JPH03148278A

JPH03148278A - 新規ヌクレオシド及びその製造法

Info

Publication number: JPH03148278A
Application number: JP28483589A
Authority: JP
Inventors: Seiichi Saito; 清一斎藤; Masayuki Kitagawa; 正行北川; Katsuhiko Kurabayashi; 倉林　克彦
Original assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Priority date: 1989-11-02
Filing date: 1989-11-02
Publication date: 1991-06-25

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は例えば抗ウィルス剤などの医薬として期待され
る新規ヌクレオシドに関するものである。

（従来の技術）核酸関連物質には抗ウィルス作用を持つものが数多く知
られており、そのうちいくつかのものは有用々医薬品と
して臨床に供されている。

例えば抗ウィルス剤としてはピダラビン（Ｍ。

Ｐｒ１ｖａｔ　ｄｅ　Ｇａｒｉｌｈｅ　ａｎｄ　Ｊ、　
ｄｅ　Ｒｕｂｂｅｒ、　Ｃ−Ｒ−Ａｃａｄ、　Ｓｏｃ。

Ｄ（Ｐａｒｉｓ）２５９．２７２５（，１９６４））、
アシクロビｋ　（Ｇ、　Ｂ−Ｅｌｉｏｎ　ｅｔ　ａｌ　
、、　Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、
　ＵＳＡ＋７４．５７１６（２９７７））、　　アジド
チミジン（Ｈ。

Ｍｉｔｓｕｙａ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔ
ｌ、　Ａｃａｄ、　５ｃｉ−ＵＳＡ、　　８２゜７０９
６（１９８５））等が知られている。

（発明が解決しようとする課題）しかしながら、上記抗ウィルス薬は適用範囲が狭く、ま
た溶解度、経口吸収性、代謝等の影響により投与方法が
限られる、また、骨髄前等の副作用のため長期投与が困
難である等問題点を多く残している。また、後天性免疫
不全症候群（ＡＩＤＳ）、成人Ｔ細胞白血病（ＡＴＬ）
等悪性なウィルス病が増加の傾向にあることから、新た
々抗ウイルス薬の開発が望まれている。

（課題を解決するための手段）本発明は、−紋穴（式中ＲはＮＨｚまたはＯＨを示す。

）で示される新規ヌクレオシド即ち、２１３−ジデオキシ
−２−アザアデノシンおよび２１３′−ジデオキシ−２
−アザイノシン及びそれら塩及びそれらの製造法に関す
るものである。

本発明の新規ヌクレオシドは公知化合物の２１３−ジデ
オキシアデノシン（ｄｄＡ）より次に示す工程により得
ることができる。

（ａ）（ｄｄＡ）（ｂ）（Ｃ）（ｄ）（Ｉａ）反応式（１）（）〈式中Ｒは、”１＝５’で示される基を意味する。）即ち、−紋穴（ａ）で表わされるｄｄＡを、クロロアセ
トアルデヒドと反応させ、−紋穴（ｂ）で表わされる化
合物を合成することが出来る。また、−紋穴（ｂ）で表
わされる化合物を水酸化ナトリウムｔｌどのアルカリで
加水分解することにより一般式（Ｃ）で表わされる化合
物を合成することが出来る。さらに、−紋穴（Ｃ）で表
わされる化合物を亜硝酸などで処理することにより一般
式（ｄ）で表わされる化合物を合成することが出来る。

さらに−紋穴（ｄ）で表わされる化合物を、臭素あるい
はＮ−ブロモこはく酸イミド（ＮＢＳ）などのハロゲン
化剤で処理することにより前記式（Ｉａ）で示される２
１３′−ジデオキシ−２−７ザアデノシンを得ることが
できる。

この化合物に、更にアデニル酸デアミナー七門（Ａ１１４Ｐ−デアミナーゼ）またはアデノシンデアを
得ることができる。

これらの反応は通常不活性溶媒中で、約−１０℃〜約５
０℃例えば最初の化合物（ｂ）を得る工程は約１０°Ｃ
〜約３０℃程度の室温で、第２及び第３の工程は化合物
（Ｃ）を単離することなく行うことができ、やはり通常
室温にて行うことができる。また（ｄ）から（Ｉａ）へ
の工程は通常約−１０℃〜約１０℃、例えば水冷下で行
うことができる。

次の（Ｉａ）から（Ｉｂ）への工程は０．１Ｍ　〜２．
０Ｍのリン酸緩衝液（ｐＨ約５．０〜約８．０）中反応
温度約り℃〜約５０℃にて行うことができる。

（効　果）以上の方法により、本発明の一般式（Ｉ）で表わされる
化合物は強い抗ウィルス作用を持つことが期待され、口
唇、性器ヘルペス、帯状庖疹、免疫抑制時の単純ヘルペ
スウィルス−１型、２型（Ｈ８Ｖ−Ｉ、　ＩＩ）　、バ
リセラシスターウィルス（ＶＺＶ）、サイトメガロウィ
ルス（ＣＭ■）、エプスタイン−パールウィルス（ＥＢ
Ｖ）感染症、ウィルス性肝炎、ウィルス性呼吸器疾患、
ウィルス性消化器疾患、ＡＩＤＳ、ＡＴＬ等の多くのウ
ィルス性疾患に有効であることが期待される。

また、制癌剤としても期待される。

（実施例）次に、実施例を挙げて本発明化合物の製造について具体
的に説明する。

実施例１゜化合物（ｂ）の合成２１３′−ジデオキシアデノシｙ（ｄｄＡ）（化合物（
ａ））て−夜撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液を加えて中和し、ダイヤイオンＨＰ−２０
（５１１１／）のカラムに通塔し、水洗後、３０％メタ
ノール水溶液で溶出した。溶出液を濃縮乾固し、化合物
（ｂ）を２６．３■得た。

ＴＬＣ（シリカゲル）：ＲｆＯ，４８（酢酸エテル：メ
タノール：水＝７　：　２　：　１　）ＭＳ（ＦＡＢ）　　２６０（Ｍ＋Ｈ）”ＮＭＲ（ＤｍＯ
，ｐｐｍ）　　８．９７（ｓ、ＩＨ）、８．４７（ｓ。

ＩＨ）、７．９３（ｄ、ＩＨ）、７．６０（ｄ、ＩＨ）
。

・６．４７（ｔ、ＩＨ）、４．５６（ｍ、ＩＨ）、４．
００（ｍ。

２Ｈ）、３．０〜２．０（ｍ、４Ｈ）実施例２゜化合物（ｄ）の合成化合物（ｂ）　２６．３■を０．ＩＮ水酸化す）　１７
ウム水溶液１　ｍｌに加えて室温で、−夜撹拌後、反応
液に酢酸を加えて中和し、ダイヤイオンＨＰ−２０（８
ｍｌ　）のカラムに通塔した。水洗した後、３０％メタ
ノール水溶液で溶出し、溶出液を濃縮乾固した。

次いで５０％酢酸水溶液４４０μｌに溶解し、水冷下、
亜硝酸す）　ＩＪウム７，２■を加えて１０分撹拌した
。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、ダイ
ヤイオンＨＰ−２０（８ｍｌ　）のカラムにロマトグラ
フィー（２０ｍ／、クロロホルム−メタノール５：１）
により分離、精製を行い、化合物（ｄ）を４．４ｆｆｌ
！得た。

ＴＬＣ（シリカゲル）：ＲｆＯ，７１（酢酸エテル：メ
タノール：水＝７　：　２　：　１　）ＭＳ（ＦＡＢ）２６１（Ｍ＋Ｈ）” ＮＭＲ（ＤｘＯ，ｐｐｍ）　　８．６８（ｓ、ＩＨ）、
８．４４（ｄ。

ＩＨ）、７．７３（ｄ、ＩＨ）、６．５９（ｔ、ＩＨ）
。

４．３７（ｍ、　　ＩＨ）、　　３．８〜３．６（ｍ、
　　２Ｈ）、　　２．６８（ｍ、　　２Ｈ）、　　２．
３〜１．９（ｍ、　　２Ｈ）実施例３゜化合物（Ｉ）の合成化合物（ｄ）　４．４　Ｑを１モル酢酸緩衝液（ｐＨ５
，１）３００μＩに溶解し、Ｎ−ブロモコハク酸イミド
１３．２■を加えて、水冷下、−夜撹拌した。反応終了
後、飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、ダイヤイオンＨ
Ｐ−２０（８ｒｘｌ　）のカラムに通塔した。

水洗後、３０％メタノール水溶液で溶出し、溶出液を濃
縮乾固後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（４ａ
ｕ、クロロホルム−メタノール５：１により、分離、精
製を行い、化合物（Ｊａ）　０．５６■を得た。

ＴＬＣ（シリカゲル）：ＲｆＯ，６２（クロロホルム−
メタノール＝３　：　１　）ＭＳ（ＦＡＢ）２３７（Ｍ＋Ｈ）” ）ＮＭＲ（Ｄ２０．Ｉ）ｐｍ）　　８．５５（Ｓ、ＩＨ）
、６．４４（ｔ。

ＩＨ）Ｉ　４．３２（ｍｌ　　ＩＨ）、３．８〜３．５
（ｍ、２Ｈ）。

２．５８（ｍ、２Ｈ）、２．：（−１，９（ｍ、２Ｈ）
実施例４６化合物（Ｉｂ）の合成化合物（ｉａ）３．３■を０．１　Ｍリン酸バッファー
（ｐＨ６，８）　１　ｒｎｌに溶解し、ＡＭＰ−デアミ
ナーゼ■ （商品名：デアミナーゼ　天分製薬）４．２２メガユニ
ツトを加え、３２℃にて８７時間放置した。

反応終了後、ダイヤイオンＨＰ−２０（８ｒｕｌ　）に
通塔し、２％食塩、水にて洗浄後、５０％含水メタノー
ルにて溶出した。溶出液を濃縮乾固して、化合物０を２
．６Ｍ＠得た。

ＴＬＣ（シリカゲル）：ＲｆＯ，６４（クロロホルム−
メタノール＝３　：　１　）ＭＳ（ＦＡＢ）　　２３８（Ｍ＋Ｈ）”ＮＭＲ（Ｄ２０
．ｐｐｍ）　　８．５２（Ｓ、ＩＨ）、　　６．５ｏ（
ｔ。

Claims

【特許請求の範囲】１、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ＲはＮＨ＿２またはＯＨ基を示す。）で示される
新規ヌクレオシド及びその塩２、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物に、ハロゲン化剤を作用させることを
特徴とする式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される新規ヌクレオシド及びその塩の製造法３、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される２′，３′−ジデオキシ−２−アザアデノシ
ンまたはその塩に、アデニル酸デアミナーゼまたはアデ
ノシンデアミナーゼを作用させることを特徴とする下記
式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される２′，３′−ジデオキシ−２−アザイノシン
の製造法