JPH02501736A

JPH02501736A - 新規なアラルキル‐１，４‐ジヒドロピリジンおよびその製造法、ならびにそれを含有する製薬組成物

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Publication number: JPH02501736A
Application number: JP88501013A
Authority: JP
Inventors: フリジェリオ　マルコ; ザリアニ　アンドレア; ガンドルフィ　カルメロ　ア; ジェルミニ　マウロ; トファネッティ　オドアルド; トネッラ　セルジオ
Original assignee: ベリンガー　マンハイム　イタリア　エッセ　ピ　ア
Priority date: 1986-12-24
Filing date: 1987-12-21
Publication date: 1990-06-14
Also published as: EP0272693A2; PT86440A; AU1153088A; PT86440B; IE873524L; CA1322754C; PH24933A; EP0272693A3; US5075324A; IL84932A0; WO1988005043A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】を発明の名称新規なアラルキル−１，４−ジヒドロピリジンおよびその製造法、ならびにそれを含有する製薬組成物２発明の詳細な説明本発明の目的は、２−アルキル置換−１，４−ジヒドロピリジンおよびその製造法、ならびにそれを含有する製薬組成物を提供することである。

本発明の化合物は、下記一般式（１）で表わされる。

Ｘは、−ＣＯ２Ｒ１基、シアノ基、ニトロ基、又は−ＣＯＣＨ３基を表わす。

几およびＲ１は、同一でも異なってもよく、第１級、第２級またＦ′ｉ％３級、飽和または不飽和の直鎖又は分枝のＣ１−Ｃ，−アルキル基金表わし、該アルキル基は、非置換でも或いに１個ないしに２個以上のヒドロキシ基、Ｃ１−〇ツーモノアルキルアミノ基、ジーＣ，−Ｃ，−アルキルアミノ基、ベンジルアミノ基、Ｃ，−Ｃ６−アルコキシ基、またＦ′ｉ１個ないしは２個以上のＣ，−Ｃ＠− アルキル基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基、ハローＣ１−Ｃ，−フルキル基、ハｏ　−Ｃｌ−Ｃ６−アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ，−アルコキシカルボニル基、ＣＩ−Ｃ，−フルキルチオ基、ＮＨＣＯＲ，基、８０．Ｒ，基、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ基、ジーＣ１−Ｃ４−アルキルアミノ基、またはヒドロキシ基で置換されてもよいフェノキシ基で置換されることができる。

Ｒ２は、水素原子を表わす＠Ｒ３は、水素原子、ヒドロキシ基、−０ＣＯＲｓ基、−０８０，Ｒ。

基、アジド基、アミノ基、−ＮＨＰＯ（ＯＲｙ　）を基、−ＮＨＣＯＲ５憂、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ基、弗素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子、−８Ｈ基、−８ＣＯＲ，基、ｃｌ−ｃ、−アルキルチオ基、フェニルチオ基、またはベンジルチオ基を表わす。

Ｒ４に、置換基を育してもよい芳香族基、またＦｉＮ、Ｓおよび０から選ばれる１個ないしは２＠以上のへテロ原子を含む、置換基を有してもよい５員項またに６員環のへテロ芳香族基金表わす。ここで、置換基としては、１個々いしＦｉ２個以上のヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ，−モノアルキルアミノ基、ジーＣＩ−Ｃ，− アルキルアミノ基、ベンジルアミノ基、ｃｓ−ｃｓ−アルコキシ基、または１個ないしは２個以上のＣ１−Ｃ，−アルキル基％　Ｃ１−”Ｉｌ＋−アルコキシ基、ハローＣ１−Ｃ，−アルキル基、ハローＣ１−Ｃ，−アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１，−Ｃ，−アルコキシカルボニル基、Ｃ，−Ｃ６−アルキルチオ基、ＮＨＣＯＲ１基、５ｏ２Ｒ，基、Ｃ１−Ｃ，−アルキルアミノ基、ジーＣ１−Ｃ４−アルキルアミノ基、またはヒドロキシ基で置換されてもよいフェノキシ基が選ばれる。

Ｙは、１個ないし＃′１２個以上個室上基を表わし、これ等は、同一でも異なってもよ＜　、Ｃｓ　−Ｃａ−アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、Ｃ，−Ｃ，−アルコキシカルボニル基、Ｃ，−Ｃ６−アルキルチオ基、ハローＣ１−Ｃ６−アルキル基、ハ０−　Ｃ，−Ｃ，−アルコキシ基、ＮＨＣＯＲｓ基、またはＮＨ３０２Ｒｉ　ｈより選ばられる。

Ｒ，は、水素原子、Ｃｌ−Ｃ４−アルキル基、トリハロメチル基、Ｃ１−Ｃ４− アルコキシ基、または１個ないしは２個以上のニトロ基、ハロゲン原子、Ｃ，− Ｃじアルキル基、Ｃ１−Ｃじアルコキシ基、またはアミン基で置換されてもよいフェニル基を表わす。

Ｒ６は、水素原子、Ｃ，−Ｃ４−アルキル基、トリハロメチル基、フェニル基、またはｐ−メチルフェニル基を表わす。

几テは、Ｃ，＋　Ｃ，−アルキル基、またはフェニル基を表わす。

本発明には、製薬的に許容される塩、光学対掌体、すなわち、単一のエナンチオマーおよびその混合物、単一のジアステレオマーおよびその混合物も包含される。

一般式（１）の製薬的に許容される塩とは、製薬的に許容される酸や塩基のそれを意味する。

２位Ｋ（２−フェニル−２−ヒドロキシ）−エチル鎖を持つ１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸誘導体は、特願昭６０−６４６９２号にクレームされている。

また、２位に３−オキソ−１−プロペニル鎖を持つ１，４−ジヒドロピリジン− ３，５−ジカルボン酸誘導体は、西ドイツ特許出願第２，９３５，７７２号にクレームされている。

両者の場合、本発明化合物とは明らかに構造を異にしている。

本発明に係るアルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アシルオキシ基、ならびにアシルアミノ基は、直鎖でも分枝でもよい。Ｂ又はＲ１で表わされる不飽和アルキル基は、シス−１またはトランス−Ｃ，−Ｃ６−アルケニル残基又はＣ，、Ｃ，−アルキニル残基でもよく、好ましくは、プロパルギル基である。

本発明において、ハローＣ１−Ｃ，−アルキル基は、好ましくはトリクロロメチル基またはトリフルオロメチル基でアシ；ハローＣ１−Ｃ，−アルコキシ基は、好ましくはジフルオロメトキシ基であり；Ｃ１−Ｃ６−アルキル基は、好ましくはメチル基、エチル基、インドリル基、またはｔｅｒｔ−ブチル基でおり；モノアルキルアミノ基は、好ましくはメチルアミン基、エチルアミノ基、インテロビルアミン基、またはベンジルアミノ基であシ；そして、ジアルキルアミノ基は、好ましくはジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、また＃′ｉＮ−メチルーＮ− ベンジルアミノ基である。

Ｒ又はＲ１で表わされるアリール基は、好ましくは１個ないしＦ１２個以上のメチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、メチルチオ基、アセトアミド基、またはメタンスルホンアミド基で置換してもよいフェニル基である。

Ｒ４で表わされる芳香族基は、好ましくはフェニル基、または１個ないしは２個以上のメチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、メチルチオ基、アセトアミド基、メタンスルホンアミド基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、Ｎ−ヒヘリシニル基、４−モルフオリニル基、Ｎ−ピペラジニル基、またにヒドロキシ基で置換されたフェニル基である。

好ましい５員環または６員環のへテロ芳香族基としては、チェニル基、フラニル基、ピリジル基、ピロリル基、ピリミジル基、ピリミジル基、イミダゾリル基、オキサ・ゾリル基、インオキサシリル基、チアゾリル基、トリアゾリル基、ピラジニル基、チアジニル基が皐けられる。

また、好ましい５員猿または６負環基としては、キノリル基、イソキノリル基、ベンゾチェニル基、キナゾリル基、インドリル基、ベンゾフラニル基、イミダゾリル基、ベンゾオキサシリル基、ベンゾチアゾリル基等のベンゾ縮合ヘテロアリールが挙けられる。

好ましいＣ１−Ｃ，−アルキルチオ基としては、メチルチオ基、エチルチオ基、ブチルチオ基が挙けられる。また、ベンジルチオ基やフェニールチオ基も好ましい。さらに１好ましいアシルチオ基としては、ホルミルチオ基、アセチルチオ基、ベンゾイルチオ基、ｐ−メチルベンゾイルチオ基が挙げられる。

残基Ｙは、好ましくは１個ないしは２個以上のハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、メチルチオ基、トリフルオロメチル基、アセトアミド基、またはメタンスルホンアミド基を表わす。

Ｒ，は、好ましくは水素原子、メチル基、ｔｃｒｔ−ブチル基、エトキシ基、トリフルオロアセチル基、アセチル基、フェニル基、または１個ないしは２個以上のニトロ基、メトキシ基、またはハロゲン原子で置換されたフェニル基を表わす。

凡・で表わされるアルキル基は、好ましくはメチル基である。トリハロメチル基は、好ましくはトリフルオロメチル基である。

−ＮＨＰＯ（ＯＲｙ）３基は、好ましく　ｔｌ！−ＮＨＰＯ（ＱＣ，Ｈｓ）、基である。

本発明において、一般式＜Ｘ＞中、Ｘがカルボメトキシ基、カルボエトキシ基、カルボイソプロポキシ基、シアノ基、ＣＯＣＨ３基、またはニトロ基でらシ、Ｒがエチル基であシ；Ｒ８が水素原子、ＯＨ基、０ＣＯＲ，基、０８２Ｒ，基、Ｎ）ＩＰＯ（ＯＲｙ）ｚ基、アジド基、アミド基、−ＮＨＣＯＲ，基、エトキシ基、弗素原子、臭素原子、または塩素原子であシ；Ｒ４がフェニル基またはメトキシ基、ニトロ基、または臭素原子で置換されたフェニル基、チェニル基、またはピリジル基であ）：Ｙがニトロ基、塩素原子、弗素原子、トリフルオロメチル基、メチルチオ基、またはアセトアミド基であシ、Ｒｓが水素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、エトキシ基、ｔｅｒｔ−ブチル基、フェニル基、または４ −ニトロフェニル基であ’）　；　Ｒ６がメチル基であシ；そして、Ｒ７がエチル基である化合物が好ましい。

式中、Ｘがカルボメトキシ基、カルボエトキシ基、カルボイソプロポキシ基、シアノ基、またはニトロ基であシ：Ｒがエチル基でおシ；Ｒ３が水素原子、ＯＨ基、−００ＯＲ。

基、０８０ｚＲｓ基、アジド基、アミノ基、−ＮＨＣＯＲ，基、エトキシ基、弗素原子、臭素原子、または塩素原子であシ；Ｒ４がフェニル基でらシ；Ｙがニトロ基、塩素原子、トリフルオロメチル基、またはメチルチオ基であシ；Ｒ５が水素原子、トリフルオロメチル基、またはエトキシ基であシ：そして、Ｒ６がメチル基である化合が、特に好ましい。

本発明の好ましい化合物の例を、以下に示す。

２−（３−ホルミルオキシ−３−フェニルプロピル）−５−カルボエトキシ−５ −カルボメトキシ−４−（ｍ−二トロフェニル）−６−）チル−１，４−ジヒドロピリジン：２−（５−ホルミルオキシ−３−フェニルプロビル）−３−カルボエトキシ−５ −カルボメトキシ−４−（ｍ−クロロフェニル）−６−メチル−１，ａ−ジヒドロピリジン；２−（Ｓ−ホルミルオキシ−３−フェニルプロピル）−３−カルボエトキシ−５ −カルボメトキシ−４−（ｍ−トリフルオロメチルフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン；２−（５−）リフルオロアセトキシ−３−フェニルプロピル）−５−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４ −ジヒドロピリジン：２−（３−アジド−３−フェニルプロビル）−５−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン；２−（５−フェニルー３−ヒドロキシプロピル）−３−カルボエトキシ−５ −カルボメトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン；２−（３−フェニル−３−ヒドロキシプロピル）　−３゜５−ジカルボエトキシ−４−（ｍ−メチルチオフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン；２−（５−フェニル−３−ヒドロキシプロピル）−５−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４−（ｍ−トリフルオロメチルフェニル）−ｂ−）チル−１，４−ジヒドロピリジン；２−（５−フェニル−３−ヒドロキシプロピル）　−３゜Ｓ−ジカルボエトキシ −４−（ｍ−クロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン：２− （３−フェニル−３−ブロモプロピル）−３−カルボエトキシ−５−シアノ−４ −（ｍ−二トロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン；２−（３ −フェニル−３−ブロモプロピル）−３−カルボエトキシ−５−二トロー４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン；２−（３−フルオロ−３−フェニルプロピル）−３−カルボエトキシ−５−シアノ−４−（ｍ −ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン；２−（５−アジド−３−フェニルプロピル）−３−カルボエトキシ−５−ニトロ−４−（ｍ−二トロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン；２−（３−アジド− ３−フェニルプロビル）−３−カルボエトキシ−５−カルボイソプロポキシ−４ −（ｍ　−二トロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン：２−（３−アジド−３−フェニルプロピル）−５−カルボエトキシ−５−カルボエトキシ−４−（ｍ−クロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン；２−（３−アジド−３−フェニルプロピル）−５−カルボエトキシ−５−カルボエトキシ−４−（ｍ−メチルチオフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン；２−（３−フェニル−３−アミノプロピル）−３−カルボエトキシ −５−カルボメトキシ−４−（ｍ−二トロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン；２−（３−フェニルー３−アミノプロピル）−３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４−（ｍ−クロロフェニル）−６−メチル−１，４ −ジヒドロピリジン；２−（３−フェニル−３−アミノプロピル）−３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４−（ｍ−メチルチオフェニル）−６−メチル −１，４−ジヒドロピリジン；２−（３−フェニル−３−アミノプロピル）−３ −カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４−（ｍ−）　’Ｊフルオロメチルフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン：２−（３−フェニル−３−（Ｎ−エトキシカルボニル）アミノプロピルクー３− カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１゜４−ジヒドロピリジン；２−（３−フェニル−３−ホルミルアミノプロピル）−３−カルボエトキシ−５ −カルボメトキシ−４−（ｍ−二トロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン；２−（３−フェニル−３−ホルミルアミノプロピル）＝３−カルボエトキシ−５ −カルボメトキシ−ａ−（ｍ−クロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン；２−（３−フェニル−３−ホルミルアミノプロピル）−３−カルボエトキシ−５ −カルボメトキシ−４−（ｍ−メチルチオフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン：２−（３−エトキシ−３−フェニルプロピル）−３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４−（ｍ−二トロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン；２−（３−フェニルプロビル）−３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４−（ｍ−二トロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン；２ −（３−フェニルプロピル）−３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４− （ｍ−クロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン：２−（３− フェニルプロピル）−３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４−（ｍ−メチルチオフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン：２−（３−）チルスルホニルオキシ−３−フェニル）プロピル−３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン：２−（３−アジド−３−フェニルブロピル）−３−カルボエトキシ−５−シアノ −４−（ｍ−二トロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン；２− （３−クロロ−３−フェニルプロピル）−３，５−ジカルポエトキシ−４−（ｍ −二トロフェニル）−６−メチＡＩ−１、４−ジヒドロピリジン；２−（３−クロロ−３−フェニルプロピル）−３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４ −（ｍ−クロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン；２−（３ −クロロ−３−フェニルプロピル）−３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ −４−（ｍ−）リフルオロメチルフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン；２−（３−クロロ−３−フェニルプロピル）−３−カルボエトキク−５−カルボメトキシ−４−（ｍ−二トロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン：２−（３−クロロ−３−フェニルブロビル）−３−カルボエトキシ−５−カルボイソプロポキシ−６−メチル−４−（ｍ−二トロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン；２−（３−ブロモ−５−フェニルプロピル）−３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン；２−（３−ブロモー３−フェニルプロピル）−３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４−（ｍ−クロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン；２−（５−フルオロ−５−フェニルプロピル）−６−カルポエトキシー５−カルボエトキシ−４−（ｍ−二トロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ？’　ＩＪ−）ン；２−（３−フルオロ−５−フェニルプロピル）−３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４−（ｍ−メチルチオフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン；２−〔３−ホルミルオキシ−３−（ピリド−３−イル）プロピル）−３，５−ジカルボエトキシ−４−（ｍ−メチルチオフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン；２−〔３−ホルミルオキシ−３−（４−メトキシフェニ／Ｉ／）プロピル）−５，５−ジカルボエトキシ−４−（ｍ−メチルチオフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン；２−〔３−ヒドロキシ−３−（４−ニトロフェニル）プロピル］−３，５−ジカルボエトキシ−４−（ｍ−メチルチオフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン；２−〔３−ヒドロキシ−３−（３−チェニル）プロピルクー３−カルボエトキシ −５−カルボメトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ、ピリジン：２−〔３−クロロ−５−（３−チェニル）プロピルクー３，５−ジカルボエトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン；２ −［５−クロロ−３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−３，５−ジカルポエトキシ−４−（ｍ−メチルチオフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロビリジ／；２−（４５−（４−メトキシフェニル）−３−アミノプロピ、ｂ〕−３，Ｓ−ジカルボエトキシ−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン；２−（３−（ピリド−３−イル）−５−アミノプロピル）−３，５−ジカルボエトキシ−６−メチル−４−（ｍ−メチルチオフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン；２−〔３−アセトアミド−３−（２−チェニル）プロピルツー３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン；２−〔３−アセトアミド−３−（４−メトキシフェニル）プロピル）−３，５− ジカルボエトキシ−４−（ｍ　−メチルチオフェニル）−６−メチル−１，４− ジヒドロピリジン；２−（Ｓ−フェニル−３−フェニルチオプロピル）−３，５−シカルボエトキシ −４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチ／Ｉ−−１、４−ジヒドロピリジン：２−（３−７二二ルー５−フェニルチオプロピル）−３−カルボメトキシ−５− カルボエトキシ−４−（ｍ−クロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン：２−（３−フェニル−３−アセチルチオプロピル）−３，５−ジカルボメトキシ −（ｍ　−）リフルオロメチルフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン。

本発明化合物に、下記一般式（ト）で表わされる化５合物のシクロプロパン環ヲ、アジ化水素（ＨＮｉ）、弗化水素（■゛）、塩化水素（ＨＣＪ）、臭化水素（ＨＢｒ）、沃化水素（ＨＩ）、硫化水素（ＨｚＳ）、−塩基性カルボン酸（例えば、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、安臭香酸等）やスルホンＦｉ　（ｆｌｊえば、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）の如き鉱酸や一塩基性有機酸にょシ開裂して一般式（Ｉａ）で表わされる化合物とする。

式（ｎ）において、Ｒ，Ｒ４，Ｘ、およびＹは、前記の通シで式（Ｉａ）において、Ｘ、　Ｙ、　Ｒ，およびＲ４は、前記の通シである。Ｒ′３　は、アジド基、ハロゲン原子、−０ＣＯＲ５基、−０８０２Ｒ，基、またはメルカプト基金表わす。Ｒ１およびＲ６は、前記の通りである。

次いで、この化合物をエステル基の加水分解によジアルコールの形態の化合物Ｇ［）とし、さらに、これをエーテル化又はエステル化するか：ハロゲン又Ｆｉ−０８０２Ｂ、基を、アジド基、アルキルメルカプト基、またはアシルチオ基で置換するか；アジド基を第一級アミノ基に還元し、さらに、必要に応じてアルキル化又はアシル化するか；スルホン酸塩又はハロゲン誘導体を、メルカプト基のアシル化又はアルキル化によってアルカン類へ還元置換するか；あるいは、さらに必９に応じて、式（１）の化合物の光学分割、シアステレアインマー分割、塩析を行う。

化合物■のシクロプロパン環を開裂して化合物（Ｉａ）を得る反応は、好ましくは、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパツール等）、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等）、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等）、水、あるいはこれらの混合物等の補助溶媒の存在下、過剰モル量の一塩基性鉱酸または有機酸を用いて行う。

反応は、−３０℃乃至溶媒の還流温度、数分乃至４８時間、好ましくは、０℃乃至室温下、１０分乃至数時間行われる。

必要に応じて、化合物（ｌａ）は、下記例示の公知の反応によって、別の形態の化合物（１）　Ｋ変換することができる。

１）アルカリ炭酸塩、重炭酸塩、水酸化物（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム等）の存在下、水性アルコール中、室温下、数時間、エステル基孔’ｓ　ｔ−選択的に加水分解する。

得られた一般式（１）のアルコール（Ｒ３＝ＯＨ）　ｋ常用の方法によジエーテル化又はエステル化することができる。

舊）例えば、ベンゼンまたはトルエン中、亜すン醸トリアルキルと反応させ、次いで、窒素−イリド中間体を水性鉱酸で加水分解するか、メタノールやエタノール等の存在下、水素化硼素ナトリウムまたは水素化硼素リチウムで還元することによ〕、アジド基を７ミノ基に還元する。さらに、必要に応じて、得られた一般式（１）の第１級アミン全常用の方法によジアルキル化又はアシル化するＯリ　ベンゼンやトルエン等の不活性溶媒中、さらには、必要に応じて、アゾビスイソブチロニトリル等のラジカル促進剤の存在下、水素化錫トリブチルと反応させるか、エーテル類中、ＬｉＡｊ）（４と反応させることにより）・ロゲン又はスルホン散几′３基をアルカンへ還元置換する。

式（９）の化合物は、ＥＰ−Ａ−２１５５２０に記載されている。

式■の化合物の好ましいものとしては、単独のシス−またはトランスーシクログロビルジアステレオアイソマ−が挙げられる。化合物■のシクロプロパン環のシス−またはトラス−幾何学的配置は、前記に引用した特許出願の好ましい調製法に従い、該化合物ＯＩ）の調製に使用される下記一般式（２）で表わされるβ− ケトエステルのシス−またはトランス−配置によって予め決定される。

式（２）において、Ｒ４およびＲは、前記の通シである。

本発明で用いられる化合物＠は、シス−およびトランス−シクロプロピルジアステレオアイソマーの両者であってもよい。

一塩基性鉱酸または有機酸による化合物（ＩＣのシクロプロパン環（シスおよびトランス両者）の開裂は、広域的立体異性的に起こシ、式（ＩＤの単独ジアステレオアインマーｔ−出発原料として、式（Ｉａ）の単独ジアステレオアイソマーが得られ、次いで、立体異性的に任意の変換が起こる。

さらに、光学的に純粋な式■のジアステレオアイソマーを用いることによって、式（Ｉｌ）の純粋な鏡像体が得られる。

かくして、式（１）の化合物が合成されるが、式■の単独のシス−またはトランス−シクロプロピル−ジアステレオアイソマーを出発原料として、一般式（Ｉａ）の単独ジアステレオアインマーが得られる。

式（ＩＯのシス−およびトランス−シクロプロパンのジアステレオアイソマー混合物を用いることによって、一般式（■りの化合物のジアステレオアイソマー混合物が得られる。かかる混合物は、必要に応じて、単独のジアステレオアイソマーに分離することができる。

式（至）のシス−またはトランス−シクロプロパンは、下記式（■）で表わされる対応するシス−またはトランス−シクロプロパン酸を出発原料とし、公知の方法によシ合成される。

式（ＩＶ）　Ｋお込て、Ｒ４は、前記の通）である。

化合物（■）を出発原料として化合物（２）を合成する最も有用な方法がよく知られておシ、化合物（ＩＶ）のアシルクロリドと、マグネシウムエチラートの存在下、１０ン酸モノエチルと反応させるか、ピリジンの存在下、メルドラム酸（Ｍｅｌｄｒｕｍ’ｓ　ａｃｉｄ　）を反応させるものである。

式Ｃ■）の化合物としては、ラセミ体および単独の光学対掌体の両方とも知られている。例えば、最近の刊公物−８２５６（１９８５））　には、α、β−不飽和アルデヒドのケタールを出発原料とするカイラルシクロプロパン酸の合成の改良法が開示されている。

光学的に純粋な式（５）のｒ、Ｊ−シクロプロパン−β−ケトエステルを用い、ジヒドロピリジン■へのＨａｎｔｚｓｃｈ閉１１によって閉光１的に活性なジアステレオアイソマー■の混合物が得られる。この混合物は、分別結晶ま之はクロマトグラフィーによって単独のカイラルジアステレオアイソマーに分離することができる。

式（至）のｒ、δ−シクロプロパン−β−ケトエステルの２セミ混合物を用いるととＫよって、式■のラセミジアステレオアインマーの混合物が得られる。この混合物は、分別結晶またはクロマトグラフィーによって単独のラセミのジアステレオアイソマー罠分離することができる。

経口経路によって、故意の自然発生的高血圧症のネズミ（ＳＨＲ）、またはデオキシコルチコスステロン酢酸ヲ投与することによシ誘発させた高血圧症のネズミ（ＤＯＣＡネズミ）Ｋ投与した場合、本発明の化合物は、重要な、長期にわたって持続性のある、投与量に依存する平均血圧の降下作用をもたらす。

血圧の降下は、徐々に起シ、投与後６〜８時間で最大効果をもたらす。この効果は、さらに８〜１０時間持萩する。本発明の化合物のいくつかについては、該血圧降下効果が、経口投与によって、α２〜ｃＬ４岬／ｋｆのような低投与量でも既に確認されている。例えば、’−ＣＲ＋５）−３’−（Ｒ，８）−２−（３’ −クロｏ７ｚニル）−４−（ｍ−二トロフェニル）−６−メチル−５−カルボメトキシ−３−カルボエトキシ−１，４−ジヒドロピリジンでは、ＳＨＲネズミに対して、α２”Ｆ／ｋｐを経口投与した場合、平均血圧が４０　ｗａＨｆ　（１８チ）降下し、この効果は、１２時間以上にわたって持続する。

２３５　（１９６８）に記載された古典的ｆｘ　Ｇｏｄｆｒａｉｎｄ試験では、式（１）の化合物は、フェジピンに比較して、そこそこ乃至乏しい活性（１０乃至１０００倍劣る）しか示さない。

試販管同テストでは、本発明化合物は、均質化したネズミの脳に対して、自然発生の脂質過剰酸化の抑制に活性を示す。

また、本発明化合物は、異なった重大性および病因の循環器疾患、心臓や腎臓の血栓塞栓症や脳虚血の治療用血圧降下剤としても有用である。

さらに、本発明化合物は、細胞保護剤や抗潰瘍剤としても使用することができる。

本発明化合物は、経口経路および腸腔内紗路の何れにおいても、ネズミに対して、４００岬／ｋｔ乃至１０００１１ｇ／助以上の高いＬ　Ｄ、、を示すことを特徴とする。

′　上記製薬毒物学的結果に従えば、本発明化合物に、異なった高血圧条件での治療に特に有用であシ、低投与量（好ましく　ｕ　、１２〜２４時間毎に一回の投与）で、式（Ｉ）の化合物を服用することにより、高血圧の進行的降下をもたらすものである。

本発明化合物は、種々の方法で投与され、所望の効果を達成する。かかる化合物は、治療する患者に対して、経口的あるいは静脈内また筋向投与等の非経口的に１単独または製薬的調剤の形で投与することができる。製薬組成物の調整は、当業者の通常の知識の範囲で行うことができ、例えば、’　Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ ｓ　ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ　Ｈａｎｄｂｏｏｋ　’　、　Ｍａｃｋ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｕ、Ｓ、Ａ、）を参照することができる。

化合物の投与量は、高血圧の度合や投与形態によってシ、体重１輪につき、約ＬＬ０１〜１ｏｑ％好ましくは約１０５〜５１ｑである。

非経口投与では、化合物の有効量は、−日当シ、体重ＩＩｑＫ−）き、約ｃＬｏｏｔ〜５Ｍｇ、好ましくは約（Ｌｏｔ〜２”Ｐである。

経口投与の場合、単位投薬は、例えば、有効取分をｃｔｓｏ〜７０ＩＩＩＰｔ− 含有してもよい。本発明化合物は、通常長期にわたって活性を持萩することができるので、−日当シ１回又は２回の投与でよい。但し、少くともある種の場合には、−日当シ、何回の投与を行なってもよく、これは、患者の状態や投４形態によシ変わるものである。

ここで、ｒ患者」とは、人間を含む温血動物を意味する。

経口投与の場合、化合物は、カプセル、ピル、錠剤、トローチ、粉剤、溶液、懸濁液、乳剤等の固体または液体製剤に調整される。固体の単位投薬は、乳酸、しょ糖、コーンスターチ等の滑剤や不活性充てん剤を含む、ハードまたはソフトゼラチンを用いてカプセル化し得る。

別の様態では、本発明化合物は、乳酸、しよ糖、コーンスターチ等の通常の撃剤基体、アシピアゴム、コーンスターチ、ゼラチン等のバインダー、ポテトスターチやアルギン酸等の崩壊剤、ステアリン酸やステアリン酸マグネシウム等の滑剤と組み合せて錠剤化することができる。

非経口投４の場合、水やオイル等の滅菌液である製薬担体、さらには、必要に応じて、界面活性剤や他の製薬的に許容される補助剤とともに、生理的に許容される希釈剤の溶液またＦｉ懸濁液として、化合物を注射投薬として投与することができる。このような製剤に用いることのできるオイルの例としては、鉱油、動物油、植物油、合成油を挙けることができ、具体的には、ピーナツ油、大豆油、鉱油でおる。一般に、水、食塩水、水性デキストローズおよび関連する糖溶液、エタノール、プロピレングリコールやポリエチレングリコール等のグリコール＠ヲ、注射液用の液体担当として用いることができる。

直腸投与の場合、例えば、ココアバター、ワックス、鯨ろう、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、あるいはこれらの誘導体等の通常の賦形剤と混合した生薬の形で投与することができる。

本発明化合物の好ましい投与社路は、経口経路である。

以下に、実施例を示すが、本発明は、これらに限定されるものではない。

製造例１トランス−５−（２−７；Ｃニル−１−シクロプロピル）−２−（ｍ−二トロフェニルメチレン）−３−オキソ−プロパン酸エチル（５ｆ）および３−アミノ− クロトン酸メチ＃（１５Ｐ）のエタノール溶液を４時間還流し、次いで、真空蒸留を行う。残査を酢酸エチル（６０ｒｔＪｊ　）に溶解し、１０−の水で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲル（３００Ｆ、展開溶媒：イソノロビルエーテル）’ｔＷ製して）ランス−２−（２−フェニルー１−シクロプロピル）−３−カルボメトキシ−４−（ｍ−二トロフェニル）−６−メチル−１，４− ジヒドロピリジンのジアステレオアイソマー混合物４ｆ’ｚ得る。

ｍ−ｐ、　：　１２３−１２５℃。

ＴＬＣ（Ｍｅｒｃｋ−Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ　６０　Ｆ−２５４，展開溶媒二イソプロピルエーテル）にて、同強度の２ケのスポラトラＲｆ　Ｏ，３７とＲｆ　Ｑ、４２に示すジアステレオアイソ−混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２４０Ｆ　、展開溶媒ニジクロロエタン／イソプロビルアルコール／ヘキサン（１５／１５／７０）〕にて精製して、２ケの純粋のジアステレオアイソマーであるトランス−２−（２−７ユニルー１−シクロプロピル）−カルボエトキシ −５−カルボメトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジンを得る。この中、一方は、メタノール（ｆ　ｔ／ｍｌ　１２）の再結晶によって得られる極性の弱いジアステレオアイソ−ｒ　−（ＴＬＣ−Ｍｅｒｃｋ　Ｋｉｅｓｅｌ　−ｇｅｌ　６０．展開溶媒：イソノロビルエーテＡ−，Ｒｆ＝（１４２）で、融点１３５−１３７℃を有し、他方は、メタノール（２４／ｄ２０）の再結晶によって得られる極性の強いジアステレオアイソ？　−（ＴＬＣ−Ｍｅｒｃｋ　Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ　６０．展開溶媒：イソノロビルｘ　− テｙｖ、　Ｒｆ＝ｎ３７　）　テ、融点ｊ４４−１４５℃を有する。

製造例２製造例１と同じ手順、同じ条件で下記化合物をジアステレオアイソマー混合物として得た。

トランス−２−（２−７ｚニル−１−シクロプロピル）−３−カルボエトキシ− ５−シアノ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジントランス−２−（２−フェニルー１−シクロプロピル）−３−カルボエトキシ−５−二トロー４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロビリラント２ンスー２−（２−フェニル−１−シクロプロピル）−３−力にホエトキＶ−５−メチルカルボニル−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジンシス−２−（２−フェニル−１−シクロプロピル）−３，５−ジカルボエトキシ −４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジンシス− ２−（２−フェニル−１−シクロプロピル）−３．５−ジカルボメトキシ−４− （ｍ−クロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジントランス−２ −（２−（ビリドル３−イル）−１−シクロプロピル）−３，５−ジカルポエトキシ−４−（ｍ−メチルチオフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジントランス−２−（２−（４−メトキシフェニル）−１−シクロプロピル）−３，５−ジカルボエトキシ−４−（ｍ−メトキシチオフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジントランス−２−（：２−（４−ニトロフェニル）−１−シクロプロピル）−３，５−ジカルボエトキシ−４−（ｍ−メチルチオフェニル）−６−メチル−１，４ −ジ極性の弱いトランス−２−（２−フェニルー１−シクロプロピル）−３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル −１，４−ジヒドロピリジンのジアステレオアイソマー（２，５ｔ）の蟻酸（９７％、５０ゴ）溶液を、窒素雰囲気下、２５’０５０分間攪拌し、その後、水（２００ｄ）に注入し、エチルエーテル（１００ゴ）で抽出する。

有機層ｔ−５０ｔｄ（０５％ＮａＨＣＯ３水溶液で３回、次いで５０ｄの水で２回洗浄する。有機層ｆ　Ｎａ２　Ｓ０４にて乾燥し、口過し、蒸留する。かくして、極性の強い２−　（３，−フェニル−３ホルミルオキシプロピル）−３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル −１，４−ジヒドロピリジンのジアステレオアイソマー２．６８ｆｔ黄色のガラス状気泡体として得る。

ＮＭＲ（δＣＤＣｌ５）　８．２（ｓ、　ＩＨ）；７．２−７．９（ｍ、　９Ｈ）；＆５（ｓｂ。

１Ｈ）；ｓ、４（ｔ、　ｔＨ）；５．１（ｓ、　１Ｈ）；、ａ、１（ｑ。

２Ｈ）　；ｘ６（ｓ、　３）（）　；ｔ９−２．９（ｍ、　４）（）　；　２Ｊ（ｓ、　３Ｈ）　；　１２　（ｔ、　３Ｈ）。

極性の強いトランス−２−（２−フェニル−１−シクロプロピル）−３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−６−メチル−４−（ｍ−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジンのジアステレオアイソマーを用い、上記条件にて極性の弱い２−　（３−７ｓニル−３−ホルミルオキシプロピル）−３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−６−メチル−４−（ｍ−ニトロフェニル）−１，４− ジヒドロピリジンのジアステレオアイソマーを得る。

ＮＭＲ（δＣＤＣ１３）１３．２（Ｓ、ＩＨ）；Ｚ２−７．９（ｍ、９Ｈ）：＆６（ｓｂ。

ｊＨ）；ａ５（ｔ、ｔｎ）；５．２（ｓ、ＩＨ）；４．２（ｑ。

２Ｈ）；五６（ｓ、３Ｈ）；１１９−１８（，４Ｈ）；　２．２（ｓ、　３Ｈ）；　１１（ｔ、３Ｈ）。

トランス−２−（２−フェニル−１−シクロプロピル）−３−カルボエトキシ− ５−カルボメトキシ−４−（ｍ−クロロフェニル）　−６−）チル−１，４−ジヒドロピリジン、トランス−２−（２−フェニル−１−シクロプロピル）−３− カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４−（ｍ−トリフルオロメチルフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン、トランス−２−（２−フェニル− １−シクロプロピル）−３−カルボエトキシ−５−ｆ）ｋホ）１トキシー４−（ｍ−二トロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジンのジアステレオアイツマ−混合物を用い、上記条件にて、下記のジアステレオアイツマ−混合物を得る。

２−（３−フェニル−３−ホルミルオキシプロピル〕−３−カルボエトキシ−５ −カルボメトキシ−４−（ｍ−クロロフェニル）−６−／チルー１，４−ジヒドロピリジン２−（３−フェニル−３−ホルミルオキシプロピル）−３−カルボエトキシ−５ −カルボメトキシ−４−（ｍ−トリフルオロメチルフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン２−（３−フェニル−３−ホルミルオキシプロピル）−３−カルボエトキシ−５ −カルボメトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，ａ−ジヒドロピＪ、　Ｗ、　ＭｃＦａｒｌａｎ、　’Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　”、　５０．　３２９８（１５）６５）に記載された方法により合成されるトランス− ２−チェニル−１−シクロプロピルカルボン！！！（１０２）の塩化チオニル（１０ｄ）溶液を室温で２４時間攪拌する。

通常の後処理を行った後、得られた塩化アシル（７５ｆ）を、Ｍｅｌｄｒｕｍ酸（５，８Ｆ）とピリジン（ａＯｙ）のジクロロメタン（８０ｍ）溶液中に０℃で滴下する。

室温で４時間放置した後、２０ｄの水を添加して、二層に分離する。有機層１１０ＷＬｌのＮａＨＣＯ，で３回、２ｎｄの水で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥し、蒸留する。残置ｆ　１００　ｄのエタノールに溶解し、得られた溶液を２時間加熱還流する。反応混合物を蒸留し、得られた粗２−（２−チェニル−１− シクロプロピル）　−３−、ｔキソフロピパン酬エチルＣ６ｆ）’にそのまま次の反応に供する。

すなわち、これを、触媒としてピペリジンアセテート（２−ｏｆ）の存在下、ベンゼ：／（７０ｍｊ）中、ｍ−二）ロベンズアルデヒド（２，Ｏ？　）と反応する。反応混合物を８時間還流した後、室温に冷却し、１５ｄの水で３回洗浄し、乾燥し、蒸留する。

得られた３−（２−（２−チェニルンー１−シクロプロピル〕−３−オキソ−２ −（ｍ−二トロフェニルメチレン）フロパン酸エチルのシス−およびトランス異性体・　の混合物（７，０ｆ）ｆメチル−３−アミノクロトン酸（２，２ｆ）の存在下、エタノール（７０ｉｕ）に溶解する。

得られた溶液を６時間還流し、真空蒸留を行い、残置をクロマトグラフィー（シリカゲル：　２００　ｆ　、展開剤：ジイソノロビルエーテル）にて精製して４．８ｆのトランス−２−１：２−（２−チェニル）シクロプロピルクー３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル− １，４−ジヒドロピリジン（ジアステレオアイソマー混合物）を得る。

該ジヒドロピリジン２．Ｏｆの蟻酸（９９％、４０ｄ）溶液を２５℃で４５分攪拌する。反応混合物を水（３００ゴ）に注入し、ジエチルエーテル（ｉｏｏ＊）で抽出する。

通常の後処理後、１５ｆの２−（３−（２−チェニル）−３−ホルミルオキシノロビル〕−３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジンを得る。

ＮＭＲ（δＣＤＣ１３）　８．１（ｓ、　ＩＨ）；７．９−＆５（ｍ、　８Ｈ）；５．５（ｔ、ＩＨ）；５．１　（ｓ、　ＩＨ）　；４１　（ｑ、　２Ｈ）　；五６　（ｓ、　３Ｈ）　；２．９９−１９（、４Ｈ）　；ｚ３（ｓ、　３Ｈ）　；ｔ２（ｔ、　３Ｈ）。

実施例１，２の実験条件にて、下記の６−メチル−１４−ジヒドロピリジン類を、ジアステレオアイソマー混合物として得る。

２−（３−ホルミルオキシ−３−フェニルプロピル）−３−カルボエトキシ−５ −シアノ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン２−（３−ホルミルオキシ−３−フェニルプロビル）−３−カルボエトキシ− ５−二トロー４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン２−（３−ホルミルオキシ−３−フェニルプロピル）−ｓ−カルボエトキシ −５−メチルカルボニル−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４− ジヒドロピリジン２−（３−ホルミルオキシ−３−フェニルプロピル）−３，５−ジカルボエトキシ−４−（ｎｏ−二トロフェニル）　−６−）　ｆルー１，４−ジヒドロピリジン２−（３−ホルミルオキシ−３−フェニルプロビル）−３，ｓ−ジカルボエトキシ−４−（ｍ−クロロホルム＃）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン２ −（３−（ピリド−３−イル）−３−ホルミルオキシプロビル）−３，５−ジカルボエトキシ−４−（ｍ　−メチルチオフェニル）−６−メチル−１，４−シｔ：）’。

ピリジン２−〔３−ホルミルオキシ−３−（４−メトキシフェニル）フロビル）−３，５ −ジカルホエ）　キシ−４−（ｍ−メチルチオフェニル）−６−メテルー１，４ −ジヒドロピリジン２−〔３−ホルミルオキシ−３−（４−ニトロフェニル）プロピル）−３，５− ジカルボエトキシ−４−（ｍ−メチルチオフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒド室温下、Ｎ２の不活性雰囲気中、トランス−２−（２−フェニル−１−シクロプロピル）−３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン（（ＬｌｌＦ、ジアステレオアイソマー混合物）の溶液に、三弗化酢酸（１ｄ）を添加する。実施例１と同様に混合物を３時間かけて後処理した後、粗装置をクロマトグラフィー〔シリカゲル：５Ｆ、展開剤：イソプロビルエーテル／ヘキサン（６０／４０　））にて精製する。かくして、２−（３−フェニル−２−トリフルオロアセトキシプロピル）−３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４−（ｍ−二トロフェニル）− ６−メチル−１，４−ジヒドロピリジンのジアステレオアイソマー混合物２０Ｉｌｌｆｔ−ガラス状の黄色気泡体として得る。

、　ＮＭＲ（δＣＤＣ１３）　＆Ｏ−Ｚ２（ｍ、　９Ｈ）；４５（ｓｂ、　ＩＨ）；５．７（ｔ、ＩＨ）；５．２（Ｓ、　ＩＨ）　；４．２　（（１，２Ｈ）　；己５　（ｓ、　３Ｈ）　；ｔ９−２．７（ｍ、　４Ｈ）　；２．２（ｓ、　３Ｈ）　；１１　（ｔ、　３Ｈ）。

トランス−２−（２−フェニル−１−シクロプロピル）−３−カルボエトキシ− ５−カルボメトヤシ−４−（ｍ−クロロフェニル）　−６−メｆルー１．ａ−ジヒドロピリジンとトランス−２−（２−フェニルー１−シクロプロピル）−３− カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４−（ｍ−メチルチオフェニル）−６− メチＡ／−１，４−ジヒドロビリジンのジアステレオアイソマー混合物を用い、上記条件にて、下記のジアステレオアイツマ−混合物を得る。

２−（３−７二二ルー３−トリフルオロアセトキシプロピル）−３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４−（ｍ−クロロフェニル）−６−メチル−１，４ −ジヒドロピリジン２−（３−フェニル−３−トリフルオロアセトキシプロピル）−３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４−（ｍ−メチルチオフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン実施例４不活性雰囲気中、２５℃にてメタンスルホン！！！０．４５ａｆｆ’ｋ、）、７ンスー２−（２−フェニル−１−シクロプロピル）−３−カルボエトキシ−５− カルボメトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン（５０ｒＪ！のジアステレオアイソマー混合物）のクロロホルム（５ｒＪ）溶液に添加する。１５時間後、反応混合物を氷水に注入し、ジエチルエーテル（２ｎｄ）で抽出する。

有機層を、２０ｒＪのＮａＨＣＯ３５％水溶液で３回、３０ｄの水で２回洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、口過し、蒸留する。

粗化合物をクロマトクラフィー〔シリカ：５２．展開剤：イソプロビルエーテル／ヘキサン（６０／４０　））にて精製して、２５１の２−（５−フェニル−３ −メチルスルホニルオキシフロビル〕−３−カルボエトキシ−５＝カルボメトキシ−６−メチル−４−（ｍ−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン（ジアステレオアイソマー混合物）を無定形の黄色固体として得る。

ＮＭＲ（δＣＤＣ１３）　ＥＬＯ−７，２（ｍ、　９Ｈ）　；　６．５　（ｓｂ、　１Ｈ）　；５．７　（ｔ。

ＩＨ）；ａ２（ｓ、　ＩＨ）；４．２（ｑ、　２Ｈ）；３．５（ｓ。

３Ｈ）；３．ｏ（Ｓ、３Ｈ）；ｔｔｐ−ｚ７（ｍ、、ａＨ）；２．２（Ｓ。

３Ｈ）；　ｔＯ（ｔ、３Ｈ）。

トランス−２−（２−フェニル−１−シクロプロピル）−３−カルボエトキシ− ５−カルボメトキシ−４−（ｍ−クロロフェニル）　−６−）ｆルー１．４−シヒドロピリシントトランス−２−（２−フェニル−１−シクロプロピル）−３− カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−６−メチル−４−（０−）！Ｊフルオロメチルフェニル）−１，４−ジヒドロピリジンのジアステレオアイソマー混合物を用い、上記条件にて、下記ジアステレオマー混合物を得る。

２−（３−フェニル−３−メチルスルホニルオキシプロピル）−３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−６−（ｍ−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロビリジ２−（３−７ｓニル−３−メチルスルホニルオキシプロピル）−３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−６−メチル−４−（ｏ−）！Ｊフルオロメチルフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン実施例５トランス−２−（２−フェニル−１−シクロプロピル）−３−カルボエトキシ− ５−カルボメトキシ−４−、（ｍ−二トロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン（ｓｏｏｑ、ジアステレオアイソマー混合物）とアジ化水Ｘａ　（ｓ　ｙｔｔｔ、　ｓ％クロロホルム溶液）のフクロホルム溶液を、密閉した試験管内で、Ｎ２雰囲気中、８０℃で２時間加熱する。

反応混合物を０℃に冷却し、試験管を開放し、氷水（２５ｍｌ　）とジエチルエーテル（２０ｍｌ　）の溶液中に注入する。相分離を行った後、有機層を５％Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ水溶液（２５ｘｉ　）と水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸留する。かくして、赤色のガラス状の粗オイル（０，５２）を得、カラムクロマトグラフィー（展開剤：イソプロビルエーテル、シリカ：２Ｏｆ）にて精製して、２５■の２−（！ｌ−フェニルー３−アジドプロピル）−３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−６−メチル−４−（ｍ−ニトロフェニル）−１，４− ジヒドロピリジン（黄色のガラス状オイル）をジアステレオアインマー混合物として得る。

ＮＭＲ（δＣＤＣ１３）　７．９−７．２（ｍ、　９Ｈ）；＆６（ｓｂ、　ＩＨ）；５．３（ｔ。

ＩＨ）　；５．２（ｓ、　１Ｈ）　；４．１　（ｑ、　２Ｈ）　；五６（Ｓ。

３Ｈ）；ｚ９−１９（ｍ、　４Ｈ）；２．！Ｉ（ｓ、　３Ｈ）；　ｔ２（ｔ、３Ｈ）。

トランス−２−（２−フェニル−１−シクロプロピル）−３−カルボエトキシ− ５−カルボメトキシ−６−メテ＃　−４−（ｍ−二トロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジンの１ケのジアステレオアインマーのみを用いて、上記条件にて、２−（３−フェニル−３−アジドプロピル〕−３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−６−メチル−４−（ｍ−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジンの１ケのジアステレオアイソマーのみを得る。

例えば、極性の弱いジアステレオアイソマー（ｍ、ｐ−：１３５〜１３７℃）ｔ −出発原料として、極性の弱いアジド誘導体（ｍ、　ｐ、　：　１２８〜１３１ ℃）を得る。

極性の強い２−［３−ホルミルオキシ−３−フェニルプロピルクー３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４−（ｍ−二トロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジンのジアステレオアイソマー（２，５ｆ）のメタノ−ｋ　（２０ｍｌ　）溶液に、α３−の５％ＮａＨＣＯｓ水溶液を添加する。混合物を３０分還流し、２５℃に冷却後、減圧下に小容量（２−）にまで蒸留する。粘稠のマスをエチルエーテル（７０ｘｉ　）と水（３０ｘｄ　）で希釈し、相分離を行う。有機層ｆ　３０　ｙｄの水で２回洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去して、２．３ｔの極性の強い２−（５−フェニル−３−ヒドロキシプロピル）−３−カルボメトキシ−５−カルボエトキシ−６−メチル−４−（ｍ−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジンのジアステレオアイソマーを黄色の気泡体として得る。

ＮＭＲ（δＣＤＣ１３）　７．９−４２（９−４２（；６．５（ｓｂ、　ＩＨ）；５．．２（ｓ、ＩＨ）；ｓ、１（ｔ、　ＩＨ）　；４．１　（Ｑ、　２Ｈ）　；五６　（ｓ、　３Ｈ）　；１１９−１９（、５Ｈ）　；２．３（ｓ、　３Ｈ）；　１２（ｔ、　３Ｈ）。

同様の方法で、下記化合物を得る。

２−（３−フェニル−３−ヒドロキシプロピル）−３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４−（ｏ−メチルチオフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン２−（５−フェニル−３−ヒドロキシプロピル）−４５−ジカルボエトキシ−４ −（ｍ　−メチルチオフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン２− （３−フェニル−３−ヒドロキシプロピル）−４５−ジカルボエトキシ−４−（ｏ−メチルチオフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン２−（３− ７二二ルー３−ヒドロキシプロピル）−３−カルボエトキシ−５−カルボイソプロポキシ−４−（ｐ−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン２−（５−フェニル−３−ヒドロキシプロピル）−３−カルボエトキシ−５−シアノ−４−（ｍ−二トロ７工二ル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン２ −（３−フェニル−３−ヒドロキシプロピル）−３−カルボエトキシ−５−二トロー４−（ｍ−ニトロ７エ二ル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン２− （３−フェニル−３−ヒドロキシプロピル）−ヘｓ−シカルボエトキシ−４−（ｏ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン２−（３−フェニル−３−ヒドロキシプロピル）−４５−シカルボエトキシ−４−（ｍ　−クロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロビリジン２−（３−フェニル−３ −ヒドロキシプロピル）−ヘ５−シカルボエトキシ−４−（２−ニトロ−５−）ｆルチオフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジ２−〔３−ヒドロキシ−３−（ピリド−３−イル）プロピル）−３，５−ジヵルポエトキシ−４−（ｍ−メチルチオフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン２−〔３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル〕プロピル〕−Ｓ、Ｓ−ジカルポエトキシ−４−（ｍ−メチルチオフェニル）−４−７チルー１．４−ジヒドロピリジン２−〔３−ヒドロキシ−３−（４−ニトロフェニル）プロピル）−３，Ｓ−ジカルボエトキシ−４−（ｍ−メチルチオフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン２−〔３−ヒドロキシ−３−（２−チェニル）プロピルシー３−カルボエトキシ −５−カルボメトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン２−〔３−ヒドロキシ−３−（３−チェニル）プロビル〕−３−カルボエトキシ −５−カルボメトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン２−（３−フェニル−３−ヒドロプロピル）−３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−６−メチル−４−（ｍ　−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン２−（３−フェニル−３−ヒドロキシプロピル）−３−カルボエトキシ−５ −カルボメトキシ−６−メチル−４−（ｍ−トリフルオロメチルフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン２−（３−フェニル−３−ヒドロキシプロピル）−３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−６−メチル−４−（ｍ−メチルチオフェニル）−１，４−ジヒドロビ塩化水素（気体）の無水エタノール（８Ｎ溶液、１０ｄ）溶液を、極性の強いトランス−２−（２−７ｓニル−１−シクロプロピル）−３−カルボエトキシ −５−カルボメトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メ’ｆ−ルー１，４ −ジヒドロピリジン（ｍ、ｐ、　：　１３５〜１３７℃。

４２〕のジアステレオアイソマーのエタノール（２０ｍ４）懸濁液中に０℃にて滴下する。

室温で２０分攪拌後、清澄溶液を真空蒸留する。残置をエチルエーテル（２０（ｌＨりに溶解し、２０ｄの水で３回、１０ｄの５％重炭酸ナトリウム溶液で２回、さらに２０ｄの水で２回洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥する。

有機層を真空蒸留し、残置をエチルエーテル（３０ｍ）中にす夛つぶし、０℃で１２時間攪拌する。

生成した結晶を口過し、氷冷したエーテルで洗浄する。

かくして、Ｌ９７ｔの極性の強い２−（３−フェニル−３−クロロプロピル）− ３−カルボエトキシ−５−カルボエトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６− ）ｆｋ−１，４−ジヒドロビリジ７　（ｍ、ｐ、：　１１９〜１２０℃）のジアステレオアイソマーを得る。

極性の強いトランス−２−（２−フェニル−１−シクロプロピル）−３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジンのジアステレオアイソマーを用い、上記条件にて、極性の弱い２−　（５−７ｓ　ニル−３−クロロプロピル）−３−カルボエトキシ− ５−カルボメトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニ／Ｌ／）　−６−メチル−１゜４ −ジヒドロピリジン（ｍ、ｐ、：１３７〜１３９℃）のジアステレオアイソマーを得る。

トランス−２−（２７ｓニルシクログロビル）−３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４−（ｍ−二トロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジンのジアステレオアイソマー混合物を用い、上記条件にて、２−（３−７二二Ａ／−３−クロロプロピル）−３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４− （ｍ−二トロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン（ｍ−ｐ、：　１１ｏ〜１１４℃）のジアステレオアインマー混合物を得る。

トランス−２−（２−７ｚニルシクロプロピル）−４５−ジカルボエトキシ−４ −（ｍ−二トロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン、トランス −２−（２−７ｚニルシクログロビル）−３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４−（ｍ−クロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン、トランス−２−（２−７ｓニルシクロプロピル）−３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４−（ｍ−トリフルオロメチルフェニル）−６−メチル−１，４ −ジヒドロピリジンとトランス−２−（２−フェニルシクロプロビル）−３−カルボエトキシ−５−カルボインプロポキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６− メチル−１，４−ジヒドロピリジンのジアステレオアイソマー混合物を用い、上記条件にて、下記２−（３−クロロ−３−フェニルプロピル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジンのジアステレオアイソマー混合物を得る。

２−（３−クロロ−３−フェニルプロピル）　−３，５−シカルボエトキシ−４ −（ｍ−二トロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン２−（３−クロロ−３−フェニルプロピル）−３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４−（ｍ−り四ロフェニル）−６−メチル−１，ａ−ジヒドロピリジン２−（５−クロロ−３−フェニルプロビル）−３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４−（ｍ　−）リフルオロメチルフェニル）−６−メチル−１，４ −ジヒドロピリジン２−（３−クロロ−３−フェニルプロピル）−３−カルボエトキシー５−カルボイソプロポキシ−４−（＋ｍ−二トロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン上記条件にて、下記化合物も同様にジアステレオアインマー混合物として得た。

２−（３−クロロ−３−フェニルプロピル）−３−カルボエトキシ−５−ニトロ −４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン２−〔３−クロロ−３−（ピリド−３−イル）プロピル）−３，５−ジカルボエトキシ −４−（ｍ−メチルチオフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン２ −〔３−りａロー３−（４−メトキシフェニル）プロピル）−３，５−ジカルボエトキシ−４−（ｍ−メチルチオフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン２−〔３−クロロ−３−（４−ニトロフェニル）プロピルツー３．Ｓ−ジカルボエトキシ−４−（ｍ−メチルチオフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロビリジ２−〔３−クロロ−３−（３−チェニル）プロピルツー３，５−ジカルボエトキシ−４−（ｍ−ニトロ７エ二ル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン実施例８臭酸の酢酸（４５％ｗ／ｖ、　ｔ　５　ｍｌ　）溶液を、室温下、トランス−２ −（２−フェニルシクログロビル）−３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ −４−（ｍ−二トロフェニル）−６−）チル−１，４−ジヒドロピリジン（２００１ｉ７　）のジアステレオアイソマー混合物のエタノール（２ｄ）懸濁液中に滴下する。５時間後、溶液を氷水（２０ｄ）中に注加し、２０ｄのエチルエーテルで３回抽出する。有機層を１０ゴの５％ＮａＨｃＯｓ溶液で３回洗浄し、乾燥後、真空濃縮する。

かくして、１９０■の２−（３−ブロモ−３−フェニルプロピル）−３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４−（ｍ−二トロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジンを無定形固体として得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）ＩＪ　（ＴＭＳ　）　：　１００−ｔ２（＋　（３Ｈ，Ｔ）　；Ｚ２Ｄ　（３Ｈ，ｓ　）；２．２０−五１０（４Ｈ，ｍ）　１７０（３Ｈ，Ｓ）；五８０−４．１０（２Ｈ，ｑ）　；４．８Ｏ−５−００（３Ｈ，５−） −ｒｎ）　；　＆１０　（ＩＨｂｒｏａｄ、　ｓ）；７．０Ｏ−ａ４０（９Ｈ，ｍ）。

実施例９臭酸の３０％酢酸溶液５　ｍ　ｆ：、２５℃、不活性雰囲気下、極性の弱いトランス−２−（２−；’ｓニルー１−シクロプロピル）−３−カルボエトキシ−５ −シアノ−６−メチル−４−（ｍ−ニトロフェニル）−１，、ａ−ジヒドロピリジン（Ｃｌ５Ｆ）のジアステレオアインマーのクロロホルム（５ゴ）溶液中に添加する。１２時間後、混合物を水（５０ｔｔｌ　）中に注加し、ジエチルエーテル（２５−）で抽出する。相分離後、有機層１に５０ｄの５％ＮａＨＣＯ３水溶液で３回、５０ｄの水で２回洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、口過した後、溶媒を減圧下に留去する。かくして、５００ｉｖの極性の強い２−（３−フェニル −３−ブロモプロピル）−３−カルボエトキシ−５−シアノ−６−メチル−４− （ｍ−ニトロフェニル）−１４−ジヒドロピリジンのジアステレオアイソマーを無定形固体として得る。

ＮＭＲ（δＣＤＣ１３）　７．９−７．２（ｍ、　９Ｈ）；＆５（ｓｂ、　ＩＨ）；５．２（ｓ。

ｔＩ（）　；５．１　（ｔ、　ＩＨ）　；４．１　（Ｑ、　２Ｈ）　；ｘ６（ｓ。

３Ｈ）　；２．９９−１９（、、ａｎ）　；２Ｊ（ｓ、　３Ｈ）　；　’Ｌ２（ｔ、３Ｈ）。

実施例８，９と同様の条件で、下記化合物をジアステレオアイソマー混合物として得た。

２−（３−フェニル−３−ブロモプロピル）−３−カルボエトキシ−５−ニトロ −６−メチル−４−（ｍ−二トロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン２−（５−フェニ／Ｉ／−３−プロモグロビルンー３−カルボエトキシ−５−シアノ− ６−メチル−４−（ｍ−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン２−（５ −フェニル−３−ブロモプロピル）−３−カルボエトキシ−５−カルボニルメチル−６−メチル−４−（ｍ−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジンさらに、同様にして、トランス−２−（２−フェニル−１−シクロプロピル）−３− カルボエトキシ−６−メｆｋ−５−カルボエトキシ−４−（ｍ−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジンとトランス−２−（２−フェニル−１−シクロプロピル）−３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−６−メチル−４−（ｍ− メチルチオフェニル）〜１，４−ジヒドロピリジンの純ジアステレオアインマーを用いて、下記化合物の純ジアステレオアイソマーを得る。

２−（３−フェニル−３−ブロモフェニル）−３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−６−メチル−４−（ｍ−クロロフェニル）−１，４・ジヒドロピリジン２−（３−フェニルー３−ブロモフェニル）−３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−６−メテルー４−（ｍ−メチルチオフェニル）−１，４−ジヒドロビリジ（Ｌ１２Ｆのアジ化ナトリウム、６ηのテトラブチルアンモニウムプロミドと２ｄの水を、極性の弱い２−（３−７エ二ルー３−ブロモプロピル）−３− カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−６−メチル−４−（ｍ−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン（Ｃｌ３Ｆ）のジアステレオアイソマーのベンゼン（２ｄ）溶液中に添加する。２層構成の混合物を、激しく攪拌しながら５時間還流する。

反応物を２５℃に冷却し、水中に注加し、ジエチルエーテル（２０ｒ！　）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、口過後、溶媒を減圧下に蒸発乾固する。かくして、１８０岬の極性の弱い２−（３−フェニル−３−アジドプロピル）−３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−６−メチル−５−（ｍ−二トロフェニル） −１，４−ジヒドロピリジンのジアステレオアイソマーを得る。

ＮＭＲ（ＪＣＤＣＩ３）７．９−７．２（ｍ、９Ｈ）；４５（ｓ、ＩＨ）；５．２（を十ｓ。

２Ｈ）；２．８８−１９（、４Ｈ）；２．５（Ｓ、　３Ｈ）；ｔ２（ｔ、３Ｂ）。

実施例９で用いたブロモプロピル誘導体の純ジアステレオアイソマーおよび混合物を用い、上記条件にて下記化合物を得る。

２−（３−フェニル−３−アジドプロピル）−３−カルボエトキシ−５−シアノ −６−メチル−４−（ｍ−二トロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン２−（３−フェニル−３−アジドプロピル〕−３−カルボエトキシ−５−ニトロ−６− メチル−４−（ｍ−二トロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン２−（３−フェニル−３−アジドグロビル）−３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−６ −メチル−４−（ｍ−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン２−（３− フェニル−３−アジドプロピル）−３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ− ６−メチル−４−（ｍ−メチルチオフェニル）−１，４−ジヒドロビリジアジ化ナトリウムの代シに、ナトリウムチオフェノキサイド、ナトリウムチオメトキサイドならびにカリウムチオアセテートを用い、同様の条件で、下記化合物を得た。

２−（３−フェニル−３−フェニルチオグロビル）−３、ｓ−ジカルボエメキシ −４−（ｍ−二トロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン２−（３−フェニル−３−メチルチオプロピル）−３−カルボメトキシ−５−カルボエトキシ−４−（ｍ−クロロフェニル）−６−メチル−１，ａ−ジヒドロビリジ２ −（３−フェニルー３−アモテルチオプロビル）−３，５−ジカルポメトキシ− ４−（ｍ　−）リフルオロメチルフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロビリジ実施例１１亜ＩＪ：／醒１１エチルα２−を、２−β−フェニル−３−アジドプロビル）− ３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−６−メチル−４−（ｍ−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン（ｒＬ５Ｆ）のジアステレオアインマー混合物の無水ベンゼン〔５−〕溶液に添加し、不活性雰囲気下、２５℃で２４時間攪拌する。反応物に、ＨＣｔ飽和エタノール溶液１ゴを加え、室温でさらに２４時間攪拌する。

混合物を氷水中に注加し、水層ｔ−５％Ｎ　ａＨＣＯｓ水溶液でアルカリ性とした後、５０−のジエチルエーテルで３回洗浄する。

層分離後、硫酸ナトリウムで乾燥し、口過して、３００岬の２−（３−フェニル −３−アミノプロピル）−３−カルボメトキシ−６−メチル−４−（ｍ−二トロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジンのジアステレオアイソマー混合物を無定形固体として得る。

ＮＭＲ（δＣＤＣ１３）　７．９−７．２（ｍ、　１０Ｈ）；６．４（ｍ、　２Ｈ）；５．１（ｓ。

ＩＨ）　；４．８（ｍ、　ＩＩ（）　；４．１　（ｑ、　２Ｈ）　；ｌ（Ｓ。

３Ｈ）；１１９−１９（、４Ｈ）　；２．３（Ｓ、　３Ｈ）　；　１２水素化硼素ナトリウム（３０Ｆ）とヘキサデシルトリブチルホスホニウムブロマイド（２，２７Ｆ）と極性の弱い２−（３−フェニル−３−７’）ドア’ロビル）−３− カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−６−メチル−４−（ｍ−二トロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン（１５Ｐ）のジアステレオアイソマーとのトルエン懸濁液（１２０ａｌｌ）に、水１２０　ｄ　ｆ添加する。混合物を７０℃で２４時間攪拌後、室温に冷却し、水（２００＋ｔＡ’）中に注加し、酢酸エチル（ｊＯＯｄ　）で抽出し、ｐＨが７になるまで水で洗浄し、乾燥後、真空蒸留する。得られた粗オイル（１５Ｆ）をクロマトグラフィー（シリカ：４５０ｆ。

展開溶媒：酢酸エチル）で精製し、７．６９ｆの極性の弱い２−（３−フェニル −３−アミノプロピル）−３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−６−メチル−４−（ｍ−二トロフェニル）−１ｊ４−ジヒドロピリジンのジアステレオアイソマーをガラス状気泡体として得る。

これを、酢酸エチル（３５ｄ）に溶解し、マレイン酸１８７　ｆを加えて、＆２ｆのマレイン酸塩Ｃ２６Ｈ２９０６Ｎ３・ＣａＨａ　Ｏａ　（Ｆ！Ａ黄色結晶）を得る。ｐ、ｆ、：１４９〜１５２℃。

実施例１１．１２と同様の条件で、下記化合物をジアステレオアイソマー混合物として得る。

２−（３−フェニルー３−アミノプロピル）−３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−６−メテルー４−（ｍ−メチルチオフェニル）−１，４−ジヒドロビリジ２−（３−フェニル−３−アミノプロピル）−３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−６−メチル−４−（ｍ−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン２−（３−フェニル−３−アミノプロピル）−３−カルボエトキシ−５− カルボメトキシ−６−メチ、ａ、　−４−（ｍ　−）　！Ｊ　フルオロメチルフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン２−（：３−（ピリド−６−イル）−３−アミノプロピル）−３，５−ジカルボエトキシ−６−メチル−４−（ｍ−メチルチオフェニル）−１，４−ジヒドロビリジ２−（３−（４−メトキシフェニル）−３−アミノプロピル）−３，５−ジカルボエトキシ−６−メチル−４−（ｍ−メチルチオフェニル）−１，４−ジヒドロビリジン２−（１−（４−ニトロフェニル）−３−アミノプロピルクー３．ｓ−ジカルボエトキシ−６−メチル−４＝（ｍ−メチルチオフェニル）１ｊ４−ジヒドロピリジン２−（３−（３−チェニル）−３−７ミノプロビル〕−３，５−ジカルボエトキシ−６−メチル−４−（ｍ　−二トロフェニル）−１ｓａ−ジヒドロビリシン不活性雰囲気下、極性の弱い３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−６− メチル−４−（ｍ−二トロフェニル）−２−（３−アジドプロビル）−１，４− ジヒドロピリジン（１４Ｐ）のジアステレオアイソマーのベンゼン溶液（１４ｄ）中に、亜リン酸トリエチル０．４８　ｄ　′ｔ−添加し、３時間還流する。

反応混合物を室温に冷却し、真空蒸留する。得られた粗オイルをジイソプロピルエーテル（１５ｄ）で晶析し、極性の弱い３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−６−メチル−４−（ｍ−ニトロフェニル）−２−（３−フェニル−３−ジェトキシホスホリルアミドプロビル〕−１，４−ジヒドロピリジン（ｏ、９ｓｆ）のジアステレオアイソマーを白色粉体として得る。ｐ、ｒ、：ｉ３６〜１３９ ℃。

同様に、２−（３−フェニル−６−アジドプロピルつ−３−カルボエトキシ−５ −カルボメトキシ−４−（ｍ−クロロフェニルクー６−メチル−１，４−ジヒドロビ’）シフ、２−（３−フェニル−３−アジドプロピル）−３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４−（ｍ　−メチルチオフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン、ならびに２−（３−フェニルー３−アジドプロピル） −３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−６−メチル−４−（０−）’Ｊフルオロメチルフェニル）−１ｊ４−ジヒドロピリジンを用いて、下記化合物をジアステレオアイソマー混合物として得る。

２−（３−フェニル−３−ジェトキシホスホリルアミドプロビル）−３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−６−メテＡ／　−４−（ｍ−りｏｏ７−二／Ｌ／）−１，４−ジヒドロビリジン２−（５−フェニル−３−ジェトキシホスホリルアミドプロビル）−３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−６−メチル−４−（ｍ−メチルチオフェニル） −１４−ジヒドロピリジン２−（３−フェニル−３−ジェトキシホスホリルアミドプロビル）−３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−６−メテルー４−（ｏ−）リフルオロメチルフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン実施例１４極性の弱い２−（３−フェニル−３−アミノプロピル）−３−カルボエトキク− ５−カルボメトキシ−６−メテルー４−（ｍ−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロビリジｙ　（２ｏｏｑ　）のジアステレオアインマーの無水トルエン（２ｄ）溶液中に、クロロ炭酸エチル０．６５ｄ’に添加する。室温で２時間放置した後、混合物を氷水中に注加し、５％ＮａＨＣＯ３水溶液でアルカリ性とする。これを、ジエチルエーテル（５０ｍｌ　）で抽出し、有機層’１２ｎｄの水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、口過後、溶媒を減圧蒸留して、　２００！９の極性の弱い２−〔３−フェニル−５−（Ｎ−エトキシカルボニルアミノ）フロビルクー３−カルボエトキシ−５−カルポメトキ７−６−メチル−４−（ｍ−ニトロ２エニル）−１，４−ジヒドロピリジンのジアステレオフィンマーをガラス状オイルとして得る。

ＮＭＲ（δＣＤＣＬ３）８．０−７．２（ｍ、１１Ｈ）；５．１（ｓ、ＩＨ）；４．９（ｍ。

ＩＨ）　；４．２（ｑ、　２Ｈ）　；４．０（Ｑ、　２Ｈ）　；３．＜Ｓ（Ｓ。

３Ｈ）１９−１０（ｍ、４Ｈ）；１５（Ｓ、ＡＨ）；ｔ２（ｔｊ３Ｈ）　；ｔｌ　（ｔ、　５Ｈ）。

同様に、２−（３−フェニル−３−アミノプロピル）−３−カルボエトキシ−５ −カルボメトキシ−６−メチル−４−（ｍ−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジンと２−（３−フェニル−３−７ミノプロビル）−３−カルボエトキシ −５−カルボメトキシ−６−メチル−４−（ｏ−）リフルオロメチルフェニル） −１，４−ジヒドロピリジンのジアステレオアイソマー混合物または純ジアステレオアイソマーを用いて、下記化合物を、純ジアステレオアイソ−またはジアステレオアイソマー混合物として得る。

２−Ｃ５−：ｙユニルー３−（Ｎ−エトキシカルボニルアミノ）プロピルクー３ −カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−６−メチル−４−（ｍ−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン２−（３−フェニル−５−（Ｎ−エトキシカルボニルアミノ）プロピルクー３− カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−６−メテルー４−（０−トリフルオロメチルフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン実施例１５５５ＮａＯＨ溶液ｚ４ゴとテトラゾ１−ルアンモニクムブロマイド１０１！９を、２−（５−フェニル−３−ヒドロキシプロピル）−３−カルボエトキク−５− カルボメトキシ−６−メチル−４−（ｍ−二トロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン（２０１＋９）のジアステレオアイソマー混合物の沃化エチル（２ゴ）溶液に添加する。混合物を４０℃で３時間攪拌した後、水（２０ｄ　）とエチルエーテル（２０１１１）の中に注加し、層分ｉｔ起こさせる。有機層１５０ｒＪの水で２回洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、口過後、減圧蒸留する。かくして、２２０岬の２−（３−フェニル−３−エトキシプロビル〕−３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−６−メチル−４−（ｍ−ニトロフェニル）−１，４− ジヒドロピリジンのジアステレオアイソマー混合物をガラス状オイルとして得る。

ＮＭＲ（δＣＤＣｌ３　）　８．０−７．０（ｍ、　１　ｏＨ）　；５．ｉ　（ｓｂ、　１Ｈ）　；４．３（ｔ。

ＩＨ）；４．１（ｑ、　２Ｈ）；五６　（ｓ、　３Ｈ）　；五３（ｑ。

２Ｈ）　；２．９９−１９（、４ｎ）　；１３（ｓ、　３Ｈ）　；　ｔ２（ｔ、３Ｈ）；ｔｌ（ｔ、３）（）。

同様に、２−（５−フェニル−３−ヒドロキシプロピル）−３−カルボエトキク −５−カルボメトキシ−６−メチル−４−（ｍ−メチルチオフェニル）−１，４ −ジヒドロピリジンと２−（５−フェニルー３−ヒドロキシプロピル）−３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−６−メチル−４−（ｍ−トリフルオロメチルフェニル〕−１，４−ジヒドロピリジンのジアステレオアインマー混合物を用いて、下記化合物のジアステレオアイソマー混合物を得る。

２−（３−フェニル−３−エトキシプロピル）−３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−６−メチル−４−（ｍ−メチルチオフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン２−（３−フェニル−３−エトキシプロピル）−３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−６−メチル−４−（ｍ　−）リフルオロメチルフェニル）−１，４ −ジヒ極性のある２−（３−フェニル−３−ヒドロキシプロピル）−３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−６−メチル−４−（ｍ−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン（１？）のジアステレオアイソマーの無水ピリジン（２ｄ）溶液に、無水酢１！（１１ｄ）を加え、室温で１時間攪拌後、氷水（２０ｄ　）中に注加し、ジエチルエーテル（５０ｄ　）で抽出する。

有機層を５％Ｈ，Ｓｏ、水溶液、次いで４０ｘｄの水で５回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、口過後、溶媒を留去することによシ、１２の極性の強い２−（３ −フェニル−３−アセトキシプロピル）−３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−６−メチル−４−（ｍ−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジンのジアステレオアイソマー全黄色のガラス状気泡体として得る。

ＮＭＲ（δＣＤＣＩｓ）　ａ、０−７．２　（ｍ、　９Ｈ）　；　６５　（ｓｂ、　ＩＨ）　；　５．５　（ｔ。

ＩＨ）；５．２（ｓｂ、　１Ｈ）；４．２（ｑ、　２Ｈ）；五５（Ｓ。

３Ｈ）　；ｔ９−２．７（ｍ、　４Ｂ）　；２２（ｓ、　３Ｈ）　；２．０（ｓ、　３Ｈ）；１２（ｔ、　３Ｈ）。

同様にして、２−（５−ヒドロキシプロピル）−およヒ２−（５−７ミノブロビル）−１，４−ジヒドロピリジン化合物を用いて、下記化合物を得る。

２−（ｓ−アセトキシ−３−フェニルプロビル）−ヘ５−ジカルボエトキシ−４ −（ｍ−メチルチオフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン２−（５−７セトキシー３−フェニルプロピル）−ヘ５−ジカルボエトキシ−４−（２ −フルオロ−５−メチｋ　ｆ　オフ　ｚニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン２−（３−アセトキシ−３−フェニルプロピル）−３−カルボエトキシ−５−カルボイソプロポキシ−４−（ｐ−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン２−（３−アセＦキシー３−フェニルプロピル）−３−カルボエトキシ−５−クアノー４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン２ −（３−アセトキシ−３−フェニルプロピル）−４５−ジカルボエメキシ−４− （ｍ−メチルチオフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン２−（３ −アセトキシ−３−フェニルプロピル）−４５−ジカルボエトキシ−４−（２− ニトロ−５−メチルチオフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロビリジ２− 〔３−アセトキシ−３−（ピリド−３−イル）プロピル）−３，５−ジカルボエトキシ−４−（ｍ−メチルチオフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン２−［３−アセトキシ−３−（４−ニトロフェニル）プロピル］−１，５−ジカルポエトキシ−４−（ｍ−メチルチオフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン２−〔３−アセトキシ−３−（２−チェニル）プロピルシー３−カルボエトキ７ −５−カルボメトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン２−〔３−アセトキシ−３−（４−ブロモフェニル）プロピルクー３−カルボエトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メテルー１．４−ジヒドロピリジン２−（３−アセトアミド−６−フエ二ルプロビル〕−３−カルボエトキシ−５− カルボメトキシ−４−（ｍ−二トロフェニル）−６−メチル−１，ａ−ジヒドロビリジ２−（３−アセトアミド−３−フェニルプロピル〕−３−カルボエトキシ −５−カルボメトキシ−４−（ｏ−メチルチオフェニル）−６−メチル−１，４ −ジヒドロピリジン２−［３−７セトアミドー３−７エ二ルプロビル］−３，５−ジカルボエメキシ −４−（ｍ−メチルチオフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロｌ：’　Ｉ）　シフ２−〔３−アセトアミド−３−（２−チェニル）プロピルクー３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メテ／Ｉ／−１，４−ジヒドロピリジン２−〔３−７セトアミドー３−（４−メトキシ７エ二ル）プロピル）−１，５− ジカルボエトキシー４−（ｍ−メチルチオフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン実施例１７２−（３−ヒドロキシ−３−フェニル）プロピル−３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４−（ｍ−二トロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロビリジ７（２，Ｏ？）、Ｐ−二）”ベンゾイルクロリド（［１８５ｆ　）およびトリエチルアミン（α６４ｆ）の塩化メチレン（２ｏ。

ｄ）溶液を、室温で２４時間攪拌する。その後、ｐ”−二トロベンゾイルクロリド（ａ３ｐ）とトリエチルアミン（［１２０？　）　全加え、攪拌をさらに７２時間絣ける。反応物を真空蒸留し、エチルエーテル（５０ｍｌ　）で抽出する。

有機層’１１０ｓｄの水で３回、５　ｙｄ　（７）　Ｉ　Ｎ　ＮａＯＨで２回、１゜ｄの水で５回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、真空下に濃縮して、２．１５２の２−（５−（ｐ−ニトロベンゾイルオキシ）−３−フェニルプロピルクー３ −カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４−（ｍ−二トロフェニｋ）−６−１チル−１，４−ジヒドロピリジンをガラス状固体として得る。ｍ、ｐ、＝７５〜９０℃。

同様にして、ｐ−ニトロベンゾイルクロリドの代夛にベンゾイルクロリドならびにピバロイルクロリドを用いて、下記誘導体全得る。

２−（３−ｔ−７−ｆｋｆ）ルボニルオキシー３−７二二ルプロビ＃）−！ｌ− カルボエトキシー５−カルボメトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン２−（３−ベンゾイルオキシ−３−フェニルプロピル）−３−カルボエトキシ− ５−カルボメトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）　−６−メツ−ルー１．４− シヒドロピ２−（３−フェニル−３−ヒドロキシプロピル）−３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４−／ｍ−二トロフェニル）−６−メチル−１，４− ジヒドロピリジｙ（１０ＣＩＰ）のジアステレオアイソマーの蟻ｍｃ　２ｄ）溶液全室温で２４時間攪拌した後、１０ｒｌｌの水で希釈し、１５ゴのエチルエーテルで抽出する。有機層を５ｄの５％ＮａＨＣＯ３溶液で３回、５ゴの水で３回洗浄し、Ｎ　ａ２　Ｓ　Ｏ４で乾燥した後、真空下で濃縮して、実施例１で得た化合物と同じ２−（３−ホルミルオキシ−３−フェニルプロピル）−３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジンのジアステレオアイソマー混合物を得る。

実施例１９２−（３−フェニル−３−ブロモプロピル）−３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−６−メテルー４−（ｍ−二トロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン（ＩＰ）のジアステレオアインマー混合物の無水ＴＨＦ（１０ゴ）の溶液を、Ｎ２気流下、室温にて１２ＯＮｇのＬｉＡＡ式バクグーｆ２ｄの無水ＴＨＦに溶解した溶液に加える。

混合物を、６時間加熱還流した後、０℃に冷却し、強攪拌下、１００ｄの氷水中に注加する。その後、１ＮＨＣｔ溶液でｐＨ３〜４に調整し、５０ｄのジエチルエーテルで２回抽出する。有機層を集め、中性となるまで５％ＮａＨＣＯ，水溶液と５０−の水で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、口過後、溶媒全減圧留去する。得られた黄色のオイル（α８５５’）ｔ−クロマトグラフィー〔シリカ：５０ｆ、展開溶媒：イソプロビルエーテル／ヘキサン（３／７　）　）で精製して、０．２２２の２−（３−フェニルプロピル）−３−カルボエトキシ−５− カルボメトキシ−６−メチル−４−（ｍ−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジンを黄色のオイルとして得る。これは、インプロビルエーテルで自然と結晶となシ、エタノールで再結晶する。ｍ、ｐ、　：　１２５〜１２７℃。

同様にして、ブロモ誘導体〔例えば、２−（３−フェニル−３−ブロモプロピル）−３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−６−メチル−４−（ｍ−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン、２−（３−７エ二ルー３−ブロモプロピル）−３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−６−メチル−４−（ｏ−トリフルオロメチルフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン、２−（３−フェニル −３−ブロモプロピル）−３−カルボエトキシ−５−カルボイソプロポキシ−６ −メチル−４−（ｍ−メチルチオフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン〕を用いて、下記化合物を得る。

２−（３−フェニルプロピル）−３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−６ −メチル−４−（ｍ−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン２−（３− フェニルプロピル）−３−４ルポ、Ｘ　）　＃　−７−５−カルボメトキシ−６ −メテルー４−（０−）リフルオロメチルフェニル）−１，ａ−ジヒドロピリジン２−（３−フェニルプロピル）−３−カルボエトキシ−５−カルボイソプロポキシ−６−メチル−４−（ｍ−メチルチオフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン実施例２０蟻＠５ｍｌと無水酢酸１０ｍの混合物を６０℃で１時間加熱して調製されたホルミル酢酸無水物（１５ｄ）溶液全、Ｎ２雰囲気下、０℃で、２−（３−アミノ− ３−フェニルプロピル）−３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４−（ｍ −ニトロフェニル）−６−メチル−１゜４−ジヒドロピリジン（ｘｓｒ）の１，２−ジメトキシエタン無水物（３５ｔＬｔ）溶液中に滴下する。混合物を、室温で４時間攪拌後、氷水（２５０ｄ）中に注加し、５〇−の酢酸エチルで３回抽出する。有機層を、３０ゴの飽和ＮａＨＣＯ３溶液で３回、３０ゴの水で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、蒸留する。残置全シリカゲル（９０ｔ）のクロマトグラフィー〔展開溶媒：へキサン／酢酸エチル（ｓｏ／ｓｏ　））にて精製して、２．８ｆの２−（３−フェニル−３−ホルミルアミノプロビル）−３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４−（ｍ−二トロフェニル）−６−メテルー１．４−ジヒドロピリジンのジアステレオアイツマ−混合物を黄色の気泡体として得る。

ＮＭＲ（δＣＤＣｌ５）　ａ、２ｏ−６７ｏ（ｍ、　１２Ｈ）　；ｓｌｏ（ｍ、　２Ｈ）　；　４．１（ｑ、　２Ｈ）　Ｎ１６（ｓ、　３Ｈ）　；　２．８−ｔ９（ｍ、　、ａＨ）　；２−３（ｓ、　３ｎ）　；１２（ｔ、　３Ｈ）。

同様にして、下記化合物を合成する。

２−（３−フェニル−３−ホルミルアミノプロビル）−３−カルボエトキシ−５ −カルボメトキシ−４−（ｍ７クロロフエニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン２−（３−フェニル−３−ホルミルアミノプロビル）−３−カルボエトキシ−５ −カルボメトキシ−４−（ｍ−メチルチオフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドポリエチレンのフラスコ中、ＨＰ／ピリジン錯体（１０コ）中に懸濁したトランス−２−（２−フェニルシクロビロビル）−３−カルボエトキシ−５−カルポメトキ７−７−４−（二トロフェニル）−６−メテルー１，４−ジヒドロピリジン（１ｆ）とＫＦ（α４９）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、０℃で２時間、さらに室温で２４時間攪拌する。反応物を、飽和ＫＦ水溶液（８０ｍ　）に注加し、エチルエーテルで抽出する。有機層を５＋１１ｍＪの飽和ＮａＨＣＯ。

溶液で３回、３０ｄの水で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空蒸留する。

装置を、シリカゲル（７（１’）のクロマトグラフィー（展１４１媒：イソプロビルエーテル／ヘキサン（９ｏ／１０）〕にて精製して、［１２ｆの２−（３− フルオロフェニル）−６−メテルー１，４−ジヒドロピリジンのジアステレオアイソマー混合物を無定形固体として得る。

ＮＭＲ（δＣＤＣ１３）　８．１０−７．００（ｍ、　９Ｈ）；６．１０（ｓｂ、　ＩＨ）；５．００（ｓ、　１Ｈ）　；４．９ｏ（ｍ、　ＩＨ）　；４．１０ −Ａ８０（ｑ。

２Ｈ）；１７０（ｓ、３Ｈ）；ＮＯ−２，２（ｍ、４Ｈ）；２−２０（Ｓ、３）（）；１２−１１０（ｔ、３Ｈ）。

実施例２１と同様の方法で　極性の強いトランス−２−（２−フェニルシクロビロピル）−３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジンのジアステレオアイソマーを用いて、極性の弱い２−（３−フルオロ−５−７ｚニルプロピル）−３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４ −ジヒドロピリジンのジアステレオアイソマーを得る。また、極性の弱いトランス−２−（２−フェニルシクログロビル）−３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）　−６−）ｆルー１．４−ジヒドロピリジンのジアステレオアイソマーを用いて、極性の強い２−（３−フルオロ−３−フェニルプロビル）−３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１゜４−ジヒドロピリジンのジアステレオアインマーを得る。

実施例２１と同様の方法で、下記化合物を得た。

２−（！ｌ−フルオロー３−フェニルプロピル）−３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４−（ｍ−メチルチオフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン２−（３−フルオロ−３−フェニルプロピル）−３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４−（ｍ−クロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン２−（５−フルオロ−３−フェニルプロピル）−３゜５−シカルボエトキシ −４−（ｍ−二トロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン実施例２２２−（３−ブロモ−３−フェニルブロビル）−３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−６−メチル−４−（ｍ−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン（１２）のジアステレオアイソマー混合物の無水ＴＨＦ（１０ｓｔ／）溶液を、テトラブチルアンモニウムフロライド無水物（α５ｆ）の無水ＴＨＦ溶液に添加し、５時間攪拌する。反応混合物ｆ　５０　ｄの水に注加し、２０ｄの酢酸エチルで２回抽出する。有機層を水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、蒸発乾固して、０−９１の黄色オイルを得る。これを、クロマトグラフィー〔シリカ：３０５’ 、展開溶媒ニジイソプロピルエーテル／ヘキサン（９０／１０　）　）にて精製して、［１１０８ｆの実施例２１と同じ２−（３−フェニル−３−フルオロプロピル）−３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−６−メチル−４−（ｍ−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジンのジアステレオアイソマー混合物を、黄色の気泡体として得る。

国際調査報告匡際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】

（１）下記一般式（Ｉ）で表わされる化合物▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｉ）式中：１０Ｘは、−ＣＯ２Ｒ１基、シアノ基、ニトロ基、又は−ＣＯＣＨ３基を表わし；ＲおよびＲ１は、同一でも異なってもよく、第１級、第２級または第３級、飽和または不飽和の直鎖又は分枝のＣ１−Ｃ６−アルキル基を表わし、該アルキル基は、非置換１５でも或いは１個ないしは２個以上のヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ７− モノアルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ基、ベルジルアミノ基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基、または１個ないしは２個以上のＣ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−２０アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６ −アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ基、ＮＨＣＯＲ５基、ＳＯ２Ｒ６基、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ基、またはヒドロキシ基で置換されてもよいフェノキシ基で置換されることができ；２５Ｒ２は、水素原子を表わし；Ｒ３は、水素原子、ヒドロキシ基、−ＯＣＯＲ５基、−ＯＳＯ２Ｒ６基、アジド基、アミノ基、−ＮＨＰＯ（ＯＲ７）２基、−ＮＨＣＯＲ５基、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ基、弗素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子、−ＳＨ基、−ＳＣＯＲ６基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、フエニルチオ基、またはペンジルチオ基を表わし；Ｒ４は、置換基を有してもよい芳香族基、またはＮ，ＳおよびＯから選ばれる１個ないしは２個以上のヘテロ原子を含む、置換基を有してもよい５員環または６員環のヘテロ芳香族基を表わし、ここで、置換基としては、１個ないしは２個以上のヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ７−モノアルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ基、ペンジルアミノ基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基、または１個ないしは２個以上のＣ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ基、ＮＨＣＯＲ５基、ＳＯ２Ｒ６基、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ基、ジ− Ｃ１−４−アルキルアミノ基、またはヒドロキシ基で置換されてもよいフェノキシ基が選ばれ；Ｙは、１個ないしは２個以上の置換基を表わし、これ等は、同一でも異なってもよく、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１− Ｃ６−アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基、ＮＨＣＯＲ５基、またはＮＨＳＯ２Ｒ６基より選ばられ；Ｒ５は、水素原子、Ｃ１−Ｃ４−アルキル基、トリハロメチル基、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ基、または１個ないしは２個以上のニトロ基、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４−アルキル基、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ基、またはアミノ基で置換されてもよいフェニル基を表わし；Ｒ６は、水素原子、Ｃ１−Ｃ４−アルキル基、トリハロメチル基、フエニル基、またはｐ−メチルフェニル基を表わし；Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル基、またはフェニル基を表わす。およびその対掌体および／またはジアステレオアイソマー単体および／または混合物、ならびに製薬的に許容される酸または塩基との塩。
（２）特許請求の範囲第（１）項に記載された化合物において、Ｘがカルボメトキシ基、カルボエトキシ基、カルボイソプロポキシ基、シアノ基、またはニトロ基であり；Ｒがエチル基であり；Ｒ３が水素原子、ＯＨ基、−ＯＣＯＲ５基、ＯＳＯ２Ｒ６基、アジド基、アミノ基、−ＮＨＣＯＲ５基、エトキシ基、弗素原子、臭素原子、または塩素原子であり；Ｒ４がフェニル基であり；Ｙがニトロ基、塩素原子、トリフルオロメチル基、またはメチルチオ基であり；Ｒ５が水素原子、トリフルオロメチル基、またはエトキシ基であり；そして、Ｒ６がメチル基である。
（３）特許請求の範囲第１項に記載された化合物において、該化合物が、以下に示す群から選ばれたものである。２−（３−ホルミルオキシ−３−フェニルプロピル）−３−カルボエトキシ−５ −カルボメトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン；２−（３−ホルミルオキシ−３−フェニルプロピル）−３−カルボエトキシ−５ −カルボメトキシ−４−（ｍ−クロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン；２−（３−ホルミルオキシ−３−フェニルプロピル）−３−カルボエトキシ−５ −カルボメトキシ−４−（ｍ−トリフルオロメチルフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン；２−（３−トリフルオロアセトキシ−３−フェニルプロピル）−５−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４ −ジヒドロピリジン；２−（３−アジド−３−フエニルプロピル）−３−カルポエトキシ−５−カルボメトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン；２−（３−フェニル−３−ヒドロキシプロピル）−３−カルボエトキシ−５ −カルボメトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン；２−（３−フェニル−３−ヒドロキシプロピル）−３，５−ジカルボエトキシ− ４−（ｍ−メチルチオフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン；２ −（３−フェニル−３−ヒドロキシプロピル）−３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４−（ｍ−トリフルオロメチルフェニル）−６−メチル−１，４− ジヒドロピリジン；２−（３−フェニル−３−ヒドロキシプロピル）−３，５−ジカルボエトキシ− ４−（ｍ−クロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン；２−（３−フェニル−３−ブロモプロピル）−３−カルポエトキシ−５−シアノ−４− （ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン；２−（３− フェニル−３−ブロモプロピル）−３−カルポエトキシ−５−ニトロ−４−（ｍ −ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン；２−（３−フルオロ−３−フェニルプロピル）−３−カルボエトキシ−５−シアノ−４−（ｍ− ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン；２−（３−アジド −３−フェニルプロピル）−３−カルポエトキシ−５−ニトロ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン；２−（３−アジド−３ −フェニルプロピル）−３−カルポエトキシ−５−カルボイソプロ−４−（ｍ− メチルチオフエニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン；２−（３−フェニル−３−アミノプロピル）−３−カルポエトキシ−５−カルボメトキシ−４−（ｍ−トリフルオロメチルフエニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン；２−〔３−フエニル−３−（Ｎ−エトキシカルボニル）アミノプロピル〕−３− カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン；２−（３−フェニル−３−ホルミルアミノプロピル）−３−カルボエトキシ−５ −カルボメトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン；２−（３−フェニル−３−ホルミルアミノプロピル）−３−カルボエトキシ−５ −カルボメトキシ−４−（ｍ−クロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン；２−（３−フェニル−３−ホルミルアミノプロピル）−３−カルボエトキシ−５ −カルボポキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン；２−（３−アジド−３−フェニルプロピル）−３−カルポエトキシ−５−カルボエトキシ−４−（ｍ−クロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン；２−（３−アジド−３−フェニルプロピル）−３−カルボエトキシ−５−カルボエトキシ−４−（ｍ−メチルチオフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン；２−（３−フェニル−３−アミノプロピル）−３−カルポエトキシ−５−カルボメトキン−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロビリジン；２−（３−フエニル−３−アミノプロピル）−３−カルポエトキシ−５−カルボメトキシ−４−（ｍ−クロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン；２−（３−フェニル−３−アミノプロピル）−３−カルポエトキシ−５ −カルボメトキシ−４−（ｍ−メチルチオフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン；２−（３−エトキシ−３−フエニルプロピル）−３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン；２−（３−フェニルプロピル）−３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メテル−１，４−ジヒドロピリジン；２ −（３−フェニルプロピル）−３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４− （ｍ−クロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン；２−（３− フエニルプロピル）−３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４−（ｍ−メチルチオフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン；２−（３−メチルスルホニルオキシ−３−フェニル）プロピル−３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン；２−（３−アジト−３−フェニルプロピル）−３−カルポエトキシ−５−シアノ −４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン；２− （３−クロロ−３−フェニルプロピル）−３，５−ジカルボエトキシ−４−（ｍ −ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン；２−（３−クロロ−３−フェニルプロピル）−３−カルポエトキシ−５−カルボメトキシ−４−（ｍ−クロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン；２−（３−クロロ−３−フェニルプロピル）−３−カルポエトキシ−５−カルボメトキシ−４−（ｍ−トリフルオロメチルフェニル）−６−メチル−１，４ −ジヒドロピリジン；２−（３−クロロ−３−フェニルプロピル）−３−カルポエトキシ−５−カルボメトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン；２−（３−クロロ−３−フェニルプロピル）−３−カルポエトキシ−５−カルボイソプロポキシ−６−メチル−４−（ｍ−ニトロフエニル）−１，４−ジヒトドロピリジン；２−（３−プロモ−３−フェニルプロピル）−３−カルポエトキシ−５−カルボメトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン；２−（３−プロモ−３−フェニルプロピル）−３−カルポエトキシ−５−カルボメトキシ−４−（ｍ−クロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン；２−（３−フルオロ−３−フェニルプロピル）−３−カルボエトキシ− ５−カルボメトキシ−４−（ｍ−ニトロフエニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン；２−（３−フルオロ−３−フェニルプロピル）−３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４−（ｍ−メチルチオフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリシン；２−〔３−ホルミルオキシ−３−（ピリド−３−イル）プロピル〕−３，５−ジカルボエトキシ−４−（ｍ−メチルチオフェニル）−６−メチル−１、４−ジヒドロピリジン；２−〔３−ホルミルオキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピル〕−３，５ −ジカルボエトキシ−４−（ｍ−メチルチオフェニル）−６−メチル−１，４− ジヒドロピリジン；２−〔３−ヒドロキシ−３−（４−ニトロフェニル）プロピル〕−３，５−ジカルボエトキシ−４−（ｍ−メチルチオフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン；２−〔３−ヒドロキシ−３−（３−チエニル）プロピル〕−３−カルボエトキシ −５−カルボメトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン；２−〔３−クロロ−３−（３−チェニル）プロピル〕−３，５−ジカルボエトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン；２ −〔３−クロロ−３−（４−メトキシフェニル）プロピル〕−３，５−ジカルボエトキシ−４−（ｍ−メチルチオフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン；２−〔３−（４−メトキシフェニル）−３−アミノプロピル〕−３，５−ジカルボエトキシ−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン；２−〔３−（ピリド−３−イル）−３−アミノプロピル〕−３，５−ジカルボエトキシ−６−メチル−４−（ｍ−メチルチオフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン；２−〔３−アセトアミド−３−（２−チエニル）プロピル〕−３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４− ジヒドロピリジン；２−〔３−アセトアミド−３−（４−メトキシフェニル）プロピル〕−３，５− ジカルボエトキシ−４−（ｍ−メチルチオフエニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン；２−（３−フェニル−３−フェニルチオプロピル）−３，５−ジカルボエトキシ −４−（ｍ−ニトロフエニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン；２− （３−フェニル−３−フェニルチオプロピル）−３−カルボメトキシ−５−カルボエトキシ−４−（ｍ−クロロフエニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリシン；２−（３−フェニル−３−アセチルチオプロピル）−３，５−ジカルボメトキシ −（ｍ−トリフルオロメチルフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン；およびその対掌体および／またはジアステレオアイソマー単体および／または混合物、ならびに製薬的に許容される酸または塩基との塩。
（４）特許請求の範囲第１項乃至第３項に記載された化合物を製造する方法において、下記一般式（ＩＩ）で表わされる化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）式（ＩＩ）において、Ｒ，Ｒ４，Ｘ，およびＹは、前記の通りであり、のシクロプロパン環を、不活性溶媒中で、過剰モル量の一塩基性鉱酸または有機酸により開裂して下記一般式（Ｉａ）で表わされる化合物とし、 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉａ）式（Ｉａ）において、Ｘ，Ｙ，Ｒ，およびＲ４は、前記の通りであり；Ｒ′３は、アジド基、弗素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子、−ＯＣＯＲ５基、または−ＯＳＯ２Ｒ６基を表わし、必要に応じて、化合物（Ｉａ）をさらに、下記に示す群がら選ばれる１又は２以上の反応に供することを特徴とする方法。（イ）エステル基Ｒ′３を選択的に加水分解して、Ｒ３がＯＨである、式（Ｉ）の化合物とし、さらに、必要に応じてエーテル化又はエステル化する反応；（ロ）ハロダン又は−ＯＳＯ２Ｒ６基をアジド基で置換する反応；（ハ）アジド基を還元して一級化し、さらに必要に応じてアシル化又はアルキル化可能のアミノ基とする反応；（ニ）ハロゲン又は−ＯＳＯ２Ｒ６基を水素で還元置換する反応；（ホ）光学分割；（ヘ）ジアステレオアイソマー分割；および（ト）塩析。
（５）特許請求の範囲第（４）項に記載された方法において、シクロプロパン環の開裂を、アジ化水素、塩化水素、臭化水素、弗化水素、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸およびトリフルオロメタンスルホン酸からなる群より選ばれる酸により行うことを特徴とする方法。
（６）特許請求の範囲第（４）項または第（５）項に記載された方法において、必要に応じて行われるエステル基Ｒ′３の加水分解が、室温において、アルカリ金属の水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩の存在下に行われることを特徴とする方法。
（７）特許請求の範囲第（４）項または第（５）項と記載された方法において、必要に応じて行われるアジド基のアミノ基への還元が、水素化硼素ナトリウムまたは水素化硼素リチウムにより行うことを特徴とする方法。
（８）特許請求の範囲第（４）項または第（５）項に記載された方法において、必要に応じて行われるハロゲンまたは−ＯＳＯ２Ｒ６基の還元置換が、水素化すずトリブチルまたはＬｉＡｌＨ４により行うことを特徴とする方法。
（９）特許請求の範囲第（１）〜第（３）項に記載された化合物を有効成分とし、これと製薬的に許容されるビヒクルを混合したことになる製薬組成物。
（１０）特許請求の範囲第（１）〜第（３）項に記載された化合物を、血圧降下剤、細胞保護剤または抗潰瘍剤として有用な製薬組成物の製造に使用する方法。