JPH029382A - 新抗生物質ikd−8344物質及びその製造法並びにこれを有効成分とする抗腫瘍剤 - Google Patents
新抗生物質ikd−8344物質及びその製造法並びにこれを有効成分とする抗腫瘍剤Info
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Landscapes
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、新抗生物質及びその製造法並びにこれを有効
成分とする抗腫瘍剤に関するものである。
成分とする抗腫瘍剤に関するものである。
これまでに種々の抗腫瘍剤が開発されているが、低毒性
でしかも顕著な抗腫瘍活性を示すものは極めて少ないの
が現状である。
でしかも顕著な抗腫瘍活性を示すものは極めて少ないの
が現状である。
従って、この発明の目的の1つは、低毒性で著しい抗腫
瘍活性を示し、種々の腫瘍の治療に顕著な効果を発揮し
得る物質を提供することである。
瘍活性を示し、種々の腫瘍の治療に顕著な効果を発揮し
得る物質を提供することである。
この発明の別の目的は、上記物質の発酵による生産方法
を提供することである。
を提供することである。
この発明のもう1つの目的は、有効成分として上記物質
を含有する抗腫瘍剤を提供することである。
を含有する抗腫瘍剤を提供することである。
本発明の目的は、新規抗生物質IにD−8344物質に
より達成される。
より達成される。
以下、本発明の抗腫瘍活性を有するIKD−8344物
質及びその製造法について述べる。
質及びその製造法について述べる。
本発明方法において用いる微生物は、新抗生物質IKD
−8344物質の生産能を有するアルカロミセス属と命
名した新種の放線菌に属する菌種である。
−8344物質の生産能を有するアルカロミセス属と命
名した新種の放線菌に属する菌種である。
その−例として、アルカロミセス・エスピー・Na33
44 (Alcalomyces sp、N1183
.44 )と呼称される微生物が前記の特性を有する新
菌株で本発明の新抗生物質IKD−8344物質を有利
に生産するものであり、本発明方法に有効に利用し得る
微生物として挙げられる。
44 (Alcalomyces sp、N1183
.44 )と呼称される微生物が前記の特性を有する新
菌株で本発明の新抗生物質IKD−8344物質を有利
に生産するものであり、本発明方法に有効に利用し得る
微生物として挙げられる。
また、前記アルカロミセス・エスピー・Nα8344の
自然的及び遺伝子工学的方法をも含む人工的変異株はも
ちろん、アルカロミセス属に属する菌種で、後述の新抗
生物質IKD−8344物質の生産能を有する微生物は
すべて本発明方法において使用することができる。
自然的及び遺伝子工学的方法をも含む人工的変異株はも
ちろん、アルカロミセス属に属する菌種で、後述の新抗
生物質IKD−8344物質の生産能を有する微生物は
すべて本発明方法において使用することができる。
前記アルカロミセス・エスピー・Nα8344株(以下
、単にr8344株」という。)は、本発明者らによっ
て静岡県沼津市で採取した土壌試料中より発見された微
生物であり、通商産業省工業技術院微生物工業技術研究
所に、昭和63年6月15日付けで寄託され、その微生
物寄託番号は、「徴工研菌寄第10063号」である。
、単にr8344株」という。)は、本発明者らによっ
て静岡県沼津市で採取した土壌試料中より発見された微
生物であり、通商産業省工業技術院微生物工業技術研究
所に、昭和63年6月15日付けで寄託され、その微生
物寄託番号は、「徴工研菌寄第10063号」である。
8344株の形態学的特徴、培養性状及び生理学的性質
8344株の形態学的特徴、培養性状及び生理学的性質
の研究は、シェージングとゴツトリーブの方法(Shi
rling、 B、 B、 and D、 Gottl
ieb :Methods for characte
rization of Streptomycess
pecies、 Int、 J、 5yst、 Ba
cteriol、、 16 : 313〜340.
1966)、日本放線菌研究全編「放線菌の同定実験法
」 (日本放線菌研究会事務局、昭和60年)及び駒形
和男編「微生物の化学分類実験法」 (学会出版センタ
ー 1982年)を参考にして行った。
の研究は、シェージングとゴツトリーブの方法(Shi
rling、 B、 B、 and D、 Gottl
ieb :Methods for characte
rization of Streptomycess
pecies、 Int、 J、 5yst、 Ba
cteriol、、 16 : 313〜340.
1966)、日本放線菌研究全編「放線菌の同定実験法
」 (日本放線菌研究会事務局、昭和60年)及び駒形
和男編「微生物の化学分類実験法」 (学会出版センタ
ー 1982年)を参考にして行った。
形態学的観察は光学及び電子顕微鏡を用い、改良チロシ
ン寒天培地(pH7)上で27℃で1週間生育させた培
養株で行った。
ン寒天培地(pH7)上で27℃で1週間生育させた培
養株で行った。
培養性状の観察は、シコクロース・硝酸塩寒天培地、グ
ルコース・アスパラギン寒天培地、グリセリン・アスパ
ラギン寒天培地、スターチ・無機塩寒天培地、チロシン
寒天培地、栄養寒天培地、イースト・麦芽寒天培地、オ
ートミール寒天培地、改良チロシン寒天培地、ベネット
寒天培地及びスターチ・イースト寒天培地の11種類を
用いて行った。各々の培地についてpH7及び1%炭酸
ナトリウムを加えたPllloの2条件下で27℃、3
週間培養して検討した。この研究で使用した色の標示方
法は、JIS Z 8721準拠〔標準色標、第7
版(日本規格協会)〕に基づいた。
ルコース・アスパラギン寒天培地、グリセリン・アスパ
ラギン寒天培地、スターチ・無機塩寒天培地、チロシン
寒天培地、栄養寒天培地、イースト・麦芽寒天培地、オ
ートミール寒天培地、改良チロシン寒天培地、ベネット
寒天培地及びスターチ・イースト寒天培地の11種類を
用いて行った。各々の培地についてpH7及び1%炭酸
ナトリウムを加えたPllloの2条件下で27℃、3
週間培養して検討した。この研究で使用した色の標示方
法は、JIS Z 8721準拠〔標準色標、第7
版(日本規格協会)〕に基づいた。
細胞壁組成の分析は長谷用と清野の方法(放線菌の同定
実験法、47〜67、昭和60年)を引用した。菌体は
酵母エキス・グルコース培地を用い、pH7あるいはp
H10の条件で27℃、3日間培養して得た。
実験法、47〜67、昭和60年)を引用した。菌体は
酵母エキス・グルコース培地を用い、pH7あるいはp
H10の条件で27℃、3日間培養して得た。
炭素源の利用性はブリドハム及びゴツトリーブの方法(
Pridoham、 T、 G、 and D、 Go
LLlieb: Theut口1zation of
carbon compounds by
someActinomycejales as a
n aid for speciesdetermin
ation、J、Bacteriol、、 5 6、
107〜1i4.1948)に従って行った。
Pridoham、 T、 G、 and D、 Go
LLlieb: Theut口1zation of
carbon compounds by
someActinomycejales as a
n aid for speciesdetermin
ation、J、Bacteriol、、 5 6、
107〜1i4.1948)に従って行った。
生育温度の検討はpH7及び1%炭酸す) IJウムを
加えたpHl0のベネット斜面寒天培地で検討した。生
育pHの検討はベネット及びスターチ・イースト斜面寒
天培地を用いて、27℃で培養することにより検討した
。ゼラチン液化はグルコース・ペプトン・ゼラチン培地
、単純ゼラチン培地及びイーxトー麦芽・ゼラチン培m
(pH7、pHlo)で20℃、27℃で培養して調べ
た。澱粉の加水分解は澱粉・無機塩寒天培地上で観察し
た。ミルクのペプトン化は脱脂牛乳培地中(pt17)
27℃、35℃で観察した。メラニン色素の産生はチロ
シン寒天培地、改良チロシン寒天培地及びトリプトン・
酵母エキスブロス(p!(7、p)110 )にて観察
した。
加えたpHl0のベネット斜面寒天培地で検討した。生
育pHの検討はベネット及びスターチ・イースト斜面寒
天培地を用いて、27℃で培養することにより検討した
。ゼラチン液化はグルコース・ペプトン・ゼラチン培地
、単純ゼラチン培地及びイーxトー麦芽・ゼラチン培m
(pH7、pHlo)で20℃、27℃で培養して調べ
た。澱粉の加水分解は澱粉・無機塩寒天培地上で観察し
た。ミルクのペプトン化は脱脂牛乳培地中(pt17)
27℃、35℃で観察した。メラニン色素の産生はチロ
シン寒天培地、改良チロシン寒天培地及びトリプトン・
酵母エキスブロス(p!(7、p)110 )にて観察
した。
〔I〕形態的特徴
8344株は気中菌糸を形成し、成熟した胞子鎖は、直
線状または波状(Rectiflexibiles )
で20個以上の胞子の長い連鎖が認められた。胞子は長
円形で、その大きさは0.5〜0.7μX0.7μ×1
.Ωμ位であり、またその表面は平滑であった。
線状または波状(Rectiflexibiles )
で20個以上の胞子の長い連鎖が認められた。胞子は長
円形で、その大きさは0.5〜0.7μX0.7μ×1
.Ωμ位であり、またその表面は平滑であった。
[L]培養性状
8344株は、pH7及びpH10のいずれの条件下で
も生育し、生育状況はほぼ同様であったが、気菌糸の着
生はpHl0の方がかなり良かった。但し、改良チロシ
ン寒天培地上ではpH7の条件下で豊富な気閑糸の着生
が見られた。また、可溶性色素はpH7のチロシン及び
改良チロシン培地上でのみ若干認められた。各培地での
観察結果は表−1のようであった。
も生育し、生育状況はほぼ同様であったが、気菌糸の着
生はpHl0の方がかなり良かった。但し、改良チロシ
ン寒天培地上ではpH7の条件下で豊富な気閑糸の着生
が見られた。また、可溶性色素はpH7のチロシン及び
改良チロシン培地上でのみ若干認められた。各培地での
観察結果は表−1のようであった。
表−18344株の培養性状
972ノ
9/1ン
シュクロース・硝酸塩寒天培地
グルコース・アスパラギン寒天培地
グリセリン・アスパラギン寒天培地
スターチ・無機塩寒天培地
チロシン寒天培地
6:栄養寒天培地
7:イースト・麦芽寒天培地
8:オートミール寒天培地
9:改良チロシン寒天培地
10:ベネット寒天培地
11:スターチ・イースト寒天培地
G:生育、へM:気菌糸の着生及び色、R:雇主菌糸(
裏面)の色、SP:可溶性色素 表中の()内は、JIS Z 8721?$拠〔a
準色標、第7版(日本規格協会)〕に基づいた色の表示
方法を表す。
裏面)の色、SP:可溶性色素 表中の()内は、JIS Z 8721?$拠〔a
準色標、第7版(日本規格協会)〕に基づいた色の表示
方法を表す。
[[[E細胞壁の組成
細胞壁成分としてLL型及びメソ型の2.6−ジアミノ
ピメリン酸の存在が認められた。
ピメリン酸の存在が認められた。
メソ型ジアミノピメリン酸がpH7、pH1Oいずれの
培養でも認められたが、特に11810で培養した場合
にその量が多くなる傾向であり、LL型の約1/2〜2
/3であった。
培養でも認められたが、特に11810で培養した場合
にその量が多くなる傾向であり、LL型の約1/2〜2
/3であった。
また、細胞糖としてはグルコースとリボースの存在が認
められた。
められた。
CIV’l生理学的性質
8344株はI]H7、ρ)110のいずれの条件にお
いても15℃から35℃で生育するが、10℃及び40
℃では生育しなかった。
いても15℃から35℃で生育するが、10℃及び40
℃では生育しなかった。
生育pHの範囲は、5.5以下ではほとんど生育せず、
6〜1O15で生育し、11では生育しなかった。また
、澱粉を加水分解し、ミルクを凝固ペプトン化した。
6〜1O15で生育し、11では生育しなかった。また
、澱粉を加水分解し、ミルクを凝固ペプトン化した。
ゼラチンの液化は培地及びpHによって異なった結果が
得られたが、イースト・麦芽ゼラチン培地においてはp
f(7、ptHOともわずかに液化が見られた。また、
メラニン色素の産生は認められなかった。
得られたが、イースト・麦芽ゼラチン培地においてはp
f(7、ptHOともわずかに液化が見られた。また、
メラニン色素の産生は認められなかった。
利用し得る炭素源はL−アラビノース、D−キシロース
、D−グルコース、D−フラクトース及びD−マンニト
ールであった。
、D−グルコース、D−フラクトース及びD−マンニト
ールであった。
生理学的性質を表−2に、炭素源の利用性を表−3にま
とめた。
とめた。
表−2
8344株の生理学的性質
表−38344株の炭素源の利用性
■ラフィノース
のD7ンニトール l ++七+・・かなり
利用する、+・・利用する、−・・利用しない。
利用する、+・・利用する、−・・利用しない。
L V ]抗生物質生産能
8344株はIKD−8344物質の他、アンチマイシ
ン系抗生物質(Harada、 Y、、に、 [lzu
。
ン系抗生物質(Harada、 Y、、に、 [lzu
。
and ^、 ^sa+ : J、 ^nti
biot、、 11Δ、 32. 1958゜Li
u、 W、 and F、 M、Strong
: J、Am、Chem、Sac、。
biot、、 11Δ、 32. 1958゜Li
u、 W、 and F、 M、Strong
: J、Am、Chem、Sac、。
81.4387.1959)を生産する。
8344株は上記の諸性質から、Streptomyc
es属に類似している。しかし、細胞壁成分としてLL
型に加えてメソ型ジアミノピメリン酸も有することから
、LL型のみを有することを特徴とするStrepto
myces属には分類されない。
es属に類似している。しかし、細胞壁成分としてLL
型に加えてメソ型ジアミノピメリン酸も有することから
、LL型のみを有することを特徴とするStrepto
myces属には分類されない。
細胞壁中にL L型及びメソ型ジアミノピメリン酸を有
する放線菌の属としては、大村らが発見したKijas
atosporia@だけが知られている。このKit
asatOspor+a属には、K、5etalha
(K、5etae)(K已asatosporia、
a new genus of the
orderAct +nomyceta les、J
、^ntibiotics、3 5 、 1013〜
1019.1982)と K、 phosalac+n
ea及びに9griseola (Two new 5
pecies or the genusKitasa
tosporia、 K+tasatosporia
phosalacineasp、nov、 andに1
tasatoaporia gr+5eola sp、
novlJ、 General Appl、 !
Jicrobio1.,3 0 、 377〜387
.1984)の3種が現在までに発見されている。しか
し、これらの菌はいずれも細胞糖としてガラクトースを
有していること、生育pHの範囲が9以下であること、
炭素源としてD−マンニトールを利用しないこと及び抗
生物質の生産能の点で明らかに8344株と異なる。
する放線菌の属としては、大村らが発見したKijas
atosporia@だけが知られている。このKit
asatOspor+a属には、K、5etalha
(K、5etae)(K已asatosporia、
a new genus of the
orderAct +nomyceta les、J
、^ntibiotics、3 5 、 1013〜
1019.1982)と K、 phosalac+n
ea及びに9griseola (Two new 5
pecies or the genusKitasa
tosporia、 K+tasatosporia
phosalacineasp、nov、 andに1
tasatoaporia gr+5eola sp、
novlJ、 General Appl、 !
Jicrobio1.,3 0 、 377〜387
.1984)の3種が現在までに発見されている。しか
し、これらの菌はいずれも細胞糖としてガラクトースを
有していること、生育pHの範囲が9以下であること、
炭素源としてD−マンニトールを利用しないこと及び抗
生物質の生産能の点で明らかに8344株と異なる。
従って、8344株はStreptomyces属ある
いはKitasatosporia属のいずれにも分類
されない。
いはKitasatosporia属のいずれにも分類
されない。
一方、好アルカリ性あるいは耐アルカリ性の放線菌につ
いては三上らの報告(Diaminopimel 1c
ac+d proC+les or alkaloph
ilic and alkaline−resista
nt 5trains of Actionomyce
tes、 J、Gen。
いては三上らの報告(Diaminopimel 1c
ac+d proC+les or alkaloph
ilic and alkaline−resista
nt 5trains of Actionomyce
tes、 J、Gen。
Microbiol、、 128.1709〜171
2.1982)がある。彼らは従来Streptomy
ces属に分類されていた3種の放線菌をアルカリ性で
培養するとその菌体中にメソジアミノピメリン酸が含ま
れることを報告しているが、中性培地で培養した場合に
ついては未記載であり、また属の特定にまでは至ってい
ない。
2.1982)がある。彼らは従来Streptomy
ces属に分類されていた3種の放線菌をアルカリ性で
培養するとその菌体中にメソジアミノピメリン酸が含ま
れることを報告しているが、中性培地で培養した場合に
ついては未記載であり、また属の特定にまでは至ってい
ない。
従って、8344株は既知のいずれの放線菌の属にも分
類不能であり、新しい属に属するものと考えられる。
類不能であり、新しい属に属するものと考えられる。
8344株の特徴はpH10,5でも生育できる好アル
カリ性あるいは耐アルカリ性菌であり、細胞壁成分とし
てLL型及びメソ型ジアミノピメリン酸を有し、特徴的
な糖を持たないことにある。
カリ性あるいは耐アルカリ性菌であり、細胞壁成分とし
てLL型及びメソ型ジアミノピメリン酸を有し、特徴的
な糖を持たないことにある。
このような性質から、8344株の属する属をアルカロ
ミセス(^Icalomyces)属と命名した。
ミセス(^Icalomyces)属と命名した。
IKD−8344物質の産生
本発明のIKD−8344物質は、アルカロミセス属に
属するIKD−8344物質生産菌株(例えば、^Ic
alomyces sp、 Nα8344 )を、好気
的条件下に利用し得る炭素源及び窒素源を含有する栄養
培地中で生育させる(例えば、振盪培養、深部培養等)
ことにより生産させる。工業的に有利に培養するために
は、前記生産菌の胞子U濁液または培養液を培地に接種
し、通気撹拌培養を行えばよい。
属するIKD−8344物質生産菌株(例えば、^Ic
alomyces sp、 Nα8344 )を、好気
的条件下に利用し得る炭素源及び窒素源を含有する栄養
培地中で生育させる(例えば、振盪培養、深部培養等)
ことにより生産させる。工業的に有利に培養するために
は、前記生産菌の胞子U濁液または培養液を培地に接種
し、通気撹拌培養を行えばよい。
培地の栄養源としては特に限定されることはなく、微生
物の培養に通常用いられる炭素源、窒素源その他を培地
中に含有させることができる。炭素源としては、澱粉、
デキストリン、グルコース、グリセリン、マンニトール
等が、また窒素源としては、酵母エキス、ペプトン、大
豆粉、肉エキス、コーンステイープリカー、麦芽、綿実
粕、乾燥酵母、米ぬか、ふすま等、並びにアンモニウム
塩、硝酸塩、尿素、アミノ酸等の有機または無機の窒素
化合物が用いられる。その他、無機塩類、例えば、食塩
、燐酸塩類、カリウム、カルシウム、亜鉛、マンガン、
コバルト、鉄などの金属塩類を適宜に添加してもよく、
必要に応じて消泡剤として、液体パラフィン、動物油、
植物油、鉱油またはシリコーン等を添加してもよい。ま
た、培地のpHをアルカリ′生にする場合には炭酸ナト
リウム、炭酸水素ナトリウム、セスキ炭酸ナトリウム、
リン酸3−ナトリウム等を加える。さらには、脂肪酸、
または脂肪酸のエステルを加えることもできる。
物の培養に通常用いられる炭素源、窒素源その他を培地
中に含有させることができる。炭素源としては、澱粉、
デキストリン、グルコース、グリセリン、マンニトール
等が、また窒素源としては、酵母エキス、ペプトン、大
豆粉、肉エキス、コーンステイープリカー、麦芽、綿実
粕、乾燥酵母、米ぬか、ふすま等、並びにアンモニウム
塩、硝酸塩、尿素、アミノ酸等の有機または無機の窒素
化合物が用いられる。その他、無機塩類、例えば、食塩
、燐酸塩類、カリウム、カルシウム、亜鉛、マンガン、
コバルト、鉄などの金属塩類を適宜に添加してもよく、
必要に応じて消泡剤として、液体パラフィン、動物油、
植物油、鉱油またはシリコーン等を添加してもよい。ま
た、培地のpHをアルカリ′生にする場合には炭酸ナト
リウム、炭酸水素ナトリウム、セスキ炭酸ナトリウム、
リン酸3−ナトリウム等を加える。さらには、脂肪酸、
または脂肪酸のエステルを加えることもできる。
培養pH1培膠温度、培養時間等の条件は使用菌の発育
に適し、しかもIKD−8344物質の生産が最高とな
るような条件が選ばれる。例えば、培養のpHは6〜1
1がよく、培養の温度は15〜35℃がよく、好ましく
は20〜30℃がよい。
に適し、しかもIKD−8344物質の生産が最高とな
るような条件が選ばれる。例えば、培養のpHは6〜1
1がよく、培養の温度は15〜35℃がよく、好ましく
は20〜30℃がよい。
培養時間は24〜168時間、好ましくは48〜96時
間がよい。しかし、これらの培養組成物、培地の水素イ
オン濃度、培養温度、撹拌等の培養条件は使用する菌株
の種類や、外部の条件などに応じて好ましい結果が得ら
れるように適宜調節されるべきであることは言うまでも
ない。このようにして得られる培養液からIKD−83
44物質を回収するには、抗生物質の回収及び精製に通
常使用されている種々の方法(例えば、適当な溶媒また
はそのような溶媒の混合物を用いての溶媒抽出法、クロ
マトグラフィー、適当な溶媒またはそのような溶媒の混
合物からの再結晶法)に何するっ具体的には[KD−8
344物質は培養濾液及び菌体の両方に存在するので、
培養濾液中からは水不混和性の溶媒、例えば、酢酸エチ
ル、クロロホルム、エーテル等の溶媒、菌体からは酢酸
エチル、メタノール、アセトン等の適当な溶媒またはそ
れらの混合物を用いて抽出することにより回収すること
ができる。菌体を分離せずに培養液をそのまま上記抽出
操作に付すこともできる。向流分配法も抽出の範鴫に入
れることができる。
間がよい。しかし、これらの培養組成物、培地の水素イ
オン濃度、培養温度、撹拌等の培養条件は使用する菌株
の種類や、外部の条件などに応じて好ましい結果が得ら
れるように適宜調節されるべきであることは言うまでも
ない。このようにして得られる培養液からIKD−83
44物質を回収するには、抗生物質の回収及び精製に通
常使用されている種々の方法(例えば、適当な溶媒また
はそのような溶媒の混合物を用いての溶媒抽出法、クロ
マトグラフィー、適当な溶媒またはそのような溶媒の混
合物からの再結晶法)に何するっ具体的には[KD−8
344物質は培養濾液及び菌体の両方に存在するので、
培養濾液中からは水不混和性の溶媒、例えば、酢酸エチ
ル、クロロホルム、エーテル等の溶媒、菌体からは酢酸
エチル、メタノール、アセトン等の適当な溶媒またはそ
れらの混合物を用いて抽出することにより回収すること
ができる。菌体を分離せずに培養液をそのまま上記抽出
操作に付すこともできる。向流分配法も抽出の範鴫に入
れることができる。
抽出物を通常の方法により処理し、IKD−8344物
質を得る。例えば、抽出物を減圧濃縮し、通常の精製方
法、例えば、クロマトグラフィーにかけあるいは適当な
溶媒またはそれらの混合物からの再結晶により精製する
。
質を得る。例えば、抽出物を減圧濃縮し、通常の精製方
法、例えば、クロマトグラフィーにかけあるいは適当な
溶媒またはそれらの混合物からの再結晶により精製する
。
IKD−8344物質を含む抽出物をクロロホルム等の
溶媒に溶解し、例えば、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにかけ、クロロホルム、メタノール等の適当な溶
媒またはそれらの混合物を用いて溶出することにより分
離できる。このようにして得たIKD−8344物質は
、通常の方法(例えば、セファデックスLH−20等を
用いたゲル濾過法、薄層クロマトグラフィー、液体クロ
マトグラフィー)によりさらに精製することができ、水
、メタノール、アセトン等を用いた再結晶により純粋な
物質として得ることができる。
溶媒に溶解し、例えば、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにかけ、クロロホルム、メタノール等の適当な溶
媒またはそれらの混合物を用いて溶出することにより分
離できる。このようにして得たIKD−8344物質は
、通常の方法(例えば、セファデックスLH−20等を
用いたゲル濾過法、薄層クロマトグラフィー、液体クロ
マトグラフィー)によりさらに精製することができ、水
、メタノール、アセトン等を用いた再結晶により純粋な
物質として得ることができる。
IKD−8344物質の物理化学的性質1) 形状及び
色: 白色粉末。
色: 白色粉末。
ンり分子量(1=” A B −M S ) :m/
z 845 (M+H)” m/ z 867 (M十Na)”3)分子式: %式% : : ): 易溶:酢酸エチル、メタノール、エーテル可溶:ヘキサ
ン、石油エーテル 不溶:水 8) 呈色反応: 陽性:10%硫酸/メタノール、ヨード蒸気陰性;エー
ルリッヒ反応、オルシノール反応及びニンヒドリン反応 9) 紫外部吸収スペクトル: 特徴的な吸収なし 10)赤外吸収スペクトル: (KBr錠剤中の主な極大値) 2990.2950.2900.1740.1710.
1460S1415.1380゜1335.1300.
1270.1230.1180.1140.1080.
1000゜970.940.900.815 cm−
’11)薄層クロマトグラフィー(Rf値)クロロホル
ム:メタノール lO:1 0.25酢酸エチル:メ
タノール:ノロアンモニア10:1:0.1 0.2
7 酢酸エチル;メタノール:酢酸 20:1コ0.1 0.51 12> 13(j*磁気共鳴スペクトル(cD[!3)
δ(Ppm): 10.9.13.8.14.4.21
.3.29.5.29.7.30.8.30.9.32
.2.34.o、36.3.41.2.45.6.45
.7.53.4.72,3.74.8.75.0.75
.3.79.6.80.1.8o、6.175.2.2
12.0 IKD−8344物質の分子式はC*aHtso 12
であり、13C核磁気共鳴スペクトルで24個の炭素の
みが観察されることより、IKD−8344物質は二量
体であると推定される。
z 845 (M+H)” m/ z 867 (M十Na)”3)分子式: %式% : : ): 易溶:酢酸エチル、メタノール、エーテル可溶:ヘキサ
ン、石油エーテル 不溶:水 8) 呈色反応: 陽性:10%硫酸/メタノール、ヨード蒸気陰性;エー
ルリッヒ反応、オルシノール反応及びニンヒドリン反応 9) 紫外部吸収スペクトル: 特徴的な吸収なし 10)赤外吸収スペクトル: (KBr錠剤中の主な極大値) 2990.2950.2900.1740.1710.
1460S1415.1380゜1335.1300.
1270.1230.1180.1140.1080.
1000゜970.940.900.815 cm−
’11)薄層クロマトグラフィー(Rf値)クロロホル
ム:メタノール lO:1 0.25酢酸エチル:メ
タノール:ノロアンモニア10:1:0.1 0.2
7 酢酸エチル;メタノール:酢酸 20:1コ0.1 0.51 12> 13(j*磁気共鳴スペクトル(cD[!3)
δ(Ppm): 10.9.13.8.14.4.21
.3.29.5.29.7.30.8.30.9.32
.2.34.o、36.3.41.2.45.6.45
.7.53.4.72,3.74.8.75.0.75
.3.79.6.80.1.8o、6.175.2.2
12.0 IKD−8344物質の分子式はC*aHtso 12
であり、13C核磁気共鳴スペクトルで24個の炭素の
みが観察されることより、IKD−8344物質は二量
体であると推定される。
IKD−8344物質の生物学的性質
本発明のIKD−8344物質は、次に示すように著し
い抗腫瘍活性と抗菌活性を有しており、医薬として有用
な化合物である。
い抗腫瘍活性と抗菌活性を有しており、医薬として有用
な化合物である。
1〉 抗菌スペクトル
ペーパーディスク法で検討したrKD−8344物質1
000μg/−の濃度での阻止円の直径(叩)を以下に
示す。なお、細菌類及びカンジダ菌は37℃、24時間
培養後、白磨閑は27℃、48時間培養後に判定した。
000μg/−の濃度での阻止円の直径(叩)を以下に
示す。なお、細菌類及びカンジダ菌は37℃、24時間
培養後、白磨閑は27℃、48時間培養後に判定した。
表−41KO−8344物質の抗菌スペクトル供
与 閑 1阻止円直径IKD−8344物質
はカンジダ閑に対して抗菌活性を示した。
与 閑 1阻止円直径IKD−8344物質
はカンジダ閑に対して抗菌活性を示した。
2) マウス白血病細胞L5178Y細胞に対する増殖
阻害活性 IKD−8344物質を、培養液〔馬血清10%添加)
4”/シャー培地(Fischers medium)
(日永製薬オ)〕に1000μg/−になるように懸
濁し、さらに培養液で順次希釈して0.002μg/−
の検液を調製した。これを最高濃度として、2倍、4倍
希釈液をつくり、その1rnlずつを1rnl中にL5
178Y細胞を2X10’個含む培養液1−に加え、3
7℃、72時間直立静止培養した。
阻害活性 IKD−8344物質を、培養液〔馬血清10%添加)
4”/シャー培地(Fischers medium)
(日永製薬オ)〕に1000μg/−になるように懸
濁し、さらに培養液で順次希釈して0.002μg/−
の検液を調製した。これを最高濃度として、2倍、4倍
希釈液をつくり、その1rnlずつを1rnl中にL5
178Y細胞を2X10’個含む培養液1−に加え、3
7℃、72時間直立静止培養した。
培養終了後、培養液中の細胞数を、コールタ−カウンタ
ー(ZBI型)を用いて測定し、検体群(N=6)と対
照群(N = 6 )の細胞数の平均値の比より増殖阻
害率を求めた。I Cs。は各濃度における阻害率から
対数確立紙を用いて求めた。
ー(ZBI型)を用いて測定し、検体群(N=6)と対
照群(N = 6 )の細胞数の平均値の比より増殖阻
害率を求めた。I Cs。は各濃度における阻害率から
対数確立紙を用いて求めた。
表−5
IKO−8344物質のマウス白血病細胞L5178Y
細胞に対する増殖阻害活性した。検体は0゜5%CMC
(カルボキシメチルセルロース)生理食塩水に懸濁した
。対照群には0.5%CMC生理食塩水を投与した。検
体投与群、対照群とも1群6匹とした。P388細胞接
種後、30日間動物を観察し、検体投与群(T)と対照
群(]の生存日数の中間値(+nedian surv
ivaltime:MST)から、次式に従って延命率
(ILS)を求めた。
細胞に対する増殖阻害活性した。検体は0゜5%CMC
(カルボキシメチルセルロース)生理食塩水に懸濁した
。対照群には0.5%CMC生理食塩水を投与した。検
体投与群、対照群とも1群6匹とした。P388細胞接
種後、30日間動物を観察し、検体投与群(T)と対照
群(]の生存日数の中間値(+nedian surv
ivaltime:MST)から、次式に従って延命率
(ILS)を求めた。
この結果より、[Cs。は0.00054 μg/ml
と−一り、IKD−8344物質の腫瘍細胞に対する増
殖阻害活性は著しく強いものであった。
と−一り、IKD−8344物質の腫瘍細胞に対する増
殖阻害活性は著しく強いものであった。
3)P388担ガンマウスに対する延命効果BDF、雄
性マウス(平均体重20g)の腹腔内に、DBA/2マ
ウスで継代培養したP388白血病細胞lXl0’個を
接種し、1日後より、1日1回連続9日間またはl、5
.9日後に、冬用1のIKD−8344物質をマウスに
腹腔内投与表−6に示したようにIKD−8344物質
は、0、25 mg/kg以上の連日9日間投与、及び
3、Omg/kgの間欠3回投与で、P388白血病に
対して優れた延命効果を示した。
性マウス(平均体重20g)の腹腔内に、DBA/2マ
ウスで継代培養したP388白血病細胞lXl0’個を
接種し、1日後より、1日1回連続9日間またはl、5
.9日後に、冬用1のIKD−8344物質をマウスに
腹腔内投与表−6に示したようにIKD−8344物質
は、0、25 mg/kg以上の連日9日間投与、及び
3、Omg/kgの間欠3回投与で、P388白血病に
対して優れた延命効果を示した。
表−61KD−8344物質のP388白血病に対する
延命効果 使用動物: BDF、マウス、雄性 腫瘍の接種部位: 腹腔内(IXIO’個10.1m!
/マウス) 検体の投与部位; 腹腔内(0,2rn1/マウス)1
群の動物数 6匹 8344本:IKD−8344物質 4)急性毒性 BDF、7ウスに復腔内投与で、5 B/kg 1回投
与、又は2 mg/kg 1日1回連日5日間投与して
も死亡例は認められなかった。
延命効果 使用動物: BDF、マウス、雄性 腫瘍の接種部位: 腹腔内(IXIO’個10.1m!
/マウス) 検体の投与部位; 腹腔内(0,2rn1/マウス)1
群の動物数 6匹 8344本:IKD−8344物質 4)急性毒性 BDF、7ウスに復腔内投与で、5 B/kg 1回投
与、又は2 mg/kg 1日1回連日5日間投与して
も死亡例は認められなかった。
以上のように本発明のIKD−8344物質は、潰れた
抗@瘍活性を示し、抗腫瘍剤として有用である。以下、
IKD−8344物質を有効成分とする抗腫瘍剤につい
て述べる。
抗@瘍活性を示し、抗腫瘍剤として有用である。以下、
IKD−8344物質を有効成分とする抗腫瘍剤につい
て述べる。
IKD−8344物質の治療的利用
本発明の抗腫瘍剤は、経口及び非経口投与のいずれも使
用可能であり、経口投与する場合は、軟・硬カプセル剤
または錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、IiA溶剤、懸濁
剤として使用される。非経口投与する場合は、注射剤、
点滴剤、平削、乳剤、懸濁剤として、また軟膏剤、クリ
ーム剤、液剤、バッグ剤、テープ剤として、粘膜または
経皮吸収が維持できるような剤型で投与され得る。
用可能であり、経口投与する場合は、軟・硬カプセル剤
または錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、IiA溶剤、懸濁
剤として使用される。非経口投与する場合は、注射剤、
点滴剤、平削、乳剤、懸濁剤として、また軟膏剤、クリ
ーム剤、液剤、バッグ剤、テープ剤として、粘膜または
経皮吸収が維持できるような剤型で投与され得る。
本発明の有効成分の製剤化は、医薬的に許容し得る界面
活性剤、賦形剤、滑沢剤、佐剤及びその他を用いて適宜
行うことができ、固体、半固体、液体等の製剤を得るこ
とができる。さらに、安定化剤、着色剤及び香料を使用
してもよい。活性成分は、製剤中に、疾病の治療または
予防に十分な量で含有されている。
活性剤、賦形剤、滑沢剤、佐剤及びその他を用いて適宜
行うことができ、固体、半固体、液体等の製剤を得るこ
とができる。さらに、安定化剤、着色剤及び香料を使用
してもよい。活性成分は、製剤中に、疾病の治療または
予防に十分な量で含有されている。
この製剤を人間に使用する場合、静脈内、筋肉内、経口
または経皮投与により使用することが望ましい。投与量
は、対象腫瘍を有効に治療するに十分な債であり、腫瘍
の症状、投与経路、剤型などによって左右されるが、一
般に、経口投与の場合、1日当たり、約0.0001〜
2mg/kg体重の範囲で、その上限は好ましくは約0
.5 mg/kg体重シ?度であり、非経口投与の場合
、その上限は約1mg7kg体型埋度であり、好ましく
は約0.2 mg/kg体頃程度体重程度 以下の実施例及び製剤例は単に本発明の例示目的に提供
され、その範囲を限定するものではない。
または経皮投与により使用することが望ましい。投与量
は、対象腫瘍を有効に治療するに十分な債であり、腫瘍
の症状、投与経路、剤型などによって左右されるが、一
般に、経口投与の場合、1日当たり、約0.0001〜
2mg/kg体重の範囲で、その上限は好ましくは約0
.5 mg/kg体重シ?度であり、非経口投与の場合
、その上限は約1mg7kg体型埋度であり、好ましく
は約0.2 mg/kg体頃程度体重程度 以下の実施例及び製剤例は単に本発明の例示目的に提供
され、その範囲を限定するものではない。
実1ち例
グルコース2.0g、可溶性数分1.Og、大豆粉LJ
、 5g、屹繰酵母0.4g、食塩0.2 g 、牛肉
エキス0.1g及びリン酸二カリウムO,OO5gを含
む液体培地(90mI!、pH8,5)を50〇−容坂
ロフラスコに入れ、120℃で20分間高圧滅菌した。
、 5g、屹繰酵母0.4g、食塩0.2 g 、牛肉
エキス0.1g及びリン酸二カリウムO,OO5gを含
む液体培地(90mI!、pH8,5)を50〇−容坂
ロフラスコに入れ、120℃で20分間高圧滅菌した。
滅菌後、別に高圧滅菌した10%炭酸ナトリウム水溶液
を10d加え、最終pHを約lOとした。この培地に前
記8344株[@工研菌寄第10063号」の斜面培養
物の1白金耳を接種し、振幅7 c+n、回転数14
Orpmの往復式振盪機上28℃で96時間振盪培養し
た。この培養液1−を、前記培地100−を含む坂ロフ
ラスコ40本に連醸し、28℃で72時間培養した。
を10d加え、最終pHを約lOとした。この培地に前
記8344株[@工研菌寄第10063号」の斜面培養
物の1白金耳を接種し、振幅7 c+n、回転数14
Orpmの往復式振盪機上28℃で96時間振盪培養し
た。この培養液1−を、前記培地100−を含む坂ロフ
ラスコ40本に連醸し、28℃で72時間培養した。
得られた培養液は毎分9500回転で10分間遠心し、
培養上清と菌体に分け、培養上清は半量の酢酸エチルで
3回抽出した。菌体は95%含水アセトンで抽出後、濃
縮し、同様に酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出液
を合し、濃縮乾固後、得られた油状物質をシリカゲル(
150g)を用いたカラムクロマトグラフィーにかけた
。あらかシメクロロホルム+5ooy、ついで//四ロ
ホ711、:メタノール混液(30: l)1500m
l!で洗浄したカラムに上記油状物質をかけ、クロロホ
ルム:メタノール混液(10:1)で溶出した。活性区
分を濃縮し、粗物質(307mg)を得た。
培養上清と菌体に分け、培養上清は半量の酢酸エチルで
3回抽出した。菌体は95%含水アセトンで抽出後、濃
縮し、同様に酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出液
を合し、濃縮乾固後、得られた油状物質をシリカゲル(
150g)を用いたカラムクロマトグラフィーにかけた
。あらかシメクロロホルム+5ooy、ついで//四ロ
ホ711、:メタノール混液(30: l)1500m
l!で洗浄したカラムに上記油状物質をかけ、クロロホ
ルム:メタノール混液(10:1)で溶出した。活性区
分を濃縮し、粗物質(307mg)を得た。
この粗物質を少量のメタノールに溶かし、メタノールで
調製したセファデックスLH−20のカラム(2,8c
mX 80cm)にかけ、メタノールで溶出した。溶出
液は8dずつ分取し、活性分画38から45までを隼め
、濃縮乾固し、ここにヘキサンを加えて抽出した。ヘキ
サン可溶分をア七トン2rnlに溶かし、o、 a o
i規定塩酸2mlを加えて、5℃で30分間放置して
生じた沈澱をガラスフィルターで濾取し、冷水で洗浄後
乾燥して、IKD8344物質の精製粉末54.9 m
gを得た。製剤例1 (注射、点滴剤) IKD−8344物質50mgを含有すルヨうに粉末ブ
ドウ糖5gを加えてバイアルに無菌的に分配し、密封し
たうえ、窒素、ヘリウム等の不活性ガスを封入して冷暗
所に保存する。使用前に0゜85%生理的食塩水100
−を添加して静脈内注射剤とし、1日1〜10(lt7
!を症状に応じて静脈内注射または点滴で投与する。
調製したセファデックスLH−20のカラム(2,8c
mX 80cm)にかけ、メタノールで溶出した。溶出
液は8dずつ分取し、活性分画38から45までを隼め
、濃縮乾固し、ここにヘキサンを加えて抽出した。ヘキ
サン可溶分をア七トン2rnlに溶かし、o、 a o
i規定塩酸2mlを加えて、5℃で30分間放置して
生じた沈澱をガラスフィルターで濾取し、冷水で洗浄後
乾燥して、IKD8344物質の精製粉末54.9 m
gを得た。製剤例1 (注射、点滴剤) IKD−8344物質50mgを含有すルヨうに粉末ブ
ドウ糖5gを加えてバイアルに無菌的に分配し、密封し
たうえ、窒素、ヘリウム等の不活性ガスを封入して冷暗
所に保存する。使用前に0゜85%生理的食塩水100
−を添加して静脈内注射剤とし、1日1〜10(lt7
!を症状に応じて静脈内注射または点滴で投与する。
製剤例2(錠剤)
以下の灰分組成で大入用錠剤100個を調製した。
AI
IKD−8344物lR2,0g
乳 糖 17
.94gヒドロキシプロピルセルロース 0.06g
ステアリン酸マグネシウム 0.2gCB) 酢酸フタル酸セルロース 0.6gヒドロキシ
プロピルメチル 0.6 gセルロースフタ
レート 〔A〕の成分をとり、よく混合し、これを直接加圧する
か、またはよく練合した後、押し出し型製粒機のスクリ
ーンを通して頚粒成形を行い、十分乾燥後、加圧して錠
剤を調製した。
.94gヒドロキシプロピルセルロース 0.06g
ステアリン酸マグネシウム 0.2gCB) 酢酸フタル酸セルロース 0.6gヒドロキシ
プロピルメチル 0.6 gセルロースフタ
レート 〔A〕の成分をとり、よく混合し、これを直接加圧する
か、またはよく練合した後、押し出し型製粒機のスクリ
ーンを通して頚粒成形を行い、十分乾燥後、加圧して錠
剤を調製した。
更に、必要に応じて成形した錠剤によく溶解したCB)
の基剤を被覆して腸溶性錠剤とする。
の基剤を被覆して腸溶性錠剤とする。
製剤例3 (カプセル剤)
以下の成分で大人用カプセル剤100個を調製した。
[A]
IKD−8344物質 2.Og乳
糖 10.46gヒ
ドロキシプロピルセルロース 0.04g〔B〕 酢酸フタル酸セルロース 1.0gヒドロキシ
プロピルメチル 1.0gセルロースフタレート 上記の〔A)成分をとり、よく混合した後、常法に従っ
て粒状に成形し、これをよく乾燥して篩別し、カプセル
用に適した顆粒剤とし、これをカプセルに充填してカプ
セル剤を調製した。更に必要に応じ、このI¥粒剤を浮
遊流動させながら溶解したCB)の基剤を被覆し、腸溶
性の顆粒剤として、これをカプセルに充填して腸溶性カ
プセル剤とする。
糖 10.46gヒ
ドロキシプロピルセルロース 0.04g〔B〕 酢酸フタル酸セルロース 1.0gヒドロキシ
プロピルメチル 1.0gセルロースフタレート 上記の〔A)成分をとり、よく混合した後、常法に従っ
て粒状に成形し、これをよく乾燥して篩別し、カプセル
用に適した顆粒剤とし、これをカプセルに充填してカプ
セル剤を調製した。更に必要に応じ、このI¥粒剤を浮
遊流動させながら溶解したCB)の基剤を被覆し、腸溶
性の顆粒剤として、これをカプセルに充填して腸溶性カ
プセル剤とする。
本発明の新規抗生物質IKD−8344物質は低毒性で
、すぐれた抗腫瘍活性を有している。
、すぐれた抗腫瘍活性を有している。
第1図は、IKD−8344物質の赤外線吸収スペクト
ルを示す図面であり、第2図は、IKD−8344物質
の 1H核磁気共鳴スペクトルを示す図面であり、第3
図はrKD−8344物質の3C核磁気共鳴スペクトル
を示す図面である。 1、$件の表示 昭和63年特許願第159948号 ・・・・・・達成される。”を次のとおり訂正する。 「 本発明の目的は、下記の式で表される新規抗生物質
IKD−8344物質により達成される。 3、補正をする者 事件との関係 株式会社 4、代 7、補正の内容 3゜ 4、 同第26頁4行の“推定される。”を「推定され、更に
検討の結果、前述の構造式を有することが明らかとなっ
た。」と訂正する。 同第34頁11行〜15行の“あらかじめ・・・・・・
溶出した。′を次のとおり訂正する。 「カラムに上記油状物質をかけ、クロロホルム!500
d、ついでクロロホルム:メタノール混液(30:1)
1500−で洗浄後、クロロホルム:メタノール混液(
10:l)で溶出した。」 特許請求の範囲 (1) 下記の式で表される抗生物質IKD−834
4物質。 (2) アルカロミセス(Alcalomyces)
属に属する抗生物質IKD−8344物質生産菌を培養
し、その培養物から抗生物質I K D −8344物
質を分離、採取することを特徴とする抗生物質IKD−
8344物質の製造法。 (3) アルカロミセス・エスピー・Nα8344(
Alcalomycas sp、 Nα8344)。 (4) 抗生物質IKD−8344物質を有効成分と
して含有することを特徴とする抗腫瘍剤。 −/ /
ルを示す図面であり、第2図は、IKD−8344物質
の 1H核磁気共鳴スペクトルを示す図面であり、第3
図はrKD−8344物質の3C核磁気共鳴スペクトル
を示す図面である。 1、$件の表示 昭和63年特許願第159948号 ・・・・・・達成される。”を次のとおり訂正する。 「 本発明の目的は、下記の式で表される新規抗生物質
IKD−8344物質により達成される。 3、補正をする者 事件との関係 株式会社 4、代 7、補正の内容 3゜ 4、 同第26頁4行の“推定される。”を「推定され、更に
検討の結果、前述の構造式を有することが明らかとなっ
た。」と訂正する。 同第34頁11行〜15行の“あらかじめ・・・・・・
溶出した。′を次のとおり訂正する。 「カラムに上記油状物質をかけ、クロロホルム!500
d、ついでクロロホルム:メタノール混液(30:1)
1500−で洗浄後、クロロホルム:メタノール混液(
10:l)で溶出した。」 特許請求の範囲 (1) 下記の式で表される抗生物質IKD−834
4物質。 (2) アルカロミセス(Alcalomyces)
属に属する抗生物質IKD−8344物質生産菌を培養
し、その培養物から抗生物質I K D −8344物
質を分離、採取することを特徴とする抗生物質IKD−
8344物質の製造法。 (3) アルカロミセス・エスピー・Nα8344(
Alcalomycas sp、 Nα8344)。 (4) 抗生物質IKD−8344物質を有効成分と
して含有することを特徴とする抗腫瘍剤。 −/ /
Claims (4)
- (1)下記の理化学的性質を有することを特徴とする新
抗生物質IKD−8344物質。(イ)形状及び色: 白色粉末。 (ロ)分子量(FAB−MS): m/z845(M+H)^+ m/z867(M+Na)^+ (ハ)分子式: C_4_8H_7_6O_1_2 (ニ)元素分析: 炭素:68.52%水素:9.08%窒素:0% (ホ)融点:133〜136℃ (ヘ)比旋光度: 〔α〕^1^7_D=+40.2°(c=1.0、メタ
ノール) (ト)溶解性: 易溶:酢酸エチル、メタノール、エーテル 可溶:ヘキサン、石油エーテル 不溶:水 (チ)呈色反応: 陽性:10%硫酸/メタノール、ヨード蒸気陰性:エー
ルリッヒ反応、オルシノール反応及びニンヒドリン反応 (リ)赤外部吸収スペクトル: (KBr錠剤中の主な極大値) 2990、2950、2900、1740、1710、
1460、1415、1380、1335、1300、
1270、1230、1180、1140、1080、
1000、970、940、900、815cm^−^
1(ヌ)^1^3C核磁気共鳴スペクトル(CDCl_
3)δ(ppm):10.9、13.8、14.4、2
1.3、29.5、29.7、30.8、30.9、3
2.2、34.0、36.3、41.2、45.6、4
5.7、53.4、72.3、74.8、75.0、7
5.3、79.6、80.1、80.6、175.2、
212.0 - (2)アルカロミセス(Alcalomyces)属に
属する抗生物質IKD−8344物質生産菌を培養し、
その培養物から新抗生物質IKD−8344物質を分離
、採取することを特徴とする新抗生物質IKD−834
4物質の製造法。 - (3)アルカロミセス・エスピー・No.8344(A
lcalomycessp.No.8344)。 - (4)抗生物質IKD−8344物質を有効成分として
含有することを特徴とする抗腫瘍剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP63159948A JPH029382A (ja) | 1988-06-28 | 1988-06-28 | 新抗生物質ikd−8344物質及びその製造法並びにこれを有効成分とする抗腫瘍剤 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP63159948A JPH029382A (ja) | 1988-06-28 | 1988-06-28 | 新抗生物質ikd−8344物質及びその製造法並びにこれを有効成分とする抗腫瘍剤 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH029382A true JPH029382A (ja) | 1990-01-12 |
Family
ID=15704657
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP63159948A Pending JPH029382A (ja) | 1988-06-28 | 1988-06-28 | 新抗生物質ikd−8344物質及びその製造法並びにこれを有効成分とする抗腫瘍剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH029382A (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004039046A3 (en) * | 2002-10-22 | 2004-06-24 | Sony Ericsson Mobile Comm Ab | Battery supply for headset system |
JP2008169929A (ja) * | 2007-01-12 | 2008-07-24 | Toyota Motor Corp | 溶栓 |
JP2019064973A (ja) * | 2017-10-03 | 2019-04-25 | 学校法人 愛知医科大学 | No産生抑制剤及び固形腫瘍に対する転移・浸潤抑制剤 |
-
1988
- 1988-06-28 JP JP63159948A patent/JPH029382A/ja active Pending
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004039046A3 (en) * | 2002-10-22 | 2004-06-24 | Sony Ericsson Mobile Comm Ab | Battery supply for headset system |
JP2008169929A (ja) * | 2007-01-12 | 2008-07-24 | Toyota Motor Corp | 溶栓 |
JP2019064973A (ja) * | 2017-10-03 | 2019-04-25 | 学校法人 愛知医科大学 | No産生抑制剤及び固形腫瘍に対する転移・浸潤抑制剤 |
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