JP3770678B2 - 光学活性アルコール及びそのカルボン酸エステル - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、ボロントリフレート及びアミンの存在下にエノール化し、アルデヒドと反応して光学活性アンチアルドールを合成するのに有用な、少なくとも1個のα水素を有する光学活性アルコール及びそのカルボン酸エステルに関する。
【0002】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
次の一般式(2)で示される3−ヒドロキシ−2−メチル−1−カルボニルや、一般式(3)で示される2−メチル−1、3−ジオールの構造は、ポリケチド由来のマクロリド抗生物質などの生理活性物質に普遍的に見られる基本構造であり、そのジアステレオ、エナンチオ選択的な合成法が求められている。
【0003】
【化2】
【0004】
【化3】
【0005】
従来、シン型の上記構造は、不斉補助基を用いた不斉アルドール反応により、簡便かつ選択的に合成されているが、対応するアンチ型の合成法は確立されてはいなかった。アルドール反応によるアンチ(2、3)の合成法は、いくつか報告されているが、不斉試薬の入手が困難であったり、反応条件、反応基質に一般性がなかったりする欠点があった。
したがって、高選択的にアンチアルドールを合成する方法、及び安価に入手できる材料から該方法に使用可能な化合物を得ることが求められていた。
【0006】
【課題を解決するための手段】
このような実情に鑑み、本発明者らは鋭意検討した結果、ボロントリフレート及びアミンの存在下でエノール化し、アルデヒドと反応して光学活性アンチアルドールを合成するのに有用な、少なくとも1個のα水素を有する新規な光学活性アルコール及びそのカルボン酸エステルを見出し、本発明を完成した。
【0007】
すなわち、本発明は、ボロントリフレート及びアミンの存在下でエノール化し、アルデヒドと反応して光学活性アンチアルドールを合成するのに有用な、少なくとも1個のα水素を有する新規な光学活性アルコール及びそのカルボン酸エステルを提供するものである。
【0008】
【発明の実施の形態】
本発明の少なくとも1個のα水素を有する新規な光学活性アルコールの例としては、例えば次の一般式(1)
【0009】
【化4】
【0010】
〔式中、R1 及びR2 は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、アシル基、置換基を有していてもよいアリール基、4〜7員環の環状炭化水素基又はR5 置換スルホニル基を示し;R3 及びR4 は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基又は3〜8員環の環状炭化水素基を示し;R5 はアルキル基又はアリール基を示し;R6 及びR7 は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基を示し;R1 又はR2 とR3 又はR4 が3〜7員環を形成してもよく;R3 又はR4 とR6 又はR7 が4〜7員環を形成してもよい〕で表される光学活性アルコールが挙げられる。
【0011】
上記一般式(1)におけるR1 及びR2 の具体例としては、水素原子;メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ネオペンチル基、メトキシメチル基等の(置換)アルキル基;ベンジル基、2,5−ジメチルベンジル基、3,5−ジメチルベンジル基、2,6−ジクロルベンジル基、1−ナフチルメチル基、2−ナフチルメチル基等の(置換)アラルキル基;ベンゾイル基等のアシル基;フェニル基、トリクロロフェニル基、1−ナフチル基等の(置換)アリール基;シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等の4〜7員環の環状炭化水素基;パラトルエンスルホニル基、2,4,6−トリメチルベンゼンスルホニル基、2,4,6−トリクロロベンゼンスルホニル基、2,4,6−トリイソプロピルベンゼンスルホニル基、2−(1,2,3,4,6,7,8,9−オクタヒドロアンスラセン)スルホニル基等のアルキル又はアリール置換スルホニル基;t−ブトキシカルボニル基等が挙げられる。
【0012】
また、R3 及びR4 の具体例としては、水素原子;メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ネオペンチル基、メトキシメチル基、t−ブチルジフェニルシリルオキシメチル基等の(置換)アルキル基;フェニル基、トリクロロフェニル基、1−ナフチル基等の(置換)アリール基;シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等の3〜8員環の環状炭化水素基等が挙げられる。
【0013】
R6 及びR7 の具体例としては、水素原子;メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ネオペンチル基、メトキシメチル基等の(置換)アルキル基;フェニル基、トリクロロフェニル基、1−ナフチル基等の(置換)アリール基等が挙げられる。
そして、R1 又はR2 とR3 又はR4 が3〜7員環を形成してもよく、また、R3 又はR4 とR6 又はR7 が4〜7員環を形成してもよい。
【0014】
上記一般式(1)で表される化合物の中で、R1 がパラトルエンスルホニル基、2,4,6−トリメチルベンゼンスルホニル基、2,4,6−トリクロロベンゼンスルホニル基、2,4,6−トリイソプロピルベンゼンスルホニル基、2−(1,2,3,4,6,7,8,9−オクタヒドロアンスラセン)スルホニル基等のアルキル又はアリール置換スルホニル基;R2 がアルキル基又はアラルキル基;R3 及びR4 が水素原子、アルキル基、アリール基;R6 またはR7 がフェニル基である光学活性アルコール及びその脂肪酸エステルは、ボロントリフレート及びアミンの存在下でアルデヒドと反応して、高選択的に光学活性アンチアルドールを合成するのに特に好適である。
【0015】
本発明の少なくとも1個のα水素を有する光学活性アルコール及びそのカルボン酸エステルは、公知の種々の方法により製造される。例えば下記式(C)で表されるカルボン酸エステルは、安価に入手できるノルエフェドリンを出発原料として、下記反応式(a)で表されるように、i)塩化メチレン中でメシチレンスルホニルクロライド(MesSO2 Cl)、トリエチルアミン(Et3 N)によるN−スルフォニル化、ii)アセトニトリル中で臭化ベンジル(BnBr)、炭酸カリウムによるN−ベンジル化により光学活性アルコール(B)を得、これをiii)塩化メチレン中で、塩化プロピオニル(EtCOCl)、ピリジン(Py)によりエステル化することにより合成される。
【0016】
【化5】
【0017】
同様に、ノルエフェドリンに代えて種々の置換基を有する化合物を出発原料とし、各段階で反応させる試薬を選択することによって、種々の光学活性アルコール及びそのカルボン酸エステルを得ることができる。
【0018】
得られた光学活性アルコールのカルボン酸エステルを使用して、次の反応式(b)で表されるようにボロンアルドール反応を行うことによって、アルデヒドから高選択的に光学活性アンチアルドールを合成することができる。
【0019】
【化6】
【0020】
上記のアルドール反応は、ジシクロヘキシルボロントリフレート(cHex2 BOTf)とトリエチルアミンによりエノレートを生成し、種々のアルデヒド(RCHO)と円滑に反応した。反応のアンチ:シン選択性は>98:2であり、アンチ体の面選択性は色々なアルデヒドに対して>95:5であった。
【0021】
このように、本発明の光学活性エステルを不斉補助基として使用し、幅広い基質(アルデヒド)に対してボロンアルドール反応を行うことによって、高い選択性で光学活性アンチドールを合成することができる。このようにして得られたアルドール生成物は通常のエステルの反応性を有し、各種官能基に容易に変換できる。その際、不斉補助基として使用する本発明の光学活性エステルは定量的に回収でき、再利用可能であるので実用性も高い。
【0022】
【実施例】
以下、本発明の実施例について説明するが、これらの実施例は本発明を限定するものではない。
(実施例1) 2−(N−メシチレンスルフォニル)アミノ−1−フェニル−1−プロパノール(A)
(1R,2S)または(1S,2R)ノルエフェドリン(7.56g、0.05mol)とトリエチルアミン(8.4ml、0.06mol)の塩化メチレン溶液(200ml)を氷冷しメシチレンスルフォニルクロリド(11.0g、0.05mol)を加えた。反応は0℃〜室温で2時間撹拌しエーテル(200ml)と混合、水、希塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗った後、乾燥、溶媒留去した。残さを塩化メチレン−ヘキサンから再結晶し(A)を16.7g(100%)得た。
(1R,2S)(A)融点:121〜122℃、比旋光度−12.4(c2.12,CHCl3 )
(1S,2R)(A)融点:120.5〜121.5℃、比旋光度12.8(c2.12,CHCl3 )
【0023】
(実施例2) 2−(N−ベンジル−N−メシチレンスルフォニル)アミノ−1−フェニル−1−プロパノール(B)
上記実施例1で得られた(A)(3.3g、10mmol)、臭化ベンジル(1.43ml、13mmol)と炭酸カリウム(2.09g、15mmol)をアセトニトリル(40ml)中7時間加熱還流した。放冷後塩を濾過、溶媒を留去し残さをヘキサン−酢酸エチルから再結晶し(B)を13.3g(95%)得た。
(1R,2S)(B)融点:123〜124℃、比旋光度−6.31(c2.06、CHCl3 )
(1S,2R)(B)融点:123〜124℃、比旋光度6.43(c2.05、CHCl3 )
【0024】
(実施例3) 2−(N−ベンジル−N−メシチレンスルフォニル)アミノ−1−フェニル−1−プロピルプロピオネート(C)
上記実施例2で得られた(B)(15.0g、35.4mmol)ピリジン(3.7ml、46mmol)の塩化メチレン溶液(200ml)に氷冷下、塩化プロピオニル(3.8ml、42.5mmol)を滴下した。反応は0℃〜室温で12時間攪拌し、エーテル(300ml)で希釈、水、希塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗った後、乾燥、溶媒留去した。残さを酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し(C)を16.8g(100%)得た。
(1R,2S)(C)融点:124、147〜148℃、比旋光度11.1(c2.24、CHCl3 )
(1S,2R)(C)融点:124、147〜148℃、比旋光度−11.2(c2.38、CHCl3 )
【0025】
(合成例)光学活性アンチアルドールの合成
上記実施例3で得られた(1R,2S)(C)(480mg、1mmol)、トリエチルアミン(0.34ml、2.4mmol)の塩化メチレン溶液(10ml)に−78℃でジシクロヘキシルボロントリフレート(2mmol)のヘキサン溶液(2ml)を滴下した。−78℃で2時間攪拌し、表1に記載の各アルデヒド(1.2mmol)を滴下した。−78℃で1時間さらに0℃で1時間攪拌し、pH7緩衝液(4ml)を加えて反応を停止した。メタノール(10ml)、30%過酸化水素水(1ml)を加えて室温で12時間攪拌した。反応液を飽和食塩水(20ml)にあけ、エーテルで抽出(20ml×3)、有機層は水、飽和食塩水で洗い、乾燥後濃縮した。残さをカラムクロマトグラフィーで精製し、アルドール生成物を単離した。アルドール生成物は、LiAlH4 還元でジオールに変換し、絶対配座を決定した。この際不斉補助基(C)は定量的に回収できた。
アルドール反応は、脂肪族、芳香族、α、β不飽和アルデヒドいずれも高いアンチ:シン選択性(>98:2)で進行し、アンチ体の面選択性も>95:5と合成的に満足できる値が得られた。
結果を表1に示す。
【0026】
【表1】
Claims (1)
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JP35242396A JP3770678B2 (ja) | 1996-12-13 | 1996-12-13 | 光学活性アルコール及びそのカルボン酸エステル |
Applications Claiming Priority (1)
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JP35242396A JP3770678B2 (ja) | 1996-12-13 | 1996-12-13 | 光学活性アルコール及びそのカルボン酸エステル |
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JPH10175926A JPH10175926A (ja) | 1998-06-30 |
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JP35242396A Expired - Lifetime JP3770678B2 (ja) | 1996-12-13 | 1996-12-13 | 光学活性アルコール及びそのカルボン酸エステル |
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- 1996-12-13 JP JP35242396A patent/JP3770678B2/ja not_active Expired - Lifetime
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