JPH0256422A - 静脈性血栓症の予防または軽減用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は静脈性血栓症の予防または軽減用組成物、更に
詳しくは、トロンボキサンＡ２レセプタ拮抗剤と抗凝血
剤のヘパリンを併用して成り、両成分の相乗効果により
、哺乳動物の深静脈＋ｆＩｌ栓症（ＤＶＴ）および／ま
たは肺塙栓症を予防または軽減させる組成物に関する。

トロンボキサンＡ２レセプタ拮抗剤の動脈血栓症への使
用はよく知られているが、その静脈性血栓症への適用お
よびヘパリンとの併用は未だ確立されていない。抗凝血
剤ヘパリンは静脈血ｌｙｆを予防する選択薬であるが、
＠脈循環での効果は極めて少ない。同様に、アスピリン
や池の抗血小板も動脈血栓症を防止するが、−役に静脈
性血栓症に対して効果はない。この二分効果は、血管樹
（ｔｒｅｅ）の静脈および動脈腕（ａｒｍ）の血！ＪＦ
形成機構の重要な相違に基づくためである。動脈面断（
白色血栓）は主に、血管損傷に応答してｌ疑果する血小
板から成る。静脈血餅（赤色Ｉｎ栓）の場合は、血流の
静止と凝固の活性化（血漿濃縮）が血管喝傷に結合して
、赤血球の鰻冨な塊を生成する点が異なる。このことは
、凝固が動脈血栓症に必然的に伴わず、あるいは血小板
が静脈＋ＩｎＩｎ酸形成能を有さないことをいっている
のではす（、ただインパクトの大きさが個々の場合で相
違するのである。

実際に、特に全股関節部の取峠え後のＤＶＴの予防のた
め、ヘパリンの使用に優る改良の余地がある〔ハンブソ
ンらのＬａｎｃｅｔ　、　２．７９５〜７９７頁、゛低
用計ヘパリンの股関節取替え形成術後の深静脈血栓症に
対する予防不全”、１９８５乍参照〕。血管損傷、血液
凝固および血行静止を含めて、静脈１ｍ餅形成に応答す
る個々のコンポーネントに対し選択的な桑刊を必要とす
るコンビネーション療法に関し、新しい治療方法が注目
されている。そこで、これらの３つのコンポーネントの
内２つを抑制すれは、ＤＶＴの予防６ｆ能性を最大化し
うろことが提案されている［コメロタらのＡｍ。

Ｊ、　Ｓｕｒｇｅｒｙ　、　１５０　　、　３９〜４４
頁、１術後の深静脈血栓症を予防するジヒドロエルゴタ
ミンとヘパリンの併用およびその作用機構°、１９８５
乍参照〕。ジヒドロエルゴタミンは１ｍ管作動薬で、血
液の貯留が潜在的血栓の危険となる場合に、静脈音を増
大して、血管の直行静止を減少するのに用いられている
。ジヒドロエルゴタミンはヘパリンと相乗作用して、手
術後のＤＶＴの発生を少なくすることがわかっている〔
カッカーらのＪＡＭＡ、２４１．３９〜４２頁、°術後
の深静脈血栓症の予防”、１９７９手参照１゜大きな腹
部、１胸部または骨盤の手術に付随するＤＶＴおよび肺
塙栓症のｔ防用として、ジヒドロエルゴタミンとヘパリ
ンをリドカインと組合せた併用剤が市販されている（サ
ンド社のＥｍｂｏｌｅｘ　）。

静脈性血栓症において、アスピリンとヘパリンの併用が
１９７０手代にわたって研究されていた。結果として見
込みのあるものが幾つがあるが〔ビナッツアーらのＴｈ
ｒｏｍ、　Ｒｅｓ、　、　１７　、１７７〜１８４　頁
、“低用滑ヘパリンとアセチルサリチル酸を同時に投与
することによる術後の血栓木枠１．百の予防”、１９８
０弔谷照〕、アスピリンの添加によって付随する出血合
併症がこの併用を不都合にする〔エツトらのＮｅｗ　Ｅ
ｎｇ、　Ｊ、　Ｍｅｄ、　、　２９８．１０９２頁、′
アスピリンとヘパリン併用の１α険”　１９７８乍参照
〕。これらの研究で、アスピリンの作用を消去できない
ことは、明らかに不利である。これに対し、トロンボキ
サンＡ２レセプタ拮抗剤である５Ｑ３０７４１の活性は
、静脈内投与を停止すると、急速に後退する。またアス
ピリンが５Ｑ３０７４１と比較した場合に効力が小ざい
ことに理論的な理由がある。ヒトの血小板を他のシクロ
オキシジエナーゼ抑制剤で処理すると、凝固活性の徴候
を示すことがわかる〔バロウクリンフエらのＢｒ、　Ｊ
、　Ｐ）＋ａｒｍａｃｏ１．　　、９２．１２９〜１３
２頁、°アラキドン酸代謝物質の凝固活性′、１９８７
手参照〕。これは、＋ｍ小仮アラキドン酸代謝の他の経
路への有基な作用によるものと思われる。かかるプロス
タシフリンを含む有利なプロスタグランジン傾の反応ま
たは抑制は、トロンボキサンＡ２レセプタ拮抗剤の場合
に期待できない。

またアスピリンは、大きな手術の場合に付随する肺塞栓
症に対しても有効であるＩ：　Ｊ、　Ｊ、ジエニングス
らのＪ、　Ｂｏｎｅ　Ｊｏｉｎｔ　Ｓｕｒｇｅｒｙ　、
　５８Ａ　。

９２６−９２８頁、１９７６手参照〕。

トロンボキサンＡ２レセプタ拮抗剤（たとえば５Ｑ３０
７４１および８Ｍ１３５０５）は、ラットの静脈性血栓
症をほぼ５０％に減少させることができるが、これはヘ
パリンを用いた場合の効果より小さく、かつかなり訓用
喰のＴ　ｘ　Ａ　２桔抗剤を必要とする。これらの理由
として、ＴｘＡ２　　レセプタ情抗剤単独では、ＤＶＴ
に対して治療上有益でないからである。

発明の構成と効果 本発明は、トロンボキサンＡ２レセプタ拮抗剤およびヘ
パリンから成ることを特徴とする咄乳勅物の、特に手術
後の深静ｖｋ面栓症（ＤＶＴ）および／または肺塞栓症
の？防または軽減用組成物を提供するものである。トロ
ンボキサンＡ２レセプタ拮抗剤をヘパリンと併用して投
与することにより、すなわち、ヘパリン療法と共に、１
閾（１α以ドの抗血栓喰のトロンボキサンＡ２レセプタ
拮抗剤を全身投与、たとえば経口投与、非経口投与、経
皮投与または吸入投与することにより、ヘパリンと相乗
的に作用して、静脈性血栓症を予防、治療または軽減す
ることができる。

本明細書で用いる「静脈性ｃｍｍ痒症とは、大きな腹部
、＠部または骨盤の手術に付随する深静脈血栓症および
／または肺塞栓症を指称する。

ＤＶＴの予防に対する一般的なヘパリンの低用酸は、８
または１２時間昨に投与されるｓｏｏ。

Ｕ（ＵはＵ、Ｓ、Ｐユニット）である［Ａｍｅｒｉｃａ
ｌＨｅａｒｔ　Ａｓ５ｏｃｉａｔｉｏｎ　、　”血栓症
に関する討論・、１９７１Ｅ参照〕。トロンボキサンＡ
２レセプタ拮抗剤とヘパリンを併用して用いると、それ
ぞれの酸は抗１ｍ栓活性に要求される潰より少ないレベ
ルで採用しうろことが認められる。すなわち、ヘパリン
の上記用量または好ましくは８〜１２時間毎の約１００
０〜５０００Ｕの低い閾値用着が選定され、この場合、
約０．０５〜３η／に９Ｚ時間、好ましくは約０．１〜
１η／匈／時間で使用するトロンボキサンＡ２レセプタ
拮抗剤と共に投与する。別法として、同等な活性または
それより低い活性をもつ低分子ヘパリンの使用も可能で
ある。

このように、トロンボキサ／Ａ２レセプタ拮抗剤とヘパ
リンの相乗効果により、両有効成分のそれぞれを閾値レ
ベル以ドの掛で用いて、優れた抗血栓効果を達成するこ
とができる。本発明組成物において、トロンボキサンＡ
２レセプタ拮抗剤とヘパリンの重滑比（１００〜２００
　Ｕ／製剤（１■））は約０．１　：　１〜５０　：　
１、好ましくは約０゜５＝１〜４：１の範囲で選定すれ
ばよい。

本明細書で用いる語句［トロンボキサンＡ２レセプタ拮
抗剤］とは、いわゆるトロンボキサンＡ２レセプタ拮抗
剤、トロンボキサンＡ　２　Ｇ＝　抗＊Ｉ　、トロンボ
キサンＡ２／プロスタグランジンエンドパーオキシド拮
抗剤、ＴＰ−レセプタ拮抗剤またはトロンボキサン拮抗
剤を包含し、１−リシ、トロンボキサン合成の抑制刈で
あって、トロンボキサンＡ２レセプタ伝達応答の拮抗剤
でない化合物は除く。

本発明で使用しうるトロンボキサンＡ２レセプタ拮抗剤
としては、ユニットマンのＵ、Ｓ、特許第４５３７９８
１号に開示の７−オキサビシクロヘプタンおよび７−オ
キサビシクロヘプテン化合物、特に（Ｉｓ−［１α、２
β（５Ｚ）、３β（Ｉ　Ｅ　、３Ｒ，４Ｓ）、４α〕〕
−７−［３−（３−ヒドロキシ−４−フエニル−１−ペ
ンテニル）−７−オキサビシクロ〔２、２、１〕ヘプト
−２−イル］−５−ヘテン酸；ナカネらのＵ、　Ｓ、特
許第４４１６８９６号に開示の７−オキサビシクロヘプ
タン置換アミ／−１０スタグランジン類縁体、特に（Ｉ
ｓ−［１α、２β（５Ｚ）、３β、４α］　］−７−［
３−［［２−（フェニルアミノ）カルボニル〕ヒドラジ
ノ〕メチル］−７−オキサビシクロ〔２、２、１〕ヘプ
ト−２−イル］−５−ヘプテン酸；ナカ不らのＵ、３．
１％許第４６６３３３６号に開示の７−オキサビシクロ
ヘプタン置換ジアミドプロスタグランジンＩＩＭ体、特
に〔Ｌ’Ｓ−［１β、２α（５Ｚ）、３α、４β１１−
７−［３−Ｃ［（（（１−オキぜへブチル）アミノ〕ア
セチル〕アミノ〕メチル〕−７−オキサビシクロ〔２゜
２．１〕ヘプト−２−イル〕−５−ヘプテン酸およびそ
の対応テトラゾール、および〔ＬＳ−（１＜α、２〈β
（Ｚ）、３＜β、４くα１１−７−［３−［［１：［（
４−シクロへ午シルー１−オキソブチル）アミノ〕アセ
チル］アミノ〕メチル］−７−オキサビシクロ〔２，２
，１１ヘプト−２−イル〕−５−ヘプテン酸；ウィッチ
らのＵ、Ｓ、％杵築４２５８０５８号に開示のフェノキ
シアルキルカルボン酸、特に４−［２−（ベンゼンスル
ファミド）エチル〕フェノキシ酢酸（ボアリンゲル・マ
ン／％イム社の８Ｍ１３１７７）；ウィッチらのＵ、Ｓ
、特許第４４４３４７７号に開示のス少ホンアミドフェ
ニルカルボン酸、％に４−（２−（４−１０ロベンゼン
スルホンアミド）エチル］フェニル酢酸（ボアリンゲル
・マンハイム社の８Ｍ１３５０５）；Ｕ、Ｓ、特許出１
頓第０６７１９９号（１９８７手６月２９日出願）に開
示のアリールチオアルキルフェニルカルボン酸、ｎＫ４
−（ａ−（（４−り０ロフエニル）スルホニル）プロピ
ル）ベンゼン酢酸が挙げられる。

またトロンボキサンＡ２レセプタ１吉***４ｊの（也の
具体例としては、これらに限どされるものではないが、
（Ｅ）−５−［、（［（ピリジニル）（３−トリフルオ
ロメチル）フェニル］メチレン〕アミン〕オキシ〕ペン
タン酸（ジャンセン・リサーチ・ラボラトリーズ社のＲ
６８０７０）；３−［１−（４−クロロフェニルメチル
）−５−フルオロ−３−メチルインドール−２−イル］
−２．２−ジメチルプロピオン酸（メルク−フロスト社
のＬ−６５，５２４０）　（Ｅｕｒ、　　Ｊ４’ｈａｒ
ｍａｃｏ１．．１３５（２１，１９３頁、１９８７手３
月１７日参照）；　５（Ｚ）−７−（［２，４，５−シ
ス］−４−（２−ヒドロキシフェニル）−２−トリフル
オロメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）ヘプテン
酸（ＩＣ１１８５２８２）　（Ｂｒ１ｔ、　Ｊ、　Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ、　９０　（Ｐｒｏｃ、　５ｕｐｐｌ）
、２２８Ｐ−Ａｂｓ、、１９８７手３月参照）、５（Ｚ
）−７−（２，２−ジメチル−４−フエニル−１，３−
ジオキサン−シス−５−イル］ヘプテン酸（ＩＣＩ　１
５９９９５　）　（Ｂｒｉｔ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ。

８６　（Ｐｒｏｃ、　５ｕｐｐｌ入　５ｏｓｐ−ＡｂＳ
、、１９８５手１２月参ｉ１１．口；Ｎ、Ｎ’−ビス（
７−（３−クロロベンゼンアミノスルホニル）　−１，
２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル）ジスルホニ
ルイミド（３）、１　１６　Ａｂｓ　、　１　１７Ａｂ
ｓ、１９８３手８月参照）；〔１α（Ｚ）−２β，５α
］−（→−７−［５−（［（１．１’−ビフェニル）−
４−イル〕メトキシ１−２−（４−モルホリニル）−３
−オキソシクロペンチル］ー４ーヘプテン酸（グラキソ
社のＡＨ２３８４８　）　（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ　
、７２（６１、１２０８頁．１９８５手１２月参照）；
グラキソ社゛のＧＲ３　２　１　９　１　（　Ｔｈｒｏ
ｍｂ．　Ｈａｅｍｏｓｔａｓ，　　５　８ｔｌ）、　１
８［ｊ１９８７年を照）；レバロルファンアリルブロミ
ド（サノフイ社のＣＭ３２１９１　）（ＬｉｆｅＳｃｉ
．、３１（２０　〜２１）、２２６１頁、１９８２弔１
１月１５日参照）　；　（　Ｚ，２−エンド−３−オキ
ソ−７−（３−アセチル−２−ビシクロ〔２、２、１〕
へブチル−５−へブタ−３２−エノン酸・４−フェニル
チオセミカルバゾン（ユニバーサル・ニシンバラのＥ　
Ｐ　Ｏ　９　２　）　（　Ｂｒｉｔ．　Ｊ．　Ｐｈａｒ
ｍｃｏｌ、、８４ｔ３１、５　９　５頁、１９８５手３
月参照）が挙げられる。

本発明組成物で治療を行う場合、有効成分であるトロン
ボキサンＡ２レセプタ拮抗剤をサル、イヌ、ネコ、ラッ
ト、ヒトなどの哺乳動物に対し、全身投与、たとえば経
口もしくは非経口投与または経皮投与することかできる
。すなわち、トロンボキサンＡ２レセプタ拮抗剤を経口
投与、静脈注射、肺動脈注射、動脈注射、経皮投与また
は吸入法などによって、約０．０５〜３η／に？、好ま
しくは約０．１〜１η／Ｋｔｉの初期用量で投与するこ
とができる。かかるトロンボキサン拮抗剤は、（１）ヘ
パリンの投与前、（２）ヘパリンと共に、または（３）
ヘパリンの投与後の数分以内に投与されてよい。

トロンボキサンＡ２レセプタ拮抗剤は、通常の剤形（た
とえば錠剤、カプセル剤、エリキシル剤または注射液）
で配合することができる。また、かかる剤形に、必要な
担体物質、賦形剤、滑剤、緩衝剤、抗菌剤、増量剤（た
とえばマンニトール）、酸化防止剤（たとえばアスコル
ビン酸または重亜硫酸ナトリウム）等を含ませてよい。

非経口剤形が好ましいが、経口、経皮およびエアゾール
剤形も全く同様に満足な結果が得られる。

かかる全身用配合物に関して、１日当り約０．５〜２５
００η、好ましくは約５〜２０００ηの１回用量または
２〜４回の分割用看にて、上述の全身投与剤形で投与す
ることができる。

ヘパリンは通常、静脈注射または皮下注射で投与される
が、トロンボキサンレセプタ拮抗剤に関しては上記の如
き非経口剤形で投与すると共に、ヘパリン用量として１
日２〜３回の約１０００〜５ｏｏｏｕ、好ましくは約２
０００−５０００Ｕを付与することができる。

なお、添付図面の第１図は、血栓サイズの減少において
、ＴｘＡ２　　拮抗剤の５Ｑ３０７４１および８Ｍ１３
５０５、並びにヘパリンおよび対照ビヒクルをそれぞれ
別々に用いた薬理効果を示すグラフ、および 第２図は、血栓サイズの減少において、トロンボキサン
拮抗剤の５Ｑ３０７４１とヘパリンの併用による薬理効
果を示すグラフである。

次に挙げる実施例は、本発明の好ましい具体例である。

実施例１ 深静脈血栓症および／または師廣栓症を予防または軽減
するのに、ヘパリンと共に用いる静脈注射または動脈注
射用のトロンボキサンＡ２レセプタ拮抗剤の注射液をＬ
／１１”の手順に従って製造する。

成分 （Ｉｓ−（１β、２α（５Ｚ）、３α、４β〕〕−７−
［３−［［：（［（ｔ−オキソヘプチル）アミノ〕アセ
チル］アミノ〕メチル〕−７−オキサビシクロ〔２、２
、１〕ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸（ＳＱ３０
７４１　）　　　　　　　　　　　　　−・・−２５０
０１Ｍ！メチルパラベン　　　　　　　・・・・・・　
　　５ｒｎ９プロピルハラヘン　　　　　　・・・・・
・　　　１■塩化ナトリウム　　　　　　　・・・・・
・　　２５ｙ注村用水（十分散）　　　　　・・・・・
・　　　５１上記成分において、トロンボキサンＡ２レ
セプタ拮抗剤、保存剤および塩化ナトリウムを３１！の
注射用水に溶解し、次いで全容渚を５１とする。

溶液を殺菌フィルターで濾過し、殺菌バイアルに無菌充
填し、次いで殺菌ゴム栓で閉鎖する。各バイアルは、有
効成分７５■／１５０ｍｅｆｉ度の注射液を含有する。

実施例２ 実施例１において、使用するトロンボキサンＡ２レセプ
タ拮抗剤がＵ、Ｓ、特許第４２５８０５８号に開示のフ
ェノキシアルキルカルボン酸として４−［２−（ベンゼ
ンスルファミド）エチル〕フェノキシ酢酸である以外は
、同様にして深静脈面栓症および／または肺塞栓症を予
防または軽減するのに、ヘパリンと共に用いる注射液を
製造する。

実施例３ 実施例１において、トロンボキサンＡ２レセプタ拮抗剤
として［Ｉｓ−［１α、２β（５Ｚ）、３β、４α］１
−７−［３−Ｃ［−（フェニルアミノ）カルボニル〕ヒ
ドラジノ〕メチル〕−７−オキサビシクロ（２，２，１
１ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸（ＳＱ２９５４
８）を含有し、ヘパリンと共に用いる静脈注射または動
脈注射用のトロンボキサンＡ２レセプタ拮抗剤注射液を
同様にして製造する。

実施例４ 実施例１において、使用するトロンボキサンＡ２レセプ
タ拮抗剤が（Ｉｓ−（１＜α、２＜β（Ｚ）、３＜β、
＋＜ａｌ〕−７−〔３−［：［：［：（（４−シクロヘ
キシル−１−オキソブチル）アミノ］アセチル〕アミノ
〕メチル〕−７−オキサビシクロ〔２、２、１〕ヘプト
−２−イル］−５−ヘプテン酸である以外は、同様にし
て深静脈血栓症および／または肺塞栓症を予防または軽
減するのに用いる注射液を製造する。

実施例５ 経口投与に好適で、ヘパリンと併用するトロンボキサン
Ａ２レセプタ拮抗剤配合製剤を以下に示す。

４００ηのトロンボキサンＡ２レセプタ拮抗剤をそれぞ
れ含有する１　０００個の錠剤をＦ記成分から、以下の
手順に従って製造する。

成分 〔ＬＳ−（１β、２α（５Ｚ）、３α、４β〕〕−７−
［３−［ＣＣ（（１−オキンヘプチル）アミン］アセチ
ル〕アミノ〕メチル〕−７−オキサビシクロ〔２、２、
１〕ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸（ＳＱ３０７
４１）　　　　・・・・・・４００ｙコーンスターチ　
　　　　　　・・・・・・　５０２ゼラチン　　　　　
　　　　　・・・・・・　７．５ｙアビセル（ａｖｉｃ
ｅｌ）　（微結晶セルロース）・・・・・・　　２５ｙ ステアリン酸マグネシウム　　　・・・・・・　２．５
ｙ上記成分において、トロンボキサンＡ２レセプタ拮抗
剤およびコーンスターチを、ゼラチンの水溶液と混合す
る。混合物を乾燥し、粉砕して微粉末とする。アビセル
、次いでステアリン酸マグネシウムを組枠しながら混和
する。次いでこれをタフレット成形機にて打錠し、それ
ぞれ４００ｍ９の有効成分を含有する１ｏｏｏ個の錠剤
を形成する。

実施例６および７ 以ドに示す組成の吸入用のエアゾール製剤２種を製造し
、これを深静脈１ｍ栓症および／または肺塞栓症の予防
または軽減にヘパリンと共に使用し、かつそれらを単独
または吸入麻酔薬と共に投与することができる。

５Ｑ３０４７１ ・・・・・・０．０１〜１ （０，０５） エタノール ・・・・・・　　５〜５０ フレオン１１または１１４／フレオン１２（５Ｏ：ＳＯ
）混合物　　　　　　　・・・・・・５０〜９５（７４
，９５） なお、（）内は特定具体例を示す。

５Ｑ３０７４１　　　　　　　　　　　・・・・・・０
．０１〜１界面活ａ剤（オレイン酸、オレイルアルコー
ル、レシチン）　　　　　　　　　　・・印・　　子分
量水　　　　　　　　　　　　　　　　　・・・・・・
　　　十分量フレオン１１または１１４／フレオン１２
（５０：５０）混合物　　　・・・・・・全体を１００
とする実施例８ 以Ｆに示す実験を行い、閾値以ド用盪のトロンボキサン
Ａ２レセプタ拮抗剤とヘパリンが相乗作用して、静脈性
血栓症を防止しうろことを示す。

雄のスプラーグーダウレイ（Ｓｐｒａｇｕｅ　−Ｄａｗ
Ｉｅｙ）ラット（２５０〜３００ｙ）に対し、浸透性お
よび加圧ストレスで起る静脈損傷と血行静止の組合せに
より、静脈性血栓症をもたらした。ラットにＮａ訟ント
バルビタール（３０ｍＶ／ＫＬｉ・ｉ。

ｐ、）で麻酔をかけ、次いで薬物投与のため、頚静；尿
にＰＥ−５０カテーテルを挿入した。切開した腹部の中
間から大静脈を単離した。腎静脈から少し離して２６ゲ
ージ針に結紮糸を結び、次いで大腿静脈の分岐点に近接
させて非外傷性の微細動脈瘤鉗子を適用して、大静脈の
うを形成した。大静脈のうの下部に別の２６ゲ一ジ支丁
注射針を挿入し、低張食塩水（０，２２５％）を１０ｍ
ｅ／分で１５秒間注入した。この低張食塩水洗浄に続い
て、皮丁注射針を抜き取り、穴をシアノアクリレートセ
メントでふさいだ。次いで、結紮糸から近接針をはずし
、一定の無閉暴狭窄をそのままにして、末端の血管鉗子
を除去した。

大静脈の近接および末端血管鉗子を再度取付ける前に、
狭窄中の血流を２０分間維持せしめ、大静脈のうを再形
成した。大静脈のうをラットから直ちに取り出し、縦に
裂き開いた。露出した血栓を予め計量したバイアルに入
れ、６０℃で一夜乾燥し、その信者を５ａｒｔｏｒｉｕ
ｓ　Ｒ−１６０Ｐ秤り（ブリンクマン・インストルメン
ツ・インコーホレイテッド、ウェストバリー、ＮＹ）で
測定した。この操作は、ミレットとその協力者のＴｈｒ
ｏｍｂ　、　Ｒｅｓ、４５、１２３〜１３３頁％１９８
７竿記載の操作において、洗浄中の規定食塩水に代えて
低張食塩水を用いることにより変更した。

ＴｘＡ２　レセプタ拮抗剤とヘパリンの静脈性血栓症に
対する薬理効果について、ビヒクル（９５％エタノール
および２％Ｎ　ａ　２　ＣＯ３の１０％溶液、５０μＰ
／分、ｎ＝８）、５Ｑ３０７４１（５０，１００および
５００　ｔｔｙ／に９／分、用量当りｎ＝８）、８Ｍ１
３５０５（５０μＰ／に９／分、ｎ＝７）、ヘパリン（
アップジョン、カラマス−１ＭＩ、５０Ｕ／ＫＳＩ、ｎ
＝６）を用いて評価した。ヘパリンの抗血栓活性に対す
る５Ｑ３０７４１の効果について、ビヒクルまたは５Ｑ
３０７４１のいずれかの存在下（１００ｆｉｙ／に９／
分・ｉ、ｖ、）、低用喰のヘパリン（０，３および０．
５Ｕ／に１ｇ、用量当りｎ−９）を用いて評価した。全
ての治療薬は、低張食塩水の注入の１５分前にｉ、ｖ、
経路で投与し、静脈のうの除去まで注入を維持した。へ
／＜　ＩＪンを与えたラットにもビヒクルを注入した。

治療グループの区別は、予備プラン対比で試験した平均
差との変動を分析して決定した。変動が均一でない場合
、データを平方根に変換した。分析は、マイクロコンピ
ュータ統計パッケージ（シスラット、エバンストン、Ｉ
Ｌ）を用いて行った。全てのデータは平均値±Ｓ、Ｅ、
で示す。

結果 ヘパリンとＴｘ　Ａ２拮抗剤の静脈性血栓症に対する薬
理効果： 予備実験により、血栓の再形成には大静脈の狭窄と低張
食塩水の洗浄の両方が必要であることが認められる。最
υにミレットとその協力者が行った規定食塩水の使用は
適切でない。低１逼食塩水の選択は、上述したこの興奮
薬のトロンボゲン活性に基づく〔ラドベックのＴｈｒｏ
ｍｂ、　Ｒｅｓ、　４３　。

５４５〜５５１頁、１９８６ｆ４Ｅ参照］。これらの条
件が一致すると、全てのビヒクル処置ラットにおいて、
平均［３（ｌｉｉｌｏ、０±１．５■の血栓が検出され
る（第１図）。血栓形成は、ＴｘＡ２レセプタの拮抗に
よって明らかに減少する。血栓塊は、５Ｑ３０７４１　
（５００μｙ／匈／分）で５８％、８Ｍ１３５０５（５
０μｙ／ゆ７分）で５６％が有意的に減少する（ｐ＜ｏ
、ｏｉ）。この２種のＴｘＡ２枯抗剤の仰ｊｌｊＩｌ率
は同程度である。なお、低用敞の５Ｑ３０７４１（５０
および１００μ９／に９／分）では、血栓形成に変化は
なかった。

このモデルで、ヘパリン（ｓ　ｏ　ｔｒ／ｉｍｐ）　モ
有効であった。面栓市掛は平均９５％が減少しくＰ＜０
．００１）、わずか半数のラットにある程度の血餅が検
出された。この効果は、２種のＴｘＡ２　拮抗剤つ）ら
得られる効果のいずれにも優れていた（Ｐ（０，００１
）。

ヘパリンとＴｘＡ２　　拮抗剤の併用投与が相乗作用す
るかどうかを評価するため、閾値１２１，１”用量の５
Ｑ３０７４１と閾値以下および閾値用量のヘパリンの併
用効果を調べた（第２図）。２つの質量グループを構成
し、１つにはビヒクル（左パネル）を与え、他方に５Ｑ
３０７４１（１００μり７〜７分、右パネル）を与えた
。ヘパリンは省略（ロ）または０．３Ｕ／に９Ｃへ）も
しくは０．５Ｕ／ＫＩｉ（ム）の用量で投与した。ビヒ
クルグループにおいて、血栓塊は０．３Ｕ／に９のヘパ
リン（△）で変わらなかったが、０．５０／に９のヘパ
リン（ム）では４０％減少した（Ｐ（０，０５）。５Ｑ
３０７４１が醪在すると、上記閾値以下用量０．３Ｕ／
に９のヘパリンで、Ｉｆｎ栓塊の５０％減少をもたらし
た（　ｐ　＜　ｏ。

０１）。この結果は他の方法として、閾値以下用量の５
Ｑ３０７４１を閾値以下用量のヘパリンで強めることに
より曙認することができる。また５Ｑ３０７４１の添加
は、０．５Ｕ／傘のヘパリンの活性を、血栓塊の８７％
減少まで増大する（Ｐ＜０．０１）。

検討 ＴｘＡ２　　レセプタ活性の静脈性血栓症における必要
性は、２種の構造的に関連しないＴｘＡ２　　レセプタ
拮抗剤の血栓形成を約６０％程度抑制する能力によって
証明される。要求されるＴｘＡ２　　レセプタ拮抗の程
度は、動脈血栓症の抑制の場合に得られるデータに基づ
いて予想される程度を越え−る。５Ｑ３０７４１は、閾
値ｉ、ｖ、用量の０．３１ｎ９／に９で、狭窄症で損傷
したサルの動脈における血流の閉傷性血栓盾環を防止す
る〔シュマツチャーらのＪ　、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　
、　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ、　、　２４３，４６０〜４６
６頁、１９８７ｆ：参照〕。

ＴｘＡ２　　拮抗剤は、ヘパリンの場合の１ｆ１１餅形
成の実際の完全な除去と比較して、効果は少ない。

低＠値のヘパリン（０，５Ｕ／に？　）から判断すれば
、このモデルは抗疑血剤に対して感受性が制い。

このことは、静脈うつ而とカオリンなどの界面活性剤（
ラドベックのＰｈｙｓｉｏｌ、　Ｂｏｈｅｍｏ　Ｓ／Ｄ
　Ｖ、２４．５５１〜５５４頁、１９７５手参照）また
は活性血漿（ウニスラー　１９６２手）のいずれかと組
合せるモデルと比較して、損傷程度の少ないことを示す
。ヘパリンと５Ｑ３０７４１は、それらの個々の活性に
加えて、相乗的に機能する。このことは、５Ｑ３０７４
１とヘパリンをそれぞれ単独で抗血栓活性を有ざない用
量で併用した場合に達成される血栓塊の５０％減少によ
って証明される。また５Ｑ３０７４１は、閾値用緻のヘ
パリンに相乗作用して、血餅形成の４０〜８０％抑制を
もたらす。これらのデータから、ＴｘＡ２拮抗剤はヘパ
リン用置をドげる補助剤として臨床上有用であり、かつ
ヘパリンと併用することにより、ＤＶＴに付随する血栓
性静脈炎あるいは肺暴栓症の治療に仔用であることが認
められる。

【図面の簡単な説明】

第１図および第２図はそれぞれ、トロンボキサンＡ２レ
セプタ拮抗剤と−・バリンの（ば独薬埋効果および併用
薬理効果を示すグラフである。 特許出願人°　イー・アール・スクイブ・アンド・サン
ズ・インコーホレイテッド 代理　人　弁理士　彦山　葆　外１名 立栓乾煙重量（− ｆＩｎＲｉｉｌｔ”Ｑ’ 手続ネ市正口 （方式） １、事件の表示 平成 １年 特許願 第１１１９０４号 ２゜ 発明の名称 静脈性血栓症の予防または軽減用組成物３、補正をする
者 事件との関係

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、トロンボキサンＡ＿２レセプタ拮抗剤およびヘパリ
   ンから成ることを特徴とする哺乳動物の深静脈血栓症お
   よび／または肺塞栓症の予防または軽減用組成物。 ２、トロンボキサンＡ＿２レセプタ拮抗剤が、７−オキ
   サビシクロヘプタンまたは７−オキサビシクロヘプテン
   である請求項第１項記載の組成物。 ３、トロンボキサンＡ＿２レセプタ拮抗剤が、７−オキ
   サビシクロヘプタン置換アミノプロスタグランジン類縁
   体である請求項第１項記載の組成物。 ４、トロンボキサンＡ＿２レセプタ拮抗剤が、７−オキ
   サビシクロヘプタン置換ジアミドプロスタグランジン類
   縁体である請求項第１項記載の組成物。 ５、トロンボキサンＡ＿２レセプタ拮抗剤が、フェノキ
   シアルキルカルボン酸、スルホンアミドフェニルカルボ
   ン酸またはアリールチオアルキルフェニルカルボン酸で
   ある請求項第１項記載の組成物。 ６、トロンボキサンＡ＿２レセプタ拮抗剤が、〔１５−
   〔１α、２β（５Ｚ）、３β（１Ｅ、３Ｒ、４Ｓ）、４
   α）〕−７−〔３−（３−ヒドロキシ−４−フエニル−
   １−ペンテニル）−７−オキサビシクロ〔２、２、１〕
   ヘプト−２−イル〕−５−ヘプテン酸、〔１Ｓ−〔１β
   、２α（５Ｚ）、３α、４β〕〕−７−〔３−〔〔〔〔
   （１−オキソヘプチル）アミノ〕アセチル〕アミノ〕メ
   チル〕−７−オキサビシクロ〔２、２、１〕ヘプト−２
   −イル〕−５−ヘプテン酸もしくはその対応テトラゾー
   ル、〔１Ｓ−〔１＜α、２＜β（Ｚ）、３＜β、４＜α
   〕〕−７−〔３−〔〔〔〔（４−シクロヘキシル−１−
   オキソブチル）アミノ〕アセチル〕アミノ〕メチル〕−
   ７−オキサビシクロ〔２、２、１〕ヘプト−２−イル〕
   −５−ヘプテン酸、または〔１Ｓ−〔１α、２β（５Ｚ
   ）、３β、４α〕〕−７−〔３−〔〔２−（フェニルア
   ミノ）カルボニル〕ヒドラジノ〕メチル〕−７−オキサ
   ビシクロ〔２、２、１〕ヘプト−２−イル〕−５−ヘプ
   テン酸である請求項第１項記載の組成物。 ７、トロンボキサンＡ＿２レセプタ拮抗剤が、４−（３
   −（（４−クロロフェニル）スルホニル）プロピル）ベ
   ンゼン酢酸、４−〔２−（ベンゼンスルファミド）エチ
   ル〕フェノキシ酢酸、または４−〔２−（４−クロロベ
   ンゼンスルホンアミド）エチル〕フェニル酢酸である請
   求項第１項記載の組成物。 ８、トロンボキサンＡ＿２レセプタ拮抗剤とヘパリンの
   重量化が、約０．１：１〜５０：１である請求項第１項
   記載の組成物。