JPH0267272A - 薬理活性のあるベンゾイミダゾール誘導体 - Google Patents

薬理活性のあるベンゾイミダゾール誘導体

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JPH0267272A
JPH0267272A JP1173174A JP17317489A JPH0267272A JP H0267272 A JPH0267272 A JP H0267272A JP 1173174 A JP1173174 A JP 1173174A JP 17317489 A JP17317489 A JP 17317489A JP H0267272 A JPH0267272 A JP H0267272A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、構造式 （式中、 ｎは、０まｔ；はｌであり、 ｍは、０または１〜５の整数であり（但し、ｎがＯの場
合、ｍは２〜５の整数である）、Ｘは、ベンジル、フル
オロベンジル、アルコキシアルキルおよびテトラヒドロ
フルフリルから成る群より選択される基であり、 Ｒ＋およびＲ８は、各々が、１〜４個の炭素原子を有す
る飽和または不飽和のアルキル基であるか、または、両
者は隣接する窒素原子と一緒になって、場合によっては
、置換された複素環式環、特に、ピロリジンおよびピペ
リジンから選択される、場合によっては置換された複素
環式環を形成する） を有する化合物に属する新規なベンゾイミダゾール誘導
体および、その相当する無毒性で薬学的に許容しうる適
当な酸との酸付加塩に関する。
式（１）の化合物は、ｏ−７二二レンジアミンを出発物
質として、加温条件下、適当な憩ＨＯＯＣ−Ａｎ−（Ｃ
Ｈｇ）ｍ−ＮＲ＋Ｒｘ　Ｃ式中、Ａ、ｎ％　ｍ％Ｒｔお
よびＲ２は、上記で定義したとおりである。）と反応さ
せ、次いで得られたベンゾイミダゾール（ｎ）を、アル
カリ性雰囲気中、適当な有機溶媒の存在下、適当なハラ
イドＨａｌＸ　（式中、Ｈａｌは、好ましくは塩素また
は臭素原子であり、モしてＸは、上記した意味を有する
）で処理することにより容易に得られる。
この方法を以下の略図で示す。
反応ａ）は高温で、一般には、１３０−１９０’０の範
囲内の温度で行なわれ、一方、反応ｂ）は低温で、一般
には、３０〜７０℃の範囲内の温度で、適当な非プロト
ン性溶媒、好ましくはＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中
、そして、水素化ナトリウムの存在下で達成される。
中間体生成物（Ｉ［）および最終生成物（ｒ）は、共に
無毒性で、適当な薬学的に許容しうる塩、例えば、フマ
ル酸、マレイン酸およびコハク酸を用いて得られる塩と
して有効に単離されうる。
化合物（Ｉ）は、特に経口経路によって示される興味あ
る抗ヒスタミン活性を有することが証明された。
本発明の化合物の抗ヒスタミン活性は、ヒスタミンで誘
発される死亡率における効果およびＨ１ヒスタミン作働
性受容体に対する親和性および、ナトリウムベンドパル
ビタールで誘発される睡眠時間間隔における効果を研究
して評価した。試験は以下の方法に従って行なった。
ヒスタミンで誘発される死亡率における効果本試験は、
Ｒｏｍｅｒ　　Ｄ、　　らによる方法（Ｍｅｄ。
Ｗｅｌｔ　　１７．　７９１．　１９６６）に従って、
体重が３５０〜４５０ｇの金網式ケージ内に入れた雄の
自モルモット（Ｄｕｎｋ　１ｎ−Ｈａｒ　ｔ　１ｅｙ）
を２４時間空腹の状態で、水は自由に与えた後行なった
。
供試化合物を、０．５％カルボキシメチルセルロースに
溶解し、動物に経口的に投与し、６０分後、その動物を
１．２５ＩＩＩｇ／ｋｇのヒスタミンニ塩酸塩の食塩水
溶液を用いて、静脈内的に処置した。
ヒスタミン溶液のみを投与したコントロールの動物は、
１００％の死亡率を示した。
ヒスタミンで誘発される死亡率の５０％を阻止すること
ができる化合物の量に相当するＬＤ０値を求めた。ＥＤ
Ｉ。値の評価は、′プロビット′法（Ｆｉｎｎｅｙ　Ｄ
、　Ｊ、＋“５ｔａｔｉｓｔｉｃａｌ　ｍｅｔｈｏｄ　
ｉｎ　ｂｉ−ｏｌｏｇｉｃａｌ　ａｓｓａｙ”　ｐｇ、
　５１Ｌ　１９５７）を適用して行なった。
Ｈ，ヒスタミン作動性受容体に対する親和性の評価 Ｈ，ヒスタミン作動性受容体に対する供試化合物の親和
性は、Ｔｒａｕｂらによる方法（Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｌ。
Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、、　７５．６２９０．１９７８）
を少し変形させた方法に従って、“全体として”（ｉｎ
　ｔｏｔｏ）ラットの脳のホモジエネート中の３Ｈメビ
ラミンに対して異なる濃度で得られた変位曲線によって
評価された。
インキュベーションは、２１１１Ｍの１Ｈメピラミンお
よび１．５１９の大脳タンパク質の存在下、最終容量が
ｌ＋ｉ（１の５０ｍＭ　Ｎａ／　Ｋホスフェート緩衝液
（ＰＨ７，５）中、２５℃で１５分間行なった。
供試化合物を、ホスフェート緩衝液またはその最終濃度
が０．５％であるジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中
に溶解した。インキュベーションは、０．１％ポリヱチ
レンイミン（ＰＥＩ）を用いる、前もって浸されたガラ
スファイバーＧＦ／Ｂフィルターを通する過によって終
結させた。フィルターによってトラップされた放射能を
液体シンチレーションによって計測した。
ベンドパルビタールで誘発される睡眠時間間隔における
効果 本試験は、Ｔｕｒｎｅｒによる方法（Ｓｃｒｅｅｎｉｎ
ｇ　Ｍｅ−ｔｈｏｄｓ　ｉｎ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇ
ｙ、　Ａｃａｄ、　Ｐｒｅｓｓ＋　ｐｇ　７Ｌ１９６５
）に従って、体重が２０〜２４ｇの雄の５ｗ１ｓｓ−Ｎ
ｏｓ　（Ｎｏｓｓａｎ、　Ｃｏｒｒｅｚｚａｎａ、　Ｍ
ｉｌａｎｏ）マウスを、１８時間空腹にさせた後、行な
った。睡眠は４０ｍｇ／ｋｇのナトリウムベンドパルビ
タールの腹腔内投与により誘発された。昏睡の始まりは
、動物があお向けになり、その体をまっすぐにする反射
作用を失なった瞬間とみなした。昏睡の終わりは、動物
がこのような反射作用を回復した瞬間とみなした。
担体または供試化合物は、ベンドパルビタール投与の３
０分前に腹腔内的に投与した。
得られたデータを、コントロール動物群に比較して、処
置動物の睡眠時間増加％として表わした。
ＥＤ＋ｏ。値は、コントロール群に比較して、その睡眠
時間を２倍にするのに必要な供試化合物の濃度を示すも
のであると評価した。
致死用量、。（ＬＤ、。）は、それぞれ、体重が１８〜
２０９の５ｗ１ｓｓ−Ｎｏｓ（Ｎｏｓｓａｎ、　Ｃｏｒ
ｒｅｚｚａｎａ、　Ｍｉｌａｎｏ）マウスを用いて評価
した。動物を各々、１０匹（雄５四十雌５匹）の群に分
け、１８時間空腹の状態で水を自由に与えて、金網式ケ
ージ内に入れた。化合物（Ｉ）を、水に溶解し、または
、０．５％カルボキシメチルセルロース中に懸濁し、そ
して、腹腔内的に動物に投与した（１０＋ｍ１２／ｋｇ
＞。６時間以内に供試動物において生じた死亡率を書き
留めた。６時間経過後、動物に食い尽くさせて実験の最
後とし、それは１４日間続いた。この期間中、すべての
有毒な徴候および生じた死亡率を書き留めた。
試験期間中、死亡した動物および、最後に犠牲にした動
物を、その主要器官の肉眼観察のために解剖した。実験
データをＸ２方法を用いて統計学的に比較し、そしてＬ
Ｄ、。値は“プロビット”方法により外挿して得た。
幾つかの代表的な化合物（Ｉ）について試験を行ない、
良く知られた抗ヒスタミン性化合物チルフェナジンと比
較して評価を行なって得られたデータを以下の表に示す
。
治療投与として、本発明の化合物は、経口または非経口
投与に好適な、有機または無機の固体または液体の賦形
剤のような薬学的に許容し得る担体と混合して、該化合
物を含有する製剤の形態で使用される。本発明の化合物
は、これらの製剤中に遊離の塩基または、その非毒性の
酸付加塩の形態で含有されてもよい。これらの酸付加塩
を製造するのに用いられる無機酸としては、例えば、塩
酸または硫酸が挙げられる。
用いられる有機酸としては、例えばマレイン酸、フマル
酸およびコハク酸が挙げられる。製剤は、カプセル剤、
錠剤、糖衣錠のような固形状で、または、液剤、懸濁剤
または乳剤のような液状であってもよい。所望ならば、
上記製剤中に、安定化剤および他の一般に使用される添
加剤のような補助物質または、本発明の化合物と一緒に
投与するのに適した、他の治療的に活性な剤を含有して
もよい。本発明の投与量は、その投与方法、さらにその
患者の年令および症状に依存して変化するであろう。
以下の実施例を用いて、本発明の詳細な説明するがこれ
らに限定されるものではない。
実施例　１ ｌ−（２−エトキシエチル’）−２−（３−ジメチルア
ミノプロピル）ベンゾイミダゾール１０９の４−ジメチ
ルアミノ酪酸塩酸塩を６．４５９のＯ−フ二二レンジア
ミンと共に融解するまで加熱し、次いで冷却し、１５０
＋ｘＱの水をそれに加えた。溶液をジクロロメタンで洗
浄し、アルカリ性とし、次いでジクロロメタンで抽出し
た。
抽出物を合一し、木炭上でろ過し、硫酸ナトリウム上で
無水とし、そして蒸発乾固した。濃厚な油状物の赤味が
かった残留物が得られ、これヲ２００１１Ｑのジエチル
エーテルと共に摩砕して、２−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）ベンゾイミダゾール５．８ｇを得た。融点１１
７〜１１９℃Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ＩＩ
ＩＱ中の６ｇの２−（３−ジメチルアミノプロピル）ベ
ンゾイミダゾールを、１．８ｇの６０％水素化ナトリウ
ムを用いて処理し、混合物を６０℃まで加温し、そして
、４ｇの２−エトキシエチルクロライドをそれに加えた
。それを、６０℃で５時間維持し、次いで水中に注ぎ込
み、ジエチルエーテルで抽出し、そして抽出物を完全に
水で洗浄し、木炭上でろ過し、硫酸ナトリウム上で無水
となし、蒸発乾固した。残留物を、クロロホルム：メチ
ルアルコール（９：１）を溶離剤とするシリカゲルカラ
ム上のクロマトグラフィーにて処理して１−（２−エト
キシエチル）−２−（３−ジメチルアミノプロピル）ベ
ンゾイミダゾールを得た。
元素分析値　ＣＬ＠Ｈ２ＧＮ３０としてＣ％　　６％　
　Ｎ％ 計算値：　　６９．７８　　９．１５　　１５．２６実
測値：　　７０．１１　　９．３０　　１５．００実施
例２〜１３ 上記記載の方法に従って操作を行なうことにより、以下
の化合物を製造した。
実施例　２ ｌ−（２−エトキシエチル）　−２−（５−ジメチルア
ミノバレリル）ベンゾイミダゾール出発物質：２−（５
−ジメチルアミノバレリル）ベンゾイミダゾール（融点
１１７〜１１９℃）及び２−エトキシエチルクロライド 元素分析　Ｃｒ　ａ　Ｈ！　Ｉ　Ｎ　ｓ　ＯとしてＣ％
　　６％　　Ｎ％ 計算値：　　７１．２５　　９．６３　　１３．８５実
測値：　　６９．９３　　９．７４　　１３．７２実施
例　３ ｌ−（２−エトキシエチル）−２−（３−ピペリジン−
１−イルプロピル ル（油状物として） 出発物質：２−（３−ピペリジン−１−イルプロピル）
ベンゾイミダゾール（融点９７〜１０２℃）及び２−エ
トキシエチルクロライド 元素分析　ｃ＋ｓＬｓＬｏとして Ｃ　％　　６％　　Ｎ％ 計算値：　　７２．３４　　　９．２７　　　１３．３
２実測値：　　７２．４７　　　９．３５　　　１３．
２１実施例　４ １−（２−エトキシエチル）−２−（４−ピペリジン−
ｌ−イルブチル）ベンゾイミダゾール（油状物として） 出発物質：２−＜４−ピペリジン−１−イルブチル）ベ
ンゾイミダゾール（融点１４６〜１４８℃）及び２−エ
トキシエチルクロライド 元素分析　Ｃ２。Ｈ３．Ｎ３０として Ｃ　％　　６％　　Ｎ　％ 計算値：　　７２．９１　　　９．４８　　　１２．７
５実測値：　　７３．１２　　　９．５４　　　１２．
６８１−ベンジル−２−（３−ジメチルアミノプロピル
）ベンゾイミダゾール（融点１２１−１２２℃／７マル
酸塩として） 出発物質：２−（３−ジメチルアミノプロピル）ベンゾ
イミダゾール及びベンジルクロライド実施例　６ １−（４−フルオロベンジル）　−２−　（３−ジメチ
ルアミノプロピル）ベンゾイミダゾール（油状物として
） 出発物質：２−（３−ジメチルアミノプロピル）ベンゾ
イミダゾール及びｐ−フルオロベンジルクロライド 元素分析　Ｃ＋ｓＨｚ＊ＮｓＦとして Ｃ　％　　６％　　Ｎ　％　　Ｆ％ 計算値：　　７３．２８　　７．１２　　１３．４９　
　６．１０実測値：　　７３．４０　　７．１８　　１
３．３５　　６．２０実施例　７ 実施例　５ １−テトラヒドロフルフリル−２−（３−ジメチルアミ
ノプロビル）ベンゾイミダゾール（油状物として） 出発物質：２−（３−ジメチルアミノプロピル）ベンゾ
イミダゾール及びテトラヒドロフルフリルブロマイド 元素分析　Ｃｌ　？Ｈ□ＮＳＯとして ０％　　６％　　Ｎ　％ 計算値：　　７１．０５　　　Ｂ、７７　　１４．６２
実測値：　　７０．８８　　８．９０　　１４．５８実
施例　８ ｌ−（２−エトキシエチル）−２−（４−ジメチルアミ
ノブチル）ベンゾイミダゾール（油状物として） 出発物質：２−（４−ジメチルアミノブチル）ベンゾイ
ミダゾール（融点１０４〜１０６℃）及び２−エトキシ
エチルクロライド 元素分析　ＣＩｙ　Ｈｔ　ｖ　Ｎ　ｓ　ＱとしてＣ％　
　　　６％　　　　Ｎ　％ 計算値：　　７０．５５　　９．４０　　１４．５２実
測値：　　７０．１２　　９．３２　　１４．６１実施
例　９ ｌ−（２−エトキシエチル）−２−（２−ジメチルアミ
ノエチル）ベンゾイミダゾール出発物質：２−（２−ジ
メチルアミノエチル）ベンゾイミダゾール（融点１２８
〜１３０℃）及び２−エトキシエチルクロライド 元素分析　Ｃｌ５Ｈ＊５ＮｓＯとして Ｃ％　　６％　　Ｎ　％ 計算値：　　６８．９３　　８．８７　　１６．０８実
測値：　　６９．１５　　８．８０　　１５．９４実施
例　１０ １−（２−エトキシエチル）−２−（３−ジエチルアミ
ノプロピル）ベンゾイミダゾール（油状物として） 出発物質：２−（３−ジエチルアミノプロピル）ベンゾ
イミダゾール及び２−エトキシエチルクロライド 元素分析　Ｃ＋５ＨｔｓＮｓＯとして ０％　　６％　　Ｎ　％ 計算値：　　７１．２５　　９゜６３　　１３．８５実
測値：　　７１．４０　　９．６０　　１３．９１実測
値　１１ １−（２−エトキシエチル）−２−（３−ピロリジン−
１−イルプロピル）ベンゾイミダゾール（油状物として
） 出発物質：２−（３−ピロリジン−イルプロピル）ベン
ゾイミダゾール及び２−エトキシエチルクロライド 元素分析　Ｃｌ５ＨｔｓＮｓＯとして Ｃ％　　　　６％　　　　Ｎ　％ 計算値：　　７１．７２　　９．０３　　１３．９４実
測値：　　７１．５４　　９．１５　　１４．１０１−
（２−エトキシエチル”）−２−（３−ジアリルアミノ
プロピル）ベンゾイミダゾール出発物質：２−（３−ジ
アリルアミノプロピル）ベンゾイミダゾール及び２−エ
トキシエチルクロライド 元素分析　Ｃ３゜ＨｚｓＮｓＯとして Ｃ％　　　　６％　　　　Ｎ　％ 計算値：　　７３．３６　　８．９３　　１２．８３実
測値：　　７２．９４　　８．７７　　１２．８１実施
例　１３ １−（２−エトキシエチル）−２−（１−メチル−２−
ジメチルアミノエチル）ベンゾイミダゾール 出発物質：　２−　（１−メチル−２−ジメチルアミノ
エチル）ベンゾイミダゾール（融点１６８〜１７０℃）
及び２−エトキシエチルクロライド元素分析　Ｃｌ５Ｈ
＊５ＮｓＯとして 実施例　１２ Ｃ ％ Ｈ％ ％ 計算値： ６９．７８ ９．１５ １５．２６ 実測値： ６９．５２ ８．９８ １５．４４

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 Ａは、▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式
    、化学式、表等があります▼であ り、 ｎは、０または１であり、 ｍは、０または１〜５の整数であり（但し、ｎが０の場
    合、ｍは２〜５の整数である）、Ｘは、ベンジル、フル
    オロベンジル、エト キシエチル、アリルオキシエチルおよびテトラヒドロフ
    ルフリルから成る群より選択される基であり、 Ｒ＿１およびＲ＿２は、各々が、１〜４個の炭素原子を
    有する飽和または不飽和のアルキル基であるか、または
    、両者は隣接する窒素原子と一緒になって、ピロリジン
    およびピペリジンから選択される複素環式環を形成する
    ） を有するベンゾイミダゾール誘導体およびその相当する
    無毒性で薬学的に許容しうる適当な酸との酸付加塩。 ２）Ｒ＿１およびＲ＿２は、各々がメチル基である請求
    項１記載のベンゾイミダゾール誘導体。 ３）Ｒ＿１およびＲ＿２は、隣接する窒素原子と一緒に
    なってピロリジン環を形成する請求項１記載のベンゾイ
    ミダゾール誘導体。 ４）１−（２−エトキシエチル）−２−（３−ジメチル
    アミノプロピル）ベンゾイミダゾール。 ５）１−ベンジル−２−（３−ジメチルアミノプロピル
    ）ベンゾイミダゾール。 ６）１−（４−フルオロベンジル）−２−（３−ジメチ
    ルアミノプロピル）ベンゾイミダゾール。 ７）１−（２−エトキシエチル）−２−（２−ジメチル
    アミノエチル）ベンゾイミダゾー ル。 ８）治療的に活性な量の、１種またはそれ以上の請求項
    １〜７に記載の化合物を、適当な薬学的に許容しうる希
    釈剤と混合して含有する医薬組成物。
JP1173174A 1988-07-07 1989-07-06 薬理活性のあるベンゾイミダゾール誘導体 Granted JPH0267272A (ja)

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IT8821271A IT1226100B (it) 1988-07-07 1988-07-07 Derivati benzimidazolici farmacologicamente attivi.

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Publication Number Publication Date
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