,m)、
3.02〜3.28(2H,m)、3.17.3.39
(2H,ABq、J=19Hz)、3.63(3H,s
)、3.81(3H,s)、4.95(LH,d、J=
5Hz)、 4.98(2H,s)、5.16(2H,s)、5.4
5〜5.57(L H,n+)、5、78 (I H,
dd、 J = 5.9 Hz)、6、15(L H,
d、 J = L I Hz)、6.85〜6.98
(6H,m)、 7.22〜7.39 (6H,m) I R(CHC&s) : 1798.1715.16
05cx−’ 12.0 1、42 (9H,s)、 [41コニ ’HNMR(CDCj3): δ1 、42(9H,s
)、2.24〜2.40(2H,n+)、 3.16〜3.30(2H,m)、3.38.3.52
(2H,ABq、J = 18Hz)、3.66(3H
,s)、3.81 (8H,s)、4、δ9(IH,d
、J=5Hz)、 4.98(2H,s)、5.21(2H,s)、5.5
3(IH,d、J=6Hz)、 5.75(IH,dd、J=5.9Hz)、5.75〜
5.96(IH,耐、 6.83〜7.O0(6H,+n)、 7.22〜7.43(6H,m) l R(CHCI23) : 1798、l 710
゜1605cm−’ (2)[42]の合成 [40] 土 [42コ ニスチル[40](440x9.0 、54 mmol
)を塩化メチレン(1xQ)に懸濁し、水冷下アニソー
ル(0,5xe)、l−リフルオロ酢酸(4xQ)を加
え、50分間撹拌する。減圧濃縮し、残渣にエーテル(
20mQ)を加え粉末とし、ろ取する。これを水に溶か
し、HP−20り07トに付し、20〜30%MeOH
/H、Oで溶出す、る。濃縮、凍結乾燥して目的物質[
42](263m9.102%)を得る。
(2H,ABq、J=19Hz)、3.63(3H,s
)、3.81(3H,s)、4.95(LH,d、J=
5Hz)、 4.98(2H,s)、5.16(2H,s)、5.4
5〜5.57(L H,n+)、5、78 (I H,
dd、 J = 5.9 Hz)、6、15(L H,
d、 J = L I Hz)、6.85〜6.98
(6H,m)、 7.22〜7.39 (6H,m) I R(CHC&s) : 1798.1715.16
05cx−’ 12.0 1、42 (9H,s)、 [41コニ ’HNMR(CDCj3): δ1 、42(9H,s
)、2.24〜2.40(2H,n+)、 3.16〜3.30(2H,m)、3.38.3.52
(2H,ABq、J = 18Hz)、3.66(3H
,s)、3.81 (8H,s)、4、δ9(IH,d
、J=5Hz)、 4.98(2H,s)、5.21(2H,s)、5.5
3(IH,d、J=6Hz)、 5.75(IH,dd、J=5.9Hz)、5.75〜
5.96(IH,耐、 6.83〜7.O0(6H,+n)、 7.22〜7.43(6H,m) l R(CHCI23) : 1798、l 710
゜1605cm−’ (2)[42]の合成 [40] 土 [42コ ニスチル[40](440x9.0 、54 mmol
)を塩化メチレン(1xQ)に懸濁し、水冷下アニソー
ル(0,5xe)、l−リフルオロ酢酸(4xQ)を加
え、50分間撹拌する。減圧濃縮し、残渣にエーテル(
20mQ)を加え粉末とし、ろ取する。これを水に溶か
し、HP−20り07トに付し、20〜30%MeOH
/H、Oで溶出す、る。濃縮、凍結乾燥して目的物質[
42](263m9.102%)を得る。
[42]
’HNMR(D、○):
δ1.30〜1.70(2H,+n)、2.34〜2.
50(2H,m)、2.48.2.67(2H,ABq
、J = 17Hz)、2、91 (3H,s)、 4.39(IH,d、J=5Hz)、 4、45(I H,s)、 4.77〜4.92(I H,m)、 4、99(L H,d、 J =5Hz)、5.28(
IH,d、J=11Hz)、6.27(2H,d、J=
9Hz)、 6.68(2H,d、J =9Hz) + R(Nujol) : 1730゜(3)BSU
史金惑 1675cm−友 [41] [43] エステル[41コ(280g!9.0 、34 mmo
l)を塩化メチレン(0,6村)に懸濁し、水冷下アニ
ソール(0,3xQ>、トリフルオロ酢酸(2,531
12)を加え、1時間撹拌する。減圧濃縮し、残渣にエ
ーテル(15*Q”)を加え粉末とし、ろ取する。これ
を水に溶かし、HP−20クロマトに付し、20〜30
%M eo H/ Ht Oで溶出し、濃縮、凍結乾燥
して目的物質[43コ(142mg、0 、30 mm
ol)を得[43] ’HNMR(D、O): δ1,52〜1.68(2H,m)、 2.47(2H,t、J =6Hz)、2.78(2H
,++)、2.91 (3H,s)、4.35(L H
,d、 J =5Hz)、4、44 (2H,s)、 4.97(I H,d、 J =5Hz)、5.04〜
5.20(L H,m)、 5.77(L H,d、 J = 16Hz)、6.2
7(2H,d、J =9Hz)、6.68(2H,d、
J =9Hz) I R(Nujol) : 1755.1680cj
l−’
50(2H,m)、2.48.2.67(2H,ABq
、J = 17Hz)、2、91 (3H,s)、 4.39(IH,d、J=5Hz)、 4、45(I H,s)、 4.77〜4.92(I H,m)、 4、99(L H,d、 J =5Hz)、5.28(
IH,d、J=11Hz)、6.27(2H,d、J=
9Hz)、 6.68(2H,d、J =9Hz) + R(Nujol) : 1730゜(3)BSU
史金惑 1675cm−友 [41] [43] エステル[41コ(280g!9.0 、34 mmo
l)を塩化メチレン(0,6村)に懸濁し、水冷下アニ
ソール(0,3xQ>、トリフルオロ酢酸(2,531
12)を加え、1時間撹拌する。減圧濃縮し、残渣にエ
ーテル(15*Q”)を加え粉末とし、ろ取する。これ
を水に溶かし、HP−20クロマトに付し、20〜30
%M eo H/ Ht Oで溶出し、濃縮、凍結乾燥
して目的物質[43コ(142mg、0 、30 mm
ol)を得[43] ’HNMR(D、O): δ1,52〜1.68(2H,m)、 2.47(2H,t、J =6Hz)、2.78(2H
,++)、2.91 (3H,s)、4.35(L H
,d、 J =5Hz)、4、44 (2H,s)、 4.97(I H,d、 J =5Hz)、5.04〜
5.20(L H,m)、 5.77(L H,d、 J = 16Hz)、6.2
7(2H,d、J =9Hz)、6.68(2H,d、
J =9Hz) I R(Nujol) : 1755.1680cj
l−’
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、式( I ): ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中、R^1は置換されていてもよいフェニル基、R
^2は水素原子または低級アルキル基、R^3は−CO
OR^4、−COR^4、−SO_2R^4、または−
CONHR^5であり、ここにR^4は低級アルキル基
、R^5は水素原子または低級アルキル基、nは1また
は2を表す) で示される3−置換アルケニルセファロスポリン誘導体
。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP1313697A JPH03176493A (ja) | 1989-12-01 | 1989-12-01 | 3―置換アルケニルセファロスポリン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP1313697A JPH03176493A (ja) | 1989-12-01 | 1989-12-01 | 3―置換アルケニルセファロスポリン誘導体 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH03176493A true JPH03176493A (ja) | 1991-07-31 |
Family
ID=18044430
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP1313697A Pending JPH03176493A (ja) | 1989-12-01 | 1989-12-01 | 3―置換アルケニルセファロスポリン誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH03176493A (ja) |
-
1989
- 1989-12-01 JP JP1313697A patent/JPH03176493A/ja active Pending
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