JPH0314547A - １―イソプロピルアミノ―３―［４―（１―アセトキシ―２―メトキシエチル）―フエノキシ〕―２―プロパノールおよびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般名メトプロロールと称され、式（Ｉ）： ０Ｈ で表わされるｌ−イソプロビルアミノー３−［４−（１
一アセトキシー２−メトキシエチル）フエノキシ］−２
−プロパノール。

２ｌ，２−エボキシ−３−［４−（１−アセトキシー２
−メトキシエチル）一フェノキシ］プロバンとイソプロ
ビルアミンを無溶媒または有機溶媒中高温で反応させる
ことからなる式（ｎＤ　．の構造を有する１−イソブロ
ビルアミノー３−［４−（２一メトキシエチル）一フェ
ノキシ］−２−プロバノールまたはその酸付加塩の合成
中間体として有用な１−イソプロビルアミノ−３−［４
−（１−アセトキシー２−メトキシエチル）フエノキシ
］一２−プロパノールおよびその製造法に関する。

メトプロロールはいわゆるベータ遮断薬（β−ａｄｒｅ
ｎｅｒｇｉｃ　ｂｌｏｃｋｅｒ）と呼ばれる治療学上重
要な医薬である。ほとんどのベータ遮断薬は心臓のベー
タ受容体（β−ｒｅｃθｐｔｏｒ）を遮断するだけでな
く、血管や肺のベータ受容体をも遮断するという欠点が
ある。これに対しメトプロロールは心臓のベータ受容体
のみを遮断するため、心臓病の治療に重要な医薬である
。

従来メトブロロールの製造法としては、たとえばスウェ
ーデン特許第３５４８５１号明細書にｌ２種類の製造法
が開示されている。しかしそれらの製造法はすべてイソ
プロビルアミノ基を有する側鎖を合成することに関して
いる。

本発明の目的は簡便かつ新規な方法で高純度のメトプロ
ロールをうろことができる製造法を提供することにある
。

出発物質として式（■）： で表わされる１．２−エボキシ−３−［４−（１−アセ
トキシー２−メトキシエチル）一フエノキシ］一プロパ
ンが用いられ、このものをイソブロビルアミンと反応さ
せることにより本発明の式（１１０．で表わされる１−
イソブロビルアミノー３−４４−（１−アセトキシー２
−メトキシエチル）一フエノキシ］一２−プロパノール
かえられる。この式（Ｉ［）で表わされる本発明の化合
物は文献未載の新規化合物である。さらにつぎの工程に
おいて、この式（自）で表わされる化合物を接触還元反
応または水素化ホウ素ナトリウムによる還元反応に供し
、メトブロロール（１）に変換する。このものはつぎに
酒石酸塩などに変換される。

出発物質として用いた１．２−エボキシ−３−［４−（
１ーアセトキシー２−メトキシエチル）フエノキシ］プ
ロパンは、たとえば１．２−エボキシ−３−［４−（１
−ヒドロキシ−２−メトキシエチル）フエノキシ］一ブ
ロバンと無水酢酸または４−（１−アセトキシ２−メト
キシエチル）一フェノール（またはそのアルカリ金属塩
）とエビクロルヒドリンから製造することができる。

前述の本発明の製造法はつぎの反応式にしたがって進行
する。

ベンジル基の接触還元反応自体は公知の反応である（た
とえばＯｒｇａｎｌｃ　Ｒｅａｃｔｌｏｎｓ　ｓ　７、
２８３（１９５３）参照）。しかし、α位にアルキル基
を有するアルキルベンジルエステルまたはアリールベン
ジルエステル上のアルキルエステル基またはアリールエ
ステル基を接触還元反応または水素化ホウ素ナトリウム
による還元反応によって水素で置換する反応は知られて
いない。すなわちつぎの反応式で表わされるタイプの反
応は未知である。

（式中、Ｒはアルキル基またはアリール基を表わす。） それゆえ本発明の式（自）で表わされる化合物は、メト
ブロロール！１）の新規な製造法を提供するのみならず
、α位にアルキル基が置換したベンジルエステル上のア
ルキルエステル基およびアリールエステル基を還元反応
により水素で置換する新規な方法をも提供する。

前述の製造法において、本発明のエステル中間体（式（
資）で表わされる化合物）は好ましくはつぎのようにし
て単離される。すなわち、反応粗生成物の水溶液に重ソ
ウを加えてｐＨを７，５に調節し、さらに有機溶媒で抽
出する。水に可溶な不純物はここで水層に残される。そ
のような水溶性の不純物としてはイソプロビルアミンと
エピクロルヒドリンとの反応生成物などがあげられる。

このエステル中間体の単離方法は、本発明者らによるフ
ィンランド特許出願第７７３３９１号、第７８１００１
号および第７９２９５０号の各明細書に開示した方法を
改良するものである。すなわちそれらの特許出願に開示
した中間体はケトン基またはアルコール基を有している
が、それらはｐＨ７．５では遊離せず、水に対して非常
に可溶性が大きいため、前述の方法では単離できなかっ
た。

このようにエステル中間体（自）を容易に単離できるよ
うに収った結果、っぎの２つの利点《みおよび（ｂ）が
生じた。

（ａ）触媒の必要量がより少丸で済み、還元反応が容易
になる。

山〉還元反応の生或物である未精製のメトブロロールが
より高純度となり、最終の精製がより容易になる。

エステル中間体を単離することなしに全反応工程を行な
うことももちろん可能であるが、エステル中間体を単離
する方が好ましい。

ｌ−イソブロビルアミノー３−［４−（１−アセトキシ
ー２−メトキシエチル）フエノキシ］一２−プロバノー
ル（２）は、相当するエボキシ化合物［１１）とイソプ
ロビルアミンをオートクレープ中で約１００℃で加熱す
るか、またはトルエンなどの適当な溶媒中で還流して製
造される。

最終工程でベンジルエステル化合物（５）は接触還元さ
れるかまたは水素化ホウ素ナトリウムで還元される。接
触還元は好ましくはパラジウムー炭素を触媒として行な
われる。反応は室温でも充分な速度で進行するし、１０
０℃でも進行するが、非常におどろくべきことには高温
よりもむしろ室温において常圧で行なう方がより速く進
行する。水素化ホウ素ナトリウムを用いた反応は、たと
えば塩化メチレンなどの不活性溶媒中で低温下にトリフ
ルオロ酢酸またはメタンスルホン酸を存在させて行われ
る。これらの還元反応によってえろれる生成物（メトブ
ロロール（Ｉ））は最後に酒石酸塩などに変換される。

つぎに実施例をあげて本発明をさらに具体的に説明する
。

実施例１ （１−イソプロビルアミノー３−［４−（１−アセトキ
シー２−メトキシエチル）フェノキシ］−２−プロパノ
ールの製造） １，２−エポキシ−３−［４−（ｌニアセトキシ−２−
メトキシエチル）フエノキシ］プロパン１１．９ｇおよ
びイソプロビルアミン３０ｍｌをオートクレープ中１０
０℃で１時間加熱するか、またはトルエン３０ｍｌに加
えて４時間還流した。

つぎに反応液を真空下で蒸発乾固してやや黄色を帯びた
油状物１４．３ｇをえた。このものは精製せずにつぎの
工程に供した。

参考例１ （ｌ−イソブロビルアミノー３−［４−（２−メトキシ
エチル）フェノキシ〕−２−プロパノールの製造）前記
実施例１の方法でえられる油状生成物１０．５ｇを氷酢
酸５０ｍｌに溶かし、この溶液に１０％パラジウム炭素
（　Ｐｄ／Ｃ）触媒０．５ｇを加えた。

この反応液を５０℃および常温で計算量の水素が消費さ
れるまで接触還元した。つぎに触媒を｝戸遇して除き、
溶媒は真空下で留去した。残渣を水１　５　０　ｍｌに
溶かし、炭酸ナトリウム（　Ｎａ２Ｃ　Ｏｓ　）を加え
て、この水溶液をアルカリ性にした。つぎに生成物を塩
化メチレンで抽出し、水洗したのち乾燥した。溶媒を留
去すると固体のメトブロロール７．４ｇ（Ｈ％）かえら
れた。このものはさらにヘプタンなどで再結晶した。融
点４４〜４５℃を有する生成物はさらに酒石酸を含有す
るアセトン中で相当する酒石酸塩に変換した。このメト
ブロロール酒石酸塩の融点は約１２０℃であった。

実施例２ （１−イソブロビルアミノー３−［４−（１−アセトキ
シー２−メトキシエチル）フェノキシ］一２−プロパノ
ールの製造） １．２−エボキシ−３−［４−（１−アセトキシー２−
メトキシエチル）フエノキシ］ブロバン１０。Ｏｇおよ
びイソプロビルアミン２　５　ｍｌをオートクレープ中
に加え１００℃で１時間加熱した。こののち反応液を真
空下で蒸発乾固した。えられた残渣を５％酢酸５０ｍｌ
に溶かし、トルエンで洗浄して中性の不純物を除いた。

この水溶液に重ソウをｐＨが７。５になるまで加えた。

生成物を塩化メチレンで抽出し（３０ｍｌＸ２回）、さ
らに塩化メチレンを留去した。かくして無色の油状物約
１０．５ｇかえられた。

生成物のＩＨ−ＮＭＲスペクトルのチャートを第１図に
示す。このＩＨ−ＮＭＲスペクトルのチャートは内部標
準としてテトラメチルシランを用い、溶媒として重クロ
ロホルム（ＣＤＣＩ３）を用いてＰｅｒｋ１ｎ−Ｅ１ａ
＋ｅｒ　Ｒ−２４Ａにより測定したものである。

参考例２ （ｌ−イソブロビルアミノー３−［４−（２−メトキシ
エチル）フェノキシ］一２−プロバノールの製造）前記
実施例２の方法でえられる油状生成物１０．５ｇを氷酢
酸５０ｍｌに溶かし、えられた溶液に１０％パラジウム
炭素０．３ｇを加えた。この反応液を５０〜６０℃およ
び常圧で計算量の水素が消費されるまで接触還元した。

つぎに触媒を枦過して除き、溶媒は真空下で留去した。

えられた残渣を水８０ｍｌに溶かし、トルエンで洗浄し
た（２０ｍｌＸ１回）。この水溶液に炭酸ナトリウム（
　Ｎａ２Ｃ　Ｏｓ　）を加えてアルカリ性としたのち、
トルエンで生成物を抽出した。トルエン抽出液は水で洗
浄したのち溶媒を留去した。えられた残渣７．９ｇ（収
率８９％）は室温で放置しておくと結晶化した（融点４
５℃）。この生成物は酒石酸を含有するアセトン中で相
当する酒石酸塩に変換した。この酒石酸塩の融点は　１
１９〜１２０℃であった。

参考例３ （１−イソプロビルアミノー３−［４−（２−メトキシ
エチル）フエノキシ）−２−プロパノールの製造）前記
実施例２の方法でえられるｌ−イソプロビルアミノ−３
−［４−（１−アセトキシー２−メトキシエチル）一フ
エノキシ］−２−プロパノール５．０ｇを塩化メチレン
に溶かし、フラスコ中でチッ素ガスを通じて、水素化ホ
ウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）５．０ｇを加えた。さら
にトリフルオ口酢酸２０ｍｌをＯ℃で滴下し、えられる
溶液を０℃のままで８時間撹拌し、つぎに温度を２０〜
３０℃にまで昇湿させた。反応液を氷水に注入し、水酸
化ナトリウムを加えてアルカリ性とした。つづいて生成
物を塩化メチレンに抽出し、溶媒を留去した。残渣をア
セトン３０ｍｌに溶かし、酒石酸を加えて溶液のｐＨを
５〜６に調節した。かくして目的物が酒石酸塩の結晶と
してえられた（収ｆｆｉ　４．２ｇ　，融点１１７〜１
２０℃）。

参考例４ （ｌ−イソブロビルアミノー３−［４−（２−メトキシ
エチル）フェノキシ−２−プロパノールの製造）トリフ
ルオロ酢酸に代えてメタンスルホン酸２　０　ｍｌを用
いたほかは参考例３と同様にして実験を行ない、メトブ
ロロールの酒石酸塩をえた（収量４．０ｇ　，融点１１
７　〜１２０’Ｃ）。

【図面の簡単な説明】

第１図は１−イソプロビルアミノー３−［４−（１−ア
セトキシー２−メトキシエチル）フエノキシ］一２一プ
ロパノールの１｝１−ＮＭＲスペクトルのチャートであ
る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） で表わされる１−イソプロピルアミノ−３−［４−（１
   −アセトキシ−２−メトキシエチル）フェノキシ］−２
   −プロパノール。 ２　１，２−エポキシ−３−〔４−（１−アセトキシ−
   ２−メトキシエチル）−フェノキシ］プロパンとイソプ
   ロピルアミンを無溶媒または有機溶媒中高温で反応させ
   ることからなる式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） で表わされる１−イソプロピルアミノ−３−［４−（１
   −アセトキシ−２−メトキシエチル）フェノキシ］−２
   −プロパノールの製造法。