JPH03176493A - 3-substituted alkenylcephalosporin derivative - Google Patents
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Abstract
Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］
本発明は、新規なセファロスポリン誘導体に関し、
さらに詳しくは、式（Ｉ）：
（式中、Ｒ１は置換されていてもよいフェニル基、Ｒ１
は水素原子または低級アルキル基、Ｒ３は−Ｃ００Ｒ◆
、−ＣＯＲ◆、−３ｏ、Ｒ’、または−〇〇ＮＨＲ’で
あり、ここにＲ４は低級アルキル基、Ｒ’は水素原子ま
たは低級アルキル基、ｎは１または２を表す）
で示される３−置換アルケニルセファロスボリン化合物
に関するものである。Detailed Description of the Invention [Industrial Application Field] The present invention relates to a novel cephalosporin derivative, more specifically, formula (I): (wherein R1 is an optionally substituted phenyl group, R1
is a hydrogen atom or a lower alkyl group, R3 is -C00R◆
, -COR◆, -3o, R', or -〇〇NHR', where R4 is a lower alkyl group, R' is a hydrogen atom or a lower alkyl group, and n represents 1 or 2). - Substituted alkenyl cephalosborin compounds.
［従来技術と発明が解決すべき課題］
セファロスポリン誘導体は、その広範囲に及ぶ抗菌スペ
クトルにより、極めて有用な抗生物質の一群を構成して
いる。それらの内、３位に基ニーＣＨ＝ＣＲで示される
置換アルケニル置換基を有するセファロスポリン誘導体
が既に、数多く提供されている（例えば、特公昭第６２
−４２８７４号公報および米国特許Ｎｏ、４２５５４２
３）。[Prior Art and Problems to be Solved by the Invention] Cephalosporin derivatives constitute a group of extremely useful antibiotics due to their broad antibacterial spectrum. Among them, many cephalosporin derivatives having a substituted alkenyl substituent represented by the radical CH=CR at the 3-position have already been provided (for example, Japanese Patent Publication No. 62
-42874 publication and US Patent No. 425542
3).
しかしながら、治療に携わる医療関係者ならば容易に理
解することであるが、抗生物質治療は、常に耐性菌の出
現と、それに打ち克つ抗生物質投与の繰り返しであるこ
とから、絶えず新規で有効な抗生物質の開発が求められ
ている。However, as medical professionals involved in treatment will easily understand, antibiotic treatment is a constant process of the emergence of resistant bacteria and the repeated administration of antibiotics to overcome them. Material development is required.
特に、経口投与で有効であって副作用の少ない抗生物質
の開発は、常に望まれている。本発明者らは、これらの
点を考慮し、セフェム骨格の７位に例えばフェニルグリ
シル基のような大きい置換基、３位に置換アルケニル基
をもつ誘導体について種々検討を加えた。従来、７位に
フェニルグリシル基等を有するセフェム誘導体が経口吸
収性を示すためには、３位置換基は立体的に小さく親油
性の大きいものが好ましいとされてきた。このことは、
上記した特許公報等に記載されている化合物にも認めら
れ、通常、基： −ＣＨ＝ＣＲで示される３位置換基の
Ｒは、小さいアルキルやアルコキシアルキル基等に限定
されている。本発明者らは、これらの従来例とは異なる
観点から検討を重ねた結果、立体的に大きい親水性の３
位置換基を有し、分子全体の構造が特異的である一連の
７−フェニルグリシル−３−置換アルケニル誘導体が経
口投与に適すると同時に、広範なダラム陽性およびダラ
ム陰性菌、とりわけダラム陰性菌に高活性の抗菌作用を
有することを見出した。In particular, the development of antibiotics that are effective when administered orally and have few side effects is always desired. Taking these points into consideration, the present inventors conducted various studies on derivatives having a large substituent such as a phenylglycyl group at the 7-position of the cephem skeleton and a substituted alkenyl group at the 3-position. Conventionally, in order for a cephem derivative having a phenylglycyl group or the like at the 7-position to exhibit oral absorption, it has been thought that the substituent at the 3-position should preferably be sterically small and highly lipophilic. This means that
It is also recognized in the compounds described in the above-mentioned patent publications, etc., and R in the 3-position substituent represented by the group -CH=CR is usually limited to small alkyl or alkoxyalkyl groups. As a result of repeated studies from a different perspective from these conventional examples, the present inventors have developed a three-dimensionally large hydrophilic 3
A series of 7-phenylglycyl-3-substituted alkenyl derivatives with positional substituents and specific overall structure of the molecule are suitable for oral administration and at the same time cover a wide range of Durham-positive and Durham-negative bacteria, especially Durham-negative bacteria. was found to have highly active antibacterial activity.
し課題を解決するための手段］
即ち、本発明は、上記した式（Ｉ〉：
（式中、Ｒ１は置換されていてもよいフェニル基、Ｒ１
は水素原子または低級アルキル基、Ｒ３は一０００Ｒ’
、−ＣＯＲ’、−３Ｏ，Ｒ’、または−〇〇ＮＨＲ’で
あり、ここにＲ４は低級アルキル基、Ｒ１１は水素原子
または低級アルキル基、ｎは１または２を表す）
で示される３−置換アルケニルセファロスボリン誘導体
を提供するものである。Means for Solving the Problems] That is, the present invention provides the above-mentioned formula (I): (wherein R1 is an optionally substituted phenyl group, R1
is a hydrogen atom or a lower alkyl group, R3 is 1000R'
, -COR', -3O,R', or -〇〇NHR', where R4 is a lower alkyl group, R11 is a hydrogen atom or a lower alkyl group, and n represents 1 or 2). Substituted alkenyl cephalosvorin derivatives are provided.
Ｒ’の定義において、置換されていてもよいフェニル基
における置換針としては、フェノール保護基で保護され
ていてもよい水酸基、フッ素または塩素等のハロゲン原
子あるいはアミノ保護基で保護されていてもよいアミ７
基の１個またはそれ以上を挙げることができる。In the definition of R', the substituent in the phenyl group which may be substituted is a hydroxyl group which may be protected with a phenol protecting group, a halogen atom such as fluorine or chlorine, or an amino protecting group. Ami 7
One or more of the groups may be mentioned.
また、低級アルキルとは、炭素数１〜８個の直鎖状また
は分枝鎖状アルキル基を意味し、そのようなアルキル基
の例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル
、ブチル、イソブチル、第３級ブチル、シクロプロピル
、シクロブチル、ヘンチル、インペンチル、ネオペンチ
ル、第３級ペンチル、シクロペンチル、メチルシクロペ
ンチル、ヘキシル、メチルペンチル、ジメチルブチル、
シクロヘキシル、ヘプチル、メチルヘキシル、シクロヘ
プチル、メチルシクロペンチ、ジメチルペンチル、ジメ
チルシクロペンチル、オクチルなどを列挙できる。In addition, lower alkyl means a linear or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, and examples of such alkyl groups include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, and Tertiary butyl, cyclopropyl, cyclobutyl, hentyl, impentyl, neopentyl, tertiary pentyl, cyclopentyl, methylcyclopentyl, hexyl, methylpentyl, dimethylbutyl,
Examples include cyclohexyl, heptyl, methylhexyl, cycloheptyl, methylcyclopentyl, dimethylpentyl, dimethylcyclopentyl, octyl, and the like.
本発明にとって好ましい化合物は、Ｒ１がヒドロキシ、
保護ヒドロキシ、ハロゲン、メ／ルアミ／などで置換さ
れていてもよいフェニル、Ｒ１がＨ，ｌｆｋ、Ｒ’がＧ
ＯＯＲ’、Ｒ’７！ｌ＜ＣＩ 〜Ｇ 、フルキル、ＲＩ
ＩがＣ，−Ｃ，アルキルである化合物である。Ｒ１がｐ
−ヒドロキシフェニルまたはメタンスルホニルフェニル
、Ｒｔが水Ｌ Ｒ’が一〇〇〇ＣＨａであり、ｎが１で
ある化合物が特に好ましい。Preferred compounds for the present invention are those in which R1 is hydroxy;
Phenyl optionally substituted with protected hydroxy, halogen, mer/amy/etc., R1 is H, lfk, R' is G
OOR', R'7! l<CI~G, full kill, RI
A compound in which I is C, -C, alkyl. R1 is p
Particularly preferred are compounds in which -hydroxyphenyl or methanesulfonylphenyl, Rt is water L R' 1000 CHa, and n is 1.
本発明化合物は、式（■）：
（式中、Ｒ′は上記の定義に従い、Ｒ１′はアルキル基
またはフェニル基、ｐｉおよびＰ３はアミノまたはカル
ボキシ保護基を表す）
で示されるイリド化合物と、式（■）：２
／
ＨＯＣ（ＣＨｔ）ｎＮ （ＩＩＩ）＼
３
（式中、Ｒ雪、Ｒ３およびｎは上記定義に従う）で示さ
れるアルデヒド化合物とを反応させて式（■）：（式中
、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ３、Ｐｌ、Ｐｌおよびｎは上記定義に
従う）
で示される化合物を得、次いで、この化合物（ＩＶ）を
脱保護することにより製造することができる。The compound of the present invention is a ylide compound represented by the formula (■): (wherein R' is according to the above definition, R1' is an alkyl group or a phenyl group, and pi and P3 represent an amino or carboxy protecting group); Formula (■): 2 / HOC(CHt)nN (III)\3 (wherein, R snow, R3 and n follow the above definitions) is reacted with an aldehyde compound represented by formula (■): (wherein , R', R'', R3, Pl, Pl and n follow the above definitions) and then deprotecting this compound (IV).
イリド体（ｎ）とアルデヒド体（ＩＩＩ）との反応は、
イリド体（ｎ）に対し、アルデヒド体（Ｉ［Ｉ）を１〜
４当量用い、適当な溶媒中、−２０〜１５０°Ｃにおい
て約１〜５０時間行う。溶媒としては、強酸性のものを
除く通常の有機溶媒を用いることができるが、クロロホ
ルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、
ベンゼンおよびトルエン等が特に好ましい。通常、水冷
ないし使用する溶媒の還流温度で、撹拌下に約１〜１８
時間実施する。The reaction between ylide body (n) and aldehyde body (III) is
For the ylide body (n), the aldehyde body (I[I) is 1 to 1
Using 4 equivalents, the reaction is carried out in a suitable solvent at -20 to 150°C for about 1 to 50 hours. As the solvent, ordinary organic solvents other than strongly acidic ones can be used, including chloroform, methylene chloride, tetrahydrofuran (THF),
Particularly preferred are benzene and toluene. Usually, at water cooling or the reflux temperature of the solvent used, under stirring,
Implement time.
反応終了後、溶媒を留去すると、目的物質であるシス体
とトランス体との混合物が残留物として得られる。次い
で、適当な方法、例えば、シリカゲルカラムによるクロ
マト処理により目的とするシス体（ＩＶ）を分離する。After the reaction is completed, the solvent is distilled off to obtain a mixture of the target substance, cis-form and trans-form, as a residue. Next, the desired cis isomer (IV) is separated by an appropriate method, for example, chromatography using a silica gel column.
化合物（■）の脱保護は、β−ラクタム化合物の製造に
用いられる一般的な方法によって行うことができる。例
えば、アニソールおよびトリフルオロ酢酸中で、冷却下
に撹拌したのち、ｎ−ヘキサン−エーテル中で析出させ
、沈澱をろ取し、ＨＰ−２０カラムクロマト等の精製手
段に付すことにより、最終目的物質を得ることができる
。Deprotection of compound (■) can be performed by a general method used for producing β-lactam compounds. For example, the final target substance can be obtained by stirring in anisole and trifluoroacetic acid under cooling, precipitating in n-hexane-ether, filtering the precipitate, and subjecting it to purification means such as HP-20 column chromatography. can be obtained.
しかしながら、本発明化合物は、合成法によって限定さ
れるものではなく、当業者既知の反応を組合わせた別途
合成性を用いて得ることができる。However, the compound of the present invention is not limited by the synthetic method, and can be obtained using a separate synthetic method combining reactions known to those skilled in the art.
いずれの方法を採用する場合でも、必要に応して、アミ
ン、カルボン酸およびフェノールを保護する。In either method, the amine, carboxylic acid, and phenol are protected as necessary.
そのような目的で用いる保護基としては、セファロスポ
リンの化学の分野で、分子中の他の部分に不都合な変化
を起こすことなく着脱可能なものとして知られているも
のを用いることができる。例として、以下のものがある
が、これらに限定されない。As protective groups used for such purposes, those known in the field of cephalosporin chemistry as being capable of being attached or detached without causing any unfavorable changes to other parts of the molecule can be used. Examples include, but are not limited to:
［アミノ保護基］
アミノ保護基としては例えば炭素数１〜２０の基であっ
て、例えば置換基を有し得る炭素数１〜８のアルキル（
第３級ブチル、メトキシメチル、メトキシエトキシメチ
ル、トリクロロエチル、テトラヒドロフラニル、トテラ
ヒドロピラニル等）、炭素数７〜２０のアラルキル（ベ
ンジル、ジフェニルメチル、トリチル、トメキシベンジ
ル、ニトロベンジル、メチルベンジル等）、炭素数６〜
１２のアリールチオにトロフェニルチオ等）、炭素数１
〜８のアルキリデン、炭素数７〜１４のアラルキリデン
（置換基を有し得るベンジリデン）、アシル［炭素数ｌ
〜８のアルカノイル（ホルミル、アセチル、クロロアセ
チル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル等）
、炭素数７〜１５のアロイル（ベンゾイル、ニトロベン
ゾイル等）、炭素数２〜１２のアルコキシカルボニル（
アルキル部分はメチル、エチル、プロピル、シクロプロ
ピルエチル、イソプロピル、ブチル、ヘキシル、イソブ
チル、トリクロロエチル、ピリジルメチル、シクロペン
チル、シクロヘキシル等である）、炭素数８〜１５のア
ラルコキシカルボニル（アラルキル部分はベンジル、ジ
フェニルメチル、ニトロベンジル等）、炭素数ｌ〜１０
のスルホニル（メタンスルホニル、エタンスルホニル、
ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル等）、炭素数
３〜１０の二塩基性Ｈアシル（サクシニル、フタロイル
等）、ハロスルホニル、炭素数ｏ−ｉｏのりん酸アシル
（ジアルコキシホスホリル、フエニルジクロロホスホリ
ル等）、その他］、炭素数３〜１５のトリアルキルシリ
ル、炭素数３〜１５のトリアルキルスタニル等が好まし
い。[Amino Protecting Group] The amino protecting group is, for example, a group having 1 to 20 carbon atoms, such as an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms which may have a substituent (
tertiary butyl, methoxymethyl, methoxyethoxymethyl, trichloroethyl, tetrahydrofuranyl, toterahydropyranyl, etc.), aralkyl having 7 to 20 carbon atoms (benzyl, diphenylmethyl, trityl, tomexybenzyl, nitrobenzyl, methylbenzyl, etc.) ), carbon number 6~
12 arylthio, trophenylthio, etc.), carbon number 1
-8 alkylidene, aralkylidene having 7 to 14 carbon atoms (benzylidene which may have a substituent), acyl [carbon number 1
~8 alkanoyl (formyl, acetyl, chloroacetyl, trichloroacetyl, trifluoroacetyl, etc.)
, aroyl having 7 to 15 carbon atoms (benzoyl, nitrobenzoyl, etc.), alkoxycarbonyl having 2 to 12 carbon atoms (
The alkyl moiety is methyl, ethyl, propyl, cyclopropylethyl, isopropyl, butyl, hexyl, isobutyl, trichloroethyl, pyridylmethyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.), aralkoxycarbonyl having 8 to 15 carbon atoms (the aralkyl moiety is benzyl , diphenylmethyl, nitrobenzyl, etc.), carbon number 1 to 10
sulfonyl (methanesulfonyl, ethanesulfonyl,
benzenesulfonyl, toluenesulfonyl, etc.), dibasic H acyl having 3 to 10 carbon atoms (succinyl, phthaloyl, etc.), halosulfonyl, phosphoric acid acyl having o-io carbon atoms (dialkoxyphosphoryl, phenyldichlorophosphoryl, etc.), Others], trialkylsilyl having 3 to 15 carbon atoms, trialkylstanyl having 3 to 15 carbon atoms, and the like are preferred.
［カルボキシ保護基］
カルボキシ保護基には分子中の他の部分に不都合な変化
を起こすことなく着脱可能な反応作用および医薬用カル
ボキシ保護基がある。[Carboxy Protecting Group] Carboxy protecting groups include reactive and pharmaceutical carboxy protecting groups that can be attached and detached without causing adverse changes in other parts of the molecule.
反応用カルボキシ保護基としては炭素数１９までのエス
テル形成基である炭素数１〜８のアルキル（メチル、メ
トキシメチル、エチル、エトキシメチル、ヨードエチル
、プロピル、イソプロピル、ブチル、・イソブチル、エ
トキシエチル、メチルチオエチル、メタンスルホニルエ
チル、トリクロロエチル、Ｌ−ブチル等）、炭素数３〜
８のアルケニル（プロペニル、アリル、プレニル、ヘキ
セニル、フェニルプロペニル、ジメチルへキセニル等）
、炭素数７〜１９のアラルキル（ベンジル、メチルベン
ジル、ジメチルベンジル、メトキシベンジル、エトキシ
ベンジル、ニトロベンジル、アミノベンジル、ジフェニ
ルメチル、フェネチル、トリチル、ジ−ｔ−ブチルヒド
ロキシベンジル、フタリジル、フェナシル等）、炭素数
６〜１２のアリール（フェニル、トルイル、キシリル、
ジイソプロピルフェニル、トリクロロフェニル、ペンタ
クロロフェニル、インダニル等）、炭素数１〜１２のＮ
−置換アミノ（アセトンオキシム、アセトフェノンオキ
シム、アセトアルドキシム、Ｎ−ヒドロキシこはく酸イ
ミド、Ｎ−ヒドロ牛シフタルイミド等とのエステルを構
成する基）、炭素数３〜１２の炭化水素化シリル（トリ
メチルシリル、ジメチルメトキシシリル、ｔ−ブチルジ
メチルシリル等）、炭素数３〜１２の炭化水素化スタニ
ル（トリメチルスタニル等）等が好ましい。この保護基
部分も後述のような各種置換基を有していてもよい。こ
のカルボキシ保護基は最終目的物までに脱離されるので
、保護の目的を達する限り、その構造は必ずしも重要で
はなく、広範囲な均等基（アミド、炭酸またはカルボン
酸との酸無水物等）と置き換えられる。As the carboxy protecting group for reaction, alkyl having 1 to 8 carbon atoms which is an ester forming group having up to 19 carbon atoms (methyl, methoxymethyl, ethyl, ethoxymethyl, iodoethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, ethoxyethyl, methylthio ethyl, methanesulfonyl ethyl, trichloroethyl, L-butyl, etc.), carbon number 3~
8 alkenyl (propenyl, allyl, prenyl, hexenyl, phenylpropenyl, dimethylhexenyl, etc.)
, aralkyl having 7 to 19 carbon atoms (benzyl, methylbenzyl, dimethylbenzyl, methoxybenzyl, ethoxybenzyl, nitrobenzyl, aminobenzyl, diphenylmethyl, phenethyl, trityl, di-t-butylhydroxybenzyl, phthalidyl, phenacyl, etc.), Aryl having 6 to 12 carbon atoms (phenyl, tolyl, xylyl,
diisopropylphenyl, trichlorophenyl, pentachlorophenyl, indanyl, etc.), N having 1 to 12 carbon atoms
-Substituted amino (a group constituting an ester with acetone oxime, acetophenone oxime, acetaldoxime, N-hydroxysuccinimide, N-hydrocysphthalimide, etc.), silyl hydrocarbons having 3 to 12 carbon atoms (trimethylsilyl, (dimethylmethoxysilyl, t-butyldimethylsilyl, etc.), hydrocarbonized stannyls having 3 to 12 carbon atoms (trimethylstannyl, etc.), and the like are preferred. This protecting group portion may also have various substituents as described below. Since this carboxy protecting group is removed by the final product, its structure is not necessarily important as long as the purpose of protection is achieved, and it can be replaced with a wide range of equivalent groups (amide, carbonic acid, acid anhydride with carboxylic acid, etc.). It will be done.
塩形成基である医薬用カルボキシ保護基としてはペニシ
リン、セファロスポリンの分野で常用ノ生理学的に許容
し得るイオンとなる周期律表第１〜■族、第２〜４周期
に属する軽金属（リチウム、ナトリウム、カリウム、マ
グネシウム、カルシウム、アルミニウム等）およびアン
モニオ基（炭素数１〜１２のアルキルアンモニウム（ト
リメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム、メチ
ルモルホリニウム等））、炭素数４〜９の芳香族塩基（
ピリジニオ、コリジニオ、ピコリニオ、キノリニオ、ジ
メチルアニリニオ等）等が好ましい。Pharmaceutical carboxy protecting groups that are salt-forming groups include light metals (lithium) belonging to groups 1 to 2 and periods 2 to 4 of the periodic table, which are commonly used in the fields of penicillins and cephalosporins and are physiologically acceptable ions. , sodium, potassium, magnesium, calcium, aluminum, etc.) and ammonio groups (alkylammoniums having 1 to 12 carbon atoms (trimethylammonium, triethylammonium, methylmorpholinium, etc.)), aromatic bases having 4 to 9 carbon atoms (
Pyridinio, collidinio, picolinio, quinolinio, dimethylanilinio, etc.) are preferred.
活性エステル形成基である医薬用カルボキシ保護基は主
として経口投与で抗菌活性を示すエステルを形成する。Pharmaceutical carboxy-protecting groups, which are active ester-forming groups, form esters that primarily exhibit antibacterial activity upon oral administration.
代表例には炭素数２〜１５の１−酸素置換アルキル（ア
ルカメイルオキシアルキル（アセトキシメチル、ピバロ
イルオキシメチル、シクロヘキサンアセトキシエチル等
）、炭素数３〜１５のアルコキシカルボニルオキシアル
キル（エトキシカルボニルオキシエチル、インプロポキ
シカルボニルオ牛ジエチル、シクロヘキシルオキシカル
ボニルオキジエチル等）、炭素数２〜８のアルコキシア
ルキル（メトキシメチル等）、炭素数４〜８の２−オキ
サシクロアルキル（テトラヒドロピラニル等）等）、炭
素数８〜１２の置換アラルキル（フェナシル、フタリジ
ル等）、炭素数６〜１２のアリールくフェニル、インダ
ニル等）、炭素数２〜１２のアルケニル（アリル、（２
−オキソ−１１３−ジオキソリル）メチル等）等が好ま
しい。Typical examples include 1-oxygen-substituted alkyl having 2 to 15 carbon atoms (alkamyloxyalkyl (acetoxymethyl, pivaloyloxymethyl, cyclohexaneacetoxyethyl, etc.), alkoxycarbonyloxyalkyl having 3 to 15 carbon atoms (ethoxycarbonyloxy) ethyl, impropoxycarbonyl-oxdiethyl, cyclohexyloxycarbonyloxydiethyl, etc.), alkoxyalkyl having 2 to 8 carbon atoms (methoxymethyl, etc.), 2-oxacycloalkyl having 4 to 8 carbon atoms (tetrahydropyranyl, etc.) , substituted aralkyl having 8 to 12 carbon atoms (phenacyl, phthalidyl, etc.), aryl having 6 to 12 carbon atoms (phenyl, indanyl, etc.), alkenyl having 2 to 12 carbon atoms (allyl, (2
-oxo-113-dioxolyl)methyl, etc.) are preferred.
［フェノール保護基］
フェノール保護基は塩、エステル、エーテルなどの形で
保護できる。[Phenol protecting group] Phenol protecting groups can be protected in the form of salts, esters, ethers, etc.
憔）−１ては軽金属（リチウム、ナトリウム、カリウム
、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等）塩とア
ンモニウム基（炭素数１〜１２のアルキルアンモニウム
（メチルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、ジエ
チルアンモニウム、トリエチルアンモニウム、メチルモ
ルホリニウムＷ））、炭素数４〜９の芳香族塩基（ピリ
ジニオ、コリジニオ、ピコリニオ、キノリニオ、ジメチ
ルアニリニオ等）塩が好ましい。(1) Salts of light metals (lithium, sodium, potassium, magnesium, calcium, aluminum, etc.) and ammonium groups (alkylammoniums having 1 to 12 carbon atoms (methylammonium, trimethylammonium, diethylammonium, triethylammonium, methylmorphol) (W)), aromatic bases having 4 to 9 carbon atoms (pyridinio, collidinio, picolinio, quinolinio, dimethylanilinio, etc.) salts are preferred.
エーテル形成基としては脱離容易な炭素数１〜８のアル
キル（メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブ
チル、シクロペンチル、メトキシメチル、メトキシエト
キシメチル等）、単環異項環基（テトラヒドロピラニル
、テトラヒドロフラ＝／Ｌ４）、ＪｊｄＲ１ｋ２〜９の
アルケニル（エノールエーテル、エナミン等を形成）、
炭素数３〜１８の炭化水素化シリルまたはスタニル（ト
リメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチル−ｔ−ブ
チルシリル、トリメチルスタニル、ジメチルフェニルシ
リル、ジフェニル−ｔ−ブチルシリル、トリフェニルシ
リル、ジメチル−ｔ−ペンチルシリル、ジメチルメトキ
シシリル等）、炭素数７〜１５のアラルキル（ベンジル
、ｐ−メトキシベンジル、トリフェニルメチル、置換ジ
フェニルメチル、フェナシル等）、炭素数１〜１０のア
リール基、例えば炭素環のアリール基（フェニル、ナフ
チル、インデニル、インダニル、テトラリニル等）、異
項環アリール基（フリル、チエニル、ピロリル、オキサ
シリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テ
トラゾリル、ピリジル、ピラニル、インドリル、ベンゾ
イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル等）が好ま
しい。Examples of ether-forming groups include alkyls having 1 to 8 carbon atoms that are easily eliminated (methyl, ethyl, isopropyl, butyl, t-butyl, cyclopentyl, methoxymethyl, methoxyethoxymethyl, etc.), monocyclic heterocyclic groups (tetrahydropyranyl, , tetrahydrofura=/L4), alkenyl of JjdR1k2-9 (forming enol ether, enamine, etc.),
Silyl or stannyl hydrocarbons having 3 to 18 carbon atoms (trimethylsilyl, triethylsilyl, dimethyl-t-butylsilyl, trimethylstannyl, dimethylphenylsilyl, diphenyl-t-butylsilyl, triphenylsilyl, dimethyl-t-pentylsilyl, dimethyl methoxysilyl, etc.), aralkyl groups having 7 to 15 carbon atoms (benzyl, p-methoxybenzyl, triphenylmethyl, substituted diphenylmethyl, phenacyl, etc.), aryl groups having 1 to 10 carbon atoms, such as carbocyclic aryl groups (phenyl, (naphthyl, indenyl, indanyl, tetralinyl, etc.), heterocyclic aryl groups (furyl, thienyl, pyrrolyl, oxasilyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyranyl, indolyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, quinolyl, etc.) are preferred.
エステル形成基には炭素数１４までのアシル基、例えば
、カルボン酸アシル（ホルミル、アセチル、プロピオニ
ル、ピバロイル、オクチル等の炭素数１〜１０の直鎖、
分枝または環状の置換または非置換アルカノニル、単環
または双環でヘテロ原子を有し得る置換または非置換ア
ロイル（ベンゾイル、トルオイル、キシロイル等の単環
アロイル）、アラルカッイル（フェニルアセチル、フェ
ニルプロピオニル等）、アリールアルケノイル（フェニ
ルアクリル等）、炭素数１〜１０のスルホン酸アシル（
メタンスルホニル、エタンスルホニル、プロパンスルホ
ニル等のアルキルスルホニル、ベンゼンスルホニル、ト
ルエンスルホニル、ブロモベンゼンスルホニル等のアリ
ールスルホニル等）、炭素数２〜１０の炭酸アシル（カ
ルバモイル、カルボアルフキシ、カルボアラルコキシ等
のアルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、
ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−エトキシ
ベンジルオキシカルボニル、ニトロベンジルオキシカル
ボニル等のアラルキルカルボニル、アリルオキシカルボ
ニル、イソブテニルオキシカルボニル等のアルケニルオ
キシカルボニル等）、スルホ等が好ましい。Ester-forming groups include acyl groups having up to 14 carbon atoms, such as carboxylic acyl (linear chains having 1 to 10 carbon atoms such as formyl, acetyl, propionyl, pivaloyl, octyl, etc.);
Branched or cyclic substituted or unsubstituted alkanonyl, monocyclic or bicyclic substituted or unsubstituted aroyl (monocyclic aroyl such as benzoyl, toluoyl, xyloyl, etc.), aralkayl (phenylacetyl, phenylpropionyl, etc.) , arylalkenoyl (phenylacryl, etc.), acyl sulfonate having 1 to 10 carbon atoms (
Alkylsulfonyl such as methanesulfonyl, ethanesulfonyl, propanesulfonyl, arylsulfonyl such as benzenesulfonyl, toluenesulfonyl, bromobenzenesulfonyl, etc.), acyl carbonate having 2 to 10 carbon atoms (carbamoyl, carboalfoxy, carboalkoxy, etc.), alkoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl,
Aralkylcarbonyl such as p-methoxybenzyloxycarbonyl, p-ethoxybenzyloxycarbonyl, nitrobenzyloxycarbonyl, alkenyloxycarbonyl such as allyloxycarbonyl, isobutenyloxycarbonyl, etc.), sulfo, etc. are preferred.
本発明化合物にとって好ましいアミノ保護基はｔ−ブト
キシカルボニル（Ｂ ｏｃ） 、カルボキシおよびフェ
ノール保護基はパラメトキシベンジル（ｐＭＢ）である
。The preferred amino protecting group for the compounds of the invention is t-butoxycarbonyl (Boc), and the carboxy and phenol protecting group is paramethoxybenzyl (pMB).
［効果］
本発明化合物は、セファレキシン（ＣＥＸ）、セファク
ロル（ＣＣＬ）あるいは文献記載の下記式（）：
で示される化合物と比較し、下記の表１に示すように経
口投与で優れた抗菌作用を示した。表１から、本発明化
合物の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）はこれらの既知物質
との比較においてダラム陽性菌である溶血性連鎖球菌（
Ｓ ｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓＣ−
２０３株）に対しても優れているが、ダラム陰性閑であ
る大腸菌（Ｅ、ｃｏｌｉ Ｈ株、ＪＣ−２株）や肺炎桿
菌（Ｋ、ｐｎｅｕｎ＋ｏｎｉａｅ Ｓ Ｒ１株）に対し
、特に優れていることが分かる。また、マウス経口投与
後２時間までの尿中回収率（Ｕ Ｒ１）ｌｒｌｌ）によ
り測定した経口吸収性は化合物（Ａ）に比べて有意に高
くなっている。例えば、化合物［８］の場合には、５２
、ｌを示しており、臨床上有用な経口吸収性を有するこ
とが分かる。[Effect] The compound of the present invention has superior antibacterial activity when administered orally, as shown in Table 1 below, compared to cephalexin (CEX), cefaclor (CCL), or the compound represented by the following formula () described in the literature: Indicated. From Table 1, the minimum inhibitory concentration (MIC) of the compound of the present invention was compared with these known substances to determine the effectiveness of the Durham-positive bacterium hemolytic Streptococcus (
S streptococcus pyogenes C-
It is also excellent against Durham-negative E. coli (E, coli H strain, JC-2 strain) and Klebsiella pneumoniae (K, pneun+oniae S R1 strain). I understand. Furthermore, the oral absorption rate measured by the urinary recovery rate (UR1) up to 2 hours after oral administration to mice was significantly higher than that of Compound (A). For example, in the case of compound [8], 52
, l, indicating that it has clinically useful oral absorption.
表１
式（１）の化合物のＭＩＣおよび経口吸収性−従来化合
物との比較
＊）；ａ：スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓ ｔａ
ｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）２０９Ｐ
ＪＣ−１
ｂ；スタフィロコッカス・アウレウス
Ｃ：スタフィロコッカス・アウレウス
ｄ：ストレブトコッカス・ピオゲネス
（Ｓ ｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ）
ｍ１ｔｈ
Ｒ１４
−２０３
ｅ：ストレプトコッカス・ニューモニエ（Ｓ ｔｒｅｐ
ｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）ｙｐｅ
■
ｒ：エシェリキア・コリＩＩ
（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）ｇ；エシェリキ
ア・コリ ＪＣ−２
ｈ：クレブシェラ・ニューモニエ
（Ｋ １ｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）１
ｌｌ
ｉニブロチウス・ミラピリス
（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍ１ｒａｂｉｌｉｓ）Ｒ−４
ｊ；プロテウス・ブルガリス
（Ｐ ｒｏｔｅｕｓ ｖｕｌｇａｒｉｓ）ＢＬＩ６−：
マウス経口投与１５分後の血中濃度ＵＲ，ｈ：マウス経
口投与２時間後の尿中回収率表中の数値は、標準的な抗
生物質の抗菌活性測定法、および化合物の経口吸収性試
験に従って求められた。Table 1 MIC and oral absorption of the compound of formula (1) - comparison with conventional compounds *); a: Staphylococcus aureus (Sta
phylococcus aureus) 209P
JC-1 b; Staphylococcus aureus C: Staphylococcus aureus d: Streptococcus pyogenes
m1th R14-203 e: Streptococcus pneumoniae (Strep
tococcus pneumoniae) ype ■ r: Escherichia coli II (Escherichia coli) g; Escherichia coli JC-2 h: Klebsiella pneumoniae (K 1ebsiella pneumoniae) 1
ll i Proteus m1rabilis R-4 j; Proteus vulgaris BLI6-:
Blood concentration UR, h 15 minutes after oral administration to mice: Urinary recovery rate 2 hours after oral administration to mice The values in the table are based on standard methods for measuring antibacterial activity of antibiotics and oral absorption tests for compounds. I was asked.
以上の結果は、本発明の式（（）で示される化合物の抗
菌作用、特にダラム陰性菌に対する作用が優れており、
また、経口吸収性が従来化合物（Ａ）（尿中回収率はわ
ずかに１．５である）に比べて著しく高いことを示して
いる。このことから、本発明化合物と従来化合物とは、
単なる３位置換アルケニル基における置換骨の相違に止
どまらず、分子全体として異なった構造を有するものと
考えられる。The above results demonstrate that the compound represented by the formula (() of the present invention has excellent antibacterial activity, particularly against Durham-negative bacteria;
It also shows that oral absorption is significantly higher than that of conventional compound (A) (urinary recovery rate is only 1.5). From this, the compounds of the present invention and conventional compounds are
It is thought that the structure of the entire molecule is different, not just the difference in the substituted bones in the alkenyl group substituted at the 3-position.
以下に実施例を挙げ、本発明をさらに詳しく説明する。The present invention will be explained in more detail with reference to Examples below.
なお、以下の実施例において、ＰＭＢはバラメトキシベ
ンジル、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニルを表す略語で
ある。In addition, in the following examples, PMB is an abbreviation representing paramethoxybenzyl, and Boc is an abbreviation representing t-butoxycarbonyl.
（以下余白）
実施例１
（１）化合物［３コの合成
［１］
［３］
イリド化合物［ｌコ３．８１ ｇ＜３．７５ｍｍｏｌ）
を含むクロロホルム５０村溶液にアルデヒド体［２］２
ｇ（２０ｍｍｏｌ）を加え１５時間還流、撹拌する。(Left below) Example 1 (1) Compound [Synthesis of 3 compounds [1] [3] Ylide compound [l 3.81 g<3.75 mmol]
Aldehyde compound [2] 2 in a 50% solution of chloroform containing
g (20 mmol) was added, and the mixture was refluxed and stirred for 15 hours.
反応液を冷却後水洗し、Ｍ ｇ Ｓ ＯＡ上で乾燥、次
いで溶媒を減圧留去する。得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマト（展開液；酢酸エチルエステル：塩化メチ
レン＝１：１）すればシス体、トランス体混合物０．６
７１Ｆ（２３％）と目的とする純粋なシス体［３］ ０
．２３９（８％）が得られる。The reaction solution was cooled, washed with water, dried over MgSOA, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. When the obtained residue is subjected to silica gel column chromatography (developing solution: ethyl acetate:methylene chloride = 1:1), a mixture of cis and trans isomers with 0.6
71F (23%) and the desired pure cis isomer [3] 0
．． 239 (8%) is obtained.
［３］
１．４２（９Ｈ，ｓ）、
”ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：δ
１．９１（３Ｈ，ｓ）、３．１９．
３．４８（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ ＝ １８Ｈｚ）、３．６
５（２Ｈ，ｍ）、３．８１ （６Ｈ，ｓ）、４．９５（
ＬＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、
４．９８（２Ｈ，ｓ）、５．ｌ ６（２Ｈ，ｓ）、５、
５５（３Ｈ，ｍ）、
５．８０（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、６、１２（
Ｌ Ｈ，ｄ、 Ｊ ＝ ｌ Ｉ Ｈｚ）、６．５３（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、
８、８７〜６．９８ （６Ｈ，ｓ）、
７．２５〜７．３７（６Ｈ，ｍ）
Ｉ Ｒ（ＣＨＣＩ２３） ： １７８０．１７０５．１
６８５、１６７０ｃ肩
（２）脱保護による化合物［４］の合成［３コ
［４］
（１）で得られた化合物［３］ ２３０Ｊ１１？（０，
２９１１１ｍｏｌ）を水冷しアニソール０．５ｘ１２、
トリフルオロ酢酸２．５ｘｆ２を加え、同温度で１時間
撹拌する。[3] 1.42 (9H, s), "HNMR (CDCIs): δ 1.91 (3H, s), 3.19. 3.48 (2H, ABq, J = 18Hz), 3.6
5 (2H, m), 3.81 (6H, s), 4.95 (
LH, d, J=5Hz), 4.98 (2H, s), 5. l 6 (2H, s), 5,
55 (3H, m), 5.80 (LH, dd, J=5.9Hz), 6, 12 (
L H, d, J = l I Hz), 6.53 (I
H, d, J = 9Hz), 8, 87-6.98 (6H, s), 7.25-7.37 (6H, m) I R (CHCI23): 1780.1705.1
685, 1670c shoulder (2) Synthesis of compound [4] by deprotection [3 co[4] Compound [3] obtained in (1) 230J11? (0,
29111 mol) was water-cooled, anisole 0.5x12,
Add 2.5xf2 of trifluoroacetic acid and stir at the same temperature for 1 hour.
反応液をｎ−ヘキサン２０ｍＱおよびエーテル１０ｘＱ
の混合液中へ撹拌しながら加え、析出した沈澱をろ取し
エーテル洗浄する。得られた粉末をＨＰ２０（ダイヤイ
オン、三菱化成）カラムクロマト（展開液：水１００％
）した後、凍結乾燥すれば１１１１９（８６％）の最終
目的化合物［４］が得られる。The reaction solution was mixed with 20mQ of n-hexane and 10xQ of ether.
The precipitate was added to the mixed solution with stirring, and the precipitate was collected by filtration and washed with ether. The obtained powder was subjected to HP20 (Diaion, Mitsubishi Kasei) column chromatography (developing solution: 100% water).
) and then lyophilized to obtain 11119 (86%) of the final target compound [4].
［４］：
ＩＨＮＭＲ（ＤｔＯ）：δ１．８Ｂ（３Ｈ，ｓ）、３．
１２．３．４１ （２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ ＝ １８Ｈｚ）
、３．４９〜３．８５ （２Ｈ，ｍ）、
５．０８（Ｉ Ｈ，ｄ、 Ｊ ＝５Ｈｚ）、５、０９（
Ｉ Ｈ，ｓ）、５．４５（ＩＨ，ｍ）、５．６５（ＩＨ
，ｄ、Ｊ ＝５Ｈｚ）、５．９７（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝ｌ
ＩＨｚ）、６、９２（２Ｈ，ｄ、 Ｊ ＝ ９ Ｈｚ）
、７．３２（２Ｈ，ｄ、Ｊ ＝９Ｈｚ）
Ｉ Ｒ（Ｎｕｊｏｌ） ： １７６１．１６９０ｃｘ
［１］＋ＯＨＣＮＨＣＯＯＭｅ
［７］トランス体
上記反応を還流条件下、および低温条件下で行った。[4]: IHNMR (DtO): δ1.8B (3H, s), 3.
12.3.41 (2H, ABq, J = 18Hz)
, 3.49-3.85 (2H, m), 5.08 (I H, d, J = 5Hz), 5, 09 (
IH,s), 5.45(IH,m), 5.65(IH
, d, J = 5Hz), 5.97 (LH, d, J = l
IHz), 6, 92 (2H, d, J = 9 Hz)
, 7.32 (2H, d, J = 9Hz) I R (Nujol): 1761.1690cx
[1] +OHCNHCOOMe [7] Trans form The above reaction was carried out under reflux conditions and low temperature conditions.
１）還流条件下における合成
イリド化合物［１］ ３．０８９（３゜２曲ｏ１）を含
むクロロホルム５０ｊ１１２溶液にアルデヒド体［５］
２゜０７９（１７，７ｍｍｏｌ）を加え１．５時間還
流撹拌する。実施例１（１）と同様に後処理を行なった
後、シリカゲルカラムクロマト（展開液；酢エチ：トル
エン−１：２）すればシス体［６］ ０．７９９（３１
％）およびトランス体［７］ ０．２１ｇ（８％）が得
られる。1) Synthetic ylide compound [1] under reflux conditions Add aldehyde compound [5] to a chloroform 50j112 solution containing 3.089 (3°2 curve o1)
Add 2°079 (17.7 mmol) and stir under reflux for 1.5 hours. After post-treatment in the same manner as in Example 1 (1), silica gel column chromatography (developing solution: ethyl acetate: toluene - 1:2) yields the cis form [6] 0.799 (31
%) and trans isomer [7] 0.21 g (8%) are obtained.
２）低温条件下の合成
イリド化合物［１］ ０．４４９（０，４６ｍｍｏｌ）
を含むクロロホルム２０ｍＱ溶液を一５℃に冷却シ、こ
こへアルデヒド体［５コ ０．１６９（１，３８ｍｍｏ
ｌ）を加え同温度で１６時間放置する。反応液を水洗し
ＭｇＳＯ３上で乾燥後、溶媒を留去して残渣をシリカゲ
ルクロマト（展開液：酸ニス：トルエン＝１：ｌ）すれ
ばシス体［６］ ０．２１９（５７％）、トランス体［
７］ ０，０２ｇ（５％）が得られる。2) Synthetic ylide compound under low temperature conditions [1] 0.449 (0.46 mmol)
A 20 mQ solution of chloroform containing
1) and left at the same temperature for 16 hours. After washing the reaction solution with water and drying over MgSO3, the solvent was distilled off and the residue was chromatographed on silica gel (developing solution: acid varnish: toluene = 1:l) to obtain the cis form [6] 0.219 (57%), trans body[
7] 0.02 g (5%) is obtained.
シス体［６］
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１２ｓ）：δ１．４２（９Ｈ，ｓ）
、３．１８．３．４５（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１８Ｈｚ）
、３．４５〜３．７０（２Ｈ，ｍ）、
３．６４（３Ｈ，ｓ）、３．８１ （６Ｈ，ｓ）、４．
９６（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、
４．９８（２Ｈ，ｓ）、５．１６（２Ｈ，ｓ）、５．５
２（２Ｈ，ｍ）、
５．８０（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、８．１１（
ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ）、６．８６〜６．９８ （６
Ｈ，ｍ）、
７．２４〜７．３７（６Ｈ，ｍ）
ＩＲ（ＣＤＣ１２ｓ）： １７８０．１７１５ＣＩ−’
上！Ｚ王生［Ｕ
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＱ、）：δ１．４２（９Ｈ，ｓ）、
３．４０，３．５０（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１８Ｈｚ）、
３．６４〜３．９０（２Ｈ，ｍ）、
３．６９（３Ｈ，ｓ）、３．８１ （６Ｈ，ｓ）、４、
９０（Ｌ Ｈ，ｄ、 Ｊ ＝ ５ Ｈｚ）、４、９８
（２Ｈ，ｓ）、５．１３（ｌ Ｈ，ｍ）、５、２０ （
２Ｈ，ｓ）、
５．５３（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、
５．７７（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、６．８７〜
６．９８ （６Ｈ，ｉ）、
７．１６〜７．３７（６Ｈ，ｍ）
Ｉ Ｒ（ＣＨＣ１２Ｓ） ： １７７５．１７１０ｃｙ
ｐ−’（２）脱保護による化合物８の合成
［８］
（１）で得た化合物［６］ ６６ Ｔａ２＜０．８３ｍ
ｌｌ１ｏｌ）を水冷しアニソール１ｘ１７．トリフルオ
ロ酢酸５村を加え同温度で１時間撹拌する。反応液をｎ
−ヘキサン４０ｘＱｓエーテル２０ｘＱ混含液中へ撹拌
しながら加え、実施例１（２）と同様に処理した後、Ｈ
Ｐ−２０カラムクロマト（展開液：メタノール：水＝
１ ：４）にかけ、次いで凍結乾燥すれば最終目的物質
［８］３２０ｎ（８３％）が得られる。Cis form [6] 'HNMR (CDC12s): δ1.42 (9H, s)
, 3.18.3.45 (2H, ABq, J=18Hz)
, 3.45-3.70 (2H, m), 3.64 (3H, s), 3.81 (6H, s), 4.
96 (LH, d, J=5Hz), 4.98 (2H, s), 5.16 (2H, s), 5.5
2 (2H, m), 5.80 (IH, dd, J=5.9Hz), 8.11 (
IH, d, J=11Hz), 6.86-6.98 (6
H, m), 7.24-7.37 (6H, m) IR (CDC12s): 1780.1715CI-'
Up! Z Wangsei [U'HNMR (CDCQ, ): δ1.42 (9H, s),
3.40, 3.50 (2H, ABq, J=18Hz),
3.64-3.90 (2H, m), 3.69 (3H, s), 3.81 (6H, s), 4,
90 (L H, d, J = 5 Hz), 4, 98
(2H, s), 5.13 (l H, m), 5, 20 (
2H, s), 5.53 (LH, d, J=5Hz), 5.77 (IH, dd, J=5.9Hz), 6.87~
6.98 (6H, i), 7.16-7.37 (6H, m) I R (CHC12S): 1775.1710cy
p-' (2) Synthesis of compound 8 by deprotection [8] Compound [6] obtained in (1) 66 Ta2<0.83m
ll1ol) was water-cooled and anisole 1x17. Add 5 ml of trifluoroacetic acid and stir at the same temperature for 1 hour. The reaction solution was
-Hexane 40xQs Ether 20xQ mixed solution was added with stirring and treated in the same manner as in Example 1 (2).
P-20 column chromatography (developing solution: methanol: water =
1:4) and then lyophilized to obtain the final target substance [8]320n (83%).
［８コニ
’ＨＮＭＲ（Ｄ、Ｏ）：δ３．１９．
３．４６（２Ｈ，ＡＢｑ、 Ｊ ＝ １８Ｈｚ）、３．
４８−３．８２（２Ｈ，ｍ）、３．６１ （３Ｈ，ｓ）
、５、１３（Ｉ Ｈ，ｄ、 Ｊ ＝５Ｈｚ）、５、１５
（Ｉ Ｈ，ｓ）、５．５２（Ｉ Ｈ，ｍ）、５、７１
（Ｉ Ｈ，ｄ、 Ｊ ＝５Ｈｚ）、６．０１（ＩＨ，ｄ
、Ｊ＝ｔ ＩＨｚ）、６．９７（２Ｈ，ｄ、 Ｊ ＝９
Ｈｚ）、７．３８（２Ｈ，ｄ、 Ｊ ＝９Ｈｚ）Ｉ Ｒ
（Ｎｕｊｏｌ） ： １７６０． １６８５ｃｍ−’［
９］
（１）で得たトランス体［７コ
１９ ’？ｔ９＜０．２５ｎ＋
ｆｆ１ｏｌ）ヲ水冷し、アニソール０．５ｘＱ、トリフ
ルオロ酢酸２．５ｘＱを加え同温度で１時間撹拌する。[8coni'HNMR (D, O): δ3.19. 3.46 (2H, ABq, J = 18Hz), 3.
48-3.82 (2H, m), 3.61 (3H, s)
, 5, 13 (I H, d, J = 5 Hz), 5, 15
(I H, s), 5.52 (I H, m), 5, 71
(IH, d, J = 5Hz), 6.01 (IH, d
, J = t IHz), 6.97 (2H, d, J = 9
Hz), 7.38 (2H, d, J = 9Hz) I R
(Nujol): 1760. 1685cm-'[
9] The trans isomer obtained in (1) [7ko19'? t9<0.25n+ff1ol) was cooled with water, 0.5xQ of anisole and 2.5xQ of trifluoroacetic acid were added, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour.
実施例１（２）と同様に処理し、ＨＰ−２０カラムクロ
マト（展開液；メタ／−ル：水＝ １ ：４）にかけた
後、凍結乾燥すれば６０ｏ（７９％ｙの最終目的物質［
９］が得られる。It was treated in the same manner as in Example 1 (2), applied to HP-20 column chromatography (developing solution; methanol:water = 1:4), and then freeze-dried to obtain the final target substance at 60o (79% y).
9] is obtained.
［９］：
’ＨＮＭＲ（Ｄ、Ｏ）：δ３．４８（２Ｈ，ｓ）、３．
６５（３Ｈ，ｓ）、３．７８（２Ｈ，ｍ）、５．０７（
Ｉ Ｈ，ｄ、 Ｊ ＝５Ｈｚ）、５、１４（、Ｉ Ｈ，
ｓ）、
５．６８（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、
６．５３（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、６、９７（２Ｈ
，ｄ、 Ｊ ＝９Ｈｚ）、７．３７（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９
Ｈｚ）
Ｉ Ｒ（Ｎｕｊｏｌ） ： １７５９、ｌ ６８４５ｃ
ｍ−’寒換週旦
（１）化合物［１１］の合成
［１］
＋ ＯＨＣＮＨ３０Ｊｅ
イリド化合物［Ｉコ３．６１１Ｆ（３，７５ｍｍｏｌ）
を含むクロロホルムＬｏｏｍ（２液にアルデヒド体［１
０］１、７９９（１３ｍｎｏｌ）を加え１時間還流撹拌
する。[9]: 'HNMR (D, O): δ3.48 (2H, s), 3.
65 (3H, s), 3.78 (2H, m), 5.07 (
I H, d, J = 5 Hz), 5, 14 (, I H,
s), 5.68 (LH, d, J = 5 Hz), 6.53 (LH, d, J = 16 Hz), 6, 97 (2H
, d, J = 9Hz), 7.37 (2H, d, J = 9
Hz) I R (Nujol): 1759, l 6845c
m-' Kankan Weekday (1) Synthesis of compound [11] [1] + OHCNH30Je Ylide compound [I 3.611F (3.75 mmol)
Chloroform Loom containing (aldehyde body [1
0]1,799 (13 mnol) was added and stirred under reflux for 1 hour.
反応液より減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマト処理（展開液：塩化メチレン；酢エチ＝ｉ
：１）すれば、シス体［１１コとトランス体との混合物
１．０１９（３３％）と目的とする純粋なシス体［１１
］ ０．４２９（１４％）が得られる。The solvent was distilled off from the reaction solution under reduced pressure, and the residue was treated with silica gel column chromatography (developing solution: methylene chloride; ethyl acetate = i
:1) Then, a mixture of cis form [11 and trans form 1.019 (33%)] and the desired pure cis form [11
] 0.429 (14%) is obtained.
［１１］：
’ＨＮＭＲ（ＣＤ０１２ｇ）：δ１．４２（９Ｈ，ｓ）
、２、８７（３Ｈ，ｓ）、３．１２．
３．４１（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ−１８Ｈｚ）、３．４６〜
３．７４（２Ｈ，ｎ＋）、
３．８１（６Ｈ，ｓ）、
４．９６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、
４．９８（２Ｈ，ｓ）、５．１６（２Ｈ，ｓ）、５．５
３（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、
５、５５（Ｉ Ｈ，ｎ）、
５、８０（Ｉ Ｈ，ｄｄ、 Ｊ 〜５．９Ｈｚ）、６．
１０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝ １２Ｈｚ）、６、８７〜６．９
８ （６Ｈ，ｍ）、
７．２７〜７．３７ （６Ｈ，ａｎ）
Ｉ Ｒ（ＣＨＣ（２ｓ） ： １７８５．１７２０゜１
６９９ＣＪＩ−直
［１２］
化合物［１１コ３２０ｍ９（０，３９ｍｍｏｌ）を水冷
し、アニソール０．５ｉＱ、）リフルオロ酢酸２．５ｘ
＋２を加え同温度で１時間撹拌する。実施例１（２）と
同様の処理を行ない、ＨＰ−２０カラムクロマト処理（
展開液；メタノール：水＝ １ ：４）Ｌ、次いで、凍
結乾燥すれば１４０ｙｙ（７４％）の最終目的物質［１
２］が得られる。[11]: 'HNMR (CD012g): δ1.42 (9H, s)
, 2, 87 (3H, s), 3.12. 3.41 (2H, ABq, J-18Hz), 3.46~
3.74 (2H, n+), 3.81 (6H, s), 4.96 (IH, d, J=5Hz), 4.98 (2H, s), 5.16 (2H, s), 5 .5
3 (LH, d, J = 6Hz), 5, 55 (I H, n), 5, 80 (I H, dd, J ~5.9Hz), 6.
10 (IH, d, J = 12Hz), 6, 87-6.9
8 (6H, m), 7.27~7.37 (6H, an) I R (CHC (2s): 1785.1720°1
699CJI-Direct [12] Compound [11 pieces, 320 m9 (0.39 mmol), water-cooled, anisole 0.5 iQ,) refluoroacetic acid 2.5x
Add +2 and stir at the same temperature for 1 hour. The same treatment as in Example 1 (2) was carried out, and HP-20 column chromatography treatment (
Developing solution; methanol:water = 1:4) L, then freeze-drying yields 140yy (74%) of the final target substance [1
2] is obtained.
［１２］：
’ＨＮＭＲ（Ｄ、Ｏ）：６３．０４（３Ｈ，ｓ）、３．
２０．３．４５（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝４８Ｈｚ）、３．
５１〜３．８２（２Ｈ，＋＋＋）、５、１３（ｌ Ｈ，
ｄ、 Ｊ ＝５Ｈｚ）、５、１５（Ｉ Ｈ，ｓ）、５．
６０（Ｉ Ｈ，ｍ）、５．７２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ
）、
６．０８（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ）、６．９７（２Ｈ
，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、
７．３８（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）
Ｉ Ｒ（Ｎｕｊｏｌ） ： １７５８．１６８ ｌａ「
’ｇ塁何１
（１）［１４コの合成
［１３］
［１４］
イリド化合物［１３コ２．４８ｙ（３ｍｍｏｌ）を含む
クロロホルム１００ｉ１２液にアルデヒド体［５］
１゜６２９（１３，８＋＋＋ｍｏｌ）を加え１時間還流
撹拌する。[12]: 'HNMR (D, O): 63.04 (3H, s), 3.
20.3.45 (2H, ABq, J=48Hz), 3.
51-3.82 (2H, +++), 5, 13 (l H,
d, J = 5Hz), 5, 15 (I H,s), 5.
60 (IH, m), 5.72 (IH, d, J = 5Hz
), 6.08 (LH, d, J = 11Hz), 6.97 (2H
, d, J=9Hz), 7.38 (2H, d, J=9Hz) I R (Nujol): 1758.168 la
'g base 1 (1) [Synthesis of 14 compounds [13] [14] Ylide compound [100i12 solution of chloroform containing 2.48y (3 mmol) of 13 compounds] Aldehyde compound [5]
Add 1°629 (13,8 +++ mol) and stir under reflux for 1 hour.
反応液を冷却後、水洗し、Ｍｇ５Ｏａ上で乾燥した後、
溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（
展開液；トルエン：酢エチー１：１）すれば、シス体［
１４コとトランス体との混合物０．４０９（２０％）と
目的とする純粋なシス体［１４］０゜５７ｇ（２８％）
が得られる。After cooling the reaction solution, washing with water and drying over MgOa,
The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (
Developing solution; toluene:acetic acid 1:1), the cis form [
0.409 (20%) of a mixture of 14 and trans isomer and the desired pure cis isomer [14] 0°57g (28%)
is obtained.
［１４コニ
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１２３）：δ１．４２（９Ｈ，ｓ）
、３．１７．３．４４（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１８Ｈｚ）
、３、４１〜３．７４ （２Ｈ，ｍ）、
３．８４（３Ｈ，ｓ）、３．８１ （３Ｈ，ｓ）、４．
９５（ＩＨ，ｄ、Ｊ ＝５Ｈｚ）、５．１５（２Ｈ，ｓ
）、５．５０（・ＩＨ，ｌ１１）、５．６２（ＩＨ，ｄ
、Ｊ＝６Ｈｚ）、
５．８０（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、６、１Ｏ（
Ｌ Ｈ，ｄ、 Ｊ ＝ １２Ｈｚ）、６．８９（２Ｈ，
ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、
７．３１（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、
７．３７（５Ｈ，５）
ＩＲ（ＣＤＣ１２３）＋ １７８１，１７１５．１７０
０ｃｘ−’
［１５コ
化合物［１４］ ５５２１９＜０
８３ ｍｍｏｌ）を水冷し、
アニソール０．５ｙＱ、ｈリフルオロ酢酸２．５ｘ１２
を加え同温度で１時間撹拌する。実施例１（２）と同様
の処理を行ない、ＨＰ−２０カラムクロマト処理（展開
液；メタノール：水＝３ニア）Ｌ、次いで、凍結乾燥す
れば２ＢＯｎ（７６％）の最終目的物質［１５］が得ら
れる。[14Koni'HNMR (CDC123): δ1.42 (9H, s)
, 3.17.3.44 (2H, ABq, J=18Hz)
, 3, 41-3.74 (2H, m), 3.84 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.
95 (IH, d, J = 5Hz), 5.15 (2H, s
), 5.50 (・IH, l11), 5.62 (IH, d
, J=6Hz), 5.80(IH, dd, J=5.9Hz), 6,1O(
L H, d, J = 12Hz), 6.89 (2H,
d, J = 9Hz), 7.31 (2H, d, J = 9Hz), 7.37 (5H, 5) IR (CDC123) + 1781, 1715.170
0cx-' [15 compound [14] 55219<0 83 mmol) was cooled with water, anisole 0.5yQ, h-lifluoroacetic acid 2.5x12
and stirred at the same temperature for 1 hour. The same treatment as in Example 1 (2) was carried out, followed by HP-20 column chromatography (developing solution; methanol:water = 3N) followed by freeze-drying to obtain the final target substance of 2BOn (76%) [15] is obtained.
［１５］：
’ＨＮＭＲ（Ｄ、Ｏ）：δ３．１５．
３．４２（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１８Ｈｚ）、３．４５〜
３．８０（２Ｈ，ｍ）、
３．５９（３Ｈ，ｓ）、
５．１２（ＬＨ，ｄ、Ｊ−５Ｈｚ）、
５、１９（Ｉ Ｈ，ｓ）、５．４７（Ｌ Ｈ，ｍ）、５
．７１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、
５．９６（Ｉ Ｈ，ｄ、 Ｊ ＝ １２Ｈｚ）、７．６
０（５Ｈ，ｓ）
Ｉ Ｒ（Ｎｕｊｏｌ） ： １７６１．１６９０ｃｔ−
’Ｘ旌致互
（１）［１７］の合成
Ｅ１６］
イリド化合物［１６］ ４．１７９（４，１７ｍｍｏｌ
）を含むクロロホルム１００３１１２液にアルデヒド体
［５］１、７２９（１４，７ｍｎ＋ｏｌ）を加え１時間
還流撹拌する。実施例りと同様に処理した後シリカゲル
カラムクロマト（展開ａ；）ルエン：酢ニス−１：１）
すれば、０．６８９（１９％）の粉末が得られる。この
ものはトランス体を含むためシス体［１７］の純度は８
０％である。[15]: 'HNMR (D, O): δ3.15. 3.42 (2H, ABq, J=18Hz), 3.45~
3.80 (2H, m), 3.59 (3H, s), 5.12 (LH, d, J-5Hz), 5, 19 (I H, s), 5.47 (L H, m) , 5
．． 71 (IH, d, J = 5Hz), 5.96 (IH, d, J = 12Hz), 7.6
0(5H,s) I R(Nujol): 1761.1690ct-
Synthesis of 'X
) to a chloroform 1003112 solution containing aldehyde [5] 1,729 (14.7 mn+ol) and stirred under reflux for 1 hour. After treatment in the same manner as in Example, silica gel column chromatography (Development a;) Luene:Vinegar varnish-1:1)
Then, a powder of 0.689 (19%) is obtained. Since this product contains trans isomer, the purity of cis isomer [17] is 8
It is 0%.
［１７］：
ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣ１２，）：δ１．４２（９Ｈ，ｓ）
、３．１８．３．４４（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１８Ｈｚ）
、３．４５〜３．７５（２Ｈ，ｍ）、
３．６４（３Ｈ，ｓ）、３．８１（６Ｈ，ｓ）、４．９
５（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、
５．０８（２Ｈ，ｓ）、５．１５（２Ｈ，ｓ）、５、５
２（Ｉ Ｈ，ｍ）、
５、６３（Ｉ Ｈ，ｄ、 Ｊ ＝６Ｈｚ＞、５、７７（
Ｉ Ｈ，ｄｄ、 Ｊ ＝５．９Ｈｚ）、６．０９（ＩＨ
，ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ）、６．８６〜６．９７（６Ｈ，ｍ
）、
７．１５〜７．４０（５Ｈ，１ｉ）
Ｉ Ｒ（ＣＨＣｆｆ＊） ： ｌ ７９０．１７２０
．１６９５ｃｍ−’
［１８］
（１）で得た化合物［１７］ ０．８８１Ｆ（０，８１
ｍｍ。[17]: IHNMR (CDC12,): δ1.42 (9H, s)
, 3.18.3.44 (2H, ABq, J=18Hz)
, 3.45-3.75 (2H, m), 3.64 (3H, s), 3.81 (6H, s), 4.9
5 (LH, d, J = 5Hz), 5.08 (2H, s), 5.15 (2H, s), 5, 5
2 (I H, m), 5, 63 (I H, d, J = 6Hz>, 5, 77 (
IH, dd, J = 5.9Hz), 6.09 (IH
, d, J=12Hz), 6.86-6.97 (6H, m
), 7.15-7.40 (5H, 1i) I R (CHCff*): l 790.1720
．． 1695cm-' [18] Compound obtained in (1) [17] 0.881F (0,81
mm.
ｔ）を水冷し、アニソール０．５ｘＱ、トリフルオロ酢
酸２．５村を加え同温度で１時間撹拌する。実施例２と
同様の処理を行ない、ＨＰ−２０カラムクロマト（展開
液；メタノールニ水＝３ニア）Ｌ、次いで、凍結乾燥す
れば０．３０９（７５％）の粉末が得られる。このもの
はトランス体を含むため目的物質であるシス体［１８］
の純度は８０％である。t) was cooled with water, 0.5xQ of anisole and 2.5 units of trifluoroacetic acid were added, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. The same treatment as in Example 2 is carried out using HP-20 column chromatography (developing solution: methanol/water = 3 N) followed by freeze drying to obtain a powder of 0.309 (75%). Since this substance contains the trans form, the target substance is the cis form [18]
Its purity is 80%.
［１Ｂ］：
’ＨＮＭＲ（Ｄ、Ｏ）：δ３．１２．
３．３７（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ ＝ １８Ｈｚ）、３．３
４〜３．７４ （２Ｈ，＋ｎ）、３．５３（３Ｈ，ｓ）
、
５、０５（Ｉ Ｈ，ｄ、 Ｊ ＝５Ｈｚ）、５．０６（
ＩＨ，ｓ）、５．４２（ＬＨ，ｍ）、５．６３（１Ｈ，
ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、
５、９２（Ｌ Ｈ，ｄ、 Ｊ、＝ １２Ｈｚ）、７、Ｏ
Ｌ（Ｉ Ｈ，ｄ、 Ｊ ＝９Ｈｚ）、７．４４（Ｉ Ｈ
，ｄ、 Ｊ ＝２Ｈｚ）Ｉ Ｒ（Ｎｕｊｏｌ） ：
１７６０゜実施例６
（１）［２０］の合成
１６８５ＣＩ−’
［１］ ＋ ｏｕｃ、、、に：乳、。[1B]: 'HNMR (D, O): δ3.12. 3.37 (2H, ABq, J = 18Hz), 3.3
4-3.74 (2H, +n), 3.53 (3H, s)
, 5, 05 (I H, d, J = 5 Hz), 5.06 (
IH, s), 5.42 (LH, m), 5.63 (1H,
d, J = 5Hz), 5, 92 (L H, d, J, = 12Hz), 7, O
L (I H, d, J = 9Hz), 7.44 (I H
, d, J = 2Hz) I R (Nujol):
1760° Example 6 (1) Synthesis of [20] 1685CI-' [1] + ouc,,, to: milk.
イリド化合物［１］ ３．６１９（３，７５ｍｍｏｌ）
を含むクロロホルム１００＊Ｃｉ夜にアルデヒド体［１
９］２、５０９（１９，０７ｍｍｏｌ）を加え１時間還
流撹拌する。実施例１（１）と同じ処理を行なった後、
シリカゲルカラムクロマト（展開液：トルエン：酸ニス
＝１：１）すればトランス体０．４６９（１５％）と目
的とするシス体［２０］ １，５２９（５０％）が得
られる。Ylide compound [1] 3.619 (3.75 mmol)
Chloroform containing 100*Ci night aldehyde form [1
9] Add 2,509 (19,07 mmol) and stir under reflux for 1 hour. After performing the same treatment as in Example 1 (1),
By performing silica gel column chromatography (developing solution: toluene: acid varnish = 1:1), 0.469 (15%) of the trans form and 1,529 (50%) of the desired cis form [20] are obtained.
［２０コニ
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｆ２．）：δ１．４２（９Ｈ，ｓ）
、２．７４（３Ｈ，ｓ）、３６２１．
３．４６（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ ＝ １８Ｈｚ）、３．４
５〜３．７０（２Ｈ，ｍ）、
３．６４（３Ｈ，ｓ）、３．８１ （６Ｈ，ｓ）、４、
９７（Ｉ Ｈ，ｄ、 Ｊ ＝５Ｈｚ）、４．９８（２Ｈ
，ｓ）、５．１８（２Ｈ，ｇ）、５、５０ （２Ｈ，ｍ
）、
５．８０（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、６、１７（
Ｉ Ｈ，ｄ、 Ｊ ＝ １２Ｈｚ）、６．８６〜６．９
８（８Ｈ，ｍ）、
７．２０〜７．３７（６Ｈ，ｍ）
Ｉ Ｒ（ＣＨＣ（２，） ： １７６９．１６８５ｃｘ
［２１コ
化合物［２０コ０．７４ＶＣ０，９１開ｏ１）を水冷し
、アニソール０．５＊Ｑ、）リフルオロ酢酸２．５ｘＱ
を加え同温度で１時間撹拌する。実施例１（２）と同様
の処理を行ない、ＨＰ−２０カラムクロマト（展開液；
メタ／−ル：水＝ ２ ：３）処理し、次いで、凍結乾
燥すれば０．２８９（８５％）の最終目的物質［２１コ
が得られる。[20 coni'HNMR (CDCf2.): δ1.42 (9H, s)
, 2.74 (3H, s), 3621. 3.46 (2H, ABq, J = 18Hz), 3.4
5-3.70 (2H, m), 3.64 (3H, s), 3.81 (6H, s), 4,
97 (I H, d, J = 5Hz), 4.98 (2H
, s), 5.18 (2H, g), 5, 50 (2H, m
), 5.80 (IH, dd, J=5.9Hz), 6, 17 (
IH, d, J = 12Hz), 6.86-6.9
8 (8H, m), 7.20-7.37 (6H, m) I R (CHC (2,): 1769.1685cx
[21 compounds [20 pieces 0.74 VC0, 91 open o1) were cooled with water, anisole 0.5*Q,) 2.5xQ lifluoroacetic acid
and stirred at the same temperature for 1 hour. The same treatment as in Example 1 (2) was carried out, and HP-20 column chromatography (developing solution;
Methanol:water = 2:3) treatment, followed by freeze-drying yields 0.289 (85%) of the final target substance [21 units].
［２１］：
’ＨＮＭＲ（Ｄ、Ｏ）：δ２．７４（３Ｈ，ｓ）、３．
１３．３．３７（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ ＝ １８Ｈｚ）、
３．５７（３Ｈ，ｓ）、
３．５９〜３．９０（２Ｈ，０１）、
５．０６（Ｉ Ｈ，ｄ、 Ｊ ＝５Ｈｚ）、５．０８（
ＩＨ，ｓ）、５．４５（Ｉ Ｈ，ｍ）、５、６４（ｌ
Ｈ，ｄ、 Ｊ ＝５Ｈｚ＞、６、０２（Ｉ Ｈ，ｄ、
Ｊ ＝ １２Ｈｚ）、６．９０（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ
）、
７．３１（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）
Ｉ Ｒ（Ｎｕｊｏｌ） ： １７６０． １６７２ｃＣ
’実施例７
（１）［２３］の合成
イリド化合物［１］ ３．６１９（３，７５ｍｍｏｌ）
を含むクロロホルム１００ｊ！Ｑ液にアルデヒド体［２
２］２．０９（１５，３開ｏ１）を加え１時間還流撹拌
する。[21]: 'HNMR (D, O): δ2.74 (3H, s), 3.
13.3.37 (2H, ABq, J = 18Hz),
3.57 (3H, s), 3.59-3.90 (2H, 01), 5.06 (I H, d, J = 5Hz), 5.08 (
IH,s), 5.45(IH,m), 5,64(l
H, d, J = 5Hz>, 6, 02 (I H, d,
J = 12Hz), 6.90 (2H, d, J = 9Hz
), 7.31 (2H, d, J=9Hz) I R (Nujol): 1760. 1672cC
'Example 7 (1) Synthetic ylide compound of [23] [1] 3.619 (3.75 mmol)
Contains 100j of chloroform! Aldehyde body [2
2] Add 2.09 (15.3 o1) and stir under reflux for 1 hour.
実施例１（１）と同様の処理を行なった後、シリカゲル
カラムクロマト処理（展開液；トルエンコ酢ニス＝ｌ：
１）すればシス体［２３］とトランス体との混合物１．
３３９（４３％）および純粋なシス体［２３］ ０．４
４９（１４％）が得られる。After performing the same treatment as in Example 1 (1), silica gel column chromatography (developing solution; toluene vinegar varnish = l:
1) Then, a mixture of cis form [23] and trans form 1.
339 (43%) and pure cis [23] 0.4
49 (14%) are obtained.
［２３］ ：
ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣＩＬ）：
３１ ６１’）（ＱｔＪ Ｌ Ｔ ７ｔＪ＋）
１．４２（９Ｈ，ｓ）、３．１９．
３．４６（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ ＝ １８Ｈｚ）、３．４
３〜３．７５ （２Ｈ，ｍ）、
３、８１ （３Ｈ，ｓ）、３．８２（３Ｈ，ｓ）、４．
０９（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、
４．９６（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、
４．９８（ＬＨ，ｓ）、５．１６（Ｉ Ｈ，ｓ）、５．
５３ （２Ｈ，ｍ）、
５、７９ （Ｉ Ｈ，ｄｄ、 Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ）
、６、１０（Ｉ Ｈ，ｄ、 Ｊ ＝ ｌ ｌ ｆ（ｚ）
、６．８５〜６．９８ （６Ｈ，＋＋１）、７．２５〜
７．３７ （８Ｈ，ｍ）
Ｉ Ｒ（ＣＨＣｆｆ３） ： １７８１．１７１０ｃ
ＪＩ−’（２）脱保護による ２４の合成
［２４］
化合物［２３］ ０．４４１？（０，５４ｍｍｏｌ）を
水冷し、アニソール０．５ｘＱ、 トリフルオロ酢酸
２．５村を加え同温度で１時間撹拌する。実施例１（２
）と同様の処理を行ない、次いで、ＨＰ−２０カラムク
ロマト（展開液；メタノール：水＝２：３）Ｌ、凍結乾
燥すれば０．２０９（７８％）の最終目的物質［２４コ
が得られる。[23]: IHNMR (CDCIL): 31 61') (QtJ L T 7tJ+)
1.42 (9H, s), 3.19. 3.46 (2H, ABq, J = 18Hz), 3.4
3-3.75 (2H, m), 3, 81 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.
09 (2H, q, J = 7Hz), 4.96 (LH, d, J = 5Hz), 4.98 (LH, s), 5.16 (I H, s), 5.
53 (2H, m), 5, 79 (I H, dd, J = 5.9 Hz)
, 6, 10 (I H, d, J = l l f(z)
, 6.85~6.98 (6H,++1), 7.25~
7.37 (8H, m) I R (CHCff3): 1781.1710c
JI-' (2) Synthesis of 24 by deprotection [24] Compound [23] 0.441? (0.54 mmol) was cooled with water, and 0.5 x Q of anisole and 2.5 molecules of trifluoroacetic acid were added, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. Example 1 (2
), followed by HP-20 column chromatography (developing solution: methanol:water = 2:3) and freeze-drying to obtain 0.209 (78%) of the final target substance [24 units]. .
［２４コニ
ＨＮＭＲ（Ｄ、Ｏ）：
δ １．１２ぐ３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．１２．３
．３８（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１８Ｈｚ）、３、３０〜３
．７５ （２Ｈ，ｍ）、
３．９８（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、
５．０６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、
５．０７（ＬＨ，ｓ）、５．４５（ＩＨ，ｍ）、５．６
４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、
５、９３（Ｉ Ｈ，ｄ、 Ｊ ＝ ｌ Ｉ Ｈｚ）、６
．８９（２）（、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．３０（２Ｈ，
ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）
Ｉ Ｒ（ＣＨＣＱｆｉ） ： １７５９、ｌ ８８０ｃ
「’実施例８
（１）［２６］の合成
［２５］
イリド化合物［２５］ ２．７８ｇ（３ｍｍｏｌ）を含
むクロロホルム１００ｘ（ｌｉ（１，にアルデヒド（本
［５］ １゜５２１？（１３ｍｍｏｌ）を加え１時間
還流撹拌する。実施例１と同様の処理を行なった後、シ
リカゲルカラムクロマト（展開Ｍ；トルエン：酢ニス＝
ｌ ：３）すればシス体とトランス体の混合物０．４
４ｇ（１９％）と、目的とする純粋なシス体［２６］０
．４５９（２０％）が得られる。[24HNMR (D, O): δ 1.12g3H,t, J = 7Hz), 3.12.3
．． 38 (2H, ABq, J=18Hz), 3, 30-3
．． 75 (2H, m), 3.98 (2H, q, J = 7Hz), 5.06 (IH, d, J = 5Hz), 5.07 (LH, s), 5.45 (IH, m) , 5.6
4 (I H, d, J = 5 Hz), 5, 93 (I H, d, J = l I Hz), 6
．． 89(2) (,d, J=9Hz), 7.30(2H,
d, J=9Hz) I R (CHCQfi): 1759, l 880c
'Example 8 (1) Synthesis of [26] [25] Ylide compound [25] Chloroform 100x (li (1) containing 2.78 g (3 mmol) of aldehyde (book [5] 1°521? (13 mmol) was added and stirred under reflux for 1 hour. After carrying out the same treatment as in Example 1, silica gel column chromatography (Development M; toluene: vinegar varnish =
l: 3), then the mixture of cis and trans isomers is 0.4
4g (19%) and the desired pure cis isomer [26]0
．． 459 (20%) is obtained.
［２６］：
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１２３）：δ１．４２（９Ｈ，ｓ）
、３、０１ （３Ｈ，ｓ）、３．２０゜
３．４３（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１ ８ｌ−１ｚ）、３．
４４〜３．７３（２Ｈ，ｉ）、
３、６４ （３Ｈ，ｓ）、３．８１ （６Ｈ，ｓ）、４
、’９５（Ｉ Ｈ，ｄ、 Ｊ ＝５Ｈｚ）、５、１１
（２Ｈ，ｓ）、５．５２（Ｉ Ｈ，ｍ、）、５、７５（
２Ｈ，ｍ）、
６、１２（Ｌ Ｈ，ｄ、 Ｊ ＝ １１ Ｈｚ）、６．
８７（２Ｈ，ｄ、 Ｊ ＝９Ｈｚ）、７．２０〜７．３
３（６Ｈ，ｍ）
Ｉ Ｒ（ＣＨＣＩｓ）： １７８０． １７１０ｃ「’
（２）脱保護による［２７］の合成
［２６］
化合物［２６］ ４３８ｘ９（０，５８ｍｍｏｌ）を水
冷し、アニソール０．５ｊｌ（２、トリフルオロ酢酸２
．５村を加え同温度で１時間撹拌する。実施例１（２）
と同様の処理を行な０た後、ＨＰ−２０カラムクロマト
（展開液：メタノール：水＝２：３）Ｌ、次いで、凍結
乾燥すれば２６０ｍ９（８３％）の最終目的物質［２７
］が得られる。[26]: 'HNMR (CDC123): δ1.42 (9H, s)
, 3, 01 (3H, s), 3.20° 3.43 (2H, ABq, J=1 8l-1z), 3.
44-3.73 (2H, i), 3, 64 (3H, s), 3.81 (6H, s), 4
, '95 (I H, d, J = 5Hz), 5, 11
(2H,s), 5.52(I H,m,), 5,75(
2H, m), 6, 12 (L H, d, J = 11 Hz), 6.
87 (2H, d, J = 9Hz), 7.20-7.3
3(6H,m)IR(CHCIs): 1780. 1710c ``'
(2) Synthesis of [27] by deprotection [26] Compound [26] 438x9 (0.58 mmol) was water-cooled, anisole 0.5 jl (2, trifluoroacetic acid 2
．． Add 5 ml and stir at the same temperature for 1 hour. Example 1 (2)
After performing the same treatment as above, using HP-20 column chromatography (developing solution: methanol: water = 2:3), and then freeze-drying, 260 m9 (83%) of the final target substance [27
] is obtained.
［２７コ：
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ（３）：δ３．０４ （３Ｈ，ｓ）
、３．０７．３．３５（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ−１８Ｈｚ）
、３．３６〜３．７２（２Ｈ，ｍ）、３．５２（３Ｈ，
ｓ）、５．０３（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、
５、 Ｌ ２（Ｉ Ｈ，ｓ）、５．４３（ＩＨ５，６３
（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、
５．８９（ＩＨ，、ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ）、６．６７〜６
．７１ （３Ｈ，ｍ）、
８．８１〜６．８８（ＬＨ，ｍ）
Ｉ Ｒ（Ｎｕｊｏｌ） 二 １ ７８０゜実施例９
（１）［：２９］の合成
６８５ｃｘ
ｍ）、
［２９］
イリド化合物［１コ２．７６ｇ（３ｍｆｆｌｏｌ）を含
むクロロホルム１００ｍ（液にアルデヒド体［２８］
１゜３１９（６ｍｍｏｌ）を加え２時間室温で撹拌す
る。実施例１（１）と同様の処理を行なった後、シリカ
ゲルカラムクロマト（展開液；トルエン：酸ニス＝１：
ｌ）すればシス体［２９コとトランス体との混合物１．
０９ｇ（４４％）が得られる。この混合物は再度クロマ
ト処理しても分離できずシス体［２９］の純度は８５％
である。[27 pieces: 'HNMR (CDC(3): δ3.04 (3H, s)
, 3.07.3.35 (2H, ABq, J-18Hz)
, 3.36-3.72 (2H, m), 3.52 (3H,
s), 5.03 (LH, d, J=5Hz), 5, L 2 (I H, s), 5.43 (IH5, 63
(LH, d, J=5Hz), 5.89 (IH, d, J=11Hz), 6.67~6
．． 71 (3H, m), 8.81-6.88 (LH, m) I R (Nujol) 2 1 780° Example 9 (1) Synthesis of [:29] 685cx m), [29] Ylide compound [ 100ml of chloroform containing 2.76g (3mflol) (liquid containing aldehyde [28]
Add 1°319 (6 mmol) and stir at room temperature for 2 hours. After performing the same treatment as in Example 1 (1), silica gel column chromatography (developing solution; toluene: acid varnish = 1:
l) Then, a mixture of cis form [29 and trans form 1.
09 g (44%) are obtained. This mixture could not be separated even after chromatography again, and the purity of the cis form [29] was 85%.
It is.
［２９］：
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣム）：
６１．２１（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．４２（９Ｈ
，ｓ）、３．１９．
３．４６（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１８Ｈｚ）、３、４５〜
３．６４（２Ｈ，ｍ）、
３、８１ （８Ｈ，ｇ）、４．８０〜４．９５（ＩＨ，
ｍ）、４．９６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、
４．９８（２Ｈ，ｓ）、５．１５（２Ｈ，ｓ）、５、５
４ （２Ｈ，ｍ）、
５．７９（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、６、 ｌ
０（２Ｈ，ｄ、 Ｊ ＝ １２Ｈｚ）、６．８５〜６．
９８ （６Ｈ，ｍ）、
７．２２〜７．３７（６Ｈ，ｍ）
Ｉ Ｒ（ＣＨＣ＆、）＋ １７８０．１７６０ｃｍ−’
（２）脱保護による［３０ のム成
［２９］
（１）で得た化合物［２９］ ０．６０ｇ（０，７２ｍ
ｍ。[29]: 'HNMR (CDC): 61.21 (6H, d, J = 6Hz), 1.42 (9H
, s), 3.19. 3.46 (2H, ABq, J=18Hz), 3, 45~
3.64 (2H, m), 3,81 (8H, g), 4.80-4.95 (IH,
m), 4.96 (IH, d, J=5Hz), 4.98 (2H, s), 5.15 (2H, s), 5, 5
4 (2H, m), 5.79 (LH, dd, J=5.9Hz), 6, l
0 (2H, d, J = 12Hz), 6.85-6.
98 (6H, m), 7.22 ~ 7.37 (6H, m) I R (CHC&,) + 1780.1760 cm-'
(2) Formation of [30] by deprotection [29] Compound [29] obtained in (1) 0.60 g (0.72 m
m.
１）を水冷し、アニソール０．５ｍ（１，トリフルオロ
酢酸２，５＊Ｉ２を加え同温度で１時間撹拌する。実施
例１（２）と同様の処理を行なった後、ＨＰ−２０カラ
ムクロマト（展開液；メタノール二本＝２：３）し、次
いで、凍結乾燥すれば０．２６９（７２％）の粉末が得
られる。このものはトランス体を含むため最終目的物シ
ス体［３０］の純度は８５％である。1) was cooled with water, 0.5 m of anisole (1, trifluoroacetic acid 2,5*I2) was added, and the mixture was stirred for 1 hour at the same temperature. After carrying out the same treatment as in Example 1 (2), a HP-20 column was added. Chromatography (developing solution: 2 bottles of methanol = 2:3) and then lyophilization yields a powder of 0.269 (72%).This powder contains the trans isomer, so the final target object is the cis isomer [30] Its purity is 85%.
［３０コニ
’ＨＮＭＲ（Ｄ、Ｏ）：
６１．１９（６Ｈ，ｄ、Ｊ ＝ＢＨｚ＞、３．２０．３
．４６（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１８Ｈｚ）、３．４８〜３
．８２（２Ｈ，ｍ）、
５．１２（Ｉ Ｈ，ｄ、 Ｊ ＝５Ｈｚ）、５、１４（
Ｉ Ｈ，ｓ）、５．５２（Ｉ Ｈ，ｍ）、５．７１（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、
６、 ＯＯ（Ｉ Ｈ，ｄ、 Ｊ ＝ １２Ｈｚ）、６．
９７（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、
７．３７（２Ｈ，ｄ、Ｊ ＝９Ｈｚ）
Ｉ Ｒ（Ｎｕｊｏｌ） ： １７５９．１８８０ｃ「
’（以下余白）
実施例１０
（１）［３３］の合成
［３１］
［３３］
イリド化合物［３１］ ２．７９９（４ｍｍｏｌ）を含
むクロロホルム１００１１２溶液にアルデヒド体［３２
］０．９４９（８１０１１０１）を加え、室温で２．５
時間撹拌する。反応液を水洗後、乾燥、留去し、残渣を
シリカゲルクロマト（展開液；トルエン：酢エチ＝２：
１）すれば目的物質［３３］ ０．５１９＜２４％）が
得られる。[30koni'HNMR (D, O): 61.19 (6H, d, J = BHz>, 3.20.3
．． 46 (2H, ABq, J=18Hz), 3.48~3
．． 82 (2H, m), 5.12 (I H, d, J = 5Hz), 5, 14 (
I H, s), 5.52 (I H, m), 5.71 (I
H, d, J = 5 Hz), 6, OO (I H, d, J = 12 Hz), 6.
97 (2H, d, J = 9Hz), 7.37 (2H, d, J = 9Hz) I R (Nujol): 1759.1880c
' (blank below) Example 10 (1) Synthesis of [33] [31] [33] Ylide compound [31] Add aldehyde compound [32] to a chloroform 100112 solution containing 2.799 (4 mmol).
]0.949 (8101101) and 2.5 at room temperature.
Stir for an hour. After washing the reaction solution with water, it was dried and distilled off, and the residue was chromatographed on silica gel (developing solution: toluene:ethyl acetate=2:
1) The target substance [33] 0.519<24%) is obtained.
［３３］
’ＨＮＭＲ（ＣＤ （ｄ２３） ：
６３、２５〜３．７５（４Ｈ，ｍ）、
３．６５（３Ｈ，ｓ）、３．８１ （３Ｈ，ｓ）、５．
１７（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、
５．１９（２Ｈ，ｓ）、
５．３４（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、
５、６４（Ｉ Ｈ，ｍ）、
６、１６（Ｌ Ｈ，ｄ、 Ｊ ＝ １１ Ｈｚ）、６．
８７〜７．７３（８Ｈ，ｍ）、
８、６２（Ｉ Ｈ，ｓ）
Ｉ Ｒ（ＣＨＣ＆、）： Ｌ ７７８．１７１９．１
８２５ｃｍ−’
（２）［３４コの合成
［３４］
化合物［３３］ ０．５０９（０，９３ｍｍｏｌ）を酸
ニス１０ ｚＱｓエタノール２．！５ｘ（ｌに溶かし室
温で撹拌しながら、濃塩酸０．１５ｍ１２を加える。同
温度で１時間撹拌後、減圧で溶媒を留去した残渣を酸ニ
ス、エーテルで洗浄すれば０．２１ｇ（４８％〉の［３
４］が得られる。[33] 'HNMR (CD (d23): 63, 25-3.75 (4H, m), 3.65 (3H, s), 3.81 (3H, s), 5.
17 (LH, d, J = 5Hz), 5.19 (2H, s), 5.34 (LH, d, J = 5Hz), 5, 64 (I H, m), 6, 16 (L H, d, J = 11 Hz), 6.
87-7.73 (8H, m), 8, 62 (I H, s) I R (CHC&,): L 778.1719.1
825 cm-' (2) [34 synthesis [34] Compound [33] 0.509 (0.93 mmol) was mixed with acid varnish 10 zQs ethanol 2. ! Add 0.15 ml of concentrated hydrochloric acid while stirring at room temperature. After stirring at the same temperature for 1 hour, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was washed with acid varnish and ether to give 0.21 g (48% 〉 [3
4] is obtained.
［３４］：
ＩＨＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ）：
６３．３６〜３．７１ （４Ｈ，ｍ）、３．６２（３Ｈ
，ｓ）、３．８０（３Ｈ，ｓ）、５．１１（ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝５Ｈｚ）、
５．１Ｂ（２Ｈ，ｓ）、
５．３１ （Ｌ Ｈ，ｄ、 Ｊ ＝ ５ Ｈｚ）、５．
５４（ＩＨ，ｍ）、
６、２２（Ｌ Ｈ，ｄ、 Ｊ −１２Ｈｚ）、８．９０
（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、
７．３３（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）
Ｉ Ｒ（Ｎｕｊｏｌ） ： １７７９．１７１０ａｒ’
［３５コ
［３６コ
スルフィド［３５］（８００Ｒ９，０、９８ｍｍｏｌ）
をＣＨ，Ｃ１２，（２５ｍ１２）に溶かし、水冷下８０
％ｍ−ＣＰＢＡ（２１２ｘ９．０．９８ｍｍｏｌ）／
ＣＨ＊Ｃ１２＊（５１１２）を加え、１０分間撹拌する
。ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄後、減圧濃縮しスルフオキ
シド［３６］（７９１ｘ９．９７％）を得る。[34]: IHNMR (CD, OD): 63.36-3.71 (4H, m), 3.62 (3H
, s), 3.80 (3H, s), 5.11 (IH, d,
J = 5 Hz), 5.1B (2H, s), 5.31 (L H, d, J = 5 Hz), 5.
54 (IH, m), 6, 22 (L H, d, J -12Hz), 8.90
(2H, d, J=9Hz), 7.33 (2H, d, J=9Hz) I R (Nujol): 1779.1710ar'
[35 cosulfide [35] (800R9.0, 98 mmol)
was dissolved in CH, C12, (25 m12) and heated under water cooling for 80 min.
%m-CPBA (212x9.0.98mmol)/
Add CH*C12* (5112) and stir for 10 minutes. After washing with NaHCO3 aqueous solution, it was concentrated under reduced pressure to obtain sulfoxide [36] (791x9.97%).
［３６］ ：
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１２ｓ） ：δ１．４４（９Ｈ，ｓ
）、３．２０〜４．００（４Ｈ，ｍ）、
３、６１ （３Ｈ，ｓ）、
４．９８（２Ｈ，ｓ）、
５．０８〜５．２９（３Ｈ，ｍ）、
５．４２〜５．６０（２Ｈ，ｍ）、
６、０３（Ｌ Ｈ，ｄｄ、 Ｊ ＝５．１０Ｈｚ）、６
．１０（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ）、
６．７２〜７．Ｏ０（６Ｈ，ｍ）、
７．２３〜７．４７（６Ｈ，ｍ）
Ｉ Ｒ（ＣＨＣ１２，）： １７９０，１７０３．１
６００ｃｙＩ−’
３．８２（６Ｈ，ｓ）、
［３６］
［３７］
エステル［３６コ（３００ｆｆｌｉ＋、０ 、３６ ｍ
ｍｏｌ）／ ＣＨ，ＣＣ，（０，８１＋１７２）に、水
冷下アニソール（０，４ｘＱ）次いで、トリフルオロ酢
酸（３ｘＱ）を加え、１時間撹拌する。減圧濃縮し、残
渣にＥ ｔ、Ｏ（２０１１２）を加え粉末とし、ろ取、
Ｅ ｔ、Ｏにて洗浄する。得られた粉末を水に溶かしＨ
Ｐ−２０クロマトに付し、１５％ＭｅＯＨ／Ｈ，Ｏで溶
出する。減圧濃縮、凍結乾燥し［３７］ （１４８１９
，８６％）を得る。[36]: 'HNMR (CDC12s): δ1.44 (9H, s
), 3.20 ~ 4.00 (4H, m), 3, 61 (3H, s), 4.98 (2H, s), 5.08 ~ 5.29 (3H, m), 5.42 ~ 5.60 (2H, m), 6, 03 (L H, dd, J = 5.10Hz), 6
．． 10 (d, J=11Hz), 6.72-7. O0 (6H, m), 7.23-7.47 (6H, m) I R (CHC12,): 1790, 1703.1
600cyI-' 3.82 (6H, s), [36] [37] Ester [36 (300ffli+, 0, 36 m
To CH, CC, (0,81+172) was added anisole (0,4xQ) and then trifluoroacetic acid (3xQ) under water cooling, and the mixture was stirred for 1 hour. Concentrate under reduced pressure, add Et, O (20112) to the residue to make a powder, filter it,
Wash with Et, O. Dissolve the obtained powder in water and
P-20 chromatography and elution with 15% MeOH/H,O. Concentrate under reduced pressure and freeze-dry [37] (14819
, 86%).
［３７］：
’ＨＮＭＲ（Ｄ、Ｏ）：
６３．２６〜３．９５（４Ｈ，ｍ）、
３．５４（３Ｈ，ｓ）、
４．８２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、
５、１１ （Ｌ Ｈ，ｓ）、
５．４３−５．５８（ＩＨ，ｍ）、
５．８７（Ｌ Ｈ，ｄ、 Ｊ ＝ １１Ｈｚ）、５．８
８（Ｌ Ｈ，ｄ、 Ｊ ＝５Ｈｚ）、６．９３（２Ｈ，
ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、
７．３２（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）
Ｉ Ｒ（Ｎｕｊｏｌ） ： １７６５．１６８０ａｒ
’［３８］
［４０コ
〔４１コ
イリド［３８］（４，８２９，５ｍｍｏｌ）／ ＣＨｅ
ｃ Ｌ（１００ＲＱ）にアルデヒド［３９］（１，０ｇ
、７．６３ｍｎ。[37]: 'HNMR (D, O): 63.26-3.95 (4H, m), 3.54 (3H, s), 4.82 (IH, d, J = 5Hz), 5, 11 (L H, s), 5.43-5.58 (IH, m), 5.87 (L H, d, J = 11 Hz), 5.8
8 (L H, d, J = 5Hz), 6.93 (2H,
d, J=9Hz), 7.32 (2H, d, J=9Hz) I R (Nujol): 1765.1680ar
' [38] [40 [41 coilido [38] (4,829,5 mmol) / CHe
c Aldehyde [39] (1,0g
, 7.63 mn.
ｌ）を加え７時間加熱還流する。減圧濃縮し、残渣をシ
リカゲルクロマトに付し、トルエン：ＣＨｅＣＱ、：
Ａｃ０Ｅｔ＝２ ： ２ ： １で溶出し、［４０コ（
７４１ｍ９、 ■ ８．１％）と［４１コ（４９０７１
９、％）を得る。1) and heated under reflux for 7 hours. It was concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel chromatography toluene:CHeCQ.
Eluted at Ac0Et=2:2:1, [40 pieces (
741 m9, ■ 8.1%) and [41 pieces (49071
9.%).
［４０］：
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＱ３）：δ
１．９０〜２−２５（２Ｈ，ｍ）、
３．０２〜３．２８（２Ｈ，ｍ）、３．１７．３．３９
（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１９Ｈｚ）、３．６３（３Ｈ，ｓ
）、３．８１（３Ｈ，ｓ）、４．９５（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝
５Ｈｚ）、
４．９８（２Ｈ，ｓ）、５．１６（２Ｈ，ｓ）、５．４
５〜５．５７（Ｌ Ｈ，ｎ＋）、５、７８ （Ｉ Ｈ，
ｄｄ、 Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ）、６、１５（Ｌ Ｈ，
ｄ、 Ｊ ＝ Ｌ Ｉ Ｈｚ）、６．８５〜６．９８
（６Ｈ，ｍ）、
７．２２〜７．３９ （６Ｈ，ｍ）
Ｉ Ｒ（ＣＨＣ＆ｓ） ： １７９８．１７１５．１６
０５ｃｘ−’
１２．０
１、４２ （９Ｈ，ｓ）、
［４１コニ
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｊ３）： δ１ 、４２（９Ｈ，ｓ
）、２．２４〜２．４０（２Ｈ，ｎ＋）、
３．１６〜３．３０（２Ｈ，ｍ）、３．３８．３．５２
（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ ＝ １８Ｈｚ）、３．６６（３Ｈ
，ｓ）、３．８１ （８Ｈ，ｓ）、４、δ９（ＩＨ，ｄ
、Ｊ＝５Ｈｚ）、
４．９８（２Ｈ，ｓ）、５．２１（２Ｈ，ｓ）、５．５
３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、
５．７５（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、５．７５〜
５．９６（ＩＨ，耐、
６．８３〜７．Ｏ０（６Ｈ，＋ｎ）、
７．２２〜７．４３（６Ｈ，ｍ）
ｌ Ｒ（ＣＨＣＩ２３） ： １７９８、ｌ ７１０
゜１６０５ｃｍ−’
（２）［４２］の合成
［４０］
土
［４２コ
ニスチル［４０］（４４０ｘ９．０ 、５４ ｍｍｏｌ
）を塩化メチレン（１ｘＱ）に懸濁し、水冷下アニソー
ル（０，５ｘｅ）、ｌ−リフルオロ酢酸（４ｘＱ）を加
え、５０分間撹拌する。減圧濃縮し、残渣にエーテル（
２０ｍＱ）を加え粉末とし、ろ取する。これを水に溶か
し、ＨＰ−２０り０７トに付し、２０〜３０％ＭｅＯＨ
／Ｈ、Ｏで溶出す、る。濃縮、凍結乾燥して目的物質［
４２］（２６３ｍ９．１０２％）を得る。[40]: 'HNMR (CDCQ3): δ 1.90-2-25 (2H, m), 3.02-3.28 (2H, m), 3.17.3.39
(2H, ABq, J=19Hz), 3.63 (3H, s
), 3.81 (3H, s), 4.95 (LH, d, J=
5Hz), 4.98 (2H, s), 5.16 (2H, s), 5.4
5-5.57 (L H, n+), 5,78 (I H,
dd, J = 5.9 Hz), 6, 15 (L H,
d, J = L I Hz), 6.85-6.98
(6H, m), 7.22-7.39 (6H, m) IR (CHC&s): 1798.1715.16
05cx-' 12.0 1, 42 (9H, s), [41coni'HNMR (CDCj3): δ1, 42 (9H, s
), 2.24-2.40 (2H, n+), 3.16-3.30 (2H, m), 3.38.3.52
(2H, ABq, J = 18Hz), 3.66 (3H
, s), 3.81 (8H, s), 4, δ9 (IH, d
, J=5Hz), 4.98 (2H, s), 5.21 (2H, s), 5.5
3 (IH, d, J=6Hz), 5.75 (IH, dd, J=5.9Hz), 5.75~
5.96 (IH, resistance, 6.83-7.O0 (6H, +n), 7.22-7.43 (6H, m) l R (CHCI23): 1798, l 710
゜1605cm-' (2) Synthesis of [42] [40] Soil [42 Conistil [40] (440x9.0, 54 mmol
) was suspended in methylene chloride (1xQ), anisole (0.5xe) and l-lifluoroacetic acid (4xQ) were added under water cooling, and the mixture was stirred for 50 minutes. Concentrate under reduced pressure and add ether (
Add 20 mQ) to make a powder, and filter it. Dissolve this in water, apply it to HP-2007, and add 20 to 30% MeOH.
/H, O elutes. Concentrate and freeze-dry to obtain the target substance [
42] (263m9.102%).
［４２］
’ＨＮＭＲ（Ｄ、○）：
δ１．３０〜１．７０（２Ｈ，＋ｎ）、２．３４〜２．
５０（２Ｈ，ｍ）、２．４８．２．６７（２Ｈ，ＡＢｑ
、Ｊ ＝ １７Ｈｚ）、２、９１ （３Ｈ，ｓ）、
４．３９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、
４、４５（Ｉ Ｈ，ｓ）、
４．７７〜４．９２（Ｉ Ｈ，ｍ）、
４、９９（Ｌ Ｈ，ｄ、 Ｊ ＝５Ｈｚ）、５．２８（
ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ）、６．２７（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝
９Ｈｚ）、
６．６８（２Ｈ，ｄ、Ｊ ＝９Ｈｚ）
＋ Ｒ（Ｎｕｊｏｌ） ： １７３０゜（３）ＢＳＵ
史金惑
１６７５ｃｍ−友
［４１］
［４３］
エステル［４１コ（２８０ｇ！９．０ 、３４ ｍｍｏ
ｌ）を塩化メチレン（０，６村）に懸濁し、水冷下アニ
ソール（０，３ｘＱ＞、トリフルオロ酢酸（２，５３１
１２）を加え、１時間撹拌する。減圧濃縮し、残渣にエ
ーテル（１５＊Ｑ”）を加え粉末とし、ろ取する。これ
を水に溶かし、ＨＰ−２０クロマトに付し、２０〜３０
％Ｍ ｅｏ Ｈ／ Ｈｔ Ｏで溶出し、濃縮、凍結乾燥
して目的物質［４３コ（１４２ｍｇ、０ 、３０ ｍｍ
ｏｌ）を得［４３］
’ＨＮＭＲ（Ｄ、Ｏ）：
δ１，５２〜１．６８（２Ｈ，ｍ）、
２．４７（２Ｈ，ｔ、Ｊ ＝６Ｈｚ）、２．７８（２Ｈ
，＋＋）、２．９１ （３Ｈ，ｓ）、４．３５（Ｌ Ｈ
，ｄ、 Ｊ ＝５Ｈｚ）、４、４４ （２Ｈ，ｓ）、
４．９７（Ｉ Ｈ，ｄ、 Ｊ ＝５Ｈｚ）、５．０４〜
５．２０（Ｌ Ｈ，ｍ）、
５．７７（Ｌ Ｈ，ｄ、 Ｊ ＝ １６Ｈｚ）、６．２
７（２Ｈ，ｄ、Ｊ ＝９Ｈｚ）、６．６８（２Ｈ，ｄ、
Ｊ ＝９Ｈｚ）
Ｉ Ｒ（Ｎｕｊｏｌ） ： １７５５．１６８０ｃｊ
ｌ−’[42] 'HNMR (D, ○): δ1.30-1.70 (2H, +n), 2.34-2.
50 (2H, m), 2.48.2.67 (2H, ABq
, J = 17Hz), 2,91 (3H,s), 4.39 (IH,d, J = 5Hz), 4,45 (IH,s), 4.77-4.92 (IH,m ), 4,99 (L H, d, J = 5Hz), 5.28 (
IH, d, J = 11Hz), 6.27 (2H, d, J =
9Hz), 6.68 (2H, d, J = 9Hz) + R (Nujol): 1730° (3) BSU
Shikinmei 1675cm-Tomo [41] [43] Ester [41 pieces (280g! 9.0, 34 mmo
1) was suspended in methylene chloride (0.6 mm), anisole (0.3 x Q>, trifluoroacetic acid (2,531 mm) was suspended under water cooling, and
Add 12) and stir for 1 hour. Concentrate under reduced pressure, add ether (15*Q") to the residue to make a powder, and collect by filtration. Dissolve this in water and apply it to HP-20 chromatography to obtain a powder of 20-30%.
%MeoH/HtO, concentrated, and lyophilized to obtain the target substance [43 pieces (142 mg, 0, 30 mm
ol) was obtained.
, ++), 2.91 (3H, s), 4.35 (L H
, d, J = 5Hz), 4, 44 (2H, s), 4.97 (I H, d, J = 5Hz), 5.04~
5.20 (L H, m), 5.77 (L H, d, J = 16Hz), 6.2
7 (2H, d, J = 9Hz), 6.68 (2H, d,
J = 9Hz) I R (Nujol): 1755.1680cj
l-'
Claims (1)
＾２は水素原子または低級アルキル基、Ｒ＾３は−ＣＯ
ＯＲ＾４、−ＣＯＲ＾４、−ＳＯ＿２Ｒ＾４、または−
ＣＯＮＨＲ＾５であり、ここにＲ＾４は低級アルキル基
、Ｒ＾５は水素原子または低級アルキル基、ｎは１また
は２を表す） で示される３−置換アルケニルセファロスポリン誘導体
。[Claims] 1. Formula (I): ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(I) (In the formula, R^1 is an optionally substituted phenyl group, R
^2 is a hydrogen atom or lower alkyl group, R^3 is -CO
OR^4, -COR^4, -SO_2R^4, or -
A 3-substituted alkenyl cephalosporin derivative represented by CONHR^5, where R^4 is a lower alkyl group, R^5 is a hydrogen atom or a lower alkyl group, and n represents 1 or 2.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1313697A JPH03176493A (en) | 1989-12-01 | 1989-12-01 | 3-substituted alkenylcephalosporin derivative |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1313697A JPH03176493A (en) | 1989-12-01 | 1989-12-01 | 3-substituted alkenylcephalosporin derivative |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03176493A true JPH03176493A (en) | 1991-07-31 |
Family
ID=18044430
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1313697A Pending JPH03176493A (en) | 1989-12-01 | 1989-12-01 | 3-substituted alkenylcephalosporin derivative |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH03176493A (en) |
-
1989
- 1989-12-01 JP JP1313697A patent/JPH03176493A/en active Pending
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