JPH03163011A - 胃内滞留デバイス - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は，胃内滞留デバイスに関する。さらに詳細には
，本発明は，あらかじめ予定された一定時間薬剤を胃内
に滞留させ，一定時間経過後には排出することができる
新規ｋ胃内滞留デバイスに関する。

（従来の技術） 服用後，胃内において一定時間薬剤を滞留保持させるこ
とを目的とする胃内滞留デバイスとしては，ゲル形成高
分子（ヒドロキシグロビルメチルセルロースなど）と水
素添加綿実油からなるデバイス（アメリカ特許第４，１
　２　６，６　７　２号）に薬剤を担持させ，比重を１
以下として胃内に浮遊せしめることにより，薬剤の胃内
滞留時間を長くすることを意図したもの（浮遊型），ポ
リアリルアミン（例えば日東紡績株製ＰＡＡ−ＨＣＩ　
−Ｈ　）やアニオン性高分子物質（例えばカルボキシビ
ニルポリマー）で粘膜付着性を有する成分を配合したり
（例えば特開昭６２−１　３２８３０号および特開昭６
２−７７３３５号），または水溶性高分子（例えばポリ
エチレンオキサイド，ポリビニルアルコールなど）と油
（例えば中鎖トリグリセリド）とから紅るデバイスを用
いることにより（特開昭６１−２３３６３２号）服用後
ゲル層を形成せしめ薬剤の放出を制御せしめるとともに
，その粘膜付着性により消化管内の移動を遅延せしめよ
うとするもの（粘膜付着型），浸蝕可能なボリマーで成
型した胃内滞留性形状の薬物保持装置を小さく圧縮して
カプセルに入れ，服用後胃内でカプセルの溶解に伴って
ボリマーの弾性力によってカプセル封入前の形状に復元
するもの（膨化型，特開昭６２−２６２１５号），およ
び特定の寸法を有する繊維やリボンを用いるもの（繊維
型，特開昭６３−２３８１５，特開平２　−　２９２６
８　）等が知られている。

このうち，浮遊型は，比重を調節しても胃内滞留時間に
ほとんど影響を与えず，むしろ食事摂取の有無による影
響がはるかに大きいことが指摘されており［　Ｐ．Ｇｒ
ｕｂｅｒ，，　ｅｔ．ａｌ，，　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅ＋ａ，
　７６．　１１７　　１２２（１９８７）＋Ｓ．Ｓａｎ
ｇｅｋａｒ，　ｅｔ．ａｌ．，　Ｉｎｄｉａｎ　Ｊｏｕ
ｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｙ，３５．　１８７−
１９１　（１９８７）］．また，粘膜付着型は，胃内滞
留時間が短い上，滞留時間の変動が著しい。

また，膨化型あるいは繊維型は，いずれも弾性体の圧縮
状態を維持するために特別な留め具もしくは拘束手段を
必要とし，取扱い方法によクては服用前もしくは服用中
に拘束力が解放される危険がある上，塑性変形が起り，
弾性力が減殺され，原形への復帰が必ずしも十分でない
難点がある。

（発明が解決しようとする課題） したがって，本発明の目的は，所定時間胃内に確実に滞
留させることができる胃内滞留デバイスを提供すること
である。また，本発明の別の目的は，形状記憶物質を用
いることにより，服用前は小形で且つ安全に服用形態が
維持できるとともに服用後は胃内ですみやかに原形に復
帰できる胃内滞留デバイスを提供することである。さら
に，本発明の目的は，生体内可蝕性物質の選択および／
もしくはコーチング処理により胃内滞留時間の調節が容
易な胃内滞留デバイスを提供することである。． （問題点を解決するための手段） 本発明は，形状記憶物質と生体内可蝕性物質との接合体
又は混合体からなる成形体であって，胃内において所定
時間滞留できる形状，大きさおよび強度を有することを
特徴とする胃内滞留デバイスである。

ここに，形状記憶物質とは，融点以下では架橋構造と結
晶構造を併せもち，融点以上では非品性構造となりゴム
弾性を有する物質もしくは室温付近にガラス転移点（Ｔ
ｇ）を有し，　Ｔｇ前後での弾性率比の犬なる物質をい
う。このような物質を例示すると，ポリノルボルネン（
老化防止剤含有）及びその誘導体（日本ゼオン■，ノー
ソレックス，＠）ポリウレタン（三菱重工■，ダイアリ
イ０），トランスポリイソプレン（■クラレ，クラプレ
ン０），スチレン系ハイブリッドボリマー（旭化成工業
■，アスマ一■），エチレンー酢酸ビニル共重合体，ポ
リカプロラクトン，架橋ポリエチレン，ボリアミド，ポ
リふっ化ピニリデンなどである。本発明では，このうち
特に，体温付近に融点もしくはＴｇを有し，１た，体温
付近の最大荷重が１５０〜ａｏｏｏ　ｇ（参考例ｌ記載
の方法で測定）であるものが用いられる。

ポリウレタンは構成するインシアネートの種類，ポリオ
ールの種類，鎖延長剤の種類，及び配合比などを変化さ
せることによ！）　＊Ｔｇ及び物性を変えることができ
る。本発明でいうポリウレタンとは，例えば特開平１−
　２６４８２９号記載のウレタンエジストマー及びこれ
らの混合物で，上記物性を有するものを指す。

つぎに，生体内可蝕性物質としては，所定の柔軟性と強
度を有するが，体液に接すると徐々に膨潤溶解してその
形状を失なう物質である。本発明の胃内滞留デバイスで
使用される生体内可蝕性物質としては，例えば，ポリエ
チレンオキサイド，ポリビニルアルコール，可溶性セル
ロース類（ＲＰＣ，　ＨＰ−ＭＣ，　ＭＣ，　ＨＰＭＣ
Ｐ，　ＣＡＰなど），エチレンビニルアルコール，エチ
レンマレイン酸コボリマー　ポリアクリレート，メタア
クリル酸コボリマー　メタルアクリル酸コボリマーとア
ミノアルキルメタアクリレート・コポリマーとの混合物
，ポリカブロノラクトン，ポリ（オルト）エステル，ポ
リウレタン，ｐｖｐ，ポリラクトン，ボリアミド，ポリ
ペブチド，ゼラチン，ポリアクリロニトリル，ポリエス
テル等を挙げることができる。

これらは，単独１たは適宜２以上を併用したものが用い
られる。

本発明の胃内滞留デバイスは，上記形状記憶物質と生体
内可蝕性物質とを接合又は混合させた素材からなる成形
体であるが，さらに，接合性の向上及び強度の調節を目
的として，適当な接着性物質を用いてもよい。大きさは
，ヒトもしくは適用対象とする動物の幽門を通過しない
程度のものであるが，生体可蝕性物質の体内可蝕後は，
その幽門を通過できる形状，大きさでなければならない
。

デバイスは，通常中心部分から平面方向又は立体方向に
延びた３本以上の翼からなる形状（たとえば，Ｙ字型，
十字型，テトラポット型等），リング型，円型，円筒型
などであるが，その形状は，胃幽門部位にデバイスが滞
留する場合に，胃内容物が通過できる様な間隙を有する
ものが好ましい。

以下，本発明のデバイスの構成を図画にもとづいてさら
に説明する。

第ｌ図又は第２図に示されるデバイスは，形状記憶物質
と生体内可蝕性物質との接合体からなるＹ字型又は十字
型の保持体の１例である。このデバイスの３枝（翼）又
は４枝（翼）の交叉する部分（Ａ）は，形状記憶性物質
で構成される。この部分は，胃内から排出できるもので
なければならないから，その大きさは，幽門その他の消
化管を容易に通過できる大きさであり，通常短径が２　
ａｍ以下，好ましくは０．５〜１．５ｃｍ程度である。

また，各翼の先端部分（Ｂｌぱ，生体内可蝕性物質で構
成される。この部分の長さは１　ｃｍ〜３ｃｍであり，
デバイス全体の短径が２〜７．１ｃｍと紅るように調節
される。その接合部分（Ｃ）は，物理的な噛み合せや融
着物質又は接着剤により接合される。融着物質としては
（Ａ）及び（Ｂ）に強い親和性を有する物質で，［Ａｌ
及び（Ｂ）の材質により異なるが，例えばポリウレタン
やエチレンビニルアセテートボリマーがあげられる。筐
た，接着剤としては，たとえばエポキシ系樹脂やシアノ
アクリレート系樹脂からなるものが使用できる。

本発明の胃内滞留デバイスは，胃内の運動に抗して一定
時間胃内に滞留できる強度を備えていなければならない
。このような強度を有するＹ字型又は十字型のデバイス
を得るには，体温付近の最大荷重が１５０〜３ｏｏｏｇ
（参考例ｌ記載の方法で測定）である成分を用いればよ
い。例えば，ポリノルボルネンを用いた場合には，厚さ
が少くとも０．５　ｍｍ以上，好１しくぱ２．８Ｍ程度
で，翼の巾が２ｍｍ以上，好ましくは２．８ｍｍ程度で
ある必要がある。またこの場合，紙面の裏側にむかって
，適当な角度，例えば０〜６０°の反りの入った形状も
本発明の範囲に含む（第３図（．）参照）。

第３図に示されるデバイスは，立体方向に延びた４本翼
のものであ９，上述のＹ字型のデバイスの中心部分に形
状記憶物質もしくは，薬学的に許容できる通常の柱状物
質を接合し，形状記憶物質を用いる場合にはさらにその
先端部に生体内可蝕性物質を接着させたデバイスである
。

第７図に示されるデバイスは，形状記憶物質と生体内可
蝕性物質の混合体からなる成形体の一例である。このＹ
字型又は十字型デバイスは，３層からなる生体内可蝕性
物質層を有し，その中間の層をはさんで平糸状の形状記
憶物質が格子状に配置された構成を有している。可蝕性
物質層の厚さは，　０．５ｍｍ程度が適当である。また
，平糸状の形状記憶物質は，厚さが訃よそ０．５ｍｍで
，巾がおよそ２ｍｍ程度のものが適当である。この平糸
を，生体内可蝕性物質の薄層を挟んでｒ　０．５ｍｍ〜
２ｍｍ間隔で格子状に配置する。こうして配置された，
糸状の形状記憶物質と生体内可蝕性物質層は加熱圧縮成
形される。このデバイスは，胃内での浸蝕が進行するの
に伴って，形状記憶物質の小片に分散するので，消化管
からの排出が容易である。

本発明のデバイスの別の構成として，形状記憶物質と生
体内可蝕性物質との均一混合物からなる成形体がある。

両物質の混合割合は，形状記憶物質の形状復元力が維持
できる範囲であり，通常形状記憶物質１部に対し，牢体
内可蝕性物質１〜４部である。

以上，本発明のデバイスを説明したが，デバイスの浸蝕
速度を調節する目的で，デバイスにコーチングを施すこ
ともできる。コーチングは，デバイス全体に施してもよ
く，生体内可蝕性物質部分だけに施してもよい。コーチ
ング剤としては，製剤上一般に用いられるものであれば
制限はない。

好適なものとしては，例えば，オイドラギッドＲＳ（商
品名，ローム・アンド・ノ・−ス社製，或分：アクリル
酸エチルとメタクリル酸メチルとトリメチルアンモニオ
エチルメタアクリレートクロライドとの１　：　２　：
　０．１の共重合体），オイドラギッドＬ（商品名，ロ
ーム・アンド・ハース社製，成分：メタクリル酸メチル
とメタクリル酸のｌ：１の共重合体），オイドラギノド
Ｓ（商品名，ローム・アンド・ハース社製，成分：メタ
クリル酸メチルとメタクリル酸の２：ｌの共重合体），
オイド２ギットＬ３０Ｄ−５５（商品名，ローム●アン
ド・ハース社製，成分：アクリル酸エチルとメタクリル
酸の１＝１の共重合体），エトセル（商品名，ダウケミ
カルズ社製，成分：エチルセルロース），ＴＣ−５（商
品名，信越化学社製，成分：ヒドロキシプロビルメチル
セルロース），ヒドロキシグロビルメチルセルロースフ
タレート（ＪＰＸＩ），セルロースアセテートフタレー
｝　（ＪＰＸＩ），　　シェラック（．ｒｐｘｌ）等を
挙げることができる。これらは，単独又は適宜混合して
用いられる。

渣た，必要により，これらにさらに可堕剤を添加しても
よい。可盟剤としては，たとえばトリアセチン，マクロ
ゴール４００，クエン酸トリエチル，’ｆ　ｗｅｅｎ　
８　０，ヒマシ油等が用いられる。

本発明のデバイスは，服用に適する形状に折りたたんで
投与される。デバイスを折りたたむ部位は，形状記憶物
質の部分である。経口投与に際しては折シたたまれたデ
バイスをそのまま服用してもよいし，カプセルに封入し
た後服用に供してもよい。あるいは筐た，ヒドロキシプ
ロビルメチルセルロース，ヒドロキシグロビルセルロー
スあるいは，メチルセルロースなど通常用いられるコー
チング剤で被覆したものを服用してもよい。

つぎに，本発明のデバイスに薬効成分を付与するには，
薬効成分に持続放出性処理を施したものを，デバイスに
貼付又は塗布する。薬効成分の持続放出性処理は，持続
性製剤を調製する場合に用いられる通常の技術が採用さ
れる。例えば持続性の錠剤を製し，デバイスに固着して
もよい。

固着する場所は，デバイスの翼部分でもよいし，中心部
の形状記憶部分でもよい。固着する方法は剤形によって
異なるが，例えば錠剤の場合は，中心部の形状記憶部分
にソケット状の収納部分を設け，そこにはめ込むことが
できる。また，カステインク法，ディッピング法，　あ
るいは通常のスプレー・コーチング法によシ，翼に層状
に薬物含有部分を付与することもできる（第６図）。

ここで，カスティンズ法とは以下の製造方法をいう。融
点が室温以上の単一基剤あるいは複数の基剤に薬物を混
合し，加熱して溶融・懸濁する。

直ちに，所望の形状を有する鋳型に注入し，同時に本発
明の胃内滞留デバイスの翼部分を挿入する。

室温にまで冷却した後，鋳型をとりはずす。用いる基剤
は，医薬品添加物として用いうる物質で，翼部分に付着
しかつ融点が室温以上であればよく，薬物の物質に従っ
て適切な放出速度が得られるように選択される。具体例
としては，油脂類，高級脂肪酸，高級アルコール，高級
脂肪酸エステル及びこれらの二種類以上の混合物などが
あげられる。

さらに，適切な薬物の放出速度を得る目的で，カスティ
ング法により形成された薬物層の上から，公知の放出調
節のためのコーチング膜をほどこしてもよい。

ここで，ディッピング法とは以下の製造方法をいう。薬
物及び基剤を，水または有機溶媒に懸濁・溶解した溶液
に，本発明の胃内滞留デバイスの翼部分を短時間浸漬し
てと９出す。直ちに，加温もしくは送風することによっ
て溶媒を除去し，薬物及び薬剤を翼表面に析出・付着せ
しめる。この浸漬一溶媒除去操作を繰シ返し，翼表面に
薬物含有蓄積層を得る。用いる基剤は，医薬品添加物と
して用いうる物質で，溶媒除去後に翼部分に付着し易い
性質を有するほかは２薬物の物質に従って適切な放出速
度が得られるように選択される。具体例としては，本明
細書中にコーチング剤として例示した物質があげられる
。また溶媒は，これらの物質を懸濁・溶解し加温もしく
は送風下で除去可能なものであれば，特に制限Ｖ１ｋい
。１た薬効或分が，生体内可蝕性物質と混合できるとき
は，該可蝕性物質中に薬効成分を配合してもよい。

本発明のデバイスの臨床面への適用としては，これを服
用することにより満腹感が持続し，肥満症の治療剤とし
て用いることが期待できる。また本発明のデバイスは，
胃内及び小腸や大腸などの消化管腔内の疾病に対する治
療薬に適用できるのみならず，消化管から吸収させ血中
濃度の持続化が必要とされるすべての薬物に適用できる
。

例えば，消化器管用剤としてはテオフィリン，塩酸ピレ
ンゼピン，鎮咳去痰剤としては塩酸アンプロキソール及
びフマル酸ケトチフェン，痛風治療剤としてはアロプリ
ノール，ベンズプロマロン，不整脈用剤としてはリン酸
ジソビラミド，血管拡張剤としては塩酸二カルジビン及
びニフエジビン，アレルギー用剤（鼻炎花粉症）として
はターフェナジン，鎮痙剤としては塩酸エペリゾン，抗
悪性腫瘍剤としてはクエン酸タモキシフエン，及び抗パ
ーキンソン氏病剤としてはメシル酸プロモクリプチンな
どに適用できる。

（製造方法） 本発明の装置は，たとえば，つぎの方法によって製造す
ることができる。

（１）形状記憶物質もしくはこれを含有する記憶部分を
溶融もしくは架橋現象が起る十分高い温度まで熱し，圧
を加えて所望の形状に成形する。加圧下でＴｇもしくは
融点以下に冷却し，形状を固定する（一次成形）。次い
で，あらかじめ成形した生体内可蝕性物質からなる部分
を，上記形状記憶物質部分に適切々接合物質もしくは機
械的噛み合せ，あるいはこの両者の併用によって接合す
る。

（２）平糸状に成形した形状記憶物質及び生体内可蝕性
物質を交互に格子状もしくは網目状に配置し，加熱し，
圧縮戒形法により所望の形状に加工する。

必要に応じて癒着性物質もしくは接着性物質を配合して
もよ（・。

（３）形状記憶物質及び生体内可蝕性物質を金型に同時
に振り込み，（１）の方法によって所望する形状に成形
する。このとき，両者を混合して振り込んでもよいし，
界面が接するように別々に振り込んでもよい。また，こ
の界面に，両者を癒着する目的で，両者に親和性を有す
る物質を介在させてもよい。

製造装置の具体例としては，通常のプラスチック成形体
を製造する如なる装置も使用できるが，たとえば加熱圧
縮成形機，押出成形機，及び射出威形機があげられる。

こうして得られた装置に薬物の放出速度を調節する目的
でコーチングを施すときは，通常生体内可蝕性物質部分
につ連・て行なわれるが，装置全体をコーチングしても
よい。

こうして製造されたデバイスを折りたたむには，形状記
憶物質の融点もしくはＴｇ以上の温度において，外力を
加えて所望の形状に加工した後，そのまま室温付近まで
冷却する。これを服用しやすくするため，通常用いられ
る或分でコーチングしてもよいし，カプセルに封入して
もよい。

（発明の効果） 本発明のデバイスは，形状記憶物質部分が折りたた１れ
ることによシ，小形で服用しやすい形状に加工できる。

この小形化は，弾性体の拘束によって維持されているも
のではないから，服用以前に拘束が解放される危険がな
い。しかも服用後は，胃内で原形に復帰できる。一次成
形にお・いて反りを入れた形状のものを，その反りに逆
らって折りたたんだものは効率良く原形に復帰できる。

本発明のデバイスは，生体内可蝕性物質および，もしく
はコーチング剤を適宜選択することにより，生体内可蝕
性物質の浸蝕時間を調節することができるので，デバイ
スの胃内滞留時間の調節が容易である。

（実施例） 以上，本発明の胃内滞留デバイスについて説明したが，
さらに実施例により具体的に説明する。

なお，参考例において，本発明で使用する形状記憶物質
平板の厚さを変えた場合の曲げ強度および該平板から調
製したＹ字型及び十字型試料の胃内滞留試験を説明する
。

参考例　ｌ ＆）ポリノルボルネン平板の調製および該平板の曲げ強
度の測定 ポリノルポルネン２ｇを１５０℃．　１００ｋｇ／ｃｍ
”の下で圧縮成形し，室温まで冷却して，厚さ１ｍｍ，
直径５　ｃｍの円形平板を得た。これを裁断して，厚さ
ｌｎｖｎ，縦３　５　ｍｍ　，横ＩＱｍｍＯ長方形平板
を調製した。

同様の操作により，ポリノルポルネン３ｇ，４ｇから夫
々厚さ１．５ｍｍおよび２ｍｍの長方形平板を調製した
。

これらの長方形平板につき、ｎｓ「グラスチックの曲げ
クリープ試験方法（Ｋ７１１６）Ｊに準じて，３７℃水
浴中で最大荷重（平板を曲げるまたは折るのに要する最
犬力）を測定した。用いた装置は，フドー社製レオメー
ターＮＲＮ−２０１０Ｊ−ＣＷで，テスト速度２　ａｎ
／ｍｉｎ，　　支持台間隔２５ｍｍとした。

ｂ）ポリノルボルネンからなる十字型試料の調製および
該試料の胃内滞留試験 ａ）で得られた厚さ１ｍｍで直径５ｃｍの円形平板を裁
断し，最短径３ｃｍ幅４ｍｍの十字型試料を調製した。

これを４０℃の下で折り畳み，室温まで冷却した後，０
号カプセルに充填した。

同様の操作により，厚さ１．５ｍｍおよび２ｍｍの平板
から十字型試料を調製した。

次に，これら３種の十字型試料を絶食下および飽食下に
おいて雄性ビーグル犬（体重１２〜１６ｋｇ　）に各１
箇ずつ投与し，投与後２４時間において，胃内筏鏡を挿
入して，胃内容物を観察した。

上記ａ）で測定した最大荷重の測定結果，およびｂ）で
測定した胃内滞留性試験の結果を示す。

表１． 試料片の曲げ強度と胃内滞留性 これらの結果から，飽食下において２４時間以上胃内に
滞留せしめるためには，長方形平板の最大荷重について
，本参考例によって試験するとき，６９０ｇ以上である
ことが必要であることが判った。

参考例　２． ａ）ポリノルボルネンＹ字型試料の調製及び該試料の強
度の測定 参考例１．ａ）で得られた厚さ１　ｍｍのポリノルボル
ネン円形平板を裁断して最短径３ｃｍ，幅４　ｍｍのＹ
字型試料を調製した。

同様の操作により厚さ１．５ｍｍのポリノルボルネン平
板から，Ｙ字型試料を調製した。

これらＹ字型試料について，第１４図の様々装置を用い
て３７℃水浴中で２方向の最大荷重（（ａ）方向，（ｂ
）方向）を測定した。測定に用いた装置は，フド−社製
レオメーターＮＲＮ−２０１０Ｊ−ＣＷでテスト速度２
ｃｍ／ｍｉｎとした。また，円筒の直径は２．５ｃｍと
した。

ｂ）ポリノルボルネンから紅るＹ字型試料の胃内滞留性
試験 ａ）で得られた２種のＹ字型試料を４０℃の下で折り畳
み室温まで冷却した後，Ｏ号カプセルに充填した。

胃内滞留試験： 雄性ビーグル犬６頭を一昼夜絶食し，固形飼料５０ｇ給
餌３０分後に，水５０ｍｌと共にこれら試料を各１個ず
つ投与した。胃内視鏡により，投与後１２時間及び２４
時間に胃内に滞留する試料の個数を数えた。

表２にその結果を示す。

＊（）内は，胃内滞留の認められた犬の数／試験したイ
ヌの総数を示す。

参考例　３． 参考例１．　　ａ）と同様な方法で得られた厚さ２，Ｏ
ｍｍのポリノルボルネン円形平板を裁断して最短径３ｃ
ｍ，幅２ｍｍのＹ字型試料を調製した。

これを４０’Ｃの下で折り畳み，室温まで冷却した後ｌ
号カプセルに充填した。

同様の操作により厚さ２．５ｍｍ，幅２．５ｍｍ，最短
径３ｃｍ，厚さ２．８ｍｍ，幅２．８ｍｍ，最短径３ｃ
ｍのＹ字型試料を調製し，ｌ号カプセルに充填した。

胃内滞留試験： 上記のＹ字型試料につき参考例２の方法により胃内滞留
性を試験した。結果を表３に示した。

＊（）内は胃内滞留の認められた犬の数／試験したイヌ
の総数 以上参考例２及び３の結果から，ポリノルボルネンより
なるＹ字型試料が食後２４時間以上胃内に滞留するため
には（ａｔ方向３２３ｇ　（ｂ）方向２５０ｇの強度が
あればよいことがわかった。

実施例　ｌ ａ）ポリノルボルネンＹ字型ノく−ツの調製参考例１ａ
）で得られた厚さ１．５ｍｍのポリノルボルネン円形平
板を裁断して最短径１．３ｍｍ，　　幅４ｍｍのＹ字型
試料を調製した。

ｂ）ポリエチレンオキサイド−１８■平板・〈一ツの調
製 ポリエチレンオキサイド−１８■（ＰＥＯ−１８Ｏ製鉄
化学社製）　３．５　ｇをオイル・プレスを用い，温度
１１０℃圧力１０　０　ｋｇ／ｃｒｎ”のもとで圧縮成
形し，長さ１．７ｃｍ，厚さ１．５ｍｍ，幅４ｍｍの平
板を得た。

ｃ）　　２種のパーツの組合せによる胃内滞留デノくイ
スの調製 上記ａ）で得たＹ字型試料の各翼の先端部に，ｂ）で得
た平板を１枚ずつエポキシ樹脂により接着し，第１図に
示す形状の胃内滞留デバイスとした。

実施例　２． ａ）　　ポリノルボルネンＹ字型パーツの調製参考例１
ａ）で得られた厚さ１．５ｍｍのポリノルボルネン円形
平板を裁断して最短径１．３ｃｍ，　　幅４ｍｍのＹ字
型試料を調製した。

ｂ）ＰＶＡ−２１０■平板パーツの調製ＰＶＡ−２１０
■（商品名，クラレ社製，成分：ポリビニルアルコール
）３．４３ｇグリセリン０．０７ｇ　の混合物をオイル
プレスを用い，温度１６０℃のもとで，　　１　０　０
ｋｇ／　ｃｍ”の圧力下に圧縮成形し，長さ１．７ｃｍ
，厚さ１．５ｍｍ，幅４ｍｍの平板を得た。

ｃ）　　２種のパーツの組合せによる胃内滞留デバイス
の調製上記ａ）で得たＹ字型試料の各翼の先端部に，　
ｂ）で得た平板をｌ枚ずつエポキシ樹脂により接着し，
第１図に示す形状の胃内滞留デバイスとした。

実施例　３． ａ）　　ポリノルボルネン柱状パーツの調製参考例１ａ
）で得られた厚さ２ｍｍポリノルボルネンよりなる長方
形平板を裁断して，厚さ２ｍｍ，幅２．２５ｍｍ，長さ
５ｍｍの柱状パーツを調製した。

ｂ）　ポリエチレンオキサイド−１８０柱状パーツの調
製ポリエチレンオキサイド−１８０　４ｇをオイルプレ
スを用い温度１１０℃，圧力１００ｋｇ／ｃｍ２のもと
で圧縮成形し，長さ１．５ｒｍ．厚さ２　ｍｍ　，幅２
．２５ｍｍの柱状パーツを調製した。

Ｃ）冑内滞留デバイスの調製 実施例１で得られたＹ字型胃内滞留デバイスの中心部に
上記ａ）で得た柱状パーツをエボキシ樹脂により垂直に
接着しさらにその先端に上記ｂ）で得たパーツをエボキ
シ樹脂により接着して，第３図に示す形状の胃内滞留デ
バイスとした。

実施例　４． 実施例ｌで得られた胃内滞留デバイスを４０℃のもとで
折りたたみ，室温まで冷却する。これに．ヒドロキシプ
ロビルメチルセルロースの６％水溶液を常法により３０
℃においてコーチングして，本発明の経口投与用胃内滞
留デバイスとする。

実施例　５． ａ）コーチングの調製 オイドラキットＲＳ１０（１４部及びオイドラギフトＬ
ＩＯＯ　ｌ部をメタノールに溶液し，　　１０％（ｗｔ
／ｗｔ）溶液とした。この溶液に対してトリアセチン２
％（ｗｔ／ｗｔ）を可塑剤として添加してコーチング液
とした。

ｂ）コーチングが施された胃内滞留デバイスの調製 実施例１で得られたＹ字型胃内滞留デバイスのポリエチ
レンオキサイド−１８［Ｆ］部に，上で得られたコーチ
ング液を用いてコーチングを施した。

コーチング量は，全量に対し，２０％．２５％，３０％
，３５％（ｗ１／ｗ１）の４通りとした。これを４０℃
のもとで折りたたみ室温まで冷却後（第４図（ａ）），
０号カプセルに充填した（第４図（ｂ））。

胃内滞留試験： 上記の胃内滞留デバイスにつき，参考例２の方法により
胃内滞留性を試験した。結果を表４に示した。

表 ４ 本（）内は，胃内滞留の認められたイヌの数／試験した
イヌの総数を示す。

実施例６． ａ）ポリノルボルネンＹ字型パーツの調製参考例３で得
られた厚さ２．８ｍｍのポリノルボルネン円形平板を裁
断して，最短径１．３ｃｍ，幅２．８ｍｍのＹ字型試料
を調製した。

ｂ）ポリエチレンオキサイドーｌ８平板パーツの調製 ポリエチレンオキサイド−１８（ＰＥＯ−１８，製鉄化
学社製）６．０ｇをオイルプレスをもちい，温度１１０
℃，圧力１００　ｋｇ／　ｃｍのもとで圧縮形成し，厚
さ２．８ｍｍの円形平板を得た。これを裁断し長さ１．
７　ａｍ　，厚さ２．８　ｍｍ　＋　幅２．８ｍｍの平
板を得た。

ｃ）２種のパーツの組み合せによる胃内痛留デバイスの
調製 上記ａ）で得たＹ字型試料の各翼の先端部に，ｂ）で得
た平板を１枚ずつエボキシ樹脂系接着剤により接着し，
第１図に示す形状の胃内滞留デバイスとした。

ｄ）胃内滞留デバイスのコーチング及び胃内滞留試験 本胃内滞留デバイスについて，その翼部（ポリエチレン
オキサイド−１８）に，実施例５で得られたコーチング
液を用いてコーチングを施した。

コーチング量はデバイス全体に対して，５％，　１０％
，　　１５％（　ｗ／ｗ％）の３通りとした。これらを
４０℃の下で折り畳み室温まで冷却後（第４図ｔａ＋　
）　，０号カプセルに充填した（第４図（ｂ））。

胃内滞留試験： 上記の胃内滞留デバイスにつき，参考例２の方法により
胃内滞留性を試験した。結果を表５に示した。

表 ５ ＊（）内は，胃内滞留の認められた犬の数／試験したイ
ヌの総数を示す。

実施例７ ａ）ポリノルボルネンＹ字型パーツの調製参考例３で得
られた厚さ２．８ｍｍのポリノルボルネン円形平板を裁
断して，最短径１．３ｃｍ，幅２．８ｍｍのＹ字型試料
を調製した。

ｂ）　　ポリビニルアルコール平板パーツの調製デンカ
ポバールＢ２４（商品名，電気化学社製，成分二部分ケ
ン化ボリビニルアルコール）とグリセリンの混合物をオ
イルプレスを用い，実施例２ｂ）の条件で圧縮成形し，
厚さ２．８ｍｍの円形平板を得た。この時ポリビニルア
ルコールとグリセリンの比（　ｗ／ｗ％）は，５％，１
５％，２３％とした。これら円形平板を長さ１．７ｃｍ
，幅２．８ｍｍに裁断した。

ｃ）　　２種のパーツの組み合せによる胃内滞留デノζ
イスの調製 上記ａ）で得たＹ字型試料の各翼の先端部に，ｂ）で得
た平板を１枚ずつエポキシ樹脂系接着剤により接着し，
第１図に示す形状の胃内滞留デバイスとした。

ｄ）胃内滞留デバイスのコーチング及び胃内滞留試験 本胃内滞留デバイスについて，その翼部（ボ１ノビニル
アルコール）に，実施例５で得られたコーチング液を用
いてコーチングを施した。コーチング量はデバイス全体
に対して，５％，７．５％，１０％，１５％（ｗ／ｗ％
）の４通とした。これらを４０℃の下で折り畳み室温ま
で冷却後（第４図（ａｌ），０号カプセルに充填した（
第４図ｆｂｌ　）　ｏ胃内滞留試験 上記の胃内滞留デバイスにつき，参考例２の方法により
胃内滞留性を試験した。

結果を表６に 示した。

表６ ＊（）内は胃内滞留の認められた犬の数／試験したイヌ
の総数 実施例　８． ａ）接合突起付きＰＥＯ−１８柱状パーツの調製ＰＥＯ
−１８を下記条件で射出成形機（機種名：　４０／１５
ＭＳ　Ｓ，三菱重工業社製）により成形し，長さ１．４
　ａｍ　，厚さ２．８ｍｍ，幅２．８ｍｍの接合突起付
き柱状パーツを得た（第５図（ａ））。

〈射出成形の条件〉 ｂ）射出成形機を用いたインサート成形による胃内滞留
デバイスの調製 上記ａ）で得た柱状パーツ３個を射出成形用金型に１２
０度間隔で放射状にインサートし（第５図（ｂｌ　）　
，これらパーツの中心部に形状記憶樹脂ダイアリイ　Ｍ
Ｍ−４５００（商品名，三菱重工業社製，成分：ポリウ
レタン）を下記の条件で射出成形する事により，上記　
ａ）柱状パーツとダイアリイを接合し，最短径３ｃｍ，
厚さ２．８　ｍｍ　，幅２．８ｍｍの胃内滞留デバイス
を調製した（第５図（Ｃ））。

〈射出成形の条件〉 上記の胃内滞留デバイスのｉｌ　ｖｉｔｒｏにおける強
度を参考例２の方法により試験した。結果を後記の表７
に示した。

実施例　９， ａ）接合突起付きＰ　Ｖ　Ａ　　Ｂ　−　２４柱状パー
ツの調製ＰＶＡＢ−２４（商品名，電気化学社製，或分
：部分ケン化ポリビニルアルコール）に可塑剤としてグ
リセリンを１０％（　ｗ／ｗ　）添加し，ライカイ機に
て混合した。この混合物を１０５℃で２時間乾燥後，下
記条件で射出成形し，長さ１．４ｅｍ，厚２．８ｍｍ，
幅２．８ｍｍの接合突起付き柱状パーツを得た。

〈射出成形の条件〉 ｂ）射出成形機を用いたインサート成形に胃内滞留デバ
イスの調製 上記ａ）で得た柱状パーツ３個を射出成形用金型に１２
０度間隔で放射状にインサートし，これらパーツの中心
部にダイアリイな実施例ｓ　ｂ）の方法により，上記ａ
）柱状パーツとダイアリイを接食し，最短径３ｃｍ，厚
さ２．８ｍｍ，幅２．８ｍｍの胃内滞留デバイスを調製
した。この胃内滞留デバイスのｉｎ　ｖ＋ｔｒｏにおげ
る強度を参考例２の方法により試験した。結果を後記の
表７に示した。

実施例　１０． ａ）接合突起付きＲＰＣ−Ｈ柱状パーツの調製ＲＰＣ−
Ｈ　（商品名，日本曹達社製，成分：ヒドロキシグロビ
ルセルロース）に下記の条件で射出成形し，長さ１．４
ｃｍ，厚さ２．　８　ｍｍ　，幅２．８ｍｍの接合突起
付き柱状パーツを得た。

（射出成形の条件） ｂ）射出成形機を用いたインサート成形に胃内滞留デバ
イスの調製 上記ａ）で得た柱状パーツ３個を射出成形用金型に１２
０度間隔で放射状にインサートし，これらのパーツの中
心部にダイアリイを実施例８ｂ）の方法により，上記ａ
）柱状パーツとダイアリイを接合し，最短径３ｃｍ，厚
さ２．８　ｍｍ　，　　幅２．８ｍｍの胃内滞留デバイ
スを調製した。この胃内滞留デバイスのｉｎ　ｖｉｔｒ
ｏにおける強度を参考例２の方法により試験した。結果
を後記の表７に示した。

実施例　１１． ａ）接合突起付きＲＰＣ−Ｈ／ｌ−　｝セル混合柱状パ
ーツの調製 ＲＰＣ−Ｈ　（商品名，日本曹達社製，成分：ヒドロキ
シプロビルセルロース）にエトセルＳＴＤ４（商品名，
ダウケミカルズ社製，或分二エチルセルロース）を２０
％（ｗ／ｗ），　ＰＥＧ４００を１５％（　ｗ／ｗ　）
添加し，ライカイ機にて混合した。この混合物を１０５
℃で２時間乾燥後，実施例１０ａ）の条件により射出成
形し，長さ１．４ｃｍ，　　厚さ２．８ｍｍ，幅２．８
ｍｍの接合突起付き柱状パーツを得た。

ｂ）射出成形機を用いたインサート成形に胃内滞留デバ
イスの調製 上記ａ）で得た柱状パーツ３個を射出成形用金型に１２
０度間隔で放射状にインサートシ，これらパーツの中心
部にダイアリイを実施例ｓｂ）の方法により，上記ａ）
柱状パーツとダイアリイを接合し，最短径３ｃｍ，厚さ
２，８　ｒｎｍ　，幅２．８ｍｍの胃内滞留デバイスを
調製した。この胃内滞留デバイスのｉｒ１　ｖｉｔｒｏ
　における強度を参考例２の方法により試験した。結果
を表７に示した。

表７．　胃内滞留デバイスのｉｎ　ｖｉｔｒｏ強度試験
結果実施例　１２． ａ）接合突起付きポリノルポルネンＹ字型パーツ（パー
ツＡ）の調製 ポリノルボルネン５．２ｇを１５０℃，　１００ｋｇ／
Ｃｍの下で圧縮成形し，室温まで冷却して，厚さ２．８
ｍｍ直径５ｃｍの円形状平板を得た。これを裁断して，
最短径１ｃｍ，幅２．８　ｍｍの接合突起付きＹ字型パ
ーツを調製した（パーツＡ）（第６図（ａ））。

ｂ）接合突起付きｐａｏ　−　ｉ　ｓ柱状パーツ（パー
ツＢ）の調製 ＰＥＯ−１　８を実施例８ａ）の方法によシ射出成形し
，長さ１．１ｃｍ，厚さ２．８ｍｍ，幅２．８ｍｍの接
合突起付き柱状パーツを得た（パーツＢ）。

Ｃ）ポリウレタンの射出成形により，２種の・シーツを
接合させた胃内滞留デバイスの調製上記ａ）で得たパー
ツＡを射出成形用金型の中心部に，さらに，上記ｂ）で
得たパーツＢ３個を１２０℃間隔で放射状に第６図（ｂ
）のようにインサートした。パーツＡとパーツＢの間に
熱可塑性ポリウレタン（商品名：ミラクトランＥ２８０
，日本ミラクトラン社製）を下記条件で射出成形する事
により，パーツＡとパーツＢを接合し，胃内滞留デバイ
スとした（第６図（Ｃ））。

く射出成形の条件〉 実施例　１３． 実施例１２ａ）で得たパーツＡを射出成形用金型の中心
部に，さらに，実施例１２ｂ）で得たバーツ８３個を１
２０℃間隔で放射状に第５図（ｂ）のようにインサート
した。パーツＡとパーツＢとの間に形状記憶樹脂ダイア
リイＭＭ−４５００を実施例ｓ　ｂ）の条件で射出成形
する事により，パーツＡとパーツＢを接合し，胃内滞留
デバイスとした（第６図（Ｃ））。

実施例　１４， ａ）ポリノルボルネン平板（パーツＡ）の調製ポリノル
ボルネンＩｇを１５０°Ｃ．　１００ｋｇ／ｃｍ２の下
で圧縮成形し，室温まで冷却して，厚さ０．５ｍｍ，直
径５ｃｍの円形平板を得た。これを１　ｍｍ間隔で幅２
ｍｍに裁断した（バーツＡ）。

ｂ）ポリエチレンオキサイド−１８（３平板（パーソＢ
）の調製 ポリエチレンオキサイド−１８■　１ｇをオイル・プレ
スを用い，温度１１０℃のもとで，　　１０　０ｋｇ／
ｃｍ”の圧力下に圧縮成形し，厚さ０．　５　ｍｍ　，
直径５ｃｍの円形平板を得た（バーツＢ）。

ｃ）　　２種のパーツの組合せによる胃内滞留デバイス
の調製 上記ｂ）で得たバーツ８３枚の間に上記ａ）で得たパー
ツＡ２枚を，１枚ずつ互いにその裁断方向が直角になる
ように挾み（第７図（ａ）　）　，　　円周を揃えて重
ねた後．　　１１０℃．　１０　０ｋｇ／ｃｍ２の下で
圧縮戒形し，室温まで冷却して，厚さ２　ｍｍ　，直径
５ｃｍの円形平板を得た。これを裁断して最短径３ｃｍ
の十字型およびＹ字型試料を調製した（第７図（ｂ）参
照）。これを４０℃の下で折り畳み（第７図（Ｃ）参照
）室温まで冷却した後，００号カプセルに充填した。

上記の胃内滞留デバイスのｉｎ　ｖｉｔｒｏにおける形
状復元性，および可蝕性をザルトリウス溶出試験器（日
局■崩壊試験法第１液１００ｍｌ，ビーズ１６０ｇ，　
３７℃，　１．２ｒｐｍ）を用いて試験した。

試験結果を表８に示す。

表８．胃内滞留デバイスのｉｎ　ｖｉｔｒｏ形状復元及
び可蝕性実施例　１５． ａ）　　ＰＶＡ　２１０■平板（パーツＤ）の調製ＰＶ
Ａ−２１０００．８５ｇとグリセリｙ０．１５ｇからな
る混合物をオイルプレスを用い嘗温度１６０℃のもとで
１００ｋｇ／ｃｒｎ”の圧力下に圧縮成形し，厚さ０．
５ｎｌｍ，直径５ｃｍの円形平板を得た（パーツＤ）。

ｂ）　　２種のパーツの組合せによる胃内滞留デバイス
の調製 上記ａ）で得たパーツＤ３枚の間に実施例１４ａ）で得
たパーツＡ２枚をｌ枚ずつ互いにその裁断方向が直角に
なるように挾み，円周を揃えて重ねた後，１３０℃，　
１００ｋｇ／ａｍ”の下で圧縮成形し，室温まで冷却し
て，厚さ２ｍｍ，直径５面の円形平板を得た。これを裁
断して最短径３ｃｍの十字型およびＹ字型試料を調製し
た。これを４０℃の下で折り畳み，室温まで冷却した後
，００号カプセルに充填し，胃内滞留デバイスとした。

上記の胃内滞留デバイスのｉｌ　ｖｉｔｒｏにおける形
状復元性及び可蝕性を回転フラスコ法（　１００ｍ４フ
ラスコ，日局Ｍ崩壊試験法第１液４０ｍｌ，ビーズ１５
０ｇ．　３７℃，４０ｒｐｍ）により試験した。

試験結果を表９に示す。

表９． 胃内滞留デバイスのｉｎ　ｖｉｔｒｏ形状復元性及び可
蝕性実施例１６． ポリノルボルネン１部に対し，　　ＰＥＯ−１８０を１
〜４部配合した混合物４ｇを用い，オイルプレスを用い
，厚さ２ｍｍ，直径５ｃｍの円形平板を調製した。

この平板を最短径ａａｎ幅４ｍｍの十字型試料に裁断し
，これを４０℃のもとで折りたたみ室温に冷却した後Ｏ
ＯＯ号カプセルに充填して，胃内滞留デバイスとした。

上記胃内滞留デバイスのｉｎ　ｖｉｔｒｏにおける形状
復元性および可蝕性を実施例ｌ４と同様々試験を行クた
。

結果を表ｌＯに示す。

表 １０ 実施例　１７． ポリノルボルネ７０．３ｇ及びＰＶＡ　Ｂ−２４　６．
８８ｇ（可盟剤としてグリセリン１５％含有）を中心部
から順に半径が６ｍｍ及び２５ｍｍとなるように同心円
状に配し，１３０℃，　１００ｋｇ／　ｃｍ’の下で圧
縮成形し，室温まで冷却して，厚さ２．８　ｍｍ，直径
５ｃｍの円形平板を得た。これを裁断して最短径３ｃｍ
，幅２．８　ｍｍのＹ字型胃内滞留デバイスを調製した
（第８図（ａ））。

このデバイスにつきｉｌ　ｖｉｔｒｏにおける強度を参
考例２の方法により測定した。その結果を後記の表１１
に示す。

実施例　１８， ポリノルポルネンＯ、１８ｇ及びポリノルボルネンとＰ
ＥＯ−１８の等量混合物０．４　３　ｇ　，及びｐＥｏ
−１８５．３８ｇを中心部から順に半径が４ｍｍ，８ｍ
ｍ及び２　５　ｍｍとｋるように同心円状に配し，１３
０’Ｃ，１　０　０　ｋｇ／ｃｍ”の下で圧縮成形し，
室温１で冷却して，厚さ２．８ｍｍ，直径５ｃｍの円形
平板を得た。これを裁断して最短径３　ｃｍ，幅２．８
　ｍｍのＹ字型胃内滞留デバイスを調製した。

このデバイスにつきｉｎ　ｖｉｔｒｏ　にかける強度を
参考例２の方法により測定した。その結果を後記の表１
１に示す。

実施例　１９． ポリノルポルネンＯ．１８ｇ，ダイアリ？（ＭＭ−４５
００）　０．４３　ｇ，及びＰＥＯ−１８５．３８ｇを
中心部から順に半径が４ｍｍ，　８ｍｍ及び２　５　ｍ
ｍとなるように同心円状に配し，１３０℃，　１００ｋ
ｇ／　ｃｍ”の下で圧縮成形し，室温１で冷却して，厚
さ２．８ｍｍ，直径５ｃｍの円形平板を得た。これを裁
断して最短径３ｃｍ，幅２．８ｍｍのＹ字型胃内滞留デ
バイスを調製した（第８図（ｂ））。

このデバイスにつきｉｎ　ｖｉｔｒｏに釦ける強度を参
考例２の方法により測定した。その結果を後記の表１１
に示す。

実施例　２０． ポリノルボルネン０．１８ｇ，　　エチレンー酢酸ビニ
ル共重合体（商品名：フロ一パック，酢酸ビニル含量２
０％，製鉄化学社製）０．４３ｇ，及びＰＥＯ−１８５
．３８ｇを中心部から順に半径が４ｍｍ，８ｍｍ及び２
５ｍｍとなるように同心円状に配し，１３０℃，１　０
　０　ｋｇ　／　ｃｍ’の下で圧縮戊形し，室温まで冷
却して，厚さ２．８ｍｍ，直径５ｃｍの円形平板を得た
。これを裁断して最短径３ｃｍ，幅２．８　ｍｍのＹ字
型胃内滞留デバイスを調製した。

このデバイスにつきｉｎ　ｖｉｔｒｏにネ・ける強度を
参考２の方法により測定した。その結果を表ＩＩに示す
。

表１１ 青内滞留デバイスのｉｎ　ｖｊｔｒｏ強度試験結果実施
例　２１． ａ）通常錠の調製 下記処方を用いて塩酸ニカルジビンを生薬とする錠剤を
製した。

処方　塩酸二カルジビン　　　４０ｆｆ＠乳糖　　　１
４０■ Ｃ　Ｍ　Ｃ　−　Ｃ　ａ　　　　　　　２　０　ｍｇ２
００■ ｂ）徐放錠の調製 下記処方を用いて塩酸二カルジビンを生薬とする錠剤を
湿式造粒法によシ製した。

処方　塩酸二カルジビン　　　６０ｍｇＲ　Ｐ　Ｃ　−
Ｈ　　　　　　　　　　　　４８■ＲＰＣ　−Ｍ　　　
　　　　　　　　　　１２ｍｇＣ）徐放錠を付与した胃
内滞留デバイスの調製実施例５で製した２５％コーチン
グＹ字型胃内滞留デバイスにｂ）で製した徐放錠２個，
３個または４個をエポキシ樹脂系接着剤で固定した。

ｄ）薬剤投与試験 ａ）で得られた通常錠１個とＣ）で製した胃内滞留デバ
イスを同時に雄性ビーグル犬６頭に水５０ｍｔとともに
経口投与した。また，対照例として，通常錠１個とｂ）
で製した徐放錠４個もしくは通常錠（塩酸ニカルジビン
として１６０ｆｆｌｇ，分３）を同様に経口投与した。

ビーグル犬は投与前一昼夜絶食し，投与３０分前に固形
飼料５０ｇを与えた。投与開始後１，　２，　４．　６
，　８，　１０．　１　２および２４時間に前肢静脈よ
り採血を行った。

血中二カルジビン濃度は液体クロマトグラフ法（Ｓ．　
Ｋｏｂａｙａｓｈｉ，　Ｊｏｕｎｓｌ　ｏｆ　Ｃｈｒｏ
ｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，　　４２０，４３９−４４４．
　１９８７　）によう測定した。

第９図に徐放錠を４個固定した胃内滞留デノくイスと通
常錠１個を同時に投与した時，および徐放錠４個と通常
錠１個を同時に投与した時の血中濃度推移を示した。こ
の結果，胃内滞留デバイスを用いることでＡＵＧは明ら
かに上昇し，投与後１２時問および２４時間後の血中薬
物濃度は有意に高くｋクた。

第１０図に徐放錠を２個，または４個固定した胃内滞留
デバイスと通常錠１個を同時に投与した時，釦よび通常
錠ｌ６０ｒｒ＠（分３）を投与した時の血中濃度推移を
示した。この結果，徐放錠の投与量を調節することで良
好な１日１回型の徐放化が得られることが明らかとｔ１
つた。

実施例　２２． ａ）カスティング法による徐放層の調製下記処方を溶融
混合し，明細書記述の方法に従って，実施例６で製した
１０％コーチングＹ字型胃内滞留デバイスの翼部のまわ
りに冷却固定させた（第１１図）。

処方　塩酸ニカルジビン　　　　　６０ｆｆｌｇセチル
アルコール　　　　　６０１１１ｇポリエチレングリコ
ール６０００　　　３０ｒｌ’ｌｇｂ）薬剤投与試験 実施例２１ａ）で得られた通常錠１個と本実施例ａ）で
得られた胃内滞留デバイスを同時に雄性ビーグル犬６頭
に水５　０　ｍｌとともに経口投与した。試験方法は，
実施例２１ｄ）と同様に行った。

第１２図に血中薬物濃度推移を示した。この結果，カス
ティング法により薬物を付与した場合，良好な１日１回
型の徐放化が得られることが明らかとなった。

実施例２３． ａ）薬物混合平板パーツの調製 ボリエ７チレンオキサイド−１８３ｇと塩酸ニカルジビ
ン３ｇを混合し，オイルプレスを用い，温度１１０℃，
圧力１　０　０　ｋｇ　／ａｍ２のもとで圧縮成形し，
裁断して長さ１．７　ａｍ，厚さ２．８ｍｍ，幅２．８
ｍｍの平板を得た。

ｂ）胃内滞留デバイスの調製 実施例６ｍ）で得られたＹ字型試料の各翼の先端部にａ
）で得た平板を１枚ずつエボキシ樹脂系接着剤により接
着し，胃内滞留デバイスとした。

Ｃ）コーチングが施された胃内滞留デバイスの調製ｂ）
で得られたＹ字型胃内滞留デバイスの薬物混合部に実施
例５ａ）で得られたコーチンダ液を用いて，全量に対し
て５％（ｗｔ／ｗｔ）コーチングを施した。

上記胃内滞留デバイスを実施例２１同様，ビーグル犬に
投与し，血中薬物濃度を測定した。結果を第１３図に示
した。薬物を生体内可蝕性物質と混合した本例において
良好な１日１回型の徐放化が得られた。

【図面の簡単な説明】

（１）　　第１図は，本発明のＹ字型胃内滞留デバイス
の構成を示す。図中，（Ａ）は形状記憶物質部分，（Ｂ
）は生体内可蝕性物質部分および（Ｃ）は接合部分を夫
々示す。 ｛２｝第２図は，本発明の十字型胃内滞留デバイスの構
成を示す。図中，（Ａ）は形状記憶物質部分，（Ｂ）は
生体内可蝕性物質部分および（Ｃ）は接合部分を夫々示
す。 ｛３｝第３図（．）は，この紙面の裏面方向に向って６
０°のそりの入った装置を示す（Ｖ字型及びＷ字型装置
）。また，第３図（ｂ）は，立体方向に延びた４本翼の
胃内滞留デバイスの構成を示す。図中，　（Ａ）は形状
記憶物質部分，（Ｂ）は生体内可蝕性物質部分および（
Ｃ）は接合部分を夫々示す。 （４）第４図は，生体内可蝕性物質部分のみがコーチン
グされた胃内滞留デバイスを示す。同図（．）は，折り
たたまれた状態を，同図（ｂ）は，カプセルに封入され
た状態を示す図である。また，同図（ａ）中（Ａ）は形
状記憶物質部分，（Ｂ）はコーチングされた生体内可蝕
性物質部分および（Ｃ）は接合部分を夫々示す。 （５）第５図は，形状記憶物質と生体内可蝕性物質の接
合体からなるＹ字型胃内滞留デバイスの射出成形機を用
いたインサート成形法の製造工程図を示す。図中，（Ｂ
）は生体内可蝕性物質部分，（Ａ）は形状記憶物質部分
をそれぞれ示す。同図（ｂ）は，柱状の生体内可蝕性物
質を射出成形用金型にインサートした図であり，同図（
Ｃ）は中心部に形状記憶物質を射出し接合したＹ字型胃
内滞留デバイスを示す。 （６）　　第６図は，融着性物質を用いて形状記憶物質
と生体内可蝕性物質を接合させたＹ字型胃内滞留デバイ
スの製造工程を示す。図中，（Ａ）は形状記憶物質部分
，（Ｂ）は生体内可蝕性物質部分，（Ｃ）は融着物質を
それぞれ示す。同図（ｂ）は，射出戒形用金型の中心部
に，Ｙ字型の形状記憶物質部分及び柱状の生体内可蝕性
物質部分をインサートした図であり，同図（ｃ）は形状
記憶物質部分（Ａ）と生体内可蝕性物質部分（Ｂ）の間
に融着物質（Ｃ）を射出成形することにより，接合した
Ｙ字型胃内滞留デバイスを示す。 第７図は，形状記憶物質と生体内可蝕性物質との混合体
からなる十字型およびＹ字型胃内滞留デバイスの製造工
程図を示す。 図中，（Ａ）は平糸状の形状記憶物質層および（Ｂ）は
生体内可蝕性物質薄層を示す。同図（．）は，３層から
なる生体内可蝕性物質薄層の中間に平糸状の形状記憶物
質を格子状に配置した状態を示す図であり，同図（ｂ）
は，圧縮成形した円形平板を十字型およびＹ字型に裁断
した図であり，同図（Ｃ）は，これらを折りたたんだ状
態を示す。 第８図は，形状記憶物質と生体内可蝕性物質および融着
物質の接合体から紅るＹ字型胃内滞留デバイスの一体圧
縮成形による製造法を示ス。図中，（Ａ）は形状記憶物
質部分，（Ｂ）は生体内可蝕性物質部分，（Ｃ）は融着
物質部分を示す。 （９）　　第９図は，実施例２１において調製した徐放
錠及び胃内滞留デバイスを，ビーグル犬に経口投与した
ときの血漿中塩酸二カルジビン濃度（７） （８） 推移（６頭の平均値±ＳＥ）を示す。 （１９）ｌｍ　　第１０図は，実施例２１において調製
した通常錠及び胃内滞留デバイスを，ビーグル犬に経口
投与したときの血漿中塩酸ニカルジビン濃度推移（６頭
の平均値上ＳＥ）を示す。比較のために，第９図中に示
した胃内滞留デバイス（２８０ｑ）の結果も合せ示した
。 ０υ　第１１図は，生体可蝕性物質（翼）部分にカステ
インク法により薬物含有部分を付与した胃内滞留デバイ
スを示す。図中．（Ａ）は形状記憶物質部分，（Ｂ）は
生体可蝕性物質部分，（Ｃ）は接合部分および（Ｄ）は
薬物含有部分を示す。 αカ　第１２図は，実施例２２において調製した胃内滞
留デバイスを実施例２１ａ）で得られた通常錠とともに
ビーグル大に経口投与したときの血漿中塩酸二カルジビ
ン濃度推移（６頭の平均値士ＳＥ）を示す。 Ｑ３　　第１３図は，　実施例２３において調製した胃
内滞留デバイスをビーグル犬に経口投与したときの血漿
中塩酸ニカルジビン濃度推移（６頭の平均値上ＳＥ）を
示す。 α荀　第１４図は，Ｙ字型試料の強度測定装置を示す。 図中，（ａ）および（ｂ）は，夫々試料に対し，矢印方
向に荷重を荷した図を示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）形状記憶物質と生体内可蝕性物質との接合体又は
   混合体からなる成形体であって、胃内に所定時間滞留で
   きる大きさおよび強度を有することを特徴とする胃内滞
   留デバイス（２）胃内において食物の通過を妨げない形
   状を有し、服用可能な大きさに折りたたむことができる
   請求項（１）記載の胃内滞留デバイス （３）中心部から同一平面方向又は立体方向に延びた３
   本以上の翼からなり、各翼の交差する中心部分が形状記
   憶物質から構成され、該翼の先端部が生体内可蝕性物質
   から構成されることを特徴とする胃内滞留デバイス （４）中心部分から同一平面方向又は立体方向に延びた
   ３本以上の翼からなり、各翼は以上の奇数層からなる生
   体内可蝕性物質層と、該層の中間層を挟んで格子状に配
   置された２層以上の偶数層からなる糸状の形状記憶物質
   層とから構成されることを特徴とする胃内滞留デバイス （５）Ｙ字状又は十字状の平板であって、該平板が形状
   記憶物質と生体内可蝕性物質との１：０〜４の混合体か
   ら構成されることを特徴とする胃内滞留デバイス （６）形状記憶物質が胃内温度以下であらかじめ記憶し
   た形状を復元する高分子物質である請求項（１）、（２
   ）、（３）、（４）又は（５）記載の胃内滞留デバイス （７）形状記憶物質が、ポリノルボルネンである請求項
   （１）、（２）、（３）、（４）又は（５）記載の胃内
   滞留デバイス （８）形状記憶物質が、ポリウレタンである請求項（１
   ）、（２）、（３）、（４）又は（５）記載の胃内滞留
   デバイス （９）生体内可蝕性物質が、体液により浸蝕される物質
   である請求項（１）、（２）、（３）、（４）又は（５
   ）記載の胃内滞留デバイス （１０）生体内可蝕性物質がポリエチレンオキサイド又
   はポリビニルアルコールである請求項（１）、（２）、
   （３）、（４）又は（５）記載の胃内滞留デバイス （１１）一部又は全部を胃液難溶性もしくは不溶性物質
   でコーチングされた請求項（１）、（２）、（３）、（
   ４）又は（５）記載の胃内滞留デバイス （１２）アクリル酸エチルとメタクリル酸メチルとトリ
   メチルアンモニオエチルメタクリレートクロライドとの
   １：２：０．１の共重合体、メタクリル酸メチルとメタ
   クリル酸の１：１の共重合体、アクリル酸エチルとメタ
   クリル酸の１：１の共重合体、メタクリル酸メチルとメ
   タクリル酸の２：１の共重合体、ヒドロキシプロピルメ
   チルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタ
   レート、エチルセルロースから選択された任意の一つ又
   は二つ以上の混合物でコーチングされた請求項（１）、
   （２）、（３）、（４）又は（５）記載の胃内滞留デバ
   イス （１３）アクリル酸エチルとメタクリル酸メチルとトリ
   メチルアンモニオエチルメタクリレートクロライドとの
   １：２：０．１の共重合体とメタクリル酸メチルとメタ
   クリル酸の１：１共重合体との０〜６：１の混合物を用
   いて、５〜４０ｗ／ｗ％の割合でコーチングされた請求
   項（１）、（２）、（３）、（４）又は（５）記載の胃
   内滞留デバイス （１４）放出調節製剤を装着した請求項（１）、（２）
   、（３）、（４）又は（５）記載の胃内滞留デバイス （１５）放出調節製剤が錠剤である請求項（１４）記載
   の胃内滞留デバイス （１６）放出調節製剤が薄層体である請求項（１４）記
   載の胃内滞留デバイス （１７）薬物が塩酸ニカルジビンである請求項（１４）
   記載の胃内滞留デバイス （１８）形状記憶物質と生体内可蝕性物質との接合体か
   らなる成形体であって、胃内に所定時間滞留できる大き
   さおよび強度を有する胃内滞留デバイスを製造するにあ
   たり、形状記憶物質を架橋もしくは溶融現象が起る十分
   高い温度まで加熱した状態で所望の形状に成形した後、
   融点もしくはＴｇ以下に冷却し（一次成形）、ついで所
   望の形状および大きさに成形した生体内可蝕性物質を上
   記一次成形した形状記憶物質部分に接合することを特徴
   とする方法。 （１９）形状記憶物質と生体内可蝕性物質との混合体か
   らなる成形体であって、胃内に所定時間滞留できる大き
   さおよび強度を有する胃内滞留デバイスを製造するにあ
   たり、３層以上の奇数層からなる生体内可蝕性物質層と
   ２層以上の偶数層からなる糸状の形状記憶物質層とを交
   互に、且つその際糸状の形状記憶物質層が交互に格子を
   形成する様に配置したのち、形状記憶物質に架橋もしく
   は溶融現象を生ずるまで加熱し、その状態で所定の形状
   に成形したのち冷却することを特徴とする方法。