HUT58686A - Process for producing /halogeno-alkyl/-phenyl-alkohols, /halogeno-alkyl/-phenyl-ketones, theyr hydrates and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Process for producing /halogeno-alkyl/-phenyl-alkohols, /halogeno-alkyl/-phenyl-ketones, theyr hydrates and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HUT58686A HUT58686A HU904868A HU486890A HUT58686A HU T58686 A HUT58686 A HU T58686A HU 904868 A HU904868 A HU 904868A HU 486890 A HU486890 A HU 486890A HU T58686 A HUT58686 A HU T58686A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- preparation
- compounds
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
- C07C225/22—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
- C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
- C07C215/30—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings containing hydroxy groups and carbon atoms of six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
- C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C225/14—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
- C07C225/16—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
- C07C225/20—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű uj vegyületek, valamint savaddiciós sóik előállítására. Az (I) képletben
R^ jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport;
R2 jelentése hidroxilcsoport, vagy R^ és R2 együtt oxocsoportot is képezhetnek;
Rj jelentése 1-5 halogénatommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport;
hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent;
Re és R, jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkil? o csoport;
R? 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent; és
Rg jelentése hidrogénatom; 1-4 szénatomos alkilcsoport;
vagy Rg a (dialkil-amino)-alkil-csoporthoz képest orto-helyzetben kapcsolódik, és az Ry csoporttal együtt ~(CH2)n- általános képletű csoportot alkot, amelyben n értéke 2, 3 vagy 4.
-A találmány Q7Print az Cl) általános képletű vegyül eteke-t úgy állítják elő, hogy ----
a) az (IÚ^-áT-trsTanns képletű vegyületek előállítására,
zott, és X klór-, bróm- vagy jódatomoJZjelent - a halogénatomot -COR-j általános képle>ű csoporttal helyettesítik; vagy /
b) az (Ib) általános képletü/vegyületek előállítására, ahol R-j, R^, R5, R^^Xy és Rg jelentése a fentiekben meghatározott, egy (la) általános képletű vegyületet hidratálnak ^/vagy
c) az (Ic) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R-j, R^, R5, R^, Ry és Rg jelentése a fentiekben meghatározott, egy megfelelő (la) általános képle- / tü vegyületet redukálnak;
és arz igy kapott (I) általános képletű vegyületet szabad bázis </agy annak walamilypn savarlrii r.i rts sója alakjában elkülönítik-.-A találmány szerinti vegyületek az acetilkolinészteráz enzimet gátolják, s igy terápiásán alkalmazhatók. A találmány az (I) általános képletű vegyület^^ hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására is vonatkozik.
ftfú? SO
Képviselő:
DANUBIA Szabadalmi és Védjegy Iroda Kft.
Budapest cofc Z/sfto
Cc '^C 2/2q/o
KÖZZÉTÉTtn példány
ELJÁRÁS (HALOGÉN-ALKIL)-FENIL-ALKOHOLOK, (HALOGÉN-ALKIL)-FENIL-KETONOK, HIDRÁTJAIK ÉS EZEKET A VEGYÜLETEKET TARTALMAZÓ GYÓGYÁSZATI KÉSZÍTMÉNYEK ELŐÁLLÍTÁSÁRA
SANDOZ AG., Bázel, Svájc
Feltaláló:
Dr. COTTENS Sylvain, Witterswil, Svájc
A bejelentés napja: 1990. 08. 02.
Elsőbbsége: 1989. OB. 16. (P39 27 049.1) Németország
A találmány tárgya eljárás uj (halogén-alkil)-fenil-alkoholok, (halogén-alkil)-fenil-ketonok és hidrátjaik előállítására. E vegyületek gátolják az acetilkolinészteráz-enzimet, és igy terápiás célra alkalmazhatók. A találmány e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására is vonatkozik.
Közelebbről a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására szabad bázis vagy savaddiciós só alakjában - ahol az (I) képletben jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport;
R2 jelentése hidroxilcsoport, vagy R^ és R2 együtt oxocsoportot is képezhetnek;
R-j jelentése 1-5 halogénatommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R^ hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent;
R^ és R^ jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport;
Ry 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent; és
Rg jelentése hidrogénatom; 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy Rg a (dialkil-amino)-alkil-csoporthoz képest orto-helyzetben kapcsolódik, és az R? csoporttal együtt -(CH2)n- általános képletű csoportot alkot, amelyben n értéke 2, 3 vagy 4.
Az (I) általános képletű uj vegyületek (az alábbiakban: találmány szerinti vegyületek) a jelenlévő szubsztituensektől függően aszimmetrikus szénatomokat tartalmazhatnak. A találmány az ennek következtében lehetséges valamennyi sztereoizomerre, valamint azok keverékeire, például az enantiomerekből álló racemátokra is kiterjed.
Az uj vegyületekben szubsztituensként definiált alkilcsoportok előnyösen 1-2 szénatomosak, különösen metilcsoportok.
Az R} szubsztituensben lévő halogénatom fluor-, klór-, brómvagy jódatom, különösen fluor- vagy klóratom. R-j jelentése például difluor-metil-, trifluor-metil-, klór-difluor-metil- vagy penta5 fluor-etil-csoport.
előnyös jelentése hidrogénatom.
Rg előnyösen hidrogénatomot jelent.
A benzolgyürühöz kötődő másik két szubsztituens egymáshoz viszonyítva előnyösen meta-helyzetben van.
Ha R? és Rg együtt -OH2)n- csoportot képeznek, akkor ebben n értéke előnyösen 3.
Az (I) általános képletü vegyületek egyik csoportját képezik azok a vegyületek mind szabad bázis, mind azok savaddiciós sói alakjában, amelyekben és Rj jelentése hidroxilcsoport, vagy együttesen oxocsoportot alkotnak;
R-j difluor-metil-, trifluor-metil-, klór-difluor-metilvagy pentafluor-etil-csoportot jelent;
R^> R5 és Rg jelentése a fentiekben meghatározott;
Ry metilcsoportot jelent; és
Rg jelentése hidrogénatom.
Különösen figyelemreméltók azok a vegyületek mind bázis, mind savaddiciós só alakjában, amelyek (I) általános képletében R^ és R2 jelentése hidroxilcsoport; R-j jelentése trifluor-metil-csoport;
jelentése hidrogénatom; R^, Rg és R? jelentése metilcsoport; Rg hidrogénatomot jelent; és a benzolgyürühöz kötődő két másik szubsztituens meta-helyzetü.
A találmány szerinti legelőnyösebb vegyület az ( S ) -1 - -/-1 -(dimetil-amino)-etil7-f enil^j· -2,2,2-trif luor-1,1-etándiol mind a szabad bázis, mind annak savaddiciós sói alakjában.
A találmány értelmében az uj (I) általános képletü vegyületeket és savaddiciós sóikat úgy állítjuk elő, hogy
a) az (la) általános képletü vegyületek előállítására, ahol • ·
- 4 Rj’ R4’ R5’ Ró’ R7 θθ Re je^-en^^se a fentiekben meghatározott, egy (II) általános képletű vegyületben - ahol R^,
R5 és R^ jelentése a fentiekben meghatározott, és X klór-, bróm- vagy jódatomot jelent - a halogénatomot -COR^ általános képletű csoporttal helyettesítjük; vagy
b) az (Ib) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R3’ R4’ R5’ Ró’ R7 és ^8 jelentése a fentiekben meghatározott, egy (la) általános képletű vegyületet hidratálunk;
vagy
c) az (Ic) általános képletű vegyületek előállítására, ahol ^2’ R3’ R4’ R5’ Ró’ R7 és ^8 jelentése a fentiekben meghatározott, egy megfelelő (la) általános képletű vegyületet redukálunk, és az igy kapott (I) általános képletű vegyületet szabad bázis vagy annak valamilyen savaddíciós sója alakjában elkülönítjük.
A (II) általános képletű vegyületekben X előnyösen brómatomot jelent.
A találmány szerinti a) eljárás megvalósítása során a halogénatomot önmagában ismert módszerek alkalmazásával cserélhetjük -CORj általános képletű csoportra például úgy, hogy valamilyen szerves litiumvegyülettel - például n-butil-litiummalvagy lítiummal halogén-fém-cserét hajtunk végre, majd az igy kapott terméket egy R-jCC^H általános képletű sav valamilyen reakcióképes származékával, például észterével vagy amidjával reagáltatjuk. A lítiummal végzett halogéncserét előnyösen alacsony hőmérsékleten, például -100 °C és -30 °C közötti hőmérséklettartományban aprotikus oldószerben, például tetrahidrofuránban hajtjuk végre. A savszármazékkal végbemenő reakciót célszerűen ugyanilyen alacsony hőmérsékleten játszatjuk le: előnyösen néhány órán át hagyjuk végbemenni a reakciót, majd a reakcióelegyhez vizet adunk.
• · • · ·
- 5 A találmány szerinti b) eljárás megvalósítása során az (la) általános képletű vegyületek hidratálását ismert módon - például valamilyen sav, igy valamilyen ásványi sav, például klór-hidrogén vagy bróm-hidrogén jelenlétében - érhetjük el.
A találmány szerinti c) eljárás magvalósítása során az (la) általános képletű vegyületeket ismert módszerek segítségével redukálhatjuk. Redukálószerként előnyösen fémhidridek, például lítium-/ tetrahidro-aluminát/ vagy nátrium-/ tetrahidro-borát/ alkalmazható .
A fentebb részletezett eljárásokból származó reakcióelegyek feldolgozását és az igy kapott (I) általános képletű vegyületek tisztítását ismert módon végezhetjük.
Amennyiben kívánatos az enantiomerek elválasztása, akkor ezt ismert módon hajthatjuk végre például úgy, hogy előbb valamilyen optikailag aktív savval - például ( + )-, illetve (-)-di(0,0'-p-toluoil )-D-(-)-borkősavval vagy (+)-, illetve (-)—di(0,0'-p-toluoil)-L-(+)-borkősavval átmenetileg savaddiciós sót készítünk, és az igy kapott diasztereomer savaddiciós sókat frakcionált kristályosítással elválasztjuk.
A szabad bázisokból a savaddiciós sók ismert módon felszabadithatók, és viszont: a bázisokból a savaddiciós sók ismert módon állíthatók elő.
A (II) általános képletű kiinduló anyagok a (III) általános képletű vegyületekből ismert, például az 1. és 8. példákban leirt módon állíthatók elő. A (III) képletben X jelentése a fentiekben meghatározott; Rg jelentése metilcsoport; R^g hidrogénatomot jelent, vagy R^g az Rg-CO- csoporthoz képest orto-helyzetben is kapcsolódhat, és az R^ csoporttal együtt egy fentiekben definiált θΐίθΐθ005 képletű csoportot képezhet.
• · ~ 6
Ha a kiinduló anyagok előállítását nem Írjuk le, akkor ezek ismertek, vagy ismert eljárások utján vagy ismert eljárásokhoz hasonló módon állíthatók elő.
Az (I) általános képletű vegyületek és fiziológiai szempontból elviselhető savakkal alkotott savaddiciós sóik (ezeket az alábbiakban találmány szerinti vegyületeknek nevezzük) figyelemre méltó farmakológiai hatással rendelkeznek, és igy gyógyszerként alkalmazhatók.
A találmány szerinti vegyületek különösen szelektíven gátolják az agyvelő különböző területein jelenlévő acetilkolinészterázenzim működését; ezt patkányon, ex vivő vizsgálattal a találmány szerinti vegyületek 0,3-10,0 yumol/kg orális dózisainak adagolásával igazoltuk.
A találmány szerinti vegyületek gyógyszerként önmagukban vagy farmakológiai szempontból közömbös anyagokkal összekeverve készítmények alakjában alkalmazhatók.
A találmány szerinti eljárást az alábbi, nem korlátozó jellegű kiviteli példákban részletesen ismertetjük. E példákban a hőmérséklet-értékeket Celsius-fokokban adjuk meg; ezek az értékek korrigálatlanok.
1. példa
1- £3-/”l-(Dimetil-amino)-etil7-fenilJ -2,2,2-trifluor-etanon előállítása g 3-bróm-N,N,o<-trimetil-benzil-amin és 80 ml tetrahidrofurán oldatát -77 °C-ra hütjük, 30 ml (48 mmol) hexános n-butil-litium oldatot csepegtetünk hozzá, és a reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 10 percig keverjük, majd 8,0 g (47 mmol) trifluor-ecetsav-etil-észtert adunk hozzá. Két óra eltelte után a reakcióelegyet 10 ml vízzel elbontjuk, és 600 ml etil-acetátba öntjük. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. A desz• ··· • · • · · · · · • · · · · • · · · · · · · · ♦ ·
- 7 tilláció után visszamaradó olajszerü maradék tartalmazza a cim szerinti trifluor-metil-ketont, amelynek forráspontja 75-80 °C/ /666 Pa.
^H-NMR színkép (CDCl^, TMS belső standard, J^ppm):
1,38 (d, J = 7, 3H); 2,20 (s, 3H); 3,35 (q, J - 7, 1H);
7,51 (t, J = 8, 1H) ; 7,70 (d, J = 8, 1H) ; 7,93 (d, J = 8,
1H) ; 8,00 (s, 1H).
A kiinduló anyagként alkalmazott 3-bróm-N ,N ,o<-trimetil-benzil-amin a következőképpen állítható elő:
g (0,30 mól) 3-bróm-acetofenont 800 ml etanolban oldunk, és 250 ml dimetil-amint adunk hozzá. Az igy kapott oldat pH-értékét ecetsavval 6,5-re állítjuk. A reakcióelegyet 0 °C-ra hütjük, és 19 g nátrium-/-ciano-trihidro-borát7-ot adunk hozzá. A reakcióelegyet 2 napon át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. A maradékhoz 800 ml vizet adunk, megsavanyitjuk, majd 400 ml éterrel kétszer extraháljuk, ezután a vizes fázist meglugositjuk, és 400 ml éterrel ismét háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatot szárítjuk és bepároljuk. A maradékot desztillálva kapjuk a 3-bróm-N, N ,o<-trimetil-benzil-amint, amelynek forráspontja 98-100 °C/1,33 kPa.
2. példa
1- {3-_/~1 -(Dimetil-amino)-éti 17-f enilj-2,2,2-trif luor-1, 1-etándiol előállítása g az 1. példában előállított vegyületet 100 ml éterben oldunk, és az oldatot fölös mennyiségben vett klór-hidrogénnel megsavanyitjuk. A csapadék alakjában kivált szilárd terméket aceton és víz elegyéből átkristályositva a cim szerinti vegyület tiszta hidrokloridjához jutunk, op.: 137-139 °C.
• · ·· ·· ··*· • · · 4 · · ······ • · · · · ·· ···· ···· ·
3. példa (S)-1- £}-/l-(Dimetil-amino)-etil7-fenilJ-2,2,2-trifluor-etanon előállítása
10,0 g racém 3-bróm-N,N,(£-trimetil-benzil-amint és 10,1 g (+)-di(0,0'-p-toluoil)-D-borkősav-monohidrátot forró acetonban oldunk. Lehűlés után a kivált sóterméket szűrjük, és 1 liter aceton és 25 ml metanol elegyéből átkristályositjuk. Az igy kapott kristályos terméket 10 %-os szódaoldat és éter között megoszlatva a 3-bróm-N,N,o<-trimetil-benzil-amin (-)-enantiomerjéhez jutunk, /X<_7q0 ~ 41,1° (c = 1 metanolban).
A (-)-3-bróm-N,N,o<-trimetil-benzil-amint az 1. példában leirt eljárással alakítjuk a cim szerinti vegyületté, /_°^7q ~
-44,8° (c = 1 acetonban).
4. példa (5)-1-^3-/-l-(Dimetil-amino)-etil7-fenilJ -2,2,2-trifluor-1,1-etándioi előállítása
Az (-)-1-^3-/-l-(dimetil-amino)-etil7-fenilj -2,2,2-trifluor-etanont éterben a 2. példában leirt módon hidrogén-kloriddal kezelve a cim szerinti vegyületet hidrokloridja alakjában kapjuk, /.~c<7q0 = -6,5° (c = 1 vízben).
'H-NMR-szinkép (DMSO-d^, Jppm): 1,65 (d, 3 = 6, 3H); 2,48 (d, = 5, 3H); 2,71 (d, 3 = 5, 3H); 4,5 - 4,6 (m, 1H); 7,52 (t, 3=8, 1H); 7,1 - 7,2 (m, 5H); 11,1 (széles s, 1H).
Tömegszinkép [_ gyorsatombombázással (FAB_)7 264 (MH+, 100 %);
219 (38 %).
Az 1. példában leirt eljáráshoz hasonlóan kapjuk az alábbi
5.-9. példában leirt vegyületeket.
5. példa
-£3-Γ 1-(Dimetil-amino)-etil7-fenilj-2,2-difluor-etanon • · • · · · ♦·♦ ··· ^H-NMR-szinkép (CDCl-j, Jppm): 1,39 (d, 3 = 7, 3H); 2,20 (s, 6H); 3,36 (q, 3 = 7, 1H); 6,33 (t, 3 = 54, 1H); 7,50 (t, 3 = 8, 1H); 7,67 (d, 3 = 8, 1H); 8,0 (m, 2H). Tomegszinkép: 227 (18 %); 212 (100 %); 133 (75 %); 72 (95 %).
6. példa
2-Klór-l-£3-/-l-(dimetil-amino)-etil7-fenilj -2,2-difluor-etanon 1H-NMR-szinkép (COCl-j, íppm): 1,38 (d, 3 = 7, 3H); 2,19 (s, 6H); 3,35 q, 3 = 7, 1H); 7,48 (t, 3 = 8, 1H); 7,68 (d, 3 = 8, 1H); 8,0 (m, 2H). Tomegszinkép: 263 (2%); 261 (5%); 248 (18%); 246 (52%); 72 (100%).
7. példa
-£3-/_ l-(Dimetil-amino)-etil7-fenilJ-2,2,3,3,3-pentafluor-propanon 1H-NMR-szinkép (CDCl-j, /ppm): 1,38 (d, 3 = 7, 3H) ; 2,20 (s, 6H); 3,35 (q, 3 = 7, 1H); 7,50 (t, 3 = 8, 1H) 5 7,70 (d, 1H) ; 8,0 (m, 3=8, 2H).
8. példa l-/-5-(Dimetil-amino)-5,6,7,8-tetrahidro-l-nafti 1/-2,2, 2-trifluor-etanon ^H-NMR-szinkép (CDCl^, Jppm): 1,6-1,7 (m 2H); 1,9-2,1 (m, 2H); 2,25 (s, 6H); 2,9 (m, 2H); 3,7-3,8 (m, 1H); 7,32 (t, 3=7, 1H); 7,71 (d, 3 = 7, 1H); 8,03 (d, 3 = 7, 1H). Tomegszinkép: 271 (30%); 242 (30 %); 226 (50 %); 157 (100 %).
A kiinduló anyag a következőképpen állítható elő:
8,5 g 5-bróm-tetralon 100 ml etanollal készült oldatához 25 ml 33 %-os etanolos metil-amin oldatot adunk, az elegyet 5 °C-ra hütjük, és pH-értékét ecetsavval 6-7-re állítjuk. Ezután 2,5 g nátrium-/-ciano-trihidro-boráX7-ot adagolunk hozzá, majd 36 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószer lepárlása után a maradékot 1 n nátrium-hidroxid oldatra • * · « · • · · · ·· · ··· ··«« öntjük, és a vizes fázist éterrel háromszor extraháljuk. Az egyesitett szerves kivonatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A 8,7 g olajszerü maradékot 100 ml metanolban oldjuk, hozzáadunk 6 ml 33 %-os vizes formalinoldatot, az elegyet 5 °C-ra hütjük, és 2,8 g nátrium-/ ciano-trihidro-borátTot teszünk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, majd bepároljuk, és a maradékot 1 n sósavoldathoz adjuk. A vizes fázist éterrel kétszer mossuk, majd pH-értékét 30 %-os nátronluggal 10-re állítjuk, és éterrel háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatot vízmentes nátrium-szulfáton megszáritjuk, és bepároljuk. így 5-bróm-N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil-amint kapunk.
1H-NMR-szinkép (CDClj, cTppm): 1,6 (m, 2H); 1,9 (m, ÍH); 2,1 (m, ÍH); 2,24 (s, 6H) ; 2,6 (m, ÍH); 2,8 (m, ÍH); 3,7 (m, ÍH) ; 7,03 (t, 3 = 7, ÍH) ; 7,40 (d, 3 = 7, ÍH); 7,62 (d, 3 = 7, ÍH).
9. példa l-/~8-(Dimetil-amino)-4,5,6,7-tetrahidro-2-naftil7-2,2,2-trifluor-etanon XH-NMR-szinkép (CDCl-j, cíppm): 1,6-1,7 (m, 2H) 1,9-2,1 (m, 2H) ;
2,27 (s, 6H) ; 2,8-2,9 (m, ÍH) ; 3,7-3,8 (m, ÍH); 7,21 (d, 3 = 7, ÍH) ; 7,81 (d, 3 = 7, ÍH) ; 8,4 (s, ÍH).
Tömegszinkép: 271 (50 %); 242 (95 %); 226 (75 %); 157 (100 %).
10. példa l-£3-/-l-(0imetil-amino)-etil7-fenil] -2,2,2-trif luor-etanol előállítása
A 3. példa szerint előállított keton 30 mg-jának 6 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 0 °C hőmérsékleten 100 mg lítium-/ tetrahidro-aluminátZ 4 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához csepegtetjük, és a reakcióelegyet 5 órán át
- 11 szobahőmérsékleten keverjük, majd 1 ml metanolt és 0,5 ml vizet csepegtetünk hozzá. A reakciókeveréket Hyflo szűrési segédanyagon át szűrjük, és a szürletet forgóbepárlón szárazra pároljuk, így 452 mg hozammal diasztereomer keverék alakjában kapjuk a cim szerinti vegyületet.
^H-NMR-szinkép (CDCl-j, cíppm): 1,37 (d, 3 = 6) és 1,38 (d, 3 = 6) összesen 3H ; 2,23 (s, 6H); 3,21 (q, 3 = 6) és 3,36 (q, 3 = 6) összesen 1H; 4,58 (q, 3 = 6) és 4,85 (q, 3 = 6) összesen 1H ;
5,9 (széles s, 1H) ; 7,3-7,5 (m, 4H).
Tömegszinkép: 248 (100 %); 232 (25 %) ; 203 (40 %).
Claims (4)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - ahol jelentése hidrogénatom' vagy hidroxilcsoport;R2 jelentése hidroxilcsoport, vagy Rx és R2 együtt oxocsoportot is képezhetnek;jelentése 1-5 halogénatommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport;hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent;Re és Rz jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos
- 2 o alkilcsoport;Ry 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent; ésRg jelentése hidrogénatom; 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy Rg a (dialkil-amino)-alkil-csoporthoz képest orto-helyzetben kapcsolódik, és az R? csoporttal együtt _(CH2^n~ általános képletű csoportot alkot, amelyben n értéke 2, 3 vagy 4 előállítására szabad bázis vagy savaddiciós só alakjában, azzal jellemezve , hogya) az (la) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R-j, R^, R5, R^, R? és Rg jelentése a fentiekben meghatározott, egy (II) általános képletű vegyületben - ahol R^, R<j és jelentése a fentiekben meghatározott, és X klór-, bróm- vagy jódatomot jelent - a halogénatomot -COR-j általános képletű csoporttal helyettesítjük; vagyb) az (Ib) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R-j, R^, R^, R^, R-? és Rg jelentése a fentiekben «4·«»« • · w » ·· ··· ·V * · * ·4 ·· ··«» ···» «- 13 meghatározott, egy (la) általános képletü vegyületet hidratálunk; vagyc) az (Ic) általános képletü vegyületek előállítására, ahol R2> R-j, R4, R5» Rg, R7 és Rg jelentése a fentiekben meghatározott, egy megfelelő (la) általános képletü vegyületet redukálunk;és az igy kapott (I) általános képletü vegyületet szabad bázis vagy annak valamilyen savaddiciós sója alakjában elkülönítjük.2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására szabad bázis vagy savaddiciós só alakjában, ahol az (I) képletbenR^ és R-j jelentése hidroxilcsoport, vagy együttesen oxocsoportot alkotnak;Rj difluor-metil-, trifluor-metil-, klór-difluor-metil- vagy pentafluor-etil-csoportot jelent;R4, R5 és R6 jelentése a fentiekben meghatározott;R? metilcsoportot jelent; ésRg jelentése hidrogénatom, azzal jelleme z v e, hogy a megfelelő kiinduló anyagokat alkalmazzuk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás (S)-l-{3-/_ l-(dimetilamino)-etilT-fenilJ-2,2,2-trifluor-l,l-etándiol előállítására szabad bázis vagy savaddiciós só alakjában, azzal jellemezve , hogy a megfelelő kiinduló anyagokat alkalmazzuk.
- 4. Eljárás az acetilkolinészteráz enzim működését gátló gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve , hogy valamely az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletü vegyületet vagy annak gyógyászati szempontból ·· *· ·· ··*· • · · · * * ··· · 9 « • · · · · ·· ···· ···· ·- 14 elfogadható savaddiciós sóját a gyógyszerkészitésben szokásos higitó-, vivő- és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3927049A DE3927049A1 (de) | 1989-08-16 | 1989-08-16 | Halogenalkyl-phenyl-ketone und deren hydrate, ihre herstellung und verwendung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU904868D0 HU904868D0 (en) | 1991-01-28 |
| HUT58686A true HUT58686A (en) | 1992-03-30 |
Family
ID=6387229
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU904868A HUT58686A (en) | 1989-08-16 | 1990-08-02 | Process for producing /halogeno-alkyl/-phenyl-alkohols, /halogeno-alkyl/-phenyl-ketones, theyr hydrates and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5166181A (hu) |
| EP (1) | EP0413667B1 (hu) |
| JP (1) | JPH03101643A (hu) |
| KR (1) | KR910004539A (hu) |
| AT (1) | ATE95166T1 (hu) |
| AU (1) | AU632844B2 (hu) |
| CA (1) | CA2023233A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ411391A3 (hu) |
| DE (2) | DE3927049A1 (hu) |
| DK (1) | DK0413667T3 (hu) |
| ES (1) | ES2060127T3 (hu) |
| FI (1) | FI904025A0 (hu) |
| HU (1) | HUT58686A (hu) |
| IE (1) | IE902938A1 (hu) |
| IL (1) | IL95370A0 (hu) |
| NZ (1) | NZ234902A (hu) |
| PT (1) | PT94997A (hu) |
| ZA (1) | ZA906506B (hu) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5336675A (en) * | 1991-05-14 | 1994-08-09 | Ernir Snorrason | Method of treating mania in humans |
| EP0627400A1 (en) * | 1993-06-04 | 1994-12-07 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Aromatic acetylcholinesterase inhibitors |
| WO1997034566A2 (en) * | 1996-03-19 | 1997-09-25 | G.D. Searle & Co. | Electrophilic ketones for the treatment of herpesvirus infections |
| US6673784B1 (en) * | 1996-03-19 | 2004-01-06 | G. D. Searle & Co. | Electrophilic ketones for the treatment of herpesvirus infections |
| US6218383B1 (en) | 1998-08-07 | 2001-04-17 | Targacept, Inc. | Pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of central nervous system disorders |
| IT1304904B1 (it) | 1998-09-11 | 2001-04-05 | Eisai Co Ltd | Derivati anticolinesterasici per il trattamento delle sindromidolorose funzionali e/o organiche |
| JP4639042B2 (ja) * | 2003-09-29 | 2011-02-23 | 富士フイルムファインケミカルズ株式会社 | ハロゲン−リチウム交換反応を用いる有機化合物の製造法 |
| JP2009541368A (ja) | 2006-07-05 | 2009-11-26 | 天津和美生物技▲術▼有限公司 | 鎮痛性５，９−メタノシクロオクタ（ｂ）ピリジン−２−（１Ｈ）−オン誘導体、その作成方法と用途 |
| CN102905532A (zh) | 2010-02-09 | 2013-01-30 | 约翰斯.霍普金斯大学 | 用于改善认知功能的方法和组合物 |
| CA2891122C (en) | 2012-11-14 | 2021-07-20 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for treating schizophrenia |
| WO2014144663A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for improving cognitive function |
| WO2014144801A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Agenebio Inc. | Methods and compositions for improving cognitive function |
| EA034167B8 (ru) | 2015-05-22 | 2021-04-27 | Эйджинбайо, Инк. | Фармацевтические композиции леветирацетама пролонгированного высвобождения |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2840617A (en) * | 1954-10-25 | 1958-06-24 | Shell Dev | New polyols, their preparation and derivatives |
| DE1934130A1 (de) * | 1968-07-26 | 1970-01-29 | Boehringer Sohn Ingelheim | Acylphenylalkylamine und ihre Herstellung |
| US3996279A (en) * | 1973-01-02 | 1976-12-07 | Gerot-Pharmazeutika Dr. Walter Otto K.G. | Novel 2-amino methyl-4,6-dihalogenphenol derivatives and methods for the preparation thereof |
| US4211794A (en) * | 1979-01-08 | 1980-07-08 | Pfizer Inc. | N,N-Disubstituted aminomethylphenylethanolamines |
| JPS62252737A (ja) * | 1986-04-01 | 1987-11-04 | Japan Tobacco Inc | アルデヒドまたはケトンのアルコールへの還元方法 |
| EP0432719A1 (en) * | 1989-12-14 | 1991-06-19 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Alkylamino- and alkylaminoalkyl diarylketones, a process for their preparation and their use as medicaments |
-
1989
- 1989-08-16 DE DE3927049A patent/DE3927049A1/de not_active Withdrawn
-
1990
- 1990-08-02 HU HU904868A patent/HUT58686A/hu unknown
- 1990-08-14 AT AT90810608T patent/ATE95166T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-08-14 PT PT94997A patent/PT94997A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-08-14 NZ NZ234902A patent/NZ234902A/xx unknown
- 1990-08-14 IL IL95370A patent/IL95370A0/xx unknown
- 1990-08-14 ES ES90810608T patent/ES2060127T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-14 KR KR1019900012480A patent/KR910004539A/ko not_active Application Discontinuation
- 1990-08-14 AU AU61015/90A patent/AU632844B2/en not_active Ceased
- 1990-08-14 IE IE293890A patent/IE902938A1/en unknown
- 1990-08-14 FI FI904025A patent/FI904025A0/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-08-14 DK DK90810608.1T patent/DK0413667T3/da active
- 1990-08-14 DE DE90810608T patent/DE59002905D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-08-14 EP EP90810608A patent/EP0413667B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-14 CA CA002023233A patent/CA2023233A1/en not_active Abandoned
- 1990-08-15 JP JP2216441A patent/JPH03101643A/ja active Pending
- 1990-08-15 US US07/567,875 patent/US5166181A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-08-16 ZA ZA906506A patent/ZA906506B/xx unknown
-
1991
- 1991-12-27 CZ CS914113A patent/CZ411391A3/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA906506B (en) | 1992-04-29 |
| DE59002905D1 (de) | 1993-11-04 |
| ATE95166T1 (de) | 1993-10-15 |
| DE3927049A1 (de) | 1991-02-21 |
| NZ234902A (en) | 1993-01-27 |
| IE902938A1 (en) | 1991-02-27 |
| PT94997A (pt) | 1991-04-18 |
| CA2023233A1 (en) | 1991-02-17 |
| DK0413667T3 (da) | 1993-11-08 |
| EP0413667B1 (de) | 1993-09-29 |
| ES2060127T3 (es) | 1994-11-16 |
| EP0413667A1 (de) | 1991-02-20 |
| JPH03101643A (ja) | 1991-04-26 |
| AU6101590A (en) | 1991-02-21 |
| US5166181A (en) | 1992-11-24 |
| AU632844B2 (en) | 1993-01-14 |
| FI904025A0 (fi) | 1990-08-14 |
| CZ411391A3 (en) | 1994-01-19 |
| KR910004539A (ko) | 1991-03-28 |
| HU904868D0 (en) | 1991-01-28 |
| IL95370A0 (en) | 1991-06-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2017118277A1 (zh) | 一种btk激酶抑制剂的结晶形式及其制备方法 | |
| JP2008534657A (ja) | トランス−５−クロロ−２−メチル−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］−オキセピノ［４，５−ｃ］ピロールの調製のための中間体化合物 | |
| JP2008239629A (ja) | 新規なベンラファクシン塩酸塩多型形状、ならびにその調製方法 | |
| HUT58686A (en) | Process for producing /halogeno-alkyl/-phenyl-alkohols, /halogeno-alkyl/-phenyl-ketones, theyr hydrates and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP7287978B2 (ja) | 二つの４－｛［（２ｓ）－２－｛４－［５－クロロ－２－（１ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル］－５－メトキシ－２－オキソピリジン－１（２ｈ）－イル｝ブタノイル］アミノ｝－２－フルオロベンズアミド誘導体の調製方法 | |
| HU190703B (en) | Process for preparing new 1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-benzo/g/-quinoline derivatives | |
| US20240067652A1 (en) | Method of preparing indolinobenzodiazepine derivatives | |
| JPH09110811A (ja) | Ｎ−（ヒドロキシ）アラルキルフェニルエタノールアミン類のｏ−アルキル化された化合物 | |
| JP2005511668A (ja) | 結晶性ベンラファキシン塩基及びベンラファキシン塩酸塩の新規多形、並びにそれらの製法 | |
| AU650096B2 (en) | New phenylethanolamino- and phenylethanolaminomethyltetralines, process for the preparation thereof, intermediates in said process and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP2066677B1 (en) | Pyridooxazepine progesteron receptor modulators | |
| FI75153C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt aktiva (4r*,5as*)-4,5,5a,6-tetrahydro-dibens/cd,f/indolderivat. | |
| EP0977757B1 (en) | 9,10-diazatricyclo 4.2.1.1?2,5 ]decane and 9,10-diazatricyclo 3.3.1.1?2,6 ]decane derivatives having analgesic activity | |
| CN109516974B (zh) | 取代嘧啶类pi3k抑制剂的制备方法 | |
| WO2022232060A1 (en) | Processes for the synthesis of valbenazine | |
| AU2021371592A1 (en) | Method of producing 3-methyl-4-halo-indole derivative | |
| HU196402B (en) | Process for production of 2-amino-piramido /4,5-g/ quinoline | |
| WO2020206367A1 (en) | Processes for the preparation of deuterated d-serine | |
| HU201945B (en) | Process for producing indolo (3,2,1-de) (1,4)-oxazino (2,3,4-ij) (1,5)-naphthyridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
| CN117881676A (zh) | 用于制备erk抑制剂的方法 | |
| WO2020134212A1 (zh) | 常山酮及其中间体的合成方法 | |
| JPH0967347A (ja) | 環状アミン誘導体及びそれを含有する医薬組成物 | |
| PL164341B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych chlorowcoalkllofenylodłolł | |
| DK155323B (da) | D,1-6-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1h-(eller 2h)-indazol til brug som mellemprodukt ved fremstilling af tautomere aminosubstituerede 4,5,6,7-tetrahydro-1h-(eller 2h)-indazoler |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFC4 | Cancellation of temporary protection due to refusal |