RU2491072C2 - Композиции для лечения легочной гипертензии, вводимые путем ингаляции, и способы их применения - Google Patents

Композиции для лечения легочной гипертензии, вводимые путем ингаляции, и способы их применения Download PDF

Info

Publication number
RU2491072C2
RU2491072C2 RU2010152753/15A RU2010152753A RU2491072C2 RU 2491072 C2 RU2491072 C2 RU 2491072C2 RU 2010152753/15 A RU2010152753/15 A RU 2010152753/15A RU 2010152753 A RU2010152753 A RU 2010152753A RU 2491072 C2 RU2491072 C2 RU 2491072C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
composition
pulmonary hypertension
compositions
present
inhalation
Prior art date
Application number
RU2010152753/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2010152753A (ru
Inventor
Имтяз ЧАУДРИ
Original Assignee
Дей Фарма, Л.П.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Дей Фарма, Л.П. filed Critical Дей Фарма, Л.П.
Publication of RU2010152753A publication Critical patent/RU2010152753A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2491072C2 publication Critical patent/RU2491072C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A61K31/558—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having heterocyclic rings containing oxygen as the only ring hetero atom, e.g. thromboxanes
    • A61K31/5585—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having heterocyclic rings containing oxygen as the only ring hetero atom, e.g. thromboxanes having five-membered rings containing oxygen as the only ring hetero atom, e.g. prostacyclin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/55—Protease inhibitors
    • A61K38/556—Angiotensin converting enzyme inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/12—Aerosols; Foams
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение направлено на композицию для лечения легочной гипертензии, которая включает активный агент, состоящий из от 0,001 мг/мл до 20 мг/мл АСЕ ингибитора, и дополнительно содержащую по меньшей мере один увлажнитель. При этом является изотонической и имеет значение рН от 3 до 8. Композиция является приемлемой для введения посредством ингаляции млекопитающему, которое в этом нуждается. В соответствии с изобретением, композиции могут представлять собой раствор или суспензию и предпочтительно являются приемлемыми для введения путем распыления. Настоящее изобретение также направлено на набор для лечения млекопитающего, страдающего легочной гипертензией. 2 н. и 12 з.п. ф-лы, 1 табл., 4 пр.

Description

I. Область изобретения
Настоящее изобретение относится к композиции, вводимой путем ингаляции, для лечения легочной гипертензии, и способам лечения легочной гипертензии у млекопитающих, включая людей. Композиция в соответствии с настоящим изобретением включает агент, снижающий гипертензию, при этом агент, снижающий гипертензию, может включать ингибитор фермента, превращающего ангиотензин ("ACEI"), блокатор рецептора ангиотензина ("ARB"), бета-адренергический блокирующий агент ("бета-блокатор"), блокатор кальциевого канала или вазодилятор, а также любую их комбинацию. Предпочтительно, когда композиция является приемлемой для введения путем распыления. Настоящее изобретение также относится к расфасованному набору для лечения легочной гипертензии, содержащему композицию в соответствии с настоящим изобретением.
II. Предпосылки создания изобретения
Легочная гипертензия представляет собой легочное расстройство, при котором давление в легочной артерии (кровеносном сосуде, который отходит от к сердца к легким) повышается выше нормальных уровней. Если ее не лечить, то легочная гипертензия может представлять угрозу для жизни. Симптомы легочной гипертензии включают неглубокое дыхание с минимальным усилием, утомляемость, боль в грудной клетке, короткие периоды обморочного состояния с головокружением и другие симптомы. Легочная гипертензия зачастую диагностируется неправильно и часто со временем развивается до поздней стадии, на которой она безошибочно диагностируется. Кроме того, легочная гипертензия исторически стала хронической и неизлечимой с низким коэффициентом выживания.
Когда легочная гипертензия возникает при отсутствии известной причины, она называется первичной легочной гипертензией (РРН). Существует множество неизвестных причин РРН.
Когда причина легочной гипертензии является известной, то она представляет собой так называемую вторичную гипертензию (SPH). Распространенными причинами SPH являются расстройства дыхания, такие, как эмфизема, бронхит и хроническое обструктивное легочное заболевание, среди прочих. Другими менее частыми причинами являются воспалительные или коллагеновые сосудистые заболевания, такие, как склеродерма, CREST синдром или системная эритематозная волчанка. Врожденные сердечные заболевания, которые вызывают возникновение параллельного ответвления для прохождения избытка крови через легкие, подобные дефектам вентрикулярных и артериальных перегородок, хроническая легочная тромбоэмболия (давнишние сгустки крови в легочной артерии), ВИЧ инфекция, заболевание печени и диетические лекарственные средства, подобные фенфлурамину и дексфенфлурамину, также вызывают легочную гипертензию.
Ингибиторы фермента, превращающего ангиотензин (ACEI), представляют собой лекарственные средства, которые используются для лечения гипертензии (высокого кровяного давления) и застойной сердечной недостаточности. Эти лекарственные средства также используются для облегчения нагрузки на сердце, поврежденное в результате сердечных приступов. ACEI блокируют продукцию фермента, который помогает превратить белок ангиотензина I в ангиотензин II, белок, который вызывает сжимание кровеносных сосудов и способствует удержанию жидкости в организме, повышая, таким образом, кровяное давление. ACEI также расслабляют кровеносные сосуды, что помогает снизить кровяное давление, а также позволяет осуществить доставку более обогащенной кислородом крови к сердцу. Каптоприл (капотен), рамиприл (алтас) и эналиприл (вазотед) представляют собой традиционно используемые ингибиторы ACEI.
Блокаторы рецепторов ангиотензина (ARB) (которые также называются агонистами рецепторов ангиотензина II), такие, как лозартан (козаар) и валзартан (диован) уменьшают гипертензию путем вытеснения ангиотензина II из рецепторов, находящихся на поверхности клеток. ARB используются в качестве альтернативы к менее дорогим ингибиторам ACEI, так как они обладают более слабыми побочными эффектами.
Бета-адренергические блокирующие агенты, или бета блокаторы, используются при лечении высокого кровяного давления. Бета-блокаторы также используются для ослабления стенокардии (боль в грудной клетке) и у пациентов с сердечным приступом для того, чтобы предотвратить дополнительные сердечные приступы. Бета-блокаторы также используются для корректировки нерегулярного сердечного ритма, для предотвращения головных болей при мигрени и для лечения тремора. Бета-блокаторы представляют собой конкурентные ингибиторы и оказывают воздействие на влияние стимулирующих гормонов на бета-адренергические рецепторы нервной системы. Бета-блокаторы могут быть разделены на две отличные группы, известные, как бета-1 и бета-2. Бета-1 блокаторы в основном влияют на сердце, а бета-2 блокаторы, главным образом, оказывают влияние на рецепторы бронхиальной ткани. Большинство бета-блокаторов являются неспецифическими, то есть, они имеют как бета-1, так и бета-2 влияние.
Блокаторы кальциевых каналов в настоящее время используются для борьбы с гипертензией, болью в грудной клетке и нерегулярным сердечным ритмом. Блокаторы кальциевых каналов снижают скорость, при которой кальций поступает в сердечную мышцу и в стенки сосудов, расслабляя, таким образом, сосуды. Расслабленные сосуды позволяют крови более легко проходить по ним снижая, таким образом, кровяное давление.
Вазодиляторы представляют собой лекарственные средства, которые действуют непосредственно на мышцы стенок кровеносных сосудов, делая кровеносные сосуды более широкими (дилатация). Вазодиляторы используются для лечения высокого кровяного давления. Путем расширения артерий эти лекарственные средства позволяют крови течь более легко, снижая при этом кровяное давление. Борьба с высоким кровяным давлением является важной, поскольку такое состояние обеспечивает нагрузку на сердце и артерии, что может приводить к постоянному повреждению через определенный период времени. При отсутствии лечения высокое кровяное давление увеличивает риск сердечных приступов, сердечной недостаточности, удара или почечной недостаточности. Примеры вазодиляторов включают простациклин и его аналоги.
Было показано, что вазодиляторы, такие, как простациклин и аналоги простациклина, а также блокаторы кальциевых каналов, такие, как дилтиазем (кардизем) или нифедипин (прокардиа) снижают резистентность легочных сосудов у некоторых пациентов при систематическом введении. Например, было обнаружено, что непрерывная внутривенная инфузия вазодилятора эпопростенола (флолан) или простациклина улучшает способность к физическим упражнениям, качество жизни, гемодинамику и длительность выживания у пациентов с первичной легочной гипертензией. Эпопростенол представляет собой мощный вазодилятор краткосрочного действия и ингибитор агрегации тромбоцитов васкулярным эндотелием.
Постоянное внутривенное введение простациклина является далеким от идеала в качестве лечения легочной гипертензии, поскольку агент является доступным в ограниченном количестве, очень дорогим и оптимальное проведение лечения требует, чтобы внутривенная терапия при использовании простациклина была начата в специализированных центрах, которые хорошо знакомы с этой методикой, оборудованием и интервалами доз. Кроме того, постоянное внутривенное введение простациклина приводит к значительным побочным эффектам у пациентов, включая боль в области челюсти, тошноту и анорексию, а также является неприемлемым и потенциальную опасным по причине длительной катетеризации и нарушения в системе доставки. Более того, поскольку агент доставляется систематически и только малый процент его фактически поглощается легочной системой, он должен вводиться в высоких дозах.
Эпопростенол или аналог простациклина трепростинил натрия могут вводиться путем инъекции для лечения легочной гипертензии. Их доставка, однако, является систематической и не локализуется в легких. Таким образом, лекарственное средство должно вводиться в высоких дозах, при этом только малый процент его фактически достигает легких.
Было также показано, что блокаторы кальциевых каналов могут ослаблять легочную вазоконстрикцию и продлевать жизнь приблизительно у 20% пациентов с РРН. Отсылка на Rich S, Kaufrnarm E, Levy PS. The effect of high doses of calcium-channel blockers on survival in primary pulmonary hypertension. N Engl J Med 1992; 327: 76-81, введена в данную заявку как ссылка. У пациентов, которые продемонстрировали симптомы острого гемодинамического ответа, длительное лечение с помощью блокаторов кальциевых каналов, вводимых орально, может приводить к длительному гемодинамическому ответу и повышать выживание. Однако оральное введение не вызывает локализованного эффекта в легких и, таким образом, для того, чтобы вызвать систематический ответ, должны вводиться высокие дозы, что, возможно, не является необходимым. Кроме того, оральное введение в высоких дозах в течение длительного периода времени может вызвать нежелательные побочные эффекты у некоторых пациентов.
Таким образом, существует потребность в усовершенствованном способе лечения гипертензии.
III. Краткое изложение сущности изобретения
Композиции, заявляемые в данной заявке, используются для лечения, предотвращения и/или облегчения одного или более симптомов медицинского состояния, расстройства или заболевания. Как используется в данной заявке, лечение означает любой способ, с помощью которого один или более симптомов состояния, расстройства или заболевания улучшаются или претерпевают иное благоприятное изменение. Лечение также охватывает любое фармацевтическое или медицинское применение композиций в соответствии с данной заявкой. Как используется в данной заявке, улучшение симптомов частного расстройства с помощью введения определенной композиции, относится к любому спаду, постоянному или временному, продолжительному или недолговечному, которое может быть приписано или ассоциировано с введением композиции. Как используется в данной заявке, термин "терапевтически эффективное количество" означает достаточное для лечения, предотвращения и/или облегчения одного или более симптомов медицинского состояния, расстройства или заболевания. Этот термин также включает безопасное и переносимое количество лекарственного вещества на основе промышленных и/или регуляторных стандартов.
В одном альтернативном воплощении композиции, предлагаемые в данной заявке, используются для лечения, предотвращения и/или облегчения одного или более симптомов респираторного заболевания у индивидуума. В другом альтернативном воплощении настоящее изобретение обеспечивает композицию для лечения, профилактики и/или облегчения одного или более симптомов легочной гипертензии или других родственных заболеваний.
В одном предпочтительном воплощении настоящее изобретение обеспечивает композицию для лечения легочной гипертензии у млекопитающего (например, человека), в которой композиция является приемлемой для введения посредством ингаляции. Предпочтительно, когда композиция в соответствии с настоящим изобретением является приемлемой для введения посредством распыления. Композиции в соответствии с настоящим изобретением включают терапевтически эффективное количество агента, снижающего гипертензию. Агенты, снижающие гипертензию и приемлемые для применения в настоящих композициях, включают ACEI, ARB, бета-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов или вазодиляторы или любую их комбинацию. В одном альтернативном воплощении композиция в соответствии с настоящим изобретением включает комбинацию двух или более агентов, снижающих гипертензию.
Композиции в соответствии с настоящим изобретением могут обеспечиваться в виде раствора или в виде водной суспензии при условии, что композиция является приемлемой для ингаляции. Предпочтительно, когда настоящая композиция является стерильной. В другом воплощении композиция в соответствии с настоящим изобретением является стабильной. Кроме того, могут прибавляться буферные агенты для доведения значения рН композиции. Более того, композиции в соответствии с настоящим изобретением могут содержать антимикробный консервант. Альтернативно, композиции в соответствии с данной заявкой могут не содержать консерванта. В одном воплощении композиции в соответствии с настоящим изобретением являются приемлемыми для лечения любого диагноза или уровня легочной гипертензии.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения легочной гипертензии у млекопитающих, которые включают животных или людей. В одном воплощении способ в соответствии с настоящим изобретением включает этап введения предлагаемой композиции млекопитающему, которое в этом нуждается. В одном воплощении способ в соответствии с настоящим изобретением дополнительно предусматривает этап применения другой терапии или фармацевтического агента, полезного или связанного с лечением легочной гипертензии. Такие терапии и/или фармацевтические агенты включают, например, антикоагулянты и диуретики.
Кроме того, настоящее изобретение направлено на набор для лечения легочной гипертензии у млекопитающего. В одном воплощении набор в соответствии с настоящим изобретением включает композиции в соответствии с изобретением. В другом воплощении композиция набора является предварительно отмерянной, предварительно смешанной и предварительно расфасованной. В альтернативном воплощении набор дополнительно включает инструкции для применения композиции.
Другие воплощения, характеристики и преимущества настоящего изобретения будут понятны среднему специалисту в данной области, принимая во внимание следующее подробное описание изобретения.
IV. Подробное описание изобретения
Как используется в данной заявке, термины "ингибитор фермента, превращающего ангиотензин" или "ACEI" означает любой фармацевтический агент, который ингибирует ферментативную активность фермента, превращающего ангиотензин. ACEI, приемлемые для применения в данной заявке, включают без ограничения беназеприл, каптоприл, эналаприл, фозиноприл, лизиноприл, моэксиприл, периндоприл, квинаприл, рамиприл, трандолаприл, а также их пролекарственные формы, соли и изомеры.
Как используется в данной заявке, термины "блокатор рецептора ангиотензина" или "ARB" или "агонист рецептора ангиотензина II" означает любой фармацевтический агент, который селективно блокирует или связывает ангиотензин II с рецепторами, которые обнаруживаются во многих тканях. ARB приемлемые для применения в данной заявке, включают без ограничения кандезартан, эпозартан, ирбезартан, лозартан, олмезартан, телмизартан, валзартан, а также их пролекарственные формы, соли и изомеры.
Как используется в данной заявке, термины "бета-адренергический блокирующий агент" или "бета-блокатор" означают любой фармацевтический агент, который блокирует бета-адренергические вещества в организме. Например, бета-блокатор может блокировать бета-адренергическое вещество адреналин (эпинефрин), ключевой агент симпатической части автономной (непроизвольной) нервной системы, и активацию сердечной мускулатуры. Бета-блокаторы, приемлемые для применения в данной заявке, включают без ограничения ацетобутолол, атенолол, бетаксолол, бизопролол, картеолол, карведилол, эсмолол, лабетолол, метопролол, надолол, окспренолол, пиндолол, пропранолол, соталол и тимолол, а также их пролекарственные формы, соли и изомеры.
Как используется в данной, заявке термин "блокаторы кальциевых каналов" означает любой фармацевтический агент, который замедляет или блокирует поступление кальция в мышечные клетки сердца и артерий. Блокаторы кальциевых каналов, приемлемые для применения в данной заявке, включают без ограничения амлодипин, бепридил, дилтиазем, фелодипин, флунаризин, никардипин, нифедипин, нимодипин, верапамил, а также их пролекарственные формы, соли и изомеры.
Как используется в данной заявке, термин "вазодилятор" означает любой фармацевтический агент, который вызывает дилатацию кровеносных сосудов. Вазодиляторы, приемлемые для применения в данной заявке, включают без ограничения аденин, аргинин, доксазоцин, гидралазин гидрохлорид, изосорбид динитрат, изосорбид мононитрат, миноксидил, никотинаты, нитроглицерин, фентоламин, празоцин, теразоцин, а также их пролекарственные формы, соли и изомеры. Вазодиляторы для применения в данной заявке также включают простагландины (ейкозаноиды), включая простациклин (эпопростенол) и аналоги простациклина, включая илопрост и трепростинил, а также их пролекарственные формы, соли и изомеры. В данную заявку также включаются различные простагландины, включая без ограничения PGE-1; PGE-2; PGF-2-альфа.; PGA-1; PGB-1; PGD-2; PGE-M; PGF-M; PGH-2; PGI-2; 19-гидрокси-PGA-1; 19-гидрокси-PGB-1; PGA-2; PGB-2; 19-гидрокси-PGA-2; 19-гидрокси-PGB-2; PGB-3; PGF-1.альфа.; 15-метил-PGF-2.альфа.; метиловый эстер 16,16-диметил-дельта..sup.2-PGE-1; метиловый эстер 15-деокси-16-гидрокси-16-метил-PGE-1; 16,16-диметил-PGE-2; 11-деокси-15-метил-PGE-1; 16-метил-18,18,19,19-тетрагидрокарбациклин; метиловый эстер (16RS)-15-деокси-16-гидрокси-16-метил-PGE-1; метиловый эстер (+)-4,5-дидегидро-16-фенокси-.альфа.-тетранор-PGE-2; 11-деокси-11а,16,16-триметил-PGE-2; (+)-11а,16а,b-дигидрокси-1,9-диоксо-1-(гидроксиметил)-16-метил-транс-простен; 9-хлор-16,16-диметил-PGE-2; арбопростил; илопрост; CL 15.347 и полусинтетические или синтетические производные этих природных простагландинов, или любая производная или любой аналог простагландина, способные действовать в качестве вазодилятора, а также их пролекарственные формы соли и изомеры.
Как используется в данной заявке, термин "фармацевтический агент, снижающий гипертензию" означает любой ACEI, ARB, бета-блокатор, блокатор кальциевых каналов, вазодилятор или любое другое соединение, способное лечить легочную гипертензию посредством оральной ингаляции, такой, как распыление. При этом понятно, что приведенный выше список агентов, снижающих гипертензию, включает те, которые в настоящее время одобрены для применения в клинической практике в США, и те, которые будут утверждены в будущем.
Как используется в данной заявке, термин "легочная гипертензия" означает любую форму, диагноз, уровень или стадию легочной гипертензии, включая без ограничения первичную или вторичную легочную гипертензию, легочную артериальную гипертензию, легочную венозную гипертензию, легочную гипертензию, ассоциированную с расстройствами респираторной системы или гипотермией, легочную гипертензию, которая является следствием хронического тромботического или эмболического заболевания, или легочную гипертензию, которая является следствием расстройства, непосредственно затрагивающего легочную мускулатуру. Термин "легочная гипертензия" также включает другие респираторные расстройства, характеризующиеся острым сужением легочных сосудов, таких, как те расстройства, которые являются следствием пневмонии, травматического повреждения, аспирации или ингаляционного повреждения, жировой эмболии в легком, ацидозного воспаления легкого, респираторного дистресс-синдрома взрослых, острого отека легких, горной болезни, пост-кардиальной хирургии, острой легочной гипертензии, стойкой легочной гипертензии новорожденных, перинатального аспирационного синдрома, заболевания, ассоциированного с гиалином, острой легочной тромбоэмболии, гепарин-протоминовых реакций, сепсиса, астматического состояния или состояния гипоксии (включая ятрогенную гипоксию) и другие формы обратимого сужения легочных сосудов. Такие легочные заболевания также характеризуются воспалением легкого, включая те, что ассоциированы с миграцией в легкое нерезидентных типов клеток, включая различные подклассы лейкоцитов.
В одном альтернативном воплощении композиции в соответствии с настоящим изобретением могут включать фармацевтически приемлемые производные и агент, снижающий гипертензию. Как используется в данной заявке, фармацевтически приемлемые производные таких соединений включают без ограничения соли, эстеры, эноловые этеры, кислоты, основания, сольваты, гидраты или их пролекарственные формы. Такие производные могут быть легко получены специалистом в данной области при использовании известных способов для такой дериватизации. Такие полученные производные могут вводиться животным или человеку при отсутствии существенных токсических эффектов.
Приемлемые "фармацевтически приемлемые соли" включают традиционно используемые нетоксические соли, например, соль с неорганическим основанием, такая, как соль щелочного металла (такая, как соль натрия и соль калия), соль щелочноземельного металла (такая, как соль кальция и соль магния), соль аммония; или соль с неорганическим основанием, например, соль амина (такая, как соль метиламина, соль диметиламина, соль циклогексиламина, соль бензиламина, соль пиперидина, соль этилендиамина, соль этаноламина, соль диэтаноламина, соль триэтаноламина, соль трис(гидроксиметиламино)этана, соль монометилмоноэтаноламина, соль прокаина и соль кафеина), соль основной аминокислоты (такая, как соль аргинина и соль лизина), соль тетраалкиламмония и тому подобное или другие формы солей, которые позволяют агенту, снижающему легочную гипертензию, оставаться растворимым в жидкой среде, или получать и/или эффективно вводить его в жидкой среде, предпочтительно в водной среде. Перечисленные выше соли могут быть получены с помощью традиционного способа, например, из соответствующей кислоты и основания или солевого взаимного обмена.
Например, в одном альтернативном воплощении агент, снижающий гипертензию, может использоваться в форме свободного основания (например, в виде фармацевтически приемлемых солей). Примеры приемлемых фармацевтических солей включают соли присоединения неорганической кислоты, такие, как гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат и нитрат; соли присоединения органической кислоты, такие, как ацетат, пропионат, сукцинат, лактат, гликолат, малат, тартрат, цитрат, малеат, фумарат, метансульфонат, п-толуолсульфонат и аскорбат; соли с кислыми аминокислотами, такие, как аспартат и глутамат; соли щелочных металлов, такие, как соль натрия и соль калия; соли щелочно-земельных металлов, такие, как соль магния и соль кальция; соль аммония; органические основные соли, такие, как соль триметиламина, соль триэтиламина, соль пиридина, соль пиколина, соль дициклогексиламина и соль N,N'-дибензилэтилендиамина; и соли с основными аминокислотами, такие, как соль лизина и соль аргинина. В некоторых случаях соли могут представлять собой гидраты или этанол сольваты.
Примеры этеров могут включать, но не ограничиваются, алкиловые этеры, например, этеры низшего алкила, такие, как метиловый этер, этиловый этер, пропиловый этер, изопропиловый этер, бутиловый этер, изобутиловый этер, т-бутиловый этер, пентиловый этер и 1-циклопропилэтиловый этер, и этеры промежуточного или высшего алкила, такие, как октиловый этер, диэтилгексиловый этер, лауриловый этер и цетиловый этер; ненасыщенные этеры, такие, как олеиловый этер и линолениловый этер; этеры низшего алкенила, такие, как виниловый этер, аллиловый этер; этеры низшего алкинила, такие, как этиниловый этер и пропиниловый этер; этеры гидрокси(низшего)алкила, такие, как гидроксиэтиловый этер и гидроксиизопропиловый этер; этеры низшего алкокси(низшего)алкила, такие, как метоксиметиловый этер и 1-метоксиэтиловый этер; этеры необязательно замещенного арила, такие, как фениловый этер, тозиловый этер, т-бутилфениловый этер, сациловый этер, 3,4-диметоксифениловый этер и бензамидофениловый этер; и этеры арил(низшего)алкила, такие, как бензиловый этер, тритиловый этер и бензгидриловый этер или другие формы этеров, которые позволяют агенту для снижения легочной гипертензии оставаться растворимым в жидкой среде, или позволяют получать и/или эффективно вводить его в жидкой среде, предпочтительно в водной среде.
Примеры эстеров могут включать, но не ограничиваются, алифатические эстеры, например, эстры низшего алкила, такие, как метиловый эстер, этиловый эстер, пропиловый эстер, изопропиловый эстер, бутиловый эстер, изобутиловый эстер, т-бутиловый эстер, пентиловый эстер и 1-циклопропилэтиловый эстер; эстеры низшего алкенила, такие, как виниловый эстер и аллиловый эстер; эстеры низшего алкинила, такие, как этиниловый эстер и пропиниловый эстер; эстеры гидрокси(низшего)алкила, такие, как гидроксиэтиловый эстер; эстеры низший алкокси(низшего)алкила, такие, как метоксиметиловый эстер и 1-метоксиэтиловый эстер; эстеры необязательно замещенного арила, такие, как, например, фениловый эстер, тозиловый эстер, т-бутилфениловый эстер, салициловый эстер, 3,4-диметоксифениловый эстер и бензамидофениловый эстер; и эстеры арил(низшего)алкила, такие, как бензиловый эстер, тритиловый эстер и бензгидриловый эстер или другие формы эстеров, которые позволяют агенту для снижения легочной гипертензии оставаться растворимым в жидкой среде, или позволяют получать и/или эффективно вводить его в жидкой среде, предпочтительно водной среде.
Кроме того, агент, снижающий гипертензию, для применения в композициях и способах, предлагаемых в данной заявке, может содержать хиральные центры. Такие хиральные центры могут быть либо (R), либо (S) конфигурации, или могут представлять собой их смесь. Таким образом, соединения для применения в композициях, предлагаемых в данной заявке, могут быть энантиомерно чистыми или представлять собой стереоизмерные или диастереоизомерные смеси. При этом понятно, что хиральные центры соединений, предлагаемых в данной заявке, могут подвергаться эпимеризации in vivo. Таким образом, специалист в данной области может признать, что введение соединения в его (R) форме является эквивалентным для соединений, которые подверглись эпимеризации in vivo, введению соединения в его (S) форме.
Настоящее изобретение обеспечивает композицию, вводимую путем ингаляции, для лечения легочной гипертензии, при этом композиция включает терапевтически эффективное количество агента, снижающего гипертензию, для лечения легочной гипертензии, где агент, снижающий гипертензию, представляет собой ACEI, ARB, бета-блокатор, блокатор кальциевого канала или вазодилятор или любую их комбинацию.
Настоящее изобретение частично основывается на систематических эффектах снижения гипертензии, известных для ACEI, ARB, бета-блокаторов, блокаторов кальциевых каналов или вазодиляторов для лечения легочной гипертензии. Предполагается, что композиции в соответствии с настоящим изобретением представляют собой усовершенствование по сравнению с традиционными средствами для лечения легочной гипертензии, поскольку доставка агента, снижающего гипертензию, будет локализована в легочной системе пациента, в противовес систематической доставке. Предполагается, что локализованная терапия может увеличивать биодоступность, а также повышать эффективность и/или продлевать терапевтический эффект. Благодаря повышенной биодоступности композиции могут содержать более низкие дозы агентов, снижающих гипертензию, эффективно излечивая при этом легочную гипертензию. Кроме того, терапия может приводить к снижению побочных эффектов благодаря более низким дозировкам и уменьшать состояние дискомфорта и неудобства для пациента благодаря менее инвазивному или отнимающему меньше времени способу систематической доставки.
В одном воплощении настоящего изобретения терапевтически эффективное количество агента, снижающего гипертензию, может включать от 0,001 мг/мл до приблизительно 20 мг/мл ACEI, ARB, бета-блокатора, блокатора кальциевых каналов, вазодилятора или любую их комбинацию. В альтернативном воплощении терапевтически эффективное количество агента, снижающего гипертензию, может включать от приблизительно 0,008 мг/мл до приблизительно 15,0 мг/мл. Это количество может также включать следующие промежуточные интервалы: от приблизительно 0,001 мг/мл до приблизительно 0,50 мг/мл; от приблизительно 0,51 мг/мл до приблизительно 1,00 мг/мл; от приблизительно 1,01 мг/мл до приблизительно 1,50 мг/мл; от приблизительно 1,51 мг/мл до приблизительно 2,00 мг/мл; от приблизительно 2,51 мг/мл до приблизительно 3,00 мг/мл; от приблизительно 3,01 мг/мл до приблизительно 3,50 мг/мл; от приблизительно 3,51 мг/мл до приблизительно 4,00 мг/мл; от приблизительно 4,01 мг/мл до приблизительно 4,50 мг/мл; от приблизительно 4,51 мг/мл до приблизительно 5,00 мг/мл; от приблизительно 5,01 мг/мл до приблизительно 5,50 мг/мл; от приблизительно 5,51 мг/мл до приблизительно 6,00 мг/мл; от приблизительно 6,01 мг/мл до приблизительно 6,50 мг/мл; от приблизительно 6,51 мг/мл до приблизительно 7,00 мг/мл; от приблизительно 7,01 мг/мл до приблизительно 7,50 мг/мл; от приблизительно 7,51 мг/мл до приблизительно 8,00 мг/мл; от приблизительно 8,01 мг/мл до приблизительно 8,50 мг/мл; от приблизительно 8,51 мг/мл до приблизительно 9,00 мг/мл; от приблизительно 9,01 мг/мл до приблизительно 9,50 мг/мл; от приблизительно 9,51 мг/мл до приблизительно 10,00 мг/мл; от приблизительно 10,01 мг/мл до приблизительно 10,50 мг/мл; от приблизительно 10,51 мг/мл до приблизительно 11,00 мг/мл; от приблизительно 11,01 мг/мл до приблизительно 11,50 мг/мл; от приблизительно 11,50 мг/мл до приблизительно 12,00 мг/мл; от приблизительно 12,00 мг/мл до приблизительно 12,51 мг/мл; от приблизительно 12,51 мг/мл до приблизительно 13,00 мг/мл; от приблизительно 13,01 мг/мл до приблизительно 13,50 мг/мл; от приблизительно 13,51 мг/мл до приблизительно 14,00 мг/мл; от приблизительно 14,01 мг/мл до приблизительно 14,50 мг/мл; от приблизительно 14,51 мг/мл до приблизительно 15,00 мг/мл.
В одном альтернативном воплощении настоящего изобретения терапевтически эффективное количество агента, снижающего гипертензию, может включать следующие промежуточные интервалы: от приблизительно 0,001 мг/мл до приблизительно 1,0 мг/мл; от приблизительно 0,005 мг/мл до приблизительно 1,0 мг/мл; от приблизительно 0,01 мг/мл до приблизительно 1,0 мг/мл; от приблизительно 0,05 мг/мл до приблизительно 0,1 мг/мл; от приблизительно 0,05 мг/мл до приблизительно 0,5 мг/мл.
В другом альтернативном воплощении настоящего изобретения терапевтически эффективное количество агента, снижающего гипертензию, может включать от приблизительно 0,001 до приблизительно 10 мг/мл фармацевтического агента, снижающего гипертензию, включая следующие промежуточные количества: от приблизительно 0,001 мг/мл до приблизительно 1,25 мг/мл; от приблизительно 1,25 мг/мл до приблизительно 1,50 мг/мл; от приблизительно 1,50 мг/мл до приблизительно 1,75 мг/мл; от приблизительно 1,75 мг/мл до приблизительно 2,00 мг/мл; от приблизительно 2,0 мг/мл до приблизительно 2,25 мг/мл; от приблизительно 2,25 мг/мл до приблизительно 2,50 мг/мл; от приблизительно 2,50 мг/мл до приблизительно 2,75 мг/мл; от приблизительно 2,75 мг/мл до приблизительно 3,00 мг/мл; от приблизительно 3,0 мг/мл до приблизительно 3,25 мг/мл; от приблизительно 3,25 мг/мл до приблизительно 3,50 мг/мл; от приблизительно 3,50 мг/мл до приблизительно 3,75 мг/мл; от приблизительно 3,75 мг/мл до приблизительно 4,00 мг/мл; от приблизительно 4,0 мг/мл до приблизительно 4,25 мг/мл; от приблизительно 4,25 мг/мл до приблизительно 4,50 мг/мл; от приблизительно 4,50 мг/мл до приблизительно 4,75 мг/мл; от приблизительно 4,75 мг/мл до приблизительно 5,00 мг/мл; от приблизительно 5,0 мг/мл до приблизительно 5,25 мг/мл; от приблизительно 5,25 мг/мл до приблизительно 5,50 мг/мл; от приблизительно 5,50 мг/мл до приблизительно 5,75 мг/мл; от приблизительно 5,75 мг/мл до приблизительно 6,00 мг/мл; от приблизительно 6,0 мг/мл до приблизительно 6,25 мг/мл; от приблизительно 6,25 мг/мл до приблизительно 6,50 мг/мл; от приблизительно 6,50 мг/мл до приблизительно 6,75 мг/мл; от приблизительно 6,75 мг/мл до приблизительно 7,00 мг/мл; от приблизительно 7,0 мг/мл до приблизительно 7,25 мг/мл; от приблизительно 7,25 мг/мл до приблизительно 7,50 мг/мл; от приблизительно 7,50 мг/мл до приблизительно 7,75 мг/мл; от приблизительно 7,75 мг/мл до приблизительно 8,00 мг/мл; от приблизительно 8,0 мг/мл до приблизительно 8,25 мг/мл; от приблизительно 8,25 мг/мл до приблизительно 8,50 мг/мл; от приблизительно 8,50 мг/мл до приблизительно 8,75 мг/мл; от приблизительно 8,75 мг/мл до приблизительно 9,00 мг/мл; от приблизительно 9,0 мг/мл до приблизительно 9,25 мг/мл; от приблизительно 9,25 мг/мл до приблизительно 9,50 мг/мл; от приблизительно 9,50 мг/мл до приблизительно 9,75 мг/мл; от приблизительно 9,75 мг/мл до приблизительно 10,00 мг/мл.
В одном воплощении композиция в соответствии с настоящим изобретением представляет собой раствор, вводимый путем ингаляции, который включает терапевтически эффективное количество агента, снижающего гипертензию. Предпочтительно, когда раствор, вводимый путем ингаляции, в соответствии с настоящим изобретением является приемлемым для введения путем распыления. Композиции в соответствии с настоящим изобретением могут также обеспечиваться в виде водной суспензии. В одном воплощении композиция в соответствии с настоящим изобретением включает терапевтически эффективное количество агента, снижающего гипертензию, в водной суспензии.
Композиции, предлагаемые в данной заявке, могут включать любую фармакологически приемлемую жидкость, которая является физиологически приемлемой для введения, включая без ограничения воду, водные солевые растворы с одной или более фармацевтически приемлемыми солью (солями), спирты, гликоли или любые их смеси. В одном воплощении композиция в соответствии с настоящим изобретением включает воду. Вода для применения в настоящих композициях будет соответствовать применяемым регуляторным требованиям для использования в лекарственных средствах, вводимых путем ингаляции, или превосходить их. Характеристики, установленные Фармакопеей США, для "Стерильной воды для инъекций" или "Стерильной воды для ингаляций" представляют собой примеры воды, приемлемой для применения при получении композиций в соответствии с изобретением.
В одном альтернативном воплощении композиция в соответствии с настоящим изобретением может включать консервант, суспендирующий агент, смачивающий агент, агент для регуляции осмотического давления и/или разбавитель. Композиции, предлагаемые в данной заявке, могут включать от приблизительно 0,01% до приблизительно 90%, или от приблизительно 0,01% до приблизительно 50%, или от приблизительно 0,01% до приблизительно 25%, или от приблизительно 0,01% до приблизительно 10%, или от приблизительно 0,01% до приблизительно 5% одного или более фармакологически приемлемых суспендирующих жидкостей, которые являются физиологически приемлемыми при интраназальном введении. Фармакологически приемлемые жидкости для применения в данной заявке включают без ограничения полярные растворители, включая, но не ограничиваясь, соединения, которые содержат гидроксильные группы или другие полярные группы. Растворители включают, но не ограничиваются, воду или спирты, такие, как этанол, изопропанол, и гликоли, включая пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, гликолевый этер, глицерин и полиоксиэтиленовые спирты. Полярные растворители также включают протонные растворители, включая без ограничения воду, водные солевые растворы с одной или более фармацевтически приемлемой(мыми) солью (солями), спирты или их смесь. В одном альтернативном воплощении вода для применения в композициях в соответствии с настоящим изобретением будет соответствовать регуляторным требованиям или превосходить используемые регуляторные требования для применения в лекарственных средствах, вводимых путем ингаляции.
Стерильность или адекватная противомикробная консервация может обеспечиваться как часть настоящих композиций. Поскольку определенные композиции в соответствии с настоящим изобретением предназначены для введения орально, является предпочтительным, чтобы они были свободными от патогенных организмов. Преимущество стерильной жидкой суспензии заключается в том, что она снижает возможность введения контаминантов в организм индивидуума, когда суспензионная композиция вводится интраназально, снижая, таким образом, возможность оппортунистической инфекции. Процессы, которые могут рассматриваться для достижения стерильности, могут включать любой приемлемый этап стерилизации, известный в области техники. В одном воплощении лекарственное вещество (например, флутиказон) получают в стерильных условиях, микронизацию осуществляют в стерильной окружающей среде, смешивание и расфасовывание также осуществляют в стерильных условиях. В альтернативном воплощении композиции в соответствии с настоящим изобретением можно стерильно фильтровать и заполнять ими флаконы, включая флаконы с единичной дозой, которые обеспечивают композицию в виде стерильной единичной дозы, используемые, например, в устройстве для назального распыления. Каждый флакон с единичной дозой может быть стерильным и приемлемым образом вводится без загрязнения других флаконов или следующей дозы. В одном альтернативном воплощении один или более ингредиентов в настоящей композиции могут стерилизоваться с помощью пара, гамма-излучения либо их получают при использовании или смешивании стерильного порошка стероидов и других стерильных ингредиентов в стерильных условиях, либо их можно стерилизовать перед или после расфасовки.
В дополнение к или вместо стерилизации композиции в соответствии с настоящим изобретением могут содержать фармацевтически приемлемый консервант для минимизации возможности микробной контаминации. Кроме того, фармацевтически приемлемый консервант может использоваться в настоящих композициях для повышения стабильности композиций. При этом следует упомянуть, что для безопасности ингаляции должен быть выбран любой консервант, поскольку обрабатываемые ткани могут быть чувствительными к раздражающим веществам. Консерванты, приемлемые для использования в данной заявке, включают без ограничения те, которые защищают раствор от контаминации патогенными частицами, включая при этом фенилэтиловый спирт, хлорид бензалкония или бензойную кислоту или бензоаты, такие, как бензоат натрия и фенилэтиловый спирт. Предпочтительно, когда консервант для применения в настоящих композициях представляет собой хлорид бензалкония. В некоторых воплощениях композиции в соответствии с настоящей заявкой включают от приблизительно 0,001 мас.% до приблизительно 10,0 мас.% хлорида бензалкония или от приблизительно 0,01 мас.% фенилэтилового спирта. Консервирующие агенты могут присутствовать в количестве от приблизительно 0,001 мас.% до приблизительно 1 мас.%, предпочтительно от приблизительно 0,002 мас.% до приблизительно 0,02 мас.%, более предпочтительно 0,02 мас.%.
Композиции, предлагаемые в данной заявке, могут также включать от приблизительно 0,001 мас.% до приблизительно 90 мас.%, или от приблизительно 0,001 мас.% до приблизительно 50 мас.%, или от приблизительно 0,001 мас.% до приблизительно 25 мас.%, или от приблизительно 0,001 мас.% до приблизительно 10 мас.%, или от приблизительно 0,001 мас.% до приблизительно 1 мас.% одного или более эмульгирующих агентов, смачивающих агентов или суспендирующих агентов. Такие агенты для применения в данной заявке могут включать без ограничения жирные эстеры полиоксиэтиленсорбита или полисорбаты, включая, но не ограничиваясь, полиоксиэтиленсорбит моноолеат (Полисорбат 80), полисорбат 20 (полиоксиэтилен (20) сорбит монолаурат), полисорбат 65 (полиоксиэтилен (2)) сорбит тристеарат), полиоксиэтилен (20) сорбит моноолеат, полиоксиэтилен (20) сорбит монопальмитат, полиоксиэтилен (20) сорбит моностеарат; лецитины; альгиновую кислоту; альгинат натрия; альгинат калия; альгинат аммония; альгинат кальция; альгинат пропан-1,2-диола; агар; карагенан; камедь плодов рожкового дерева; гуаровую камедь; трагакант; гуммиарабик; ксантановую камедь; камедь карайи; пектин; амидированный пектин; фосфатиды аммония; микрокристаллическую целлюлозу; метилцеллюлозу; гидроксипропилцеллюлозу; гидроксипропилметилцеллюлозу; этилметилцеллюлозу; карбоксиметилцеллюлозу; натриевые, калиевые и кальциевые соли жирных кислот; моно- и диглицериды жирных кислот; сложные эфиры уксусной кислоты и моно- и диглицеридов жирных кислот; эстеры молочной кислоты и моно- и диглицеридов жирных кислот; эстеры уксусной кислоты и моно- и диглицеридов жирных кислот; эстеры лимонной кислоты и моно- и диглицеридов жирных кислот; эстеры винной кислоты и моно- и диглицеридов жирных кислот; эстеры моно- и диацетилвинной кислоты и моно- и диглицеридов жирных кислот; эстеры смешанных уксусной и винной кислот и моно- и диглицеридов жирных кислот; эстеры сахарозы и жирных кислот; сахароглицериды; полиглицериновые эстеры жирных кислот; эстеры полиглицерина и поликонденсированных жирных кислот касторового масла; пропан-1,2-диоловые эстеры жирных кислот; стеароил-2-лактилат натрия; стеароил-2-лактилат кальция; стеароилтартрат; сорбитмоностеарат; сорбиттристеарат; сорбитмонолаурат; сорбитмоноолеат; сорбитмонопальмитат; экстракт килайи; эстеры полиглицерина и димеризованных жирных кислот масла соевых бобов; окислительно полимеризованное масло соевых бобов и экстракт пектина.
Композиции в соответствии с настоящим могут дополнительно включать от приблизительно 0,01 масс.% до приблизительно 90 масс.%, или от приблизительно 0,01 масс.% до приблизительно 50 масс.%, или от приблизительно 0,001 масс.% до приблизительно 25 масс.%, или от приблизительно 0,001 масс.% до приблизительно 10 масс.%, или от приблизительно 0,001 масс.% до приблизительно 1 масс.% одного или более наполнителей или добавок, которые являются фармакологически приемлемыми. Наполнители и добавки в общем случае не имеют фармакологической активности или, по крайней мере, нежелательной фармакологической активности. Их концентрация может варьировать в зависимости от выбранного агента, несмотря на то, что наличие или отсутствие таких агентов и их концентрация не являются существенной чертой изобретения. Наполнители и добавки могут включать без ограничения сурфактанты, увлажнители, стабилизаторы, комплексирующие агенты, антиоксиданты или другие добавки, известные в уровне техники. Комплексирующие агенты включают без ограничения этилендиаминтетрауксусную кислоту (ЭДТА) или ее соль, такую, как соль динатрия, лимонную кислоту, нитрилтриуксусную кислоту и ее соли. В другом воплощении, в частности, в суспензионных композициях, предлагаемых в данной заявке, комплексирующий агент представляет собой эдетат натрия. В одном воплощении композиции содержат эдетат натрия в концентрации от приблизительно 0,05 мг/мл до приблизительно 0,5 мг/мл или от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 0,2 мг/мл. Кроме того, композиции в соответствии с настоящим изобретением могут включать, например, от приблизительно 0,001 масс.% до приблизительно 5 масс.% увлажнителя для ингибирования высыхания слизистой оболочки и предотвращения раздражения. Может использоваться любой из разнообразия фармацевтически приемлемых увлажнителей, включая, например, сорбит, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерин или их смеси.
Композиции в соответствии с настоящим изобретением включают от приблизительно 0,001 масс.% до приблизительно 90 масс.%, или от приблизительно 0,001 масс.% до приблизительно 50 масс.%, или от приблизительно 0,001 масс.% до приблизительно 25 масс.%, или от приблизительно 0,001 масс.% до приблизительно 10 масс.%, или от приблизительно 0,01 масс.% до приблизительно 10 масс.% одного или более растворителей или сорастворителей для повышения растворимости какого-либо компонента настоящей композиции. Растворители и сорастворители для применения в данной заявке включают без ограничения гидроксилированные растворители или другие фармацевтически приемлемые полярные растворители, такие, как спирты, включая изопропиловый спирт, гликоли, такие, как, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, гликолевый этер, глицерин и полиоксиэтиленовые спирты. В другом воплощении композиции в соответствии с настоящим изобретением могут включать один или более традиционных разбавителей, известных в данной области техники. Предпочтительный разбавитель представляет собой очищенную воду.
Тонические агенты (или агенты для регуляции осмотического давления) могут прибавляться для доведения изотоничности настоящих композиций. Такие агенты могут включать, но не ограничены, хлорид натрия, хлорид калия, хлорид цинка, хлорид кальция и их смеси. Другие агенты для регулирования осмотического давления могут также включать без ограничения маннит, глицерин, декстрозу и их смеси. В альтернативном воплощении настоящая композиция может включать от приблизительно 0,01 масс.% до приблизительно 10 масс.%, от приблизительно 1 масс.% до приблизительно 6 масс.% агента для регуляции осмотического давления. В одном альтернативном воплощении композиции в соответствии с настоящим изобретением являются изотоническими.
В некоторых воплощениях, представленных в данной заявке, композиции в соответствии с настоящим изобретением имеют значение рН от приблизительно 2,0 до приблизительно 8,0. Предпочтительно, когда настоящих композиций составляет от приблизительно 3,0 до приблизительно 6,0, предпочтительно значение рН составляет от приблизительно 3,0 до приблизительно 4,0. Необязательно композиции в соответствии с настоящим изобретением содержат буфер рН для поддержания в указанных композициях желательного значения рН. Буферы, приемлемые для применения в данной заявке, включают без ограничения буфер на основе лимонной кислоты/фосфата, гидроокиси натрия, цитрата натрия, ацетата, барбитала, бората, буфер Бриттона-Робинсона, какодилатный, цитратный, коллидиновый, формиатный, малеатный буферы, буфер МакЛивейна, фосфатный буфер, буфер Придеу-Ворда, сукцинатный, цитрат-фосфат-боратный (Терелла-Штанхагена) буферы, веронал-ацетатный, MES (2-(N-морфолин)этансульфоновая кислота), бис-трис (бис(2-гидроксиэтил)иминотрис(гидроксиметил)метан), ADA (N-(2-ацетамидо)-2-иминодиуксусная кислота), ACES (N-(карбамоилметил)-2-аминоэтансульфоновая кислота), PIPES (пиперазин-N,N'-бис(2-этансульфоновая кислота)), MOPSO (3-(N-морфолин)-2-гидроксипропансульфоновая кислота), бис-трис-пропан (1,3-бис(трис(гидроксиметил)метиламино)пропан), BES (N,N-бис(2-гидроксиэтил)-2-аминоэтансульфоновая кислота), MOPS (3-(N-морфолин)пропансульфоновая кислота), TES (NT-трис(гидроксиметил)метил-2-аминоэтансульфоновая кислота), HEPES (N-(2-гидроксиэтил)пиперазин-N'-(2-этансульфоновая кислота), DIPSO (3-(N,N-бис(2-гидроксиэтил)амино)-2-гидроксипропансульфоновая кислота), MOBS (4-(N-морфолин)бутансульфоновая кислота), TAPSO (3-(N-трис(гидроксиметил)метиламино)-2-гидроксипропансульфоновая кислота), TRIZMAO (трис(гидроксиметиламинометан), HEPPSO (N-(2-гидроксиэтил)пиперазин-N'-(2-гидроксипропансульфоновая кислота), POPSO (пиперазин-N,N'-бис(2-гидроксипропансульфоновая кислота)), TEA (триэтаноламин), EPPS (N-(2-гидроксиэтил)-пиперазин-N'-(3-пропансульфоновая кислота), TRICINE (N-трис(гидроксиметил)метилглицин), GLY-GLY (глицилглицин), BICINE (N,N-бис(2-гидроксиэтил)глицин), HEPBS (N-(2-гидроксиэтил)пиперазин-N-(4-бутансульфоновая кислота)), TAPS (N-трис(гидроксиметил)метил-3-аминопропансульфоновая кислота), AMPD (2-амино-2-метил-1,3-пропандиол), и/или другие буферы, известные специалисту в данной области.
В одном альтернативном воплощении композиции в соответствии с настоящим изобретением являются стабильными. Как используется в данной заявке, стабильность предлагаемых композиций относится к продолжительности времени при данной температуре, в течение которого в композиции присутствует 80%, 85%, 90% или 95% исходного количества лекарственного вещества, например, флутиказона. Например, композиции, предлагаемые в данной заявке, могут храниться при температуре от приблизительно 15°С до приблизительно 30°С и оставаться стабильными в течение, по крайней мере, 1, 2, 12, 18, 24 или 36 месяцев. Композиции также могут быть приемлемыми для введения субъекту, который в этом нуждается, после хранения более, чем 1, 2, 12, 18, 24 или 36 месяцев при температуре 25°С. Кроме того, в другом альтернативном воплощении при использовании кинетики Аррениуса было установлено, что более, чем 80%, или более, чем 90%, или более, чем 95%, исходного количества лекарственного вещества остается после хранения композиций в течение более, чем 1, 2, 12, 18, 24 или 36 месяцев, при температуре от приблизительно 15°С до приблизительно 30°С.
Как используется в данной заявке, утверждение, что композиция является стабильной в течение "долгосрочного хранения" означает, что композиция является приемлемой для введения пациенту, который в этом нуждается, когда она имеет предполагаемый срок хранения, больший, чем 1, 2 или 3 месяца хранения при температуре 25°С и больший или равный 1, 2 или 3 года хранения при температуре 5°С. В некоторых воплощениях данной заявки при использовании кинетики Аррениуса было установлено, что >80%, или >85%, или >90%, или >95% бронходилатирующего агента остается после такого хранения.
Композиции в соответствии с настоящим изобретением могут вводиться разнообразными путями, предпочтительно путем ингаляции. Например, композиции в соответствии с настоящим изобретением могут вводиться индивидууму, который в этом нуждается, с помощью ингалятора, например, ингалятора, который вводит отмерянную дозу, или ингалятора, который вводит сухой порошок, инсуффлятора, распылительного устройства или любого другого традиционно известного способа введения лекарственных средств, предназначенных для ингаляции. Предпочтительно, когда композиция в соответствии с настоящим изобретением может вводиться с помощью аэрозоля под давлением, включающего в отдельности агент для снижения гипертензии, его соль или эстер, по крайней мере, с одним приемлемым газом-вытеснителем, или с сурфактантом или смесью сурфактантов. Может использоваться любой традиционный известный газ-вытеснитель.
В некоторых воплощениях композиции вводятся путем распыления. Введение распыленного аэрозоля является предпочтительным по сравнению с применением сухих порошков для ингаляции в некоторых популяциях пациентов, включая педиатрическую и гериатрическую группы.
В данной заявке также обеспечиваются комбинации, содержащие композицию, предлагаемую в данной заявке, и распылитель. Комбинации могут быть упакованы в виде наборов, которые необязательно содержат другие компоненты, включая инструкции по применению распылителя. Для применения в наборах и способах, предлагаемых в данной заявке, может рассматриваться любой распылитель. В частности, распылители для применения в данной заявке распыляют жидкие композиции, включая композиции, предлагаемые в данной заявке и не содержащие газа-вытеснителя. Распылитель может обеспечивать получение распыленного тумана с помощью любого способа, известного специалисту в данной области, включая, но не ограничиваясь, сжатый воздух, ультразвуковые волны или вибрацию. Распылитель может дополнительно содержать внутреннюю заслонку. Внутренняя заслонка вместе с кожухом распылителя селективно удаляет большие капли из тумана путем соударения и позволяет каплям возвращаться в резервуар. Мелкие капли аэрозоля, полученные таким образом, переносятся в легкое с помощью ингалирующего воздуха/кислорода.
Как используется в данной заявке, термин "распыленный раствор" относится к раствору, который рассеян в воздухе с образованием аэрозоля. Таким образом, распыленный раствор представляет собой частную форму аэрозоля. Как используется в данной заявке, распылитель представляет собой инструмент, который способен вырабатывать очень мелкие капли жидкости для ингаляции в легкое. Внутри этого инструмента распыляемая жидкость или раствор разделяется на туман капель, которые имеют широкое распределение размеров, с помощью способов, которые известны специалисту в данной области, включая, но не ограничиваясь, сжатый воздух, ультразвуковые волны или вибронасадку. Распылители могут дополнительно включать, например, заслонку, которая вместе с корпусом инструмента селективно удаляет большие капли из тумана путем соударения. Таким образом, туман, вводимый путем ингаляции в легкое, содержит мелкие капли аэрозоля.
В одном альтернативном воплощении композиции, предлагаемые в данной заявке, предназначены для введения пациенту, который нуждается в таком лечении, с помощью распыления. Распылители, которые распыляют жидкие композиции, не содержащие газа-вытеснителя, являются приемлемыми для применения с композициями, предлагаемыми в данной заявке. Распылители являются доступными, например, от Pan GmbH (Штарнберг, Германия), DeVilbiss Healthcare (Хестон, Мидлсекс, Великобритания), Healthdyne, Vital Signs, Baxter, Allied Health Care, Invacare, Hudson, Omron, Bremed, AirSep, Luminscope, Medisana, Siemens, Aerogen, Mountain Medical, Aerosol Medical Ltd. (Колчестер, Эссекс, Великобритания), AFP Medical (Регби, Уорвикшир, Великобритания), Bard Ltd. (Сандерленд, Великобритания), Carri-Med Ltd. (Доркинг, Великобритания), Plaem Nuiva (Ьрескиа, Италия), Henleys Medical Supplies (Лондон, Великобритания), Intersurgical (Беркшир, Великобритания), Lifecare Hospital Supplies (Лестершир, Великобритания), Medic-Aid Ltd. (Западный Сассекс, Великобритания), Medix Ltd. (Эссекс, Великобритания), Sinclair Medical Ltd. (Сари, Великобритания) и много других.
Распылители для применения в данной заявке включают без ограничения струйные распылители (которые необязательно продаются с компрессором), ультразвуковые распылители и другие. Примеры струйных распылителей для применения в данной заявке включают Pan LC plus/ProNeb, Pari LC plus/ProNeb Turbo, Pan LC plus/Dura Neb 1000 & 2000, Pari LC plus/Walkhaler, Pari LC plus/Pari Master, Pari LC star, Omron CompAir XL портативная распылительная система (NE-C18 и JetAir одноразовый распылитель), Omron CompAir Elite система компрессорного распылителя (NE-C21 и Elite Air распылитель многократного использования), Pari LC Plus или Pari LC Star распылитель с компрессором Proneb Ultra, Pulmo-aide, Pulmo-aide LT, Pulmo-aide травеллер, Invacare Passport, Inspiration Healthdyne 626, Pulmo-Neb Traverier, DeVilbiss 646, Whisper Jet, Acorn 11, Misty-Neb, Allied aerosol, Schuco Home Care, Lexan Plasic Pocet Neb, SideStream Hand Held Neb, Mobil Mist, Up-Draft, Up-Draft 11, Т Up-Draft, ISO-NEB, AVA-NEB, Micro Mist и PulmoMate. Примеры ультразвуковых распылителей для применения в данной заявке включают MicroAir, UltraAir распылитель Siemens Ultra 145, CompAir, Pulmosonic, Scout, 5003 Ultrasonic Neb 5110 Ultrasonic Neb, 5004 распылитель Desk Ultrasonic, Mystique Ultrasonic, распылитель Luminscope's Ultrasonic, распылитель Medisana Ultrasonic, распылитель Microstat Ultrasonic и ручной ультразвуковой распылитель MABISMist. Другие распылители для применения в данной заявке включают 5000 Electromagnetic Neb, 5001 Electromagnetic Neb 5002 Rotary Piston Neb, распылитель Lumineb I Piston 5500, портативная распылительная система Aeroneb', ингалятор Aerodose'' и распылитель, приводимый в действие дыханием.
Предлагаются фармацевтические композиции, содержащие агент, снижающий легочную гипертензию, для введения с помощью распыления. Композиции могут стерильно фильтроваться и вноситься во флаконы, включая флаконы для единичной дозы, которые обеспечивают композиции единичной дозы, используемые в распылителе, и распыляются приемлемым образом. Каждый флакон с единичной дозой может быть стерильным и его содержимое приемлемым образом распыляется при отсутствии контаминации других флаконов или следующей дозы.
Флаконы с единичной дозой могут быть получены с помощью формовочно-фасовочно-укупорочного автомата или с помощью любого другого способа, известного специалисту в данной области. Флаконы могут быть изготовлены из пластических материалов, которые приемлемым образом используются при этих процессах. Например, пластические материалы для получения флаконов с единичной дозой включают без ограничения, полиэтилен низкой плотности, полиэтилен высокой плотности, полипропилен и полиэстеры. В одном воплощении пластический материал представляет собой полиэтилен низкой плотности.
В другом альтернативном воплощении система в соответствии с настоящим изобретением включает один или более распределительных контейнеров, которые предварительно наполнены от приблизительно 0,1 до приблизительно 5,0 мл, или от приблизительно 0,5 мл до приблизительно 5,0 мл, или от приблизительно 1,0 мл до приблизительно 5,0 мл; или от приблизительно 0,1 мл до приблизительно 3,0 мл, или от приблизительно 0,1 мл до приблизительно 2,0 мл, или от приблизительно 0,5 мл до приблизительно 2,0 мл, или приблизительно 1 мл, или приблизительно 1,5 мл, или приблизительно 2,0 мл, или приблизительно 2,5 мл, или приблизительно 3,0 мл, или приблизительно 3,5 мл, или приблизительно 4,0 мл, или приблизительно 4,5 мл, или приблизительно 5,0 мл, или от приблизительно 0,1 мл до приблизительно 2,25 мл, или от приблизительно 1,0 мл до приблизительно 2,0 мл, или от приблизительно 2,0 мл до приблизительно 2,4 мл предварительного смешанного, предварительно отмерянного водного раствора для ингаляции, содержащего одну единичную дозу терапевтически эффективного количества одного или более агентов, снижающих легочную гипертензию.
Лекарственные средства, которые вводятся путем распыления, могут играть основную роль в лечении легочной гипертензии. Однако основной недостаток терапии при использовании распыления заключается в количестве раз, когда эта терапия должна осуществляться каждый день, и в количестве раз, которые используются для каждого лечения. Например, пациенту необходимо получить 4 дозы ингаляционного раствора в сутки посредством распыления. В некоторых случаях каждое лечение посредством распыления занимает приблизительно 15 минут или более для того, чтобы доставить 2,5 мл объема бронходилятора, заполняющего флакон, однако число раз может варьировать в зависимости от модели используемого распылителя. Требования относительно времени для распылительной терапии могут быть обременительными и побуждают пациента пропускать требуемые дозировки в течение дня. Отступление от предписанного дозового режима может подвергнуть риску состояние пациента.
В другом альтернативном воплощении объем одного или более агентов, снижающих легочную гипертензию, ингаляционных растворов в соответствии с настоящим изобретением составляет от приблизительно 0,1 мл до приблизительно 1,25 мл, или от приблизительно 0,1 мл до приблизительно 2,0 мл, или от приблизительно 1 мл до приблизительно 2 мл, или от приблизительно 1,5 мл до приблизительно 2 мл, или приблизительно 2,25 мл, несмотря на то, что не было осуществлено никаких клинических исследований или других экспериментов на этих объемах, заполняющих флакон, предполагается, что такие объемы являются более благоприятными по сравнению с традиционными объемами раствора, заполняющими распылитель (например, 2,5 мл или 3,0 мл объема заполнения), так как они позволят пациенту получить большую медикацию (например, один или более агентов, снижающих легочную гипертензию) в течение меньшего периода времени при каждом лечении посредством распыления. Кроме того, предполагается, что заполняющие объемы в соответствии с настоящим изобретением будут минимизировать сложности, возникающие при осуществлении распылительной терапии, и это может продлить срок действия распылителя.
В одном альтернативном воплощении указанные выше заполняющие объемы в соответствии с настоящим изобретением могут снижать время каждого лечения посредством распыления, по крайней мере, на 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70% или 80% или более по сравнению с традиционным лечением посредством распыления (например, 2,5 мл или 3 мл заполняющего объема). В другом альтернативном воплощении заполняющие объемы в соответствии с настоящим изобретением могут уменьшить каждую обработку посредством распыления до приблизительно 12, 10, 9, 8, 6, 5, 4, 3 минут или меньше по сравнению с традиционными обработками посредством распыления (например, 2,5 мл или 3,0 мл заполняющего объема). Уменьшение количества раз для завершения лечения означает, что более вероятно, что пациенты будут соблюдать предписанный дозировочный режим и что можно будет извлечь оптимальную выгоду из предписанной медикации.
Другой возможный недостаток традиционного лечения посредством распыления представляет собой потерю лекарственного средства при введении. Традиционные растворы для распыления включают приблизительно 2,5 мл заполняющего объема ингаляционного раствора или более. Например, при распылении ингаляционного раствора, включающего 2,5 мл или более, приблизительно 0,7 мл раствора остается в распылительной системе после обработки, несмотря на то, что количество может варьировать в зависимости от модели используемого распылителя. В этих случаях пациент не получает предписанной дозы или оптимальной дозы ингаляционного лекарственного средства. Например, за один день благодаря остатку лекарственного средства, остающегося в системе распылителя после каждой обработки, пациент теряет на приеме приблизительно 2,1 мл или более предписанного дневного количества лекарственного средства.
Предполагается, что заполняющие объемы ингаляционных растворов одного или более агентов, снижающих легочную гипертензию, в соответствии с настоящим изобретением будут приводить к меньшим количествам раствора, остающегося в системе распылителя после обработки, по сравнению с традиционными ингаляционными растворами (например, 2,5 мл или 3 мл заполняющего объема). Уменьшение количества раствора, остающегося в системе распылителя, означает повышение количества лекарственного средства (например, одного или более агентов, снижающих легочную гипертензию), вводимого пациенту при каждой обработке. В другом альтернативном воплощении количество раствора, остающегося в системе распылителя после каждой обработки, может быть меньшим, чем 0,50 мл, или меньше, чем 0,30 мл, или меньшим, чем 0,2 мл, или меньшим, чем 0,10 мл, или меньшим, чем 0,05 мл, одного или более ингаляционных растворов агентов, снижающих легочную гипертензию, в соответствии с настоящим изобретением, например ингаляционного раствора, включающего 2,5 мг альбутерола и 0,5 мг бромида ипратропия.
Важными факторами для эффективной обработки путем распыления является глубокое вдыхание для обеспечения глубокого проникновения лекарственного средства в легкие и устойчивая задержка дыхания для обеспечения хорошего удержания лекарственного средства в легких. Предполагается, что введение от приблизительно 0,1 мл до приблизительно 2,0 мл заполняющего объема ингаляционного раствора в распылитель, например, будет оптимизировать терапевтический эффект усилий глубокого вдыхания пациента во время обработки, а также будет оптимизировать терапевтический эффект усилий по задержке дыхания пациента. Этого достигают благодаря более короткому времени обработки и повышенной концентрации одного или более агентов, снижающих легочную гипертензию, в растворе.
В соответствии с этим, в одном альтерантивном воплощении настоящее изобретение представляет собой способ усовершенствованного ухода за пациентом при снижении отклонения количества лекарственного средства, при снижении времени обработки при использовании распылителя, повышение эффективности распылительной терапии или улучшение терапевтической восприимчивости индивидуума, страдающего легочной гипертензией. В одном альтернативном воплощении такой способ может включать этап помещения от приблизительно 0,1 мл до приблизительно 2,0 мл ингаляционных растворов в соответствии с настоящим изобретением в камеру распылителя. Распылитель может содержать наконечник или лицевую маску, связанные с камерой распылителя. Наконечник или лицевая маска размещаются в тесной близости ко рту или лицу индивидуума. Ингаляционный раствор может проходить в форме тумана из камеры распылителя через наконечник или лицевую маску к пациенту, в то время, как индивидуум дышит в наконечник или лицевую маску. Пациент продолжает дышать в наконечник или лицевую маску до тех пор, пока лечение посредством распыления не будет завершено. Это может занимать приблизительно 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4 или 3 минуты. В альтернативном воплощении лечение распылением завершают, когда, по крайней мере, существенно весь туман выйдет из камеры. Это может занимать приблизительно 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4 или 3 минуты. В одном альтернативном воплощении в соответствии с настоящим изобретением доза ингаляционного раствора в каждом из одного или более контейнеров может вводиться 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 раз в сутки с помощью распыления.
В другом альтернативном воплощении система/набор в соответствии с настоящим изобретением могут дополнительно включать ярлык, который указывает на то, что ингаляционный раствор может использоваться для ослабления бронхоспазма, ассоциированного с хроническим обструктивным легочным заболеванием. В одном альтернативном воплощении ярлык может включать указания на эффективность, дозировку, введение, противопоказания и данные относительно неблагоприятной реакции на ингаляционный раствор на каждом из одного или более контейнеров. Данные относительно противопоказаний могут включать данные, указывающие, что ингаляционный раствор в каждом из одного или более контейнеров имеет противопоказания для людей с гиперчувствительностью к любому из ингредиентов, содержащихся в ингаляционном растворе.
Данные относительно дозировки могут также включать данные, показывающие, что рекомендованная доза ингаляционного раствора в каждом из одного или более контейнеров может вводиться 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 раз в день путем распыления.
В одном альтернативном воплощении настоящее изобретение также включает устройство для применения для ослабления симптомов, ассоциированных с легочной гипертензией, включая бронхоспазм. Такое устройство может иметь форму ярлыка, написанных инструкций или может быть в виде любой другой формы, которая обеспечивает указания, введенные в него. Устройство может включать указания, которые указывают на то, что пациент страдающий от симптомов, ассоциированных с легочной гипертензией, может подвергаться лечению при использовании, по крайней мере, одного предварительно расфасованного, стерильного, предварительно смешанного, предварительно отмерянного и/или свободного от бактерий ингаляционнного раствора, содержащего единичную дозу терапевтически эффективного количества одного или более агентов, снижающих легочную гипертензию, в одном флаконе. Ингаляционный раствор является приемлемым для распыления с помощью распылителя. Устройство также может включать указания, которые обеспечивают инструкции для применения ингаляционного раствора для лечения указанных симптомов у пациентов.
Ингаляционные композиции в соответствии с настоящим изобретением могут использоваться для лечения "легочной гипертензии" (как этот термин определен в данной заявке), включая, но не ограничиваясь, первичную легочную гипертензию, вторичную легочную гипертензию и классы I-IV, как показано в Таблице 1, среди прочих. Например, композиции в соответствии с настоящим изобретением могут использоваться для лечения или ослабления одного или более следующих симптомов легочной гипертензии, ассоциированных с расстройствами респираторной системы, и/или гипоксемии: хроническое обструктивное легочное заболевание; интерстициальное легочное заболевание; расстройства дыхания во время сна; альвеолярное гиповентиляционное расстройство; хроническое воздействие высоты; неонатальное легочное заболевание и альвеолярно-капиллярная дисплазия. Информация в Таблице 1 представлена только в целях иллюстрации. Она не предназначена для ограничения объема изобретения.
Таблица 1
Класс Описание
I Пациенты с легочной гипертензией, но при отсутствии проистекающего отсюда ограничения физической активности. Обычная физическая активность не вызывает чрезмерной одышки и утомляемости, боли в грудной клетке или состояния, близкого к обмороку
II Пациенты с легочной гипертензией, приводящей к легкому ограничению физической активности. Такие пациенты чувствуют себя удовлетворительно в состоянии покоя, но обычная физическая активность вызывает чрезмерную одышку и утомляемость, боль в грудной клетке или состояние, близкое к обмороку
III Пациенты с легочной гипертензией, приводящей к заметному ограничению физической активности. Такие пациенты чувствуют себя удовлетворительно в состоянии покоя, но физическая активность, меньшая, чем обычная, вызывает чрезмерную одышку и утомляемость, боль в грудной клетке или состояние, близкое к обмороку
IV Пациенты с легочной гипертензией, приводящей к неспособности осуществлять какую-либо физическую активность при отсутствии симптомов. Такие пациенты демонстрируют признаки настоящей сердечной недостаточности. Одышка и/или утомляемость могут присутствовать в состоянии покоя и дискомфорт усиливается при любой физической активности
Композиции в соответствии с настоящим изобретением могут включать один или более агентов, снижающих гипертензию. В одном воплощении композиция в соответствии с настоящим изобретением включает ACEI, ARB, бета-блокатор, блокатор кальциевых каналов или вазодилятор или любую их комбинацию. Такая комбинация может явно исключать какой-либо один агент, снижающий легочную гипертензию. В альтернативном воплощении композиция в соответствии с настоящим изобретением включает ACEI в комбинации с ARB, бета-блокатором, блокатором кальциевых каналов или вазодилятором. В другом воплощении композиция в соответствии с настоящим изобретением включает ARB в комбинации с бета-блокатором, блокатором кальциевых каналов или вазодилятором. Еще в одном воплощении композиция в соответствии с настоящим изобретением включает бета-блокатор в комбинации с блокатором кальциевых каналов или вазодилятором. Еще в одном воплощении композиция в соответствии с настоящим изобретением включает блокатор кальциевых каналов и вазодилятор. В альтернативном воплощении настоящее изобретением включает любую комбинацию, по крайней мере, трех ACEI, ARB, бета-блокаторов, блокаторов кальциевых каналов или вазодиляторов.
Кроме того, композиции в соответствии с настоящим изобретением могут вводиться вместе с одним или более другими лекарственными средствами или терапиями. Например, настоящие композиции могут вводиться вместе с антикоагулянтом, таким, как варфарин (коумадин), который рекомендуется для предотвращения тромбоза и был продемонстрирован как такой, который продлевает жизнь у пациентов с первичной легочной гипертензией. Пациенты с легочной гипертензией подвержены тромбоэмболии по причине замедленного легочного тока крови, расширенной правых сердечных камер, венозной недостаточности и относительной физической пассивности.
Кроме того, композиции в соответствии с настоящим изобретением могут вводиться в сочетании или в комбинации с инотропными агентами, такими, как дигоксин (ланоксин), которые, как было показано, вызывают благоприятные сильные гемодинамические эффекты у пациентов с правосторонней вентрикулярной сердечной недостаточностью и первичной легочной гипертензией. Вводимые парентерально инотропные лекарственные средства с кратковременным действием могут также вводиться с композициями в соответствии с настоящим изобретением. Кроме того, поскольку гипоксия представляет собой мощный легочный вазоконстриктор, то композиции в соответствии с настоящим зобретением могут вводиться в комбинации со снижающей поток дополнительной кислородотерапией, которая, как известно, продлевает выживание у пациентов с гипоксией.
Дополнительно, композиции в соответствии с настоящим изобретением могут вводиться в комбинации с низкосолевой диетой и/или диуретиками, которые являются полезными для снижения объема перегрузки у пациентов с легочной гипертензией и правовентрикулярной сердечной недостаточностью. Однако следует избегать избыточного диуреза и дополнительного снижения кардиальной отдачи.
Настоящее изобретение также направлено на способ лечения легочной гипертензии у млекопитающего, включая животных и человека, В одном воплощении терапевтически эффективное количество фармацевтического агента снижающего гипертензию, вводиться млекопитающему, который в этом нуждается. В альтернативном воплощении композиция в соответствии с настоящим изобретением предварительно отмеривается, предварительно смешивается и расфасовывается. В одном воплощении композиция способа в соответствии с настоящим изобретением включает от приблизительно 0,01 мг/мл до приблизительно 20 мг/мл, по крайней мере, одного из ACEI, ARB, бета-блокатора, блокатора кальциевых каналов или вазодилятора или любой их комбинации. В альтернативном воплощении композиция является стерильной и/или стабильной. В другом воплощении композиция не содержит консерванта.
В другом альтернативном воплощении способ в соответствии с настоящим изобретением включает этап введения млекопитающему, который в этом нуждается, ингаляционного раствора, содержащего терапевтически эффективное количество фармацевтического агента, снижающего гипертензию, при этом ингаляционный раствор вводится с помощью распылителя, такие распылители включают без ограничения, струйный распылитель, ультразвуковой распылитель. Предпочтительно, когда распылитель представляет собой струйный распылитель, соединенный с воздушный компрессором с адекватным потоком воздуха. Распылитель является оснащенным наконечником или лицевой маской.
Настоящее изобретение также направлено на систему и/или набор для лечения легочной гипертензии у млекопитающего. В одном воплощении набор в соответствии с настоящим изобретением включает композицию, содержащую терапевтически эффективное количество агента, снижающего легочную гипертензию. В альтернативном воплощении композиция является предварительно отмерянной, предварительно смешанной и/или расфасованной. Предпочтительно, когда ингаляционный раствор является стерильным.
Система и/или набор в соответствии с настоящим изобретение может также включать инструкции, предназначенные для усовершенствования соответствия требованиям пользователя. Инструкции, как используется в данной заявке, относятся к любому ярлыку, вкладышу, и т.д., и могут быть располагаться на одной или более поверхностях упаковочного материала, либо инструкции могут обеспечиваться на отдельной странице, либо представляться в любой их комбинации. Например, в одном воплощении система и/или набор в соответствии с настоящим изобретением включает инструкции для введения композиций в соответствии с настоящим изобретением. В одном воплощении инструкции указывают на то, что композиция в соответствии с настоящим изобретением является приемлемой для лечения легочной гипертензии. Такие инструкции могут также включать инструкции относительно дозировки, а также инструкции для введения при использовании распылителя.
Несоблюдение лекарственной терапии легочной гипертензии, а также отклонение от медикации могут создавать значительные проблемы. Эти проблемы могут быть в значительной степени снижены при обеспечении пациентов с легочной гипертензией расфасованным, предварительно смешанным и предварительно отмерянным количеством ингаляционной композиции, включающей один или более агентов, снижающих легочную гипертензию. Обеспечение этих соединений, таким образом, делает терапию легочной гипертензии простой, поскольку это повышает удобство и устраняет путаницу при получении приемлемых дозировок.
В одном альтернативном воплощении настоящее изобретение может преодолевать указанные выше проблемы путем обеспечения терапевтически эффективных количеств одного или более агентов, снижающих легочную гипертензию, в расфасованных, предварительно смешанных и/или единичных дозовых количествах. В одном альтернативном воплощении настоящее изобретение включает один или более предварительно заполненных контейнеров. При этом каждый из одного или более контейнеров включает одну единичную дозу водного раствора, содержащего терапевтически эффективное количество одного или более агентов, снижающих гипертензию. Обеспечение ингаляционного раствора в такой форме устраняет потребность разбавлять или смешивать такие лекарственные средства с получением дозировок для лечения. Кроме того, не требуется никакого специального фармацевтического смешивания, таким образом, снижается возможность ошибки медикации. При этом также снижается риск перекрестной контаминации и уменьшаются потери лекарственного средства при обеспечении ингаляционного раствора в предварительно смешанной, готовой к употреблению форме.
Другие характеристики настоящего изобретения включают повышение соответствия требованиям пользователя и качества жизни по сравнению с традиционными способами лечения легочной гипертензии. Несмотря на то, что уровень соответствия лечения легочной гипертензии частично зависит от мотивации пользователя и навыка индивидуума, осуществляющего лечения, соответствие требованиям тем не менее может быть улучшено с помощью контролирующих факторов, таких, как легкость, с которой может проведено лечение, а также от желательности получения лечения.
Настоящее изобретение обеспечивает удобное, быстрое и надежное лечение легочной гипертензии и явным образом представляет усовершенствование по сравнению с традиционными способами лечения легочной гипертензии. Кроме того, настоящее изобретение предназначено для улучшения соответствия требования пользователя путем обеспечения одного или более распределительных контейнеров, включающих предварительно смешанный, предварительно отмерянный ингаляционный раствор, содержащий одну единичную дозу терапевтически эффективного количества одного или более агентов, снижающих легочную гипертензию, для лечения легочной гипертензии. Такие контейнеры могут использоваться в способе лечения легочной гипертензии или контейнеры могут быть введены в систему и/или набор для его лечения.
В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает систему и/или набор для организации и хранения одного или более предварительно заполненных распределительных контейнеров, при этом каждый контейнер включает предварительно смешанный, предварительно отмерянный ингаляционный раствор. Ингаляционный раствор содержит одну единичную дозу терапевтически эффективного количества одного или более агентов, снижающих легочную гипертензию. Такая система и/или набор может обеспечивать такие контейнеры в расфасованной форме. Один или более контейнеров могут быть заключены в пластик, включая, но не ограничиваясь, полупроницаемый пластик, такой, как LDPE. Контейнер может также включать Twist-Flex™ крышку, такая крышка включает удобную для держания петлеподобную ручку, такую, что контейнер может открываться, например, путем откручивания петли рукой. Twist-Flex™ крышка является предпочтительной, так как она позволяет легко осуществлять распределение раствора, предотвращать утечку и устраняет необходимость открывать контейнер путем срезания или отрывания крышки или т.п., снижая, таким образом, перекрестную контаминацию. В одном альтернативном воплощении модель контейнера существенно соответствует тем моделям, которые проиллюстрированы в патентах США №317,715; 296,869; 289,609 или 275,732, которые введены в данную заявку в качестве ссылок. Один или более полупроницаемых контейнеров для единственной единичной дозы могут быть расфасованы в пакет из алюминиевой фольги, так, что фольга обеспечивает защитный барьер против загрязняющих веществ окружающей среды и света. Такой барьер повышает срок хранения и стабильность ингаляционных растворов.
В другом альтернативном воплощении настоящее изобретение включает упакованную ингаляционную систему и/или набор, приемлемые для пациентов, страдающих легочной гипертензией. Такая упакованная система и/или набор включает: (а) одну или более единичную дозу терапевтически эффективного количества одного или более агентов, снижающих гипертензию; (b) инструкции по введению для применения указанной единичной дозы в качестве лечения легочной гипертензии; и (с) распределительный контейнер, предварительно наполненный одной или более единичными дозами одного или более агентов, снижающих легочную гипертензию.
Композиции в соответствии с настоящим изобретением могут быть произведены любым традиционным способом путем тщательного смешивания ингредиентов, описанных в данной заявке, при комнатной или повышенной температурах для того, чтобы достичь растворимости ингредиентов, если это является необходимым.
Изделия, содержащие упаковочный материал, композицию, предлагаемую в данной заявке, могут использоваться для лечения, предотвращения или облегчения одного или более симптомов заболевания или расстройтсва, ассоциированных с легочной гипертензией, такие изделия могут также включать этикетку, которая указывает на то, что композиция используется для лечения, предотвращения или облегчения одного или более симптомов заболеваний или расстройств, ассоциированных с легочной гипертензией.
В одном альтернативном воплощении изделие, предлагаемое в данной заявке, содержит упаковочные материалы. Упаковочные материалы для применения при упаковке фармацевтических продуктов являются хорошо известными специалисту в данной области техники. Примеры фармацевтических упаковочных материалов включают, но не ограничиваются, блистерные пакеты, пузырьки, тюбики, ингаляторы, насосы, упаковки, флаконы, контейнеры, шприцы, бутылочки и любой упаковочный материал, приемлемый для выбранной композиции и предназначенного способа введения и лечения.
V. ПРИМЕРЫ
Примеры 1-4 в данной заявке являются предсказывающими примерами, призванными проиллюстрировать, но не ограничить, композиции и способы в соответствии с настоящим изобретением. Они представлены с пониманием того, что изменения могут быть осуществлены и могут быть необходимыми для специфической композиции с целью получения или оптимизации композиции. Такие модификации следующих предсказывающих примеров в случае необходимости являются нормальными и понятны специалисту в данной области техники, при этом они не будут использоваться для ограничения изобретения.
Предполагается, что предсказывающие примеры 1-4 были бы приемлемыми для введения посредством распыления индивидууму, страдающему легочной гипертензией. Композиции могут быть стерильными. Задача данных композиций заключается в том, чтобы обеспечить локализованную доставку агента, снижающего легочную гипертензию, млекопитающему (например, человеку), который в этом нуждается.
Пример 1
Дегидрат (s-1-[N-(1-карбокси-3-фенилпропил)-L-аланил]-L-пралина 0,2-10,0 мг/мл
Хлорид натрия 2,0-10,0 мг/мл
Гидроксид натрия q.s.
Вода q.s.
Пример 1 представляет собой предсказательный пример композиции, включающей ACEI энаприл. Хлорид натрия может прибавляться к раствору для доведения тоничности, а гидроокись натрия может прибавляться для доведения значения рН раствора. Раствор в соответствии с Примером 1 может быть получен при использовании способов, известных среднему специалисту в области техники.
Пример 2
Атенол (бензолацетамид, 4-[2-гидрокси-3-(1-метилэтил)аминопропокси] 1,0-10,0 мг/мл
Хлорид натрия 2,0-10,0 мг/мл
Цитрат натрия q.s.
Лимонная кислота q.s.
Вода q.s.
Пример 2 представляет собой предсказательный пример композиции, включающей бета-блокатор атенол. Хлорид натрия может прибавляться к раствору для доведения тоничности, а гидроокись натрия и лимонная кислота прибавляются для доведения рН раствора. Раствор Примера 2 может быть получен с помощью способов, известных специалисту в данной области.
Пример 3
Эпопростенол 0,1-3,0 мг/мл
Спан 85 0,2-2,0 мг/мл
Вода q.s.
Пример 3 представляет собой предсказательный пример композиции, включающей вазодилятор эпопростенол в форме суспензии. Спан 85 можно прибавлять в качестве эмульгатора. Суспензия Примера 3 может быть получена с помощью способов, известных среднему специалисту в данной области техники.
Пример 4
Трепростинил натрия 0,1-10,0 мг/мл
Хлорид натрия 2,0-10,0 мг/мл
Гидроокись натрия q.s.
Лимонная кислота q.s.
Вода q.s.
Пример 4 представляет собой предсказательный пример композиции, включающей вазодилятор эпопростенол. Хлорид натрия может прибавляться к раствору для доведения тоничности, а гидроокись натрия и лимонная кислота прибавляются для доведения рН раствора. Раствор Примера 4 может быть получен с помощью способов, известных среднему специалисту в данной области техники.
Фигуры и приложения в данной заявке представлены только с целью иллюстрации. Они не предназначены для ограничения объема изобретения. Кроме того, при этом понятно, что любые изменения и модификации воплощений, описанных в данной заявке, могут быть понятными специалисту в данной области. Такие изменения и модификации могут быть осуществлены, не отступая от духа и буквы настоящего изобретения и уменьшения присущих ему преимуществ. При этом предполагается, что такие изменения и модификации охватываются приложенными пунктами формулы. Данное изобретение также может приемлемым образом включать, состоять, существенно состоять из элементов или этапов, описанных в данной заявке. Кроме того, изобретение, описанное в данной заявке, приемлемым образом может включать или быть осуществлено при отсутствии любого элемента или этапа, который специфически не раскрыт в данной заявке. Более того, один или более этапов, описанных в данной заявке, могут быть осуществлены одновременно с другим этапом.

Claims (14)

1. Композиция, вводимая путем ингаляции, для лечения легочной гипертензии, где указанная композиция включает активный агент, состоящий из от 0,001 до 20 мг/мл АСЕ-ингибитора, указанная композиция дополнительно включает по меньшей мере один увлажнитель, выбранный из группы, включающей сорбит, глицерин или их смеси; где указанная композиция является приемлемой для введения посредством ингаляции млекопитающему, которое в этом нуждается; указанная композиция является изотонической и имеет значение рН от 3 до 8.
2. Композиция по п.1, где указанная композиция адаптирована для локализованного введения в легкие млекопитающему путем пероральной ингаляции посредством распыления.
3. Композиция по п.2, включающая от приблизительно 0,1 до приблизительно 15 мг/мл указанного агента, снижающего легочную гипертензию.
4. Композиция по п.2, включающая от 1 до 10 мг/мл указанного агента, снижающего легочную гипертензию.
5. Композиция по п.2, где указанная композиция представляет собой стерильный раствор.
6. Композиция по п.1, где указанный раствор включает буфер.
7. Композиция по п.6, где указанный буфер представляет собой таковой, выбранный из группы, состоящей из гидроокиси натрия, цитрата натрия и лимонной кислоты.
8. Композиция по п.2, где указанная композиция представляет собой стерильную водную суспензию.
9. Композиция по п.2, дополнительно включающая комплексирующий агент, причем комплексирующий агент представляет собой эдетат натрия.
10. Композиция по п.2, где указанная композиция включает консервант.
11. Композиция по п.2, где указанная композиция является свободной от консерванта.
12. Композиция по п.2, где указанный АСЕ-ингибитор представляет собой, по крайней мере, один из группы, состоящей из беназеприла, каптоприла, эналаприла, фозиноприла, лизиноприла, моэксиприла, периндоприла, квинаприла, рамиприла и трандолаприла.
13. Композиция по п.2, где указанная композиция является приемлемой для лечения первичной легочной гипертензии, вторичной легочной гипертензии или обеих.
14. Набор для лечения легочной гипертензии у млекопитающего, при этом указанный набор включает:
(A) композицию, включающую активный агент, состоящий из от 0,001 до 20 мг/мл АСЕ-ингибитора, указанная композиция дополнительно включает по меньшей мере один увлажнитель, выбранный из группы, включающей сорбит, глицерин или их смеси; где указанная композиция является приемлемой для введения посредством распыления млекопитающему, которое в этом нуждается; указанная композиция является изотонической и имеет значение рН от 3 до 8; и
(B) инструкции, относящиеся к указанной композиции.
RU2010152753/15A 2003-06-27 2004-06-18 Композиции для лечения легочной гипертензии, вводимые путем ингаляции, и способы их применения RU2491072C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10/609,233 US20040265238A1 (en) 2003-06-27 2003-06-27 Inhalable formulations for treating pulmonary hypertension and methods of using same
US10/609,233 2003-06-27

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2006102206/15A Division RU2006102206A (ru) 2003-06-27 2004-06-18 Композиции для лечения легочной гипертензии, вводимые путем ингаляции, и способы их применения

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2010152753A RU2010152753A (ru) 2012-06-27
RU2491072C2 true RU2491072C2 (ru) 2013-08-27

Family

ID=33540807

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2006102206/15A RU2006102206A (ru) 2003-06-27 2004-06-18 Композиции для лечения легочной гипертензии, вводимые путем ингаляции, и способы их применения
RU2010152753/15A RU2491072C2 (ru) 2003-06-27 2004-06-18 Композиции для лечения легочной гипертензии, вводимые путем ингаляции, и способы их применения

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2006102206/15A RU2006102206A (ru) 2003-06-27 2004-06-18 Композиции для лечения легочной гипертензии, вводимые путем ингаляции, и способы их применения

Country Status (16)

Country Link
US (3) US20040265238A1 (ru)
EP (1) EP1638525B1 (ru)
JP (3) JP5571867B2 (ru)
KR (3) KR20060026070A (ru)
CN (1) CN1822817B (ru)
AT (1) ATE548025T1 (ru)
AU (2) AU2004251014B8 (ru)
BR (1) BRPI0411904B8 (ru)
CA (1) CA2530632C (ru)
ES (1) ES2384384T3 (ru)
HK (1) HK1093017A1 (ru)
MX (1) MXPA05013539A (ru)
PL (1) PL1638525T3 (ru)
RU (2) RU2006102206A (ru)
WO (1) WO2005000270A2 (ru)
ZA (1) ZA200600773B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2593016C2 (ru) * 2014-12-15 2016-07-27 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт теоретической и прикладной механики им. С.А. Христиановича Сибирского отделения Российской академии наук (ИТПМ СО РАН) Способ лечения артериальной гипертензии путем ингаляционного введения аэрозоля гипотензивного препарата

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1604664A4 (en) * 2003-01-31 2006-12-27 Sankyo Co MEDICAMENT FOR THE PREVENTION AND TREATMENT OF ARTERIOSCLEROSIS AND BLOOD HIGH PRESSURE
US20060217421A1 (en) 2003-05-09 2006-09-28 Hajimu Kurumatani Fortifier
US20040265238A1 (en) * 2003-06-27 2004-12-30 Imtiaz Chaudry Inhalable formulations for treating pulmonary hypertension and methods of using same
US8765813B2 (en) * 2003-12-16 2014-07-01 United Therapeutics Corporation Use of treprostinil to treat and prevent ischemic lesions
US20090124697A1 (en) 2003-12-16 2009-05-14 United Therapeutics Corporation Inhalation formulations of treprostinil
CA2568524A1 (en) * 2004-05-28 2005-12-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
KR101241434B1 (ko) * 2004-09-10 2013-03-12 파마오리진 에이피에스 국소 기관, 기관지 또는 폐포의 출혈 또는 객혈의 치료방법
US7528175B2 (en) * 2004-10-08 2009-05-05 Inverseon, Inc. Method of treating airway diseases with beta-adrenergic inverse agonists
GB0501956D0 (en) * 2005-01-31 2005-03-09 Arrow Internat Nebulizer formulation
ES2404939T3 (es) * 2005-06-27 2013-05-29 Daiichi Sankyo Company, Limited Preparación farmacéutica que contiene un antagonista del receptor de la angiotensina II y un bloqueador de los canales de calcio
US20070117851A1 (en) * 2005-10-14 2007-05-24 Transform Pharmaceuticals, Inc. Liquid pharmaceutical compositions of nimodipine
JP5797376B2 (ja) * 2006-05-15 2015-10-21 ユナイテッド セラピューティクス コーポレーション 定量吸入器を用いたトレプロスチニル投与
WO2007140285A2 (en) * 2006-05-26 2007-12-06 Dey, L.P. Nebulizable compositions of quaternary ammonium muscarinic receptor antagonists
DE102006026786A1 (de) 2006-06-07 2007-12-13 Joachim Kern Dosierinhalator
WO2008002929A2 (en) * 2006-06-26 2008-01-03 Inverseon, Inc. Heterologous cross-sensitization for improved agonist activity
WO2008019106A1 (en) * 2006-08-04 2008-02-14 Artesian Therapeutics, Inc. Methods and compositions for the treatment of pulmonary hypertension using a combination of a calcium channel blocker and a phosphodiesterase inhibitor
TWI399223B (zh) * 2006-09-15 2013-06-21 Daiichi Sankyo Co Ltd 奧美沙坦酯及氨氯地平之固體劑型
WO2008149201A2 (en) * 2007-06-06 2008-12-11 Emcure Pharmaceuticals Limited Stable pharmaceutical composition
EP2178818B1 (en) * 2007-07-24 2020-09-09 Viridis Biopharma Pvt Ltd. Treatments using vitamin k analogues and derivatives
AU2008345034A1 (en) * 2007-12-27 2009-07-09 Aires Pharmaceuticals, Inc. Aerosolized nitrite and nitric oxide - donating compounds and uses thereof
US20120177693A1 (en) * 2008-09-25 2012-07-12 Aradigm Corporation Deep lung pulmonary delivery of treprostinil
JP5649645B2 (ja) * 2009-05-07 2015-01-07 ユナイテッド セラピューティクス コーポレイション プロスタサイクリンアナログの固形製剤
CN101891596B (zh) * 2009-05-22 2013-12-11 上海天伟生物制药有限公司 一种化合物及其制备方法和用途
KR20180079458A (ko) 2009-06-12 2018-07-10 맨카인드 코포레이션 한정된 비표면적을 갖는 디케토피페라진 마이크로입자
BR112012002578B8 (pt) * 2009-08-07 2021-05-25 Scipharm Sarl usos de treprostinil ou de um derivado ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para tratamento da fibrose cística
US8658676B2 (en) * 2010-10-12 2014-02-25 The Medicines Company Clevidipine emulsion formulations containing antimicrobial agents
WO2012051116A1 (en) * 2010-10-12 2012-04-19 The Medicines Company Clevidipine emulsion formulations containing antimicrobial agents
CN102580090A (zh) * 2011-01-06 2012-07-18 北京水圣木科技有限责任公司 一种用于治疗高血压的颗粒剂
GB201113662D0 (en) * 2011-08-08 2011-09-21 Prosonix Ltd Pharmaceutical compositions
GB201217330D0 (en) * 2012-09-28 2012-11-14 Univ Cardiff Therapeutic for treating inflammatory lung disorders
US20140170158A1 (en) * 2012-12-17 2014-06-19 The Johns Hopkins University Compositions and methods for treating or preventing lung diseases
CA2906817C (en) 2013-03-15 2022-01-18 Mannkind Corporation Microcrystalline diketopiperazine compositions and methods
US9925144B2 (en) 2013-07-18 2018-03-27 Mannkind Corporation Heat-stable dry powder pharmaceutical compositions and methods
RU2559424C1 (ru) * 2014-06-18 2015-08-10 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Российский кардиологический научно-производственный комплекс" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "РКНПК" Минздрава России) Способ подбора лекарственной терапии больным с идиопатической легочной гипертензией
KR101938036B1 (ko) * 2015-04-16 2019-01-14 서울대학교산학협력단 고혈압 치료제를 이용한 흡연 및 비흡연자의 폐암 억제 방법
JP6930693B2 (ja) * 2015-12-01 2021-09-01 サン ファーマシューティカル インダストリーズ リミテッドＳｕｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ Ｌｔｄ． ジルチアゼムの非経口投薬形態
IL260823B1 (en) * 2016-01-29 2024-04-01 Mannkind Corp Dry powder inhaler
HU231031B1 (hu) * 2016-03-23 2019-12-30 CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Zrt. Megnövelt stabilitású epoprostenol nátrium és eljárás előállítására
JP6976577B2 (ja) * 2016-07-20 2021-12-08 国立大学法人東北大学 ＰＰＡＲαアゴニストを含有する、肺高血圧症の予防又は治療剤
US10799653B2 (en) 2017-01-09 2020-10-13 United Therapeutics Corporation Aerosol delivery device and method for manufacturing and operating the same
US10702495B2 (en) 2017-02-20 2020-07-07 Nexien Biopharma, Inc. Method and compositions for treating dystrophies and myotonia
EP3750528A1 (en) 2019-06-11 2020-12-16 Nexien Biopharma, Inc. Compositions for treating dystrophies and myotonia
IL296567A (en) 2020-04-17 2022-11-01 United Therapeutics Corp Terfostinil for use in the treatment of interstitial lung disease
WO2023178283A1 (en) 2022-03-18 2023-09-21 Epicentrx, Inc. Co-crystals of 2-bromo-1-(3,3-dinitroazetidin-1-yl)ethanone and methods
CN114652704A (zh) * 2022-04-29 2022-06-24 兆科药业（广州）有限公司 一种曲前列尼尔软雾吸入剂
WO2023206444A1 (zh) * 2022-04-29 2023-11-02 兆科药业（广州）有限公司 一种曲前列尼尔软雾吸入剂
WO2023215227A1 (en) 2022-05-02 2023-11-09 Epicentrx, Inc. Systems and methods to improve exercise tolerance
WO2023215229A1 (en) 2022-05-02 2023-11-09 Epicentrx, Inc. Compositions and methods for treatment of pulmonary hypertension
WO2023244973A1 (en) 2022-06-13 2023-12-21 Epicentrx, Inc. Compositions and methods for reducing adverse side effects in cancer treatment
CN115624522B (zh) * 2022-09-07 2024-06-11 上海交通大学医学院附属第九人民医院 一种能够预防肺动脉压急性增高的载药乙醇注射液及其制备方法与应用
WO2024098009A1 (en) 2022-11-04 2024-05-10 Epicentrx, Inc. Rrx-001 for minimizing post-infarct adverse ventricular remodeling and complications
WO2024124152A1 (en) 2022-12-08 2024-06-13 Epicentrx, Inc. Rrx-001 for the treatment of a hemoglobinopathy

Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1114313A (en) * 1964-11-19 1968-05-22 Wyeth John & Brother Ltd Pharmaceutical compositions
US4374829A (en) * 1978-12-11 1983-02-22 Merck & Co., Inc. Aminoacid derivatives as antihypertensives
EP0579260A1 (en) * 1987-07-07 1994-01-19 Beecham Group Plc Use of a vasodilator for the treatment of pulmonary hypertension and/or right heart failure-related conditions
RU2161485C2 (ru) * 1994-05-21 2001-01-10 Глаксо Вэллкам Острейлиа Лимитед Препараты флутиказона пропионата
US6187765B1 (en) * 1997-10-09 2001-02-13 Schering Corporation Mometasone furoate suspensions for nebulization
WO2002015891A2 (en) * 2000-08-22 2002-02-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical combination of angiotensin ii antagonists and ace inhibitors
WO2002047668A2 (de) * 2000-12-15 2002-06-20 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue arzneimittelkompositionen auf der basis von anticholinergika und ciclesonide
WO2002094237A1 (en) * 2001-05-24 2002-11-28 Alexza Molecular Delivery Corporation Delivery of beta-blockers through an inhalation route
RU2198162C2 (ru) * 1997-04-04 2003-02-10 Мицубиси Фарма Корпорейшн Производное 2-аминопропан-1,3-диола, его фармацевтическое применение и промежуточные продукты для их синтеза
US6521212B1 (en) * 1999-03-18 2003-02-18 United Therapeutics Corporation Method for treating peripheral vascular disease by administering benzindene prostaglandins by inhalation
WO2003035062A1 (fr) * 2001-10-26 2003-05-01 Sanofi-Synthelabo Utilisation de l'irbesartan pour la preparation de medicaments utiles pour la prevention ou le traitement de l'hypertension pulmonaire

Family Cites Families (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2414918A (en) * 1941-09-23 1947-01-28 Abramson Harold Alexander Solutions for the improved nebulization therapy of the lungs and bronchioles
USD275732S (en) * 1982-05-21 1984-10-02 Dey Laboratories, Inc. Liquid dispensing container
CH657779A5 (de) * 1982-10-05 1986-09-30 Sandoz Ag Galenische zusammensetzungen enthaltend calcitonin.
FR2568773B1 (fr) * 1984-08-10 1989-03-03 Sandoz Lab Nouvelles compositions pharmaceutiques administrables par voie nasale
USD289609S (en) * 1984-11-29 1987-05-05 Dey Laboratories, Inc. Liquid dispensing container
USD296869S (en) * 1985-09-18 1988-07-26 Dey Laboratories, Inc. Liquid dispensing container
USD317715S (en) * 1989-10-10 1991-06-25 Dey Laboratories, Inc. Liquid dispensing container
US5707644A (en) * 1989-11-04 1998-01-13 Danbiosyst Uk Limited Small particle compositions for intranasal drug delivery
SE9000207L (sv) * 1990-01-22 1991-07-23 Nobel Chemicals Ab Laekemedel samt anvaendningen av detsamma
DK0527879T3 (da) 1990-05-11 1997-07-14 Pfizer Synergistiske terapeutiske præparater og fremgangsmåder.
DK0786264T3 (da) * 1990-12-05 2008-03-10 Gen Hospital Corp Anordninger til behandling af pulmonal vasokonstriktion og astma
US5570683A (en) 1990-12-05 1996-11-05 The General Hospital Corporation Methods and devices for treating pulmonary vasoconstriction and asthma
GB9118830D0 (en) * 1991-09-03 1991-10-16 Minnesota Mining & Mfg Medical aerosol formulations
DE4215317C2 (de) 1992-05-09 1994-04-21 Ver Glaswerke Gmbh Vorrichtung zum Beschichten einer Oberfläche einer Glasscheibe
US5376666A (en) * 1992-11-30 1994-12-27 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Angiotension-II receptor blocking, azacycloalkyl or azacycloalkenyl
US20020132787A1 (en) * 1993-04-07 2002-09-19 Mohammed Eljamal Compositions and methods for nucleic acid delivery to the lung
GB9310713D0 (en) 1993-05-24 1993-07-07 Zeneca Ltd Aryl substituted heterocycles
JPH0753358A (ja) * 1993-08-17 1995-02-28 Teijin Ltd 吸入剤
US5728705A (en) * 1993-10-04 1998-03-17 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Method of inducing vasorelaxation to treat pulmonary hypertension
DE4435422A1 (de) * 1994-10-04 1996-04-18 Basf Ag Verfahren zur Herstellung einer wäßrigen Polymerisatdispersion
GB9601202D0 (en) 1996-01-22 1996-03-20 Pfizer Ltd Piperidones
US5824669A (en) * 1996-03-22 1998-10-20 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated compounds and compositions and their use for treating respiratory disorders
US6376472B1 (en) * 1996-07-08 2002-04-23 Aventis Pharmaceuticals, Inc. Compounds having antihypertensive, cardioprotective, anti-ischemic and antilipolytic properties
DE19653969A1 (de) * 1996-12-20 1998-06-25 Boehringer Ingelheim Kg Neue wässrige Arzneimittelzubereitung zur Erzeugung treibgasfreier Aerosole
DE69806362T2 (de) * 1997-03-20 2003-01-30 Novo Nordisk As Therapeutische pulverformulierung zur pulmonaren anwendung, welche kristallines insulin enthält
US5980882A (en) * 1997-04-16 1999-11-09 Medeva Pharmaceuticals Manufacturing Drug-resin complexes stabilized by chelating agents
US6541479B1 (en) * 1997-12-02 2003-04-01 Massachusetts College Of Pharmacy Calcium channel blockers
RU2161483C2 (ru) 1998-02-04 2001-01-10 Мурина Марина Алексеевна Средство для угнетения активности тромбоцитов
WO2000000193A1 (en) * 1998-06-29 2000-01-06 Nastech Pharmaceutical Company, Inc. Methods and pharmaceutical formulations for preventing and treating motion sickness
US6436950B1 (en) * 1998-08-14 2002-08-20 Nastech Pharmaceutical Company, Inc. Nasal delivery of apomorphine
US6121300A (en) 1998-11-10 2000-09-19 Wagle; Dilip R. Reversing advanced glycosylation cross-links using heterocyclic-substituted thiazolium salts
IL143046A0 (en) 1998-11-12 2002-04-21 Pilkiewicz Frank G An inhalation system
GB9826941D0 (en) 1998-12-09 1999-02-03 Zeneca Pharmaceuticals Compounds
IT1313553B1 (it) * 1999-07-23 2002-09-09 Chiesi Farma Spa Formulazioni ottimizzate costituite da soluzioni di steroidi dasomministrare per inalazione.
WO2001019342A2 (en) * 1999-09-11 2001-03-22 Glaxo Group Limited Pharmaceutical formulation of fluticasone propionate
US6174906B1 (en) * 1999-10-01 2001-01-16 Smithkline Beecham Corporation Endothelin receptor antagonists
AR026914A1 (es) * 1999-12-11 2003-03-05 Glaxo Group Ltd Distribuidor de medicamento
US20010031738A1 (en) * 2000-01-19 2001-10-18 Schwarz Margaret A. Methods and pharmaceutical formulations for the treatment of pulmonary hypertension and methods for screening compounds useful in the treatment of pulmonary hypertension
US20030103983A1 (en) * 2002-05-09 2003-06-05 Pressler Milton Lethan Ace inhibitor-vasopressin antagonist combinations
ATE341342T1 (de) 2000-01-26 2006-10-15 Astellas Pharma Inc Ace inhibitor-vasopressin antagonist kombinationen
ATE362770T1 (de) * 2000-02-09 2007-06-15 Bas Medical Inc Verwendung von relaxin zur behandlung von durch gefässverengung bedingten erkrankungen
IT1318514B1 (it) * 2000-05-12 2003-08-27 Chiesi Farma Spa Formulazioni contenenti un farmaco glucocorticosteroide per iltrattamento di patologie broncopolmonari.
JP3691341B2 (ja) * 2000-05-16 2005-09-07 日新製鋼株式会社 精密打抜き性に優れたオーステナイト系ステンレス鋼板
EP1292314A2 (en) * 2000-05-23 2003-03-19 The Trustees of Columbia University in the City of New York Method for treating respiratory disorders associated with pulmonary elastic fiber injury comprising the use of glycosaminoglycans
GB0014883D0 (en) 2000-06-16 2000-08-09 Glaxo Group Ltd Novel pharmaceutical formulation
US20020142970A1 (en) 2000-10-10 2002-10-03 Vaughan Douglas E. Method for treating or preventing cardiovascular disease via administration of an ace inhibitor
US6608054B2 (en) * 2001-03-20 2003-08-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and endothelin antagonists
AU1701402A (en) 2000-10-31 2002-05-15 Debiopharm Sa Suspension of an epi-hne protein, process of preparation thereof, dry powder aerosol derived therefrom, pharmaceutical compositions containing said suspension or aerosol, and their uses
DE10113366A1 (de) * 2001-03-20 2002-09-26 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und Endothelinantagonisten
AU2002241538A1 (en) * 2000-12-01 2002-07-24 Nephros Therapeutics, Inc. Intrasvascular drug delivery device and use therefor
US20040048905A1 (en) * 2000-12-18 2004-03-11 Daley William Lionel Therapeutic combination of amlodipine and benazepril
US6667344B2 (en) * 2001-04-17 2003-12-23 Dey, L.P. Bronchodilating compositions and methods
CA2446904A1 (en) * 2001-05-24 2003-04-03 Alexza Molecular Delivery Corporation Delivery of drug esters through an inhalation route
US20030078190A1 (en) * 2001-05-25 2003-04-24 Weinberg Marc S. Methods for tissue protection using highly effective inhibition of the renin-angiotensin system
JP2005503378A (ja) * 2001-08-06 2005-02-03 ジエノメツド・エル・エル・シー Ａｃｅの過剰に関連する疾患の治療方法及び組成物
WO2003015747A1 (en) * 2001-08-13 2003-02-27 Genomed, Llc Method to treat pulmonary hypoplasia in the newborn
CA2833997C (en) 2001-09-05 2017-09-26 Geno Llc Method and apparatus for nitric oxide generation
DE10214983A1 (de) * 2002-04-04 2004-04-08 TransMIT Gesellschaft für Technologietransfer mbH Vernebelbare Liposomen und ihre Verwendung zur pulmonalen Applikation von Wirkstoffen
TWI299663B (en) * 2002-05-14 2008-08-11 Novartis Ag Methods of treatment
US20060258652A1 (en) * 2002-11-22 2006-11-16 Haj-Yehia Abdullah I Beta-blockers having antioxidant and no-donor activity
US20050119330A1 (en) * 2003-03-17 2005-06-02 Kao Peter N. Use of antiproliferative agents in the treatment and prevention of pulmonary proliferative vascular diseases
US20040265238A1 (en) * 2003-06-27 2004-12-30 Imtiaz Chaudry Inhalable formulations for treating pulmonary hypertension and methods of using same
TWI359675B (en) * 2003-07-10 2012-03-11 Dey L P Bronchodilating β-agonist compositions
WO2005046676A1 (en) * 2003-11-12 2005-05-26 University Of South Carolina Treatment or prevention of cardiovascular and respiratory disorders with novel substituted cyclic amp-specific phosphodiesterase inhibitors
US20050191245A1 (en) * 2004-02-27 2005-09-01 Adams Christopher P. Nasal administration of calcium channel, blockers for treatment of hypertension and other cardiovascular disorders
US20110207555A1 (en) * 2010-02-24 2011-08-25 Bridgestone Sports Co., Ltd. Multiple-piece golf ball

Patent Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1114313A (en) * 1964-11-19 1968-05-22 Wyeth John & Brother Ltd Pharmaceutical compositions
US4374829A (en) * 1978-12-11 1983-02-22 Merck & Co., Inc. Aminoacid derivatives as antihypertensives
EP0579260A1 (en) * 1987-07-07 1994-01-19 Beecham Group Plc Use of a vasodilator for the treatment of pulmonary hypertension and/or right heart failure-related conditions
RU2161485C2 (ru) * 1994-05-21 2001-01-10 Глаксо Вэллкам Острейлиа Лимитед Препараты флутиказона пропионата
RU2198162C2 (ru) * 1997-04-04 2003-02-10 Мицубиси Фарма Корпорейшн Производное 2-аминопропан-1,3-диола, его фармацевтическое применение и промежуточные продукты для их синтеза
US6187765B1 (en) * 1997-10-09 2001-02-13 Schering Corporation Mometasone furoate suspensions for nebulization
US6521212B1 (en) * 1999-03-18 2003-02-18 United Therapeutics Corporation Method for treating peripheral vascular disease by administering benzindene prostaglandins by inhalation
WO2002015891A2 (en) * 2000-08-22 2002-02-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical combination of angiotensin ii antagonists and ace inhibitors
WO2002047668A2 (de) * 2000-12-15 2002-06-20 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue arzneimittelkompositionen auf der basis von anticholinergika und ciclesonide
WO2002094237A1 (en) * 2001-05-24 2002-11-28 Alexza Molecular Delivery Corporation Delivery of beta-blockers through an inhalation route
WO2003035062A1 (fr) * 2001-10-26 2003-05-01 Sanofi-Synthelabo Utilisation de l'irbesartan pour la preparation de medicaments utiles pour la prevention ou le traitement de l'hypertension pulmonaire

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BOOT H. et al. Pulmonary hypertension complicating portal hypertension. A case report with suggestions for a different therapeutic approach. Eur Heart J. 1987 Jun; 8(6):656-60 (Abstract). VALLERIE V MCLAUGHLIN et al. Efficacy and safety of treprostinil: an epoprostenol analog for primary pulmonary hypertension. Journal of cardiovascular Pharmacology 2003; 41(2):293-9. Pharmaceutics. The Science of Dosage Form Design. Edited By Michel E. Aulton; Churchill Livingstone, second Edition 2002, с.473. TRENTON D. NAUSER et al. Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension. Am Fam Physician. 2001 May 1; 63(9): 1789-1799. СЕРЕДА В.П., СВИСТОВ А.С. Ингаляционная терапия хронических обструктивных заболеваний легких. Практик. ФАРМиндекс. Выпуск 4, Дата выхода: февраль 2003. Найдено из Google: http://www.pharmindex.ru/practic/4_pulmo.html. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2593016C2 (ru) * 2014-12-15 2016-07-27 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт теоретической и прикладной механики им. С.А. Христиановича Сибирского отделения Российской академии наук (ИТПМ СО РАН) Способ лечения артериальной гипертензии путем ингаляционного введения аэрозоля гипотензивного препарата

Also Published As

Publication number Publication date
EP1638525A2 (en) 2006-03-29
KR20060026070A (ko) 2006-03-22
MXPA05013539A (es) 2006-03-09
AU2004251014B8 (en) 2011-02-10
JP6141811B2 (ja) 2017-06-07
WO2005000270A3 (en) 2005-05-12
CA2530632A1 (en) 2005-01-06
ATE548025T1 (de) 2012-03-15
RU2010152753A (ru) 2012-06-27
JP2014240443A (ja) 2014-12-25
EP1638525B1 (en) 2012-03-07
US9498437B2 (en) 2016-11-22
RU2006102206A (ru) 2006-08-27
PL1638525T3 (pl) 2012-10-31
CN1822817A (zh) 2006-08-23
BRPI0411904B8 (pt) 2021-05-25
JP5571867B2 (ja) 2014-08-13
KR101824298B1 (ko) 2018-01-31
US20110265786A1 (en) 2011-11-03
CA2530632C (en) 2012-03-06
HK1093017A1 (en) 2007-02-23
CN1822817B (zh) 2012-10-10
US20060104913A1 (en) 2006-05-18
JP2007519604A (ja) 2007-07-19
AU2011200464A1 (en) 2011-02-24
JP5981109B2 (ja) 2016-08-31
JP2012001549A (ja) 2012-01-05
KR20120068052A (ko) 2012-06-26
AU2011200464B2 (en) 2012-08-09
AU2004251014B2 (en) 2010-11-25
BRPI0411904A (pt) 2006-08-08
ES2384384T3 (es) 2012-07-04
BRPI0411904B1 (pt) 2020-11-03
WO2005000270A2 (en) 2005-01-06
ZA200600773B (en) 2007-05-30
AU2004251014A1 (en) 2005-01-06
KR20140141728A (ko) 2014-12-10
US20040265238A1 (en) 2004-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2491072C2 (ru) Композиции для лечения легочной гипертензии, вводимые путем ингаляции, и способы их применения
CA2368583C (en) New medicament compositions based on anticholinergically-effective compounds and .beta.-mimetics
CA2343123C (en) Active substance concentrate with formoterol, suitable for storage
US20040002548A1 (en) Medicament compositions containing anticholinergically-effective compounds and betamimetics
US20170367971A1 (en) Novel propellant containing preparations for tiotropium
US20100197719A1 (en) Medicament compositions containing anticholinergically-effective compounds and betamimetics
WO2022081297A1 (en) Compositions and methods for lowering intracranial pressure by intranasal agent administration

Legal Events

Date Code Title Description
PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20140925